MEMBRANÖZ NEFROPATİDE

TEDAVİ

Dr Ülver Boztepe Derici

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Membranöz Nefropati;

• 2/3’ünde etyoloji bilinmiyor• K/E:1/2• 30-50 yaşlarında pik, ileri yaş hastalığı• Erişkin nefrotik sendromlarının %22-• Erişkin nefrotik sendromlarının %22-

33’ünün nedeni• Proteinüri (%70-80 nefrotik sendrom

kliniği ile), arteriyel hipertansiyon, mikroskopik hematüri, veya değişen düzeylerde böbrek fonksiyon bozukluğu

MN HAYVAN MODELİ- HEYMANN NEFRİTİ

Ehrenreich and Churg sınıflaması:

Stage 1: GBM’da küçük subepitelyal depozitler,

GBM normal yada hafifce kalınlaşmış

Stage 2:GBM’da belirgin spike yapan birikimler

(gümüş boyamada izlenen)

Stage 3:Depozitler GBM içine iyice yayılmış

Stage 4:Depozit reabsorbsiyonu nedeniyle

irregüler olarak kalınlaşmış

STAGE 1 STAGE 2-3

Gümüş-metenamin boyamaPeriodik acid Schiff

Stage 4, Gümüş metenamin boyama

Stage 2 Stage 3

Stage 4

Sekonder membranöz nefropatide nedenler

EnfeksiyonlarHepatitis BHepatitis CStreptokokkal inf.

İlaçlar ve toksik ajanlar

Kaptopril

Klopidogrel

NSAIIAbselerMalaryaIistozomiasisTuberkülozLepraFilariasisSfiliz

NSAII

Penisilamin

Altın

Hidrokarbonlar

Formaldehit

Civa

Çözücüler

Sekonder membranöz nefropatide nedenler

Kanserler

Lenfoma

Sjögren sendromu

Orak hücreli anemi

Diğer hastalıklarla birlikte

Lenfoma

KLL

SLE

Diabetes Mellitus

Romatoid artiritis

Otoimmün tiroidit

Sarkoidozis

Orak hücreli anemi

Dermatitis herpetiformis

Büllöz pemfigoid

Psöriasis

Guillen Barre sendromu

Mix konnektif doku hastalığı

Periaortik fibrosis

Membranöz nefropatide renal yetmezliksiz survival R

en

al ye

tmezl

iksiz

sağ

kalı

m

Troyanov Kidney Int 2004;1199

Ren

al ye

tmezl

iksiz

sağ

kalı

m

Shiki Kidney Int 2004;65;1400

% sağkalım 96 90 81 61

sCr<3 mg/dl

* N:100 hasta* Tedavisiz izlem* 96 ay izlem* 50 yaş üstü ve erkek olmak kötü

Membranöz nefropatide seyir

Schieppati NEJM 1993;85

erkek olmak kötüprognoz•%73 vaka 8 yılda

hala SDBY geliştirmemiş

N:100 73 60 51 44 37

Yıl

Nefrotik sendromlu tedavisiz MN

5 yılda %14’ü

10 yılda %35’i

15 yılda %41’i SDBY

Membranöz Nefropatide Tedavi

• Kimlere

• Ne zaman

Ciddi semptomatik nefrotik sendromHastalık progresyonu için riski yüksek olanlar

• Nasıl

• Ne kadar

İleri yaş

Erkek cinsiyet

HLA B18/HLA DR3/Bff1

Hipertansiyon

Serum albumini(<1,5 g/dl)

Progresyonu etkileyen faktörler

Yüksek serum kreatinini

Nefrotik proteinüri (>8 gr, 6 aydan fazla)

β2 microglobulin atılımı >500 mg/dak)

C5b-9 atılımı >7µg/mg kreatinin

Tübülointerstisiyel hasar varlığı

Fokal skleroz varlığı

EM’de Stage 3 ve 4

Kronik böbrek yetmezliğine progresyon;(Ccr ≤60 ml/dk)

• Düşük risk (5 yılda %8):

6 aylık takipte proteinüri <4gr/gün ve Kretaninin klirens normal

• Orta risk (5 yılda %50): • Orta risk (5 yılda %50):

6 aydan uzun sürede proteinüri 4-8 gr/gün ve kreatinin klirens normal yada normale yakın

• Yüksek risk (5 yılda %75):

3 aylık takipte proteinüri >8 g/gün ve/veya kötü renal fonksiyonlar

Up to date 2010

Membranöz nefropati seyrinde renal fonksiyonlarda hızlı bozulma

• Akut bilateral renal ven trombozu

• İlaç ilişkili akut interstisiyel nefrit• İlaç ilişkili akut interstisiyel nefrit

• Superimpoze kresentik glomerülonefrit

Nonimmunosupresif Tedavi

• Bütün hastalaraKan basıncını düşürücü tedavi (<125/75)Renin anjiyotensis sistem inhibisyonuSodyum kısıtlamasıLipid düşürücü tedaviLipid düşürücü tedaviDiyette protein kısıtlaması (0.8g/kg/g)Sigaranın kesilmesiObezitenin azaltılması

• Bazı hastalaraAntikoagülasyonDiüretik

Fervenza Clin J Am Soc Nephrol 3: 905-919, 2008

Spanish Group for the Study of Glomerular Disease:GLOSEN

20

25

30

35

40

% r

em

isy

on

ACEI ve/veya ARB

RAS blokajı yok

0

5

10

15

1 2 3

Yıl

% r

em

isy

on

Polanco N JASN 2010:21:697-704

N:328 MNNefrotik proteinüriImmunosupresyon yok%67 vaka RAS blokajı aldı

Yanıtlar proteinüri<8 gram /gün İken anlamlı

Tüm nefrotik sendromlulara önerilmez

Antikoagülasyon önerilen hastalar:

Massif proteinüri

sALBUMİN<2 g/dl

ANTİKOAGÜLASYON

sALBUMİN<2 g/dl

Tromboz için ilave risk faktörleri olanlar:

Daha önce tromboembolik olay

İmmobilizasyon

Ciddi Kalp yetmezliği

Morbid obezite

Abdominal, jinekolojik, ortopedik cerrahi geçirenler

Đmmunosupresif Tedavi

Düşük riskli hastada

• Protein atılımı 4 g/gün altında

• Renal fonksiyonlar normal

• Konservatif tedavi ile izlem• Konservatif tedavi ile izlem

• İmmünosupresif tedaviye gerek yok

• İki yıl üç ayda bir, sonraki yıllar yılda iki kez proteinüri ve kreatinin ile izlem

• Spontan parsiyel yada tam remisyon oranları yüksek

Düşük riskli hastada tedavi

Subnefrotik

Sonradan nefrotik

Nefrotik

Figure 2.

N:395 hasta10 yıllık takip Toronto Glomerulonephritis Registry Hladunewich CJASN 2009:4:1417

Figure 2.

%27

Orta riskli hastalarda tedavi

• Protein atılımı 4-8 gr/gün (>6 ay)

• Kreatinin klirens normal yada normale yakın (≥80 ml/dk) (6-12 ay)

• %45 vaka 3-6 yılda spontan parsiyel ya • %45 vaka 3-6 yılda spontan parsiyel ya da tam remisyon olur (RAS blokajı ile daha yüksek)

• Spontan remisyon: Kadınlar, çocuklar, <50 yaş ve normal sCr, benign histolojik yapı

Orta riskli hastalarda tedavi

• 6 aylık konservatif takipte yanıt yok ise immunsupresif tedavi

• IS tedavide seçenekler

Siklofosfamid+steroidKlorambusil +steroidKalsinörin inhibitörü +steroid

Orta riskli hastalarda tedavi

IS tedavide seçenekler

• Tek başına steroid tedavisi yetersiz• Tek başına steroid tedavisi yetersiz• Steroid-Azathiopurin tedavisi yetersiz

Cameron JS. QJMed 1990;74;133-7

Goumenos DS. Clin. Nephrol. 2006; 65: 317–23.

Orta riskli hastalarda Siklofosfomid + steroid tedavisi

Prospektiv, randomize, kontrollü Grup 1 (n= 46): konservatifGrup 2 (n=47): IV 3 gün pulse

Jha, V. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904

Grup 2 (n=47): IV 3 gün pulse SteroidXtakiben 0.5 mg/kg/gün

prednizolon ( 1,3 ve 5. ay)+

2, 4 ve 6. aylar siklofosfamid (2mg/kg/gün)

İzlem süresi: ∼∼∼∼ 11 yılSonlanım: SCr’de 2 kat artış,

SDBY, ölüm

Orta riskli hastalarda Siklofosfomid + steroid tedavisi

Jha, V. J Am Soc Nephrol 2007;18:1899-1904

Siklofosfamid+ steroid~ Klorambusil +steroid

Randomize prospektif, multisentrik

Grup 1. Chloram+Steroid n:50Grup 2. Cyc+Steroid n:486 ay tedavi Steroid:IV pulse*3gün ve 0.4 mg/kg/g MP

1. 3. ve 5. aylar1. 3. ve 5. aylarCyc. 2,5 mg/kg/g

2. 4. ve 6. aylarChloram:0.2 mg/kg/gün

2. 4. ve 6. aylar

Ort proteinüri 7.9 ~ 6.8 gr/gün

Ponticelli JASN 1998:9:444

Siklofosfamid+ steroid~ Klorambusil +steroidP

rote

inü

ri g

/gü

n

sK

rea

tin

in m

g/d

l

Pro

tein

üri

g/g

ün

sK

rea

tin

in m

g/d

lAylar Aylar

Ponticelli JASN 1998:9:444

Relaps(6-30.ay)Klorambusil %30.5Siklofosfamid %25

Klorambusil ile Enfeksiyonlar daha sık

MN’de Siklosporin ~ Siklosporin+steroid

CsA+Pred (n:31)Ort:5.1 g/gün proteinüriCsA (n:20)Ort:4.9 g/gün proteinüriCsA Doz:2-3 mg/kg/gKan düzeyi 100-200 ng/mlPrednis.0.6 mg/kg/g

Alexopulos, NDT 2006;21:3127

Prednis.0.6 mg/kg/g10-15 mg/g (6-12 ay)

MN’de Siklosporin ~ Siklosporin+steroid

2 yıllık izlemde

Monoterapide relaps %47CsA +steroid relaps %15

Alexopulos, NDT 2006;21:3127

Relaps olanlarda CsA düzeyi:Ort 72 ng/ml

Relaps olmayanlarda CsA düzeyi:Ort 194 ng/ml

CsA kan düzeyi <100ng/ml olmamalı

Multisentrik, randomize, kontrollüTac-Steroid:n:39

Tac 0.1 mg/kg/g 6 ay-(3 ay)Kan düzeyi:5-10 ng/ml(2-5 ng/ml)steroid:1mg/kg/gün, 8 hafta, (8 ay)

Cyc-steroid n:34Cyc 100mg/gün, 4 ay (50 mg idame)Steroid:1mg/kg/gün, 8 hafta, (8 ay)

Orta derecede riskli MN ve Takrolimus+steroid ~ Cyc+steroid

2

Chen Min Am J Medical Sci 2010; 339(3):233-238

Steroid:1mg/kg/gün, 8 hafta, (8 ay)

CR-PR %85’e karşı %65 (6. ayda)GFR her iki grupta stabil1 yılda relaps benzer (≈%30)Yan etkiler:Tac ile hipertansiyon,

enfeksiyon, glukoz intoleransı

Orta derecede riskli MN ve Takrolimus monoterapisi

Praga, Kidney Int 2007;71;924

Prospektif Randomize kontrollüTac n:25Kontrol N:23Tac 0.05 mg/kg/g, 12 ay(6 ay azaltma)%76’ya karşı %30 remisyon (18.ayda)Tac grubunda %47 relaps (4. ayda sık)

Orta riskli MN ve Tedavi

• Cyc-steroid kombinasyonu Klorambusil-steroid

kombinasyonuna göre daha tercih edilir.

• Kalsinörin bazlı tedavilerde de etkinlik benzer.

SEÇİM: Hastaya göre yapılmalıdırSEÇİM: Hastaya göre yapılmalıdır

4-6 aylık tedaviye yanıt yoksa kesilmelidir.

Tedaviye direnç ya da relaps olduğunda tedaviler arası

değişim yapılabilir.

Klinik durum iyi ise ikinci küre başlamadan 3-6 aylık

interval bırakılmalıdır.

Yüksek riskli MN ve Tedavi

• >3 aylık takipte >8 g/gün proteinüri ve/veya

• Anormal renal fonksiyonlar veya takipte

fonksiyonlarda bozulma

• Klinik olarak ödemli ve hipoalbuminemik

Orta-Yüksek risk MN ve Oral siklofosfamid+steroid tedavisi

du Buf-Vereijken P W G et al. NDT. 2004;19:1142-1148

––––6 months (6 months (6 months (6 months (n = 50) = 50) = 50) = 50) Start therapy (Start therapy (Start therapy (Start therapy (n = = = = 65) 65) 65) 65)

3 months (3 months (3 months (3 months (n = 65) = 65) = 65) = 65) 24 months (24 months (24 months (24 months (n = 51) = 51) = 51) = 51) End followEnd followEnd followEnd follow––––up (up (up (up (n = = = = 65) 65) 65) 65)

S creatinine S creatinine S creatinine S creatinine

(�mol/l)(�mol/l)(�mol/l)(�mol/l)129** (68129** (68129** (68129** (68––––376)376)376)376) 171 (106171 (106171 (106171 (106––––512)512)512)512) 130** (73130** (73130** (73130** (73––––642)642)642)642) 123** (85123** (85123** (85123** (85––––370)370)370)370) 128** (69128** (69128** (69128** (69––––1000)1000)1000)1000)

S albumin (g/l)S albumin (g/l)S albumin (g/l)S albumin (g/l) 22 (1322 (1322 (1322 (13––––42)42)42)42) 23 (923 (923 (923 (9––––43)43)43)43) 29** (1129** (1129** (1129** (11––––42)42)42)42) 40** (2340** (2340** (2340** (23––––50)50)50)50) 39** (2239** (2239** (2239** (22––––46)46)46)46)

Scholesterol Scholesterol Scholesterol Scholesterol

(mmol/l)(mmol/l)(mmol/l)(mmol/l)7.7 (5.07.7 (5.07.7 (5.07.7 (5.0––––28.8)28.8)28.8)28.8) 7.6 (4.67.6 (4.67.6 (4.67.6 (4.6––––23.2)23.2)23.2)23.2) 6.9** (4.46.9** (4.46.9** (4.46.9** (4.4––––14.0)14.0)14.0)14.0) 5.4** (3.15.4** (3.15.4** (3.15.4** (3.1––––7.1)7.1)7.1)7.1) 5.2** (3.15.2** (3.15.2** (3.15.2** (3.1––––10.3)10.3)10.3)10.3)

Proteinuria Proteinuria Proteinuria Proteinuria (g/10 mmol (g/10 mmol (g/10 mmol (g/10 mmol

creat)creat)creat)creat)

8.9* (3.48.9* (3.48.9* (3.48.9* (3.4––––17.9)17.9)17.9)17.9) 10.0 (2.010.0 (2.010.0 (2.010.0 (2.0––––23.0)23.0)23.0)23.0) 4.8** (04.8** (04.8** (04.8** (0––––34.2)34.2)34.2)34.2) 0.8** (00.8** (00.8** (00.8** (0––––8.5)8.5)8.5)8.5) 0.8** (00.8** (00.8** (00.8** (0––––11.1)11.1)11.1)11.1)

Creatinine Creatinine Creatinine Creatinine 61** (2261** (2261** (2261** (22––––170)170)170)170) 42 (1342 (1342 (1342 (13––––109)109)109)109) 59** (1559** (1559** (1559** (15––––143)143)143)143) 60** (1660** (1660** (1660** (16––––138)138)138)138) 61** (761** (761** (761** (7––––155)155)155)155)

Orta-Yüksek risk MN ve Oral siklofosfamid+steroid tedavisi

Creatinine Creatinine Creatinine Creatinine clearance clearance clearance clearance (ml/min/(ml/min/(ml/min/(ml/min/

1.73 m1.73 m1.73 m1.73 m2) ) ) )

61** (2261** (2261** (2261** (22––––170)170)170)170) 42 (1342 (1342 (1342 (13––––109)109)109)109) 59** (1559** (1559** (1559** (15––––143)143)143)143) 60** (1660** (1660** (1660** (16––––138)138)138)138) 61** (761** (761** (761** (7––––155)155)155)155)

MAP (mmHg)MAP (mmHg)MAP (mmHg)MAP (mmHg) 92 (6992 (6992 (6992 (69––––118)118)118)118) 102 (80102 (80102 (80102 (80––––133)133)133)133) 94** (6594** (6594** (6594** (65––––125)125)125)125) 97* (7797* (7797* (7797* (77––––122)122)122)122) 93* (7193* (7193* (7193* (71––––118)118)118)118)

du Buf-Vereijken P W G et al. NDT. 2004;19:1142-1148

N=65 Hasta

Ort takip 51 ay (5-132 ay)

Cys 1.5-2 mg/kg/gün* 12 ay

3*1gr/gün MP (1.3. ve 5.aylarda tekrar)X..0,5mg/kg/g, iki günde bir-6 ay

%28 relaps

Yan etkiler fazla

Yüksek riskli MN hastalarında tedavi

Reichert L J M et al. Ann Intern Med 1994;121:328-333

Oral klorambusil+steroid IV siklofosfamid+steroid

Klorambusil 0,15 mg/kg/gün 2.4.ve 6. aylarIV 1 gr/g pulse MP*3 gün-----Prednizolon 0,5 mg/kg/g 1.3. ve 5. aylarCyc 750 mg/m2 Ayda bir* 6 ay

Hasta sCr (T.Ö) Yan etki sCr Proteinüri Son durum (36.ay)mcmol/L 1. YIL .

1 304 pnömoni, 265 NS SDBYpulmoner emboli

2 408 211 PR IT3 197 240 NS IT4 472 316 PR IT5 160 Lökopeni 93 CR Relaps 6 176 lökopeni,abse 174 NS 18.ay takip7 231 Bronşit 385 NS 12.ay takip8 217 pnömoni, VZ enf 193 NS 12. ay takip

lökopeni9 176 125 PR 12. ay takip

Klorambusil grubu

Hasta sCr (T.Ö) Yan etki sCr Proteinüri Son durum 1. YIL .

10 402 SDBY 12.ay SDBY11 209 750 NS 18. ay SDBY12 169 532 NS 18.ay SDBY13 170 101 CR 24. ay takip14 152 190 CR 12. ay takip15 202 ölüm16 314 SDBY17 190 286 PR 12. ay takip18 150 6. ay takip

Reichert L J M et al. Ann Intern Med 1994;121:328-333

IV Siklofosfamid grubu

Tedavi öncesi 12.ay

sCr(µmol/l)

Klorambusil 219±73 216±99

Siklofosfamid 274±126 174±78**

sAlbumin(g/l)

Klorambusil 22±5.6 32±6.8**

Siklofosfamid 22±6 40±4.7**

Proteinüri (g/10mmolCr)

Yüksek riskli MN hastalarında oral klorambusil ve Cyc tedavi

% r

em

isyo

n

Klorambusil

Siklofosfamid

p<0.02

Klorambusil 9.1±2.6 6.8±4.4

Siklofosfamid 11.2±5.3 2.0±3.0**

Klorambusil Siklofosfamidn:15 n:17Klorambusil 0.15mg/kg/g –2.4. ve6. aylarSiklofosfamid 1.5-2 mg/kg/gün—1 yılSteroid IV pulse MP*3 gün-0.5 mg/kg/g---1.3. ve 5. aylar

Yan etkiler Klorambusil grubunda fazla%

re

mis

yon

Aylar

MN’de Siklosporin+steroid

Randomize kontrollü çalışma

CsA +steroid (n:28)

Plasebo+steroid (n:23)

- Tüm hastalar 8 hf steroid

tedavisine dirençli

-CsA 3.5 mg/kg/gün

Cattran Kidney Int 2001;59;1484

-CsA 3.5 mg/kg/gün

125-225 ng/ml kan düzeyi

-Steroid 0.15 mg/kg/gün

-26 hf tedavi

sonra 8 hf da kesme

MN’de Siklosporin+steroid

%75 remisyon %22 remisyon

Cattran Kidney Int 2001;59;1484

Relaps oranı yüksek

Siklosporin (n:9) Kontrol (n:8)Proteinüri:11.5 g/g 12.8 g/günOrt Ccr: 51 ml/dk 46 ml/dkCsA(likit):3.5 mg/kg/gün -

12 aylık tedaviKan düzeyi:110-170ng/ml -

Yüksek riskli MN ve Siklosporin Tedavisi

Cattran, Kidney ınt 1995:47;1130

Membranöz Nefropatide diğer tedaviler

• MMF• Rituksimab• IV immunglobulin• IV immunglobulin• ACTH

MN’de MMF monoterapisi

MMF grubu n=19) Kontrol grubu n=17)

Orta riskliMN hastaları

Konservatif tedavi

* ACEi, statin, düşük tuz

ve proteinli diyet, diüretik

MMF 2g/gün +

konservatif

tedavi

1-yıl prospektiv randomize kontrollü çalışma

İzlem: 12 ay

Sonlanım: Proteinüri ve 1 yılda CR ve PR olan hasta sayısı

Dussol B, Am J Kidney Dis,52:699, 2008

MN’de MMF monoterapisi

Uri

ne

r P

rote

in/k

rea

tin

in o

ran

ı (m

g/g

) CR veya PR

* MMF grubunda %37

* Kontrol grubunda %41

Dussol B, Am J Kidney Dis,52:699, 2008

P=0.3

Uri

ne

r P

rote

in/k

rea

tin

in o

ran

ı (m

g/g

)

Aylar 2 4 6 8 10 12

MN’de MMF +steroid ≈Klorambusil+steroid

MMF grubu n=11 Klorambusil grubu n=9

Klorambusil:0.2mg/kg/g

Orta-yüksek riskliMN hastaları

Klorambusil:0.2mg/kg/g (2.4. ve 6. ay)

IV Pulse MP*3 gün+0.4 mg/kg/g steroid(1. 3. ve 5. ay)—6ay

MMF 2g/gün

Steroid 0.8 mg/kg/g

4 ayda 10 mg

Toplam 6 ay

1-yıl prospektiv randomize kontrollü çalışma

İzlem: 12 ay

Daha önce tedavi almamış vakalar

Chan et al. NEPHROLOGY 2007; 12, 576–581

MN’de MMF +steroid ≈Klorambusil+steroid

CR ve PR oranları

MMF alanlarda %63.6

Klorambusil alanlarda % 66.7 (p:NS)

Chan et al. NEPHROLOGY 2007; 12, 576–581

Relaps (ikinci yılda) %23.1

Lökopeni sıklığı klorambusil grubunda fazlaEnfeksiyon sıklığı benzer

• Çok merkezli klinik çalışma.

• Membranöz nefropatisi ve renal fonksiyon bozukluğu olan 64 hasta (Cr > 1.5 mg/dl, CrCl < 70 ml/dk)

• Son 6 ayda immunsupressiv tedavi yok

• MMF 2g/gün, 12 ay

Yüksek riskli MN hastalarında Oral MMF ve Siklofosfamid Tedavisi

• MMF 2g/gün, 12 ay

• Siklofosfamid 1.5 mg/kg/g, 12 ay

• İki grup da steroid alıyor (IV Pulse MP (1. 3. ve 5. ay) +0.5 mg/kg/günaşırı prednizolon- 6ay-sonra 5 mg/hf azaltma

Branten AJ,Am J Kidney Dis, 50: 248, 2007

8,4

9,19

6

7

8

9

10

Bazal

6 ay

Yüksek riskli MN hastalarında Oral MMF ve Cyp TedavisiP

rote

inü

ri g

/gü

n 39

56 5450

40

58 6053

40

50

60

hG

FR

ml/

dk/1

.73m

2

%66 %72

2,48

1,41 1,89 1,941,15 0,84

0

1

2

3

4

5

6

MMF CP

6 ay

12 ay

izlem

Branten AJ,Am J Kidney Dis, 50: 248, 2007

Pro

tein

üri

g/g

ün

0

10

20

30

40

MMF CP

hG

FR

ml/

dk/1

.73m

MMF 5 hastada etkisiz bulunmuş

Primer yanıtsızlık ve relaps MMF grubunda daha sık

Branten AJ et al Am J Kidney Dis, 50: 248, 2007

MN ve Relaps

• Sitotaksik ajan temelli tedavilerde %25-30, kalsinörin

bazlı tedavilerde %45 oranında izlenir

• Siklosporinli rejimlerde kan düzeyi 100µg/l veya doz

1-1.5 mg/kg/g olduğunda, steroidsiz CsA verildiğinde 1-1.5 mg/kg/g olduğunda, steroidsiz CsA verildiğinde

relaps fazla

• Tedavi sonrası 4-6. aylarda relaps fazla

• İkinci bir kür tedavi uygulanır.???

• Tedavi rejimleri arasında geçiş yapılabilir

Cattran, Kidney Int 2001:59;1484

Goumenos, Clin Nephrol 2004:61;17

Laluck, AJKD 1999;33;1026

Membranöz Nefropati ve Rituksimab

• MN hastalarında B hücrelerinin fokal veya diffüz interstisiyel birikimi gösterilmiştir,

• MN hastalarında CD20 mRNA • MN hastalarında CD20 mRNA ekspresyonu diğer GN’lere göre daha yüksek oranda bulunmuştur

• CD20 (+) B hücrelerinin inhibisyonunu yaparak bazal membrandaki immunolojik olayları baskılayabilir.

Cohen et al, J Nephrol 2005

Salama AD Nat Clin Pract Neprol 2006;2: 221–230

Rituximab tedavisi ve Dirençli MN

• Açık etiketli-Prospektif çalışma

• Yüksek riskli 15 MN hastası

• CrCl ≥30 ml/dk, Proteinüri >5 g/24 saat

• Son 6 ayda prednisone, CsA veya MMF, Cyp kullanan

hastalar dışlanıyor.hastalar dışlanıyor.

• Rituximab 1 ve 15. gün 1000mg dozunda uygulanıyor

• Rutin tetkiklere ek olarak; CD19+B hücre sayısı, serum

Immunoglobulinleri bakılıyor

• Histomorfometrik inceleme ile interstisiyel fibrozis

değerlendiriliyor.

Fervenza FC, Kidney Int,2008;73:117

Rituximab tedavisine yanıt

TR 2

KR 6

•10 hasta ikinci rituximab dozunu

alıyor (CD19 B cell>15)

•Proteinürideki ortalama azalma 6.2

± 4.8 g (48%)

•Tüm çalışma grubu dikkate

60%

Yanıtsız 4•Tüm çalışma grubu dikkate

alındığında çalışma süresince renal

fonksiyonlarda önemli bir değişim

saptanmıyor

• İki hasta çalışmanın

tamamlanmasından sonra SDBY’ne

erişiyor

Fervenza FC,Kidney Int,73:117,2008

•6. ayda tüm hastalardaCD19+B hücre düzeyleri normalleşiyor.

•IgG düzeyleri artıyor.

Rituximab tedavisi ve yanıtı belirleyen faktörler

•IgG düzeyleri artıyor. IgM düzeyleri azalıyor

•Tedaviye yanıt ile total CD19+ hücre sayısı arasında bir ilişki yok

•İnterstisiyel fibrozisisin derecesi tedaviye yanıtı belirlememektedir.

Fervenza FC,Kidney Int,73:117,2008

• Prospektif gözlemsel çalışma

• 8 hasta (52.8 ± 19.6 yaş)

– Biyopsi ile kanıtlanmış IMN

– CrCl > 20 ml/dk

Yüksek riskli MN ve Rituksimab tedavisi

– Proteinüri >3.5 g/gün (en az 6 ay süre ile)

– Öncesinde remisyon yok

– Tüm hastalar konservatif tedavi alıyorlar

• Girişim: IV rituximab (375mg/ m2) /haftada bir (4 kez)

• Sonlanım: proteinüride ve ∆∆∆∆1/Cr değerinde

değişiklikRuggenenti, P. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1851-1857

66%↓↓↓↓

Salb. 41% ↑↑↑↑

Yüksek riskli MN ve Rituksimab tedavisi

Tam remisyon 2

Kısmi remisyon 3

Proteinüride azalma ↓↓↓↓

3

Ruggenenti, P. et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1851-1857

9,3

0 0,4

1,5

3,6

6,3

0

12

3

45

6

78

9

10

CD

20 lym

pho

cyte

s

0 1 2 3 6 12

month

CD20

Rituximab tedavisine yanıt renal biyopsi bulguları ile ilişkilidir

5

6

7

8

9

10

pro

tein

üri

g/2

4 sa

at

TI <1.7

TI > 1.7

Interstisiyel fibrozis skoru < 1.7

Interstisiyel fibrozis skoru ≥ 1.7

1. aşama

Ruggenenti, P. et al. CJASN,1:738, 2006

0

1

2

3

4

pro

tein

üri

g/2

4 sa

at0 1 mo 2 mo 3 mo

TI > 1.7

TI skoru ≥1.7 olan hastaların hiçbirinde rituximab tedavisi sonrasında proteinüride > %40 azalma elde edilememiştir

Gerekçe: Rituximabın ilk dozundan sonra B hücreleri tamamen ortadan kalkmaktadır

• Çalışma tasarımı: Prospektif kohort çalışma

Membranöz nefropatide rituximab tedavisi

B-hücre protokolü

•12 hasta Referans hastalar

•12 hasta

•İlk infüzyondan sonra B hücre >5/mm3 saptandığı zaman ikinci doz uygulanıyor.

11 hastada tek infüzyon1 hastada 2. doz gerekti

•24 eski referans hasta

•Standart protokol

•375 mg/m2 / hafta 4 hafta süreyle

Total 13 infüzyon

Total 96 infüzyon

Cravedi, P. et al. CJASN 2007;2:932-937

IMN’de rituximab tedavisinin titrasyonu

Hastalar Referans

TR 2 (17%) 2 (8%)

KR 6 (50%) 14 (58%)

∅∅∅∅ 4 (33%) 8 (33%) Cravedi, P. et al. CJASN 2007;2:932-937

Membranöz nefropati ve ACTH tedavisi

Çok merkezli prospektif randomize çalışma

Grup A n=16 Grup B n= 16

Nefrotik sendromlu MN hastaları

Grup A n=16

MP + sitotoksik ajanlar (Cyp veya klorambusil)

Grup B n= 16

Sentetik ACTH

1 mg /haftada 2 kez-1yıl

İzlem: 2 yıl

Ponticelli et al,AJKD,47:233, 2006

%75 olguda CR veya PR

%87 olguda CR veya PR

•Remisyon sayısıCR veya PR

•Remisyon sayısı

•Yanıt alınana kadar geçen süre

•Relaps sayıları

•Proteinürideki azalmanın derecesi

yönünden fark yok

Ponticelli et al,AJKD,47:233, 2006

IV IMMUNOGLOBULIN TEDAVİSİ VE MN

Retrospektif, kontrolsüz analizN:13 hasta400 mg/kg/g-21 günde bir10 ay tedaviGFR:58 ml/dk---52.5 ml/dkProteinüri:9.9 g/gün-----2.6 g/gün

Floccari, Nephron Clin Pract 2008:108

%80 Tam ve parsiyel remisyon

Membranöz nefropati

Asemptomatik, non-nefrotik proteinürili olgular

Spesifik tedavi

-efrotik düzeyde proteinürisi olan asemptomatik hastalar

Başlangıçta Scr düzeyi yüksek

Renal fonksiyonlarda ilerleyici kayıp

Ciddi Spesifik tedavi gerekmez

Genel önlemler,

Konservatif tedavi ile izlem

Ciddi semptomatik nefrotik sendrom

Đmmunosupresif tedavi

Genel önlemler,

Konservatif tedavi ile izlem

6-12 ay izlemde düzelme yok ise immunosupresif tedavi

Primum non nocere

First, do not harmFirst, do not harm

Đlk olarak, zarar verme

TEŞEKKÜRLER