medycyna metaboliczna - 2015, tom xix, nr 3

•Holistyczneujmowaniepraktykimedycznej

•Kreatywnekształcenielekarzy

•RodzajhipoglikemizującegoleczeniacukrzycyanowotworyzłośliwewedługdanychNFZ

•MODYwnietypowychsytuacjach

•HipowitaminozaDwautoimmunologicznymzapaleniutarczycy

•Genetycznemożliwościocenyryzykacukrzycy–postępyprofilaktyki

•Zaburzeniazapalnewpatogeneziecukrzycytypu1

•Hipoglikemiaaangiopatia

•Socjologiacukrzycywpraktyce

kwartalnik/quarterlynumer/numbertom/volumerok/year

3XIX

2015

Cena: 20 zł, prenumerata roczna: 80 zł

Czasopismo w bazie www.medycyna-metaboliczna.plMinisterstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego – 4 pktIndex Copernicus – 3,66 pktPunkty edukacyjne – 20 pkt

Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

1 9 L A T Z C Z Y T E L N I K A M I

Metabolic Medicine - advances in research and therapy of diabetes mellitus, obesity, atherosclerosis, endocrinopathies, metabolic diseases

UWAGA:

Zapowiedź publikacji w następnym numerze 4/2015

• Uniwersyteckienauczaniemedycynydlaprzyszłości• Wysiłkifizyczneipracazawodowaosóbzcukrzycą• Zaburzeniaodżywianiaudzieciszkolnych• CukrzycaLADA–problemydiagnostyczne• ZjazdEASDwSztokholmie• Kwasicaketonowaimleczanowa• Potrzebanowejklasyfikacjicukrzycy• Diagnostykaróżnicowatypówcukrzycy–problemyklasyfikacyjne

NOWA, INNOWACYJNA KSIĄŻKA

Jan Tatoń, Anna Czech oraz Grupa Konsultantów

PROFILAKTYKAKARDIODIABETOLOGICZNA

Dlaczego muszę przestudiować i stosować w praktyce wiedzę i zalecenia przedstawione w podręczniku „Profilaktyka kar-diodiabetologiczna” – pod patronatem Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego i Towarzystwa Edukacji Terapeu-tycznej?

Podręcznikujmujeproblematykęprofilaktykikardiodiabetologicznejwsposóbsystemowy,obiektywny(EBM)ipraktycz-ny.JestopartynanajnowszychanalizachEuropean Association for the Study of Diabetes, European Society of Cardio-logy, American Heart Association,innychtowarzystwmiędzynarodowych,atakżegrupeksperckichPolskiego Towarzy-stwa Diabetologicznego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznegoorazkrajowychośrodkówbadawczychiklinicznych.Podsumowujewsystemowejformiezaleceńinnowacyjnepostępyprofilaktykiileczeniachoróbsercowo-naczyniowychuosóbzcukrzycą,stanemprzedcukrzycowym,otyłościąlubzespołemmetabolicznym.Sątoinformacjedobezpośred-niego zastosowaniaw praktyce przezCzytelników-lekarzywszystkich specjalności i przedstawicieli innych zawodówmedycznychzajmującychsięopiekądiabetologiczną.

Termedia–WydawnictwoMedyczneul.Kleeberga261-615Poznań

tel./faks+48618227781e-mail: [email protected]

http://www.termedia.pl

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 3www.medycyna-metaboliczna.pl

3

Medycyna Metaboliczna

Rok 2015 Nr 3Tom XIX

prof. dr hab. med. Jean-Philippe ASSAL (Szwajcaria)doc. dr Rudolf CHLUP (Czechy)prof. dr hab. med. Barbara CYBULSKA (Warszawa)prof. dr med. John DAY (Anglia)prof. dr hab. Aldona DEMBIŃSKA-KlEĆ (Kraków) prof. dr med. Marek GRZYWA (Rzeszów) prof. dr med. Markolf HANEFELD (Niemcy)prof. dr hab. med. Franciszek KOKOT (Katowice)prof. dr Ingrid MÜLHAUSER (Niemcy)prof. dr med. Arne MELANDER (Szwecja)prof. dr hab. med. Kazimierz OSTROWSKI (Warszawa)prof. dr hab. med. Daniel POMETTA (Genewa) prof. dr hab. med. Danuta PUPEK-MUSIALIK (Poznań) prof. dr med. Jan SKRHA (Czechy) prof. dr med. Kazimierz WARDYN

prof. dr hab. med. Jan Tatoń prof. dr hah. med. Anna Czechprof. dr hab. med. Elżbieta Bandurska-Stankiewiczprof. dr hab. med. Tomasz Bednarczuk dr med. Małgorzata Bernasdr hab. med. Mariusz Jasik prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel dr med. Marek Kowrachdr med. Zofia Szczeklik-Kumala

ul. Płocka 15C/73, 01-237 WarszawaTowarzystwo Edukacji Terapeutycznej(c/o J. Tatoń) [email protected]. kom. 506-203-860

Zastrzegamy prawo redagowania i skracania nadesłanych tekstów.Nie ponosimy odpowiedzialności za treść zamieszczonych reklam i ogłoszeń.

RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA

REDAKCJARedaktorzy Naczelni:

Członkowie Redakcji:

Adres Redakcjii Wydawcy


4

Chief Editor presents Nr 3/2015 �� 5

EDITORIALS

Jan Tatoń: Different approaches in the medical care – genes (biology) versus environment and culture in contemporary physician office. �� 8

Anna Czech, Małgorzata Bernas: Creative education of physicians – what it means in XXI century? �� 11

ORIGINAL RESEARCH WORKS

Tomasz Czeleko, Andrzej Śliwczyński, Waldemar Karnafel: Assessment of the influence of the type of antidiabetic therapy on the morbidity and general mortality in the population of 419 350 persons with diabetes mellitus in Poland: analyse of the data of the National Health Fund for the period 2008–2014 �� 18

Letter – comment �� 24

Ewa Otto-Buczkowska, Marzena Marciniak-Brzezińska: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) should be also considered in adult persons, casual presentation �� 25

Ivan Pankiv: Hypovitaminosis D in autoimmune thyroiditis patients with subclinical and overt hypothyroidism �� 29

REVIEWS OF RESEARCH WORKS

Jan Tatoń, Zofia Szczeklik-Kumala: How the new advances in genetics increase the efficacy of diagnosing the risk and prophylactics of diabetes mellitus �� 34

Anna Czech, Sylwia Zawada-Targoni: Whole genome testing – new potential in practical realization of the „patient-centered care” approach �� 44

Monika Ryba-Stanisławowska: Disturbances of the inflammatory reactivity in diabetes mellitus type 1: new pathophysiological and therapeutic potential �� 50

Ewa Kuglarz: Influence of hypoglycemia on the pathogenetic risk of diabetic angiopathy �� 64

Editorial Team: Control of the atherogenic influence of abnormal nutrition in persons with prediabetes, diabetes mellitus and obesity: practical suggestions �� 71

IMPORTANT, PROFESSIONAL INFORMATIONS

Report on the activities of the Social Diabetology Section of the Polish Diabetological Association (2014/2015) �� 80

Editorial Team: Invitation for practical self – assessment of the quality of diabetes mellitus therapy: Proposals of 5 questionnaires testing the relation between patients and physicians (diabetes mellitus and other situations) �� 82

Dr med. Zygmunt Trojanowski: Letter – Therapeutic aims are not reachable in diseases related to civilization due to non-medical reasons �� 82

Syndrome of therapeutic „burning out” – description of the case �� 89

Editorial Team: Ethical axiom in the postgraduate education of physicians �� 93

Regulations of papers publishing �� 96

Invitation for subscribing �� 97

Information „My Journal of the Domestic Control of Diabetes” ��97

Redaktor Naczelny przedstawia Nr 3/2015 �� 5

OD REDAKCJI

Jan Tatoń: Różne ujęcia opieki medycznej – geny (biologia) versus środowisko i kultura w gabinecie współczesnego lekarza. �� 8

Anna Czech, Małgorzata Bernas: Kreatywne kształcenie lekarzy – co to znaczy w XXI wieku? ��11

ORYGINALNE PRACE BADAWCZE

Tomasz Czeleko, Andrzej Śliwczyński, Waldemar Karnafel: Ocena wpływu rodzaju leczenia przeciwcukrzycowego na chorobowość i ogólną umieralność w populacji osób z cukrzycą w Polsce: analiza danych Narodowego Funduszu Zdrowia dotycząca populacji 419 350 osób z cukrzycą – w okresie 2008–2014 �� 18

List – komentarz �� 24

Ewa Otto-Buczkowska, Marzena Marciniak-Brzezińska: O cukrzycy typu MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) należy myśleć również u osób dorosłych, opis przypadków �� 25

Ivan Pankiv: Niedobór witaminy D u osób z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy oraz utajoną lub jawną jej niedoczynnością �� 29

PRACE BADAWCZE, POGLĄDOWE

Jan Tatoń, Zofia Szczeklik-Kumala: Jak nowe postępy genetyki zwiększają skuteczność klasyfikacji i oceny ryzyka oraz profilaktyki cukrzycy �� 34

Anna Czech, Sylwia Zawada-Targoni: Badanie całego genomu stwarza możliwość realizacji zasady „opieki medycznej skupionej na osobie pacjenta” �� 44

Monika Ryba-Stanisławowska: Zaburzenia regulacji reaktywności zapalnej w patogenezie cukrzycy typu 1: postępy patofizjologii i możliwość nowego rodzaju leczenia �� 50

Ewa Kuglarz: Wpływ polekowej hipoglikemii na powstawanie przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy �� 64

Zespół Redakcyjny: Kontrola aterogennego wpływu nieprawidłowego żywienia u osób ze stanem przedcukrzycowym, cukrzycą i otyłością: wskazówki praktyczne �� 71

WAŻNE, ZAWODOWE INFORMACJE Sprawozdanie z działalności Sekcji Diabetologii Społecznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (2014/2015) �� 80

Zespół Redakcyjny: Zaproszenie do praktykowania samooceny jakości leczenia cukrzycy: Propozycje 5 kwestionariuszy testujących relacje pacjentów z lekarzami (cukrzyca i inne sytuacje) �� 82

Dr med. Zygmunt Trojanowski: List – Cele lecznicze w chorobach cywilizacyjnych są trudne do osiągnięcia z przyczyn pozamedycznych �� 82

Zespół „wypalenia terapeutycznego” – opis przypadku �� 89

Zespół Redakcyjny: Aksjomat etyczny w podyplomowym kształceniu lekarzy �� 93

Regulamin ogłaszania publikacji �� 96

Zaproszenie do prenumeraty �� 97

Informacja „Mój Dziennik Domowej Kontroli Cukrzycy” �� 97

Spis treściContents


5

Redaktor Naczelny prezentuje numer 3/2015Wiedza zwiększająca skuteczność profilaktyki

Chief-Editor presents Nr 3/2015We deliver the science for effective prophylactics

Numer 3/2015 „Medycyny Metabolicznej” – zgodnie z dążeniami i zamiarami Zespołu Redakcyjnego i Rady Programowej – publikuje ar-tykuły o podstawowym znaczeniu dla dziedziny chorób metabolicznych i diabetologii�

Obejmują one następujące nowe poglądy naukowe i kliniczne tematy kształtujące te dziedziny.

W 2 opracowaniach „Od Redakcji” ich Autorzy (J. Tatoń, A. Czech, M. Bernas) przedstawili argumentację nakazującą eliminowanie z praktyki lekarskiej redukcyjnego ujmowania problemów pacjenta – leczenia narzą-du lub tylko wybranej choroby a nie osoby pacjenta. Redukcyjna praktyka narzucona przez niewłaściwy me-nedżeryzm przynosi szkody medycynie i pacjentom. Zwalczanie redukcjonizmu medycznego powinno mieć za podstawę kreatywne, priorytetowo uwzględniające postępy naukowe, kształcenie lekarzy. Ten postulat ma tez wymiar etyczny�

W dziale badawczych prac oryginalnych ważne informacje przynosi analiza umieralności z powodu nowotworów złośliwych – w relacji do różnych rodzajów leczenia przeciwcukrzycowego, przygotowana w oparciu o bazę danych Narodowego Funduszu Zdrowia – w bardzo dużej populacji 419.350 przypadków. W tej analizie stwierdzono, że ogólna umieralność może zależeć od rodzaju leczenia przeciwcukrzycowego w monoterapii. Najniższa wystąpiła w grupie osób z cukrzycą leczonych metforminą. Jest to szczególny problem o dużym klinicznym znaczeniu. Podobny specyficzny wpływ wiąże się z niektórymi innymi rodza-jami leczenia cukrzycy.

Genetyka molekularna cukrzycy czyni duże postępy, wpływa na skuteczność rozpoznawania rzad-szych typów cukrzycy (MODY) – także w praktyce opieki podstawowej. Odnoszą się do tego problemu E. Otto-Buczkowska i M. Marciniak-Brzezińska.

Oryginalną pracę nadesłał I. Pankiv z Instytutu Gerontologii w Kijowie. Wykazał, że w autoimmunolo-gicznym zapaleniu tarczycy występuje hipowitaminoza D.

J. Tatoń i Z. Szczeklik-Kumala podjęli się oceny jak nowe postępy genetyki zwiększają możliwość diag-nozy ryzyka różnych typów stanu przedcukrzycowego oraz cukrzycy. Pojawia się szansa nowych kryteriów klasyfikacyjnych cukrzycy.

Nowości patogenetyczne w cukrzycy typu 1 są przedmiotem analizy dokonanej przez Monikę Rybę--Stanisławowską. Zgodnie z własnymi badaniami oraz danymi z wielu innych ośrodków naukowych przed-stawiono rodzaje zaburzeń w działaniach różnych frakcji limfocytów, które powodują powstanie swoistego stanu zapalnego. Może on mieć znaczenie w patogenezie cukrzycy typu 1 oraz powikłań cukrzycy.

W zakresie patogenezy powikłań naczyniowych Ewa Kuglarz przedstawiła znaczenie hipoglikemii.W dziale informacji zawodowych podano wiele ważnych, innowacyjnych informacji z zakresu socjologii

cukrzycy oraz zachętę kierowaną ze strony Redakcji do lekarzy, aby prowadzili obiektywną samoocenę ja-kości wynikow leczenia cukrzycy.

Numer 3/2015 „Medycyny Metabolicznej” przynosi wiele nowych informacji naukowych, które powinny ulepszać opiekę medyczną.

„magis mente quam vis”Redaktor Naczelny

„Medycyny Metabolicznej”


6

OPIEKA SKUPIONA NA OSOBIE PACJENTA Z CUKRZYCĄ„Patient-centered care” – IDF, EASD, ADA

Metody oceny ryzyka zachorowania, różnicowanie typów i podtypów cukrzycy, wyznaczenie celów i me-tod leczenia powinny być nakierowane na niepowtarzalne, odrębne i indywidualne cechy Pacjenta. Zwiększa się wtedy skuteczność i bezpieczeństwo opieki medycznej oraz jakość życia. Tego rodzaju ujecie podkreśla się w wielu praktycznych zaleceniach najważniejszych, światowych organizacji diabetologicznych i ośrodków naukowo-klinicznych.

Jest to zasada „patient-centered care”.Ciekawe, że już ponad 200 lat temu pisał o takiej zasadzie – na zdrowo-rozsądkowy sposób – poeta Ignacy

Krasicki. Przytoczmy jego opinię:

Człowiek i zdrowie

W jedną drogę szli razem i człowiek, i zdrowie,

Na początku biegł człowiek; towarzysz mu powie:

„Nie spiesz się, bo ustaniesz”. Biegł jeszcze tym bardziej.

Widząc zdrowie, że jego towarzystwem gardzi,

Szło za nim, ale z wolna. Przyszli na pół drogi:

Aż człowiek, że z początku nadwerężył nogi,

Zelżył kroku na środku. Za jego rozkazem

Przybliżyło się zdrowie i odtąd szli razem.

Coraz człowiek ustawał, a że się zadysza:

„Prowadź mię, iść nie mogę” - rzekł do towarzysza.

„Było mnie zrazu słuchać” - natenczas mu rzekło.

Chciał człowiek odpowiedzieć... lecz zdrowie uciekło.

Indywidualne cele i metody leczenia powinny być wyznaczane i realizowane zawsze przez lekarza wspól-nie z pacjentem

Nie jest to zadanie proste i łatwe. Musi się oprzeć o pogłębione indywidualne, odnoszące się w specyficzny sposób do osobowości każdego Pacjenta.

Cele i metody leczenia są odmienne w tak wielu różnych rodzajach cukrzycy, zależą od jego genotypu, wieku, wy kształcenia, sytuacji społecznej, materialnej, od odporności psychicznej i wy obrażeń dotyczących satysfakcji z życia.

Współczesna opieka diabetologiczna uwzględniając tego rodzaju potrzeby staje się bardziej skuteczna – zasada „patient centered-care” jest w tym zakresie nową szansą,

(Zespół Redakcyjny)

Od redakcji

Editorials


8

Z cyklu „Odrobina filozofii w medycynie”

JAN TATOŃ

RÓŻNE UJĘCIA OPIEKI MEDYCZNEJ – GENY (BIOLOGIA) VERSUS ŚRODOWISKO I KULTURA

W GABINECIE WSPÓŁCZESNEGO LEKARZA

DIFFERENT APPROACHES IN MEDICAL CARE – GENES (BIOLOGY) VERSUS ENVIRONMENT AND CULTURE IN CONTEMPORARY PHYSICIANS OFFICE

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Gabinet współczesnego lekarza jest miejscem szcze-gólnych zmian. Musi pomieścić możliwości stosowania postępów wiedzy i technologii medycznej w skojarzeniu z szybko postępującymi zmianami społecznymi kulturo-wymi i ekonomicznymi życia ludzi – także pacjentów. Jest swoistym szkłem powiększającym, które umożliwia obserwację wielu tych zmian. Lekarz XXI wieku musi je uwzględniać w codziennej praktyce.

Dotyczą one postępów podstawowych badań w bio-logii człowieka i jej zaburzeń czyli chorób i pacjentów oraz bardzo znaczących zmian środowiska przyrodnicze-go, społecznego i cywilizacyjnego życia oraz jego warto-ści. Zmiany te wykazują interesujące relacje, które lekarz praktyk musi rozpoznawać i wykorzystywać w tworzeniu indywidualnych planów leczenia�

Zmiany wiedzy stosowanej w praktyce współczes-nego lekarza interesująco prezentują postępy genetyki. Zmiany społeczne i cywilizacyjne wnoszą do gabinetów lekarskich pacjenci, którzy znajdują się w konkretnych sytuacjach społecznych, kulturowych i ekonomicznych a także nowe systemy opieki medycznej. Stanowic one mogą przedmiot analiz medycznych i socjologicznych, których wyniki powinny zainteresować medyków, po-nieważ zmieniają programy i warunki ich lekarskich gabinetów�

Poniżej odniesiono się do tych problemów w następu-jącym zakresie:1� postępy biologiczne na przykładzie genetyki;2� zmiany społeczno-kulturowe;3� zmiany cywilizacyjne

we współczesnym gabinecie lekarskim.

STRESZCZENIE. Ogólne wartości, szczegółowe cele i metody działalności lekarza w praktyce czyli charakter programowy gabinetu le-karskiego podlegają ciągłym zmianom. Powodują je postępy wiedzy o charakterze biologicznym oraz transformacje środowiska, struktur społecznych, kultury i życiowych wartości a także uwarunkowań ekonomicznych i organizacyjnych. Ich analiza może ulepszyć praktyczne przystosowanie się lekarzy do potrzeb narzucanych przez tego rodzaju zmiany.

Słowa kluczowe – Translacja wiedzy do opieki medycznej, diagnostyka genetyczna w praktyce lekarskiej, ocena wpływów środowiskowych.

SUMMARY. General values, specific aims and methods in the practical activities of the physician – that is the programmatic character of the physician`s office are under constant, dynamic pressures and adaptive changes. They are caused by the relevant scientific advances of human biology and by the different environmental transformations of the social, cultural and every-day values. Also they are influenced by the economical and organizational conditions. Discussion of such new transformations of the medical care may ameliorate the work in the physician`s office.

Key words – Translation of science into medical care, genetic diagnostics in practice, assessment of the environmental influences.


9

Postępy genetyki oraz możliwości ich zastosowania w szeroko ujmowanej praktyce lekarskiej dobrze repre-zentują współczesne dążenia do szybkiej translacji wie-dzy biologicznej do opieki medycznej. Nowe odkrycia w zakresie genetycznych uwarunkowań wielu często występujących chorób, badania całego genomu pacjenta, rozwój epigenetyki wchodzą do gabinetów lekarskich. dzieje się tak dzięki nowym technicznym metodom wy-konywania testów genetycznych.

RELACJA WIEDZY BIOLOGICZNEJ DO MEDYCZNEJ OCENY WPŁYWÓW

ŚRODOWISKOWYCH W GABINECIE LEKARZA

1. Człowiek wykorzystuje swój genetycznie uwarun-kowany, wewnętrzny potencjał biologiczny w warunkach zewnętrznego środowiska przyrodniczego. Warunki te mogą sprzyjać realizacji całej wrodzonej potencji, mogą ją ograniczać lub wręcz unicestwiać.

Okazuje się, że nieprawidłowe czynniki środowisko-we są przyczynami chorób w około 50% przypadków. Często także modyfikują działania czynników etiologicz-nych o charakterze biologicznym. Dotyczy to szczególnie etiologii chorób przewlekłych oraz metod ich profilaktyki i leczenia. W gabinecie lekarskim powstaje z reguły po-trzeba oceny relacji – znaczenia etiologicznego czynni-ków biologicznych np. genetycznych do wpływów uwa-runkowań środowiskowych. Mają one różny charakter.

2. Cechą wyjątkową człowieka jest to, że przynosi on ze sobą na świat również drugi zakres potencjału rozwo-jowego. Są to mechanizmy i możliwości rozwoju kulturo-wego. Jest to droga kształtowania jednostki ludzkiej rów-nie silna jest jak bioewolucja osobnicza.

Rozwój kulturowy człowieka warunkuje środowisko społeczne. Warunki społeczne, środowisko, społecznego bytu kształtują skuteczność kulturowego rozwoju jed-nostki. Warunki te działają w tym zakresie równie silnie jak środowisko przyrodnicze w stosunku do genetycznie zaprogramowanego rozwoju biologicznego. Bezpośred-nio więc kształtują zdrowie.

W pojęciu zdrowia musi zawierać się więc czynnik środowiska społecznego. W jego obrębie mieszczą się nie tylko tradycyjnie uznawane obiektywne wpływy sto-sunków produkcji, technologii, skażeń cywilizacyjnych i przemysłowych, braków materialnych itd., ale także su-biektywne walory ludzkie.

Dążność do upowszechniania i wzmacniania w co-dziennym życiu takich podstawowych wartości ludzkich jak równość, wolność, poczucie bezpieczeństwa, moż-ność doskonalenia, sprawiedliwość i odpowiedzialność społeczna, staje się praktycznym uwarunkowaniem celów medycyny�

3. Cechą - dobrej z punktu widzenia ochrony zdro-wia - organizacji społeczeństwa jest równe prawo wszyst-kich do zdrowia; prawo takie czyni ze zdrowia przedmiot ogólnospołecznej i ogólnopaństwowej, humanitarnej tro-ski. W takiej sytuacji zadania i odpowiedzialność za zdro-wie oczywiście przekraczają granice medycyny i służby zdrowia. Stają się one elementem przemyśleń i działań wszystkich, którzy kształtują bytowanie ludzi od filozo-fów i polityków po techników, od ministrów wszystkich branż po robotników. Wszędzie bowiem powstają moż-liwości pozytywnego oddziaływania na zdrowie teraź-niejszych i przyszłych pokoleń. dzieje się tak w planowa-niu socjalnym, w urbanistyce, produkcji, w programach szkolnych, w sztuce.

Ryc. 1. Karykaturalne przedstawienie zniekształcenia idei człowieka i pacjenta w ujęciu redukcjonistycznym. Taki zniekształcony obraz człowieka i pacjenta może powstawać w zawodowej mentalności technicznie nastawionych „wąskich” specjalistów. W medycynie, zwłaszcza praktycznej, ujmowanej coraz częściej w formie schematów, standardów, algorytmów, rekomendacji coraz częściej, de facto zachęcającej do zaprzestania myślenia, ciągle panoszy się niebezpieczny redukcjonizm. Zniekształca on rzeczywistość zdrowia i choroby, prymitywizuje problemy pacjenta, sprowadzając jego pojęcie do sumy kilku narządów, a czasem tylko do jednego narządu, który odpowiada za główne objawy choroby.


10

Działalność na rzecz szeroko pojętej zdrowotności zależy od złożonej siatki stosunków międzyludzkich, w której podział na „dawców i biorców” usług zdrowot-nych jest w dużej mierze sztuczny. Z całym naciskiem należy podkreślić, że właściwa i skuteczna ochrona zdro-wia musi działać również przez tworzenie odpowiednich stosunków między jednostkami oraz między jednostką a społeczeństwem. W ramach tych związków motywa-cje działania pracowników służby zdrowia i zespołów leczących oraz pacjentów, ich rodzin, ich środowisk, in-stytucji i grup społecznych winny się nawzajem aktywnie uzupełniać.

Medycyna nie może być ujmowana w formie schema-tów, standardów, algorytmów, rekomendacji. „De facto” zachęcają one do zredukowania problemów zdrowotnych człowieka jako osoby do sylwetki klienta, do niedomagań jednego narządu izolacyjnie ujmowanych. Redukuje się problemy zdrowotne całego organizmu do ujmowanych w ramach coraz węższych specjalizacji, odrębnie ujmo-wanych nieprawidłowości jednej lub kilku reakcji bioche-micznych lub rodzajów komórek. Powstaje redukcjonizm (ryc� 1)�

Specjalizacyjne ujmowanie chorób jest wartościowe, zwiększa skuteczność postępowania lekarskiego ale nie można redukcjonistycznie traktować chorego człowieka tylko jako chory narząd.

OCENA CZYNNIKÓW CYWILIZACYJNYCH – CHOROBY CYWILIZACYJNE W GABINECIE

LEKARSKIM

Obserwacje dotyczące historii i geograficznego roz-mieszczenia chorób nieodparcie nasuwają przypuszcze-nie, że epidemiczność chorób uważanych obecnie za główne przyczyny zgonów w krajach wysoko cywiliza-cyjnie rozwiniętych więcej zależy od szybko postępu-jących zmian w środowisku i w warunkach techniczno--cywilizacyjnych, aniżeli od genetycznej charakterystyki populacji. Różnice w zachorowalności są tak znaczne, że nie można ich wyjaśnić tylko odmiennością struktury demograficznej.

Tezę powyższą ilustruje porównanie względnej czę-stości niektórych chorób w różnych geograficznie i spo-łecznie regionach np. Afryce, Indiach i Stanach Zjed-noczonych. Miażdżyca tętnic wieńcowych serca, polipy jelit, kamica żółciowa, uchyłki jelit, przepuklina rozworu przełykowego, zapalenie wyrostka robaczkowego, oty-łość, cukrzyca, żylaki kończyn dolnych, rak okrężnicy i odbytu są obecnie w Europie i w Stanach Zjednoczo-nych wielokrotnie częstsze aniżeli w Afryce. Indie zajmu-ją w tym względzie miejsce pośrednie. Różnice jednak się zmniejszają. Nie ulega wątpliwości, że różnice środo-wiska społeczno-gospodarczego działają zarówno przez tworzenie nowych mechanizmów chorobotwórczych

natury biologicznej np. dieta małoresztkowa, jak i psy-chospołecznej, np. stresy i zwiększenie zależności spo-łecznych. Należą do nich także zmiany kształtowaniu osobowości człowieka, wpływy migracyjne i populacyj-ne, zwichnięcia relacji społecznych, zmiany kulturowe, żywieniowe, urbanizacyjne, technologiczne.

Zależne od przemian społeczno-cywilizacyjnych, niecałkowicie dotychczas wyjaśnione mechanizmy po-wodują nasilenie występowania chorób nazywanych cywilizacyjnymi. Określa się takim mianem miażdżycę, nadciśnienie tętnicze, otyłość, cukrzycę, kamicę żółcio-wą, niektóre rodzaje nowotworów, niektóre choroby jelita grubego. Kraje obecnie szybko rozwijające się wykazują przemiany w rodzajach i częstości zachorowań podobnie do tych, jakie stały się faktem w krajach już wysoko tech-nicznie rozwiniętych.

Wszystkie społeczeństwa napotykają wiele prob-lemów kształtujących zdrowie i opinię o medycynie, które mogą być rozwiązywane tylko w skali całego glo-bu. Są to właśnie problemy kulturowe, środowiskowe i populacyjne.

NOTA BIBLIOGRAFICZNA

1� Cassel J�: Physical Ilness in Response to Stress, w „Social Stress”, Levine S�, Acotsch A� N, red� Aldi-ne Publishing Comp�, 1970�

2� Sokołowska M.: Pojęcie stresu w interpretacji mecha-nizmów adaptacji biologicznej i społecznej: w „Wi-zje człowieka i społeczeństwa w teoriach i badaniach czaszkowych”, S. Nowak, red. Warszawa, PWN, 1984�

3� Tatoń J.: Medycyna w USA, Warszawa, PZWL, 1967.4� Ventura S� J� i wsp�: Selected Vital and Health Stati-

stics in Powerty and Non-Powerty Areas of 19 Lar-ge Cities, National Center for Health Statistics, US DHEW Publ� 1975, 76, 1904�

5� Wierciński A.: Antropologiczne ujęcie kultury i ewo-lucji kulturowej: w „Wizje człowieka i społeczeństwa w teoriach i badaniach naukowych”, S. Nowak red. Warszawa, PWN, 1984�

6� Zaleznik A. i wsp.: Social Class, Occupation, and Mental Ilness: w „Mental Health and Wo Organiza-tion”, Lean A� red� Chicago, Rand, Mc Nally 1970�


11

ANNA CZECH, MAŁGORZATA BERNAS

KREATYWNE KSZTAŁCENIE LEKARZY – CO TO ZNACZY W XXI WIEKU?

CREATIVE EDUCATION OF PHYSICIANS – WHAT IT MEANS IN XXI CENTURY?


WPROWADZENIE

Szybki postęp nauki i technologii przekształca życie i pracę współczesnych ludzi głębiej niż było to dawniej. Rozpiętość różnic między teraźniejszością a przeszłością szybko wzrasta. W tych warunkach przygotowanie mło-dzieży do działalności zawodowej musi w coraz większym stopniu uwzględniać potrzeby przyszłości.

Innym czynnikiem przeobrażającym wiele aspektów pracy lekarza jest dynamiczny wzrost zasobów wiedzy i do-skonalenia techniki medycznej oraz także nowe społeczne uwarunkowania medycyny.

Zmienia to problematykę pedagogiczną i technikę dzia-łania szkolnictwa wyższego, w tym szczególnie uniwersy-tetów medycznych�

STRESZCZENIE. We wszystkich działaniach dydaktycznych zespołów uniwersytetu medycznego sprawą podstawową jest określenie celów oparte na analizach naukowych, klinicznych i społecznych. Postępy naukowe, postulaty społeczne, konieczności ekonomicznie aktualne w XXI wieku wskazują na potrzeby programowe i metodologiczne. W praktyce najbardziej skuteczne jest prowadzenie dydaktyki ukierun-kowanej na przedstawianie przez nauczyciela problemów oraz ich rozwiązywanie przez studentów. Kształcenie tego rodzaju obejmuje nie tylko wiedzę ale także profesjonalną inteligencję studentów lub kształconych lekarzy. Wpływa na ukształtowanie samodzielności studentów, inspiracje badawcze oraz tworzy aktywną łączność z aktualnymi informacjami naukowymi w skali międzynarodowej (np. Internet).Wdrożenie takich zasad do programów dydaktycznych można określić mianem kreatywnego kształcenia. Autorzy argumentują potrzebę tego rodzaju innowacyjnego ujęcia dydaktyki w uniwersytecie medycznym.

Słowa kluczowe – Uniwersytet medyczny, nauka i społeczeństwo, kreatywna dydaktyka, metoda rozwiązywania problemów w dydaktyce, kształcenie osobowości studentów.

SUMMARY. In didactic activities of all medical universities teams, the precise definition of educational aims should be regarded as the primary foundation. The selected, specific aims should correlate with the programmes of the different university units, with advances in basic, clinical and public health sciences. The need of the efficient assimilation of the new progress of sciences and of fullfiling the social and economical challenges of the XXI century should influence the programmatic contents and didactic methodology. In universitaire practice very effective are the presentations of the actual problems by teachers and discussing the pertinent solutions by students. Such didactic approach embraces not only the information but also creates the professional intelligence and personality of the students or physicians in the process of education. It stimulates the active approach, inspires the research ideas and builds the connection with scientific progress, stimulates the personal efforts in searching the additional information.The application of such educational principles to the practical, didactic programmes could be named “the creative education”. The authors underline the advantages of such innovative didactics for the fullfiling the universitare obligations.

Key words – Character of university education, creative didactics, solving the problems didactic method, enriching the professional perso-nality of students.


12

W tych warunkach wzajemne oddziaływanie badań na-ukowych i dydaktyki, tak charakterystyczne dla szkolnictwa uniwersyteckiego, przyjmuje się za rzecz pierwszoplanową.

Nie brak jednak – także obecnie - oznak, że te dwa ro-dzaje działalności mogą być rozdzielane lub też ich pro-porcje są sprowadzane do mniej korzystnych poziomów zarówno dla badacza jak i nauczyciela akademickiego.

Należy dlatego stwierdzić, że ograniczanie funk-cji badawczych na rzecz dydaktyki jest tak samo spo-łecznie szkodliwe, jak prowadzenie wyłącznie badań i wyrzeczenie się funkcji dydaktycznych przez instytuty naukowo-badawcze.

Okazuje się, że informacje naukowe dotyczące biologii i medycyny ulegają co 10 lat podwojeniu. Zakładając więc, iż w 2015 roku wykształceni w uczelni absolwenci będą znali wszystkie fakty z zakresu medycyny i dzięki doskonałej pa-mięci niczego nie zapomną, to i tak tacy idealnie doskonali absolwenci w 2025 roku będą znali tylko 50%, a w 2035 roku tylko 25% wiedzy przynoszonej przez postępy badawcze.

Z tego względu ważne jest formowanie przez uczelnie naukowo aktywnej osobowości zawodowej lekarza.

Powszechnie przyjmuje się, że każdy lekarz przez - co-najmniej - połowę swojej zawodowej pracy opiera się na metodach diagnostycznych i zapisuje leki, które były jesz-cze nieznane w czasie studiów. Rozpoznaje nowe choroby i wykonuje nowe operacje, o których nie wiedzieli jego profesorowie�

Wynika stąd, że sposób uczenia studenta, zapewniający zawodową aktywność i kompetencję przez cały okres jego późniejszej pracy wymaga specjalnego samokształcenia. Konferencje, zjazdy naukowe, kursy i cały system specjali-zacji i nauczania podyplomowego nabierają wobec tego co-raz większego znaczenia. Nie zastąpią one jednak motywów, umocowanych w zawodowej osobowości lekarza, który chce uczestniczyć w postępie wiedzy, lub też pozostaje bierny- niezależnie od liczby konferencji, kursów i stażów, w któ-rych uczestniczył. Istnieje tu pewnik, a mianowicie poczucie potrzeby ciągłego dokształcania, umiejętności wykorzysta-nia szansy, jaka wynika z ustawicznego kształcenia, zależy przede wszystkim od rodzaju podstawowego kształcenia me-dycznego w okresie przed uzyskaniem dyplomu. Okres ten może ukształtować osobowość studentów tak, że będą doce-niać znaczenie doskonalenia zawodowego tak ściśle związa-nego z jakością opieki medycznej lub też pozostaną bierni.

Nie ma więc wyboru: należy uczyć studenta, jak posługi-wać się metodą naukową w rozwiązywaniu problemów i jak pozostawać studentem przez całe zawodowe życie, przede wszystkim wtedy, kiedy znikną rygory szkolne i egzaminy.

ZASÓB I UMIEJĘTNOŚĆ WYKORZYSTANIA WIEDZY W DZIAŁANIU ZAWODOWYM

Studia medyczne mają za zadanie nie tylko nauczanie medycyny, ale także przygotowanie lekarza do wypełniania

obowiązków wynikających z obecnej i przewidywanej odpo-wiedzialności nakładanej przez społeczeństwo na jego zawód.

Najważniejszym kryterium, które umożliwia ocenę celów i metody nauczania, jest ich skuteczność we wdra-żaniu studenta w naukowe i praktyczne podstawy, na któ-rych opiera się współczesna medycyna. Krytycy obecnych systemów nauczania zarzucają szkołom, że najistotniejszą wadą medycyny nie jest brak traktowania chorego jako całości, niewystarczająca integracja biomedycyny i socjo-medycyny, brak nauk humanistycznych w programach, ale niedostateczne stosowanie zasad naukowych w praktyce lekarskiej i w systemach ochrony zdrowia. Problem ten nie został dokładnie opracowany, jak na to zasługuje. Wielu ba-daczy stwierdza, że dobrzy studenci ze szkół cieszących się wybitnymi opiniami wykazują się już po kilku latach dzia-łalnością zawodową na poziomie nie lepszym, aniżeli słabi studenci wychowani przez szkoły o niezbyt pozytywnej re-putacji. Różnice wpływu studiów medycznych znikać już mają po kilku latach. Można wnioskować z tego typu ocen, że nawet zespoły nauczania z tzw. sławnych szkół lekar-skich nie są w stanie przygotować studenta tak, aby zaspo-koił on, odpowiednio do rozwoju medycyny, współczesne, a w jeszcze większym stopniu przyszłe potrzeby zdrowotne społeczeństwa.

Oceny tego rodzaju próbuje się wyjaśnić w różny sposób.

1. Można dojść do wniosku, że takie niewystarczające nauczanie prawdopodobnie zależy od braku dostatecznej orientacji, wśród organizatorów szkół medycznych, jakie będą potrzeby zdrowotne społeczeństwa i zawodu lekar-skiego. Wynikają stąd braki w określaniu celów i wyborze sposobów nauczania�

2. Drugą możliwością przyczynowego wyjaśnienia tej sytuacji jest nieodpowiadająca właściwym celom nauczania organizacja procesu nauczania, źle przystosowana struktura szkół medycznych i ich programów do rozwojowych ten-dencji medycny.

Wskazuje to na potrzebę rozwoju i stosowania metod oceny jakości studiów zharmonizowanych w realny sposób z ostatecznym celem nauczania, mianowicie z kształceniem przez szkołę skutecznego w działaniu, cechującego się na-ukową postawą lekarza.

3. Jak to wynika z wielu publikacji, jakość intelektualna kandydatów do szkół medycznych i jednocześnie ich liczba są w wielu krajach niewystarczające. Zjawisko to trwa, po-mimo zwiększania się zapotrzebowania społecznego na le-karzy. Okoliczności te nasuwają szereg dalszych pytań. Na przykład: jakie jest minimum intelektualne dobrego kandy-data na studia, jakie pozaintelektualne walory powinien on wykazywać, czy wpływa to na niepowodzenie w studiach i niedostateczne wyniki w przyszłej pracy zawodowej?

4. Istnieją także inne krytyczne opinie, jak np. taka, że szkoły medyczne nie mają obecnie dostatecznej licz-by wybitnych nauczycieli lub też, że przeciążone i źle


13

skonstruowane programy uniemożliwiają prawidłowy roz-wój studenta.

Obecnie, we wszystkich nowych programach naucza-nia dąży się także aby z pomocą wszystkich środków, jakimi dysponuje szkoła, wyposażyć studenta w lepsze zrozumienie osobowości pacjenta i potrzeb zdrowotnych społeczeństwa, w bardziej skuteczne i odpowiadające postępowi medycyny metody bezpośredniego działania zawodowego. Służy temu zasada, że najbardziej skutecz-nym sposobem kształcenia jest kształcenie w konkretnych sytuacjach działalności zawodowej. Dlatego też, przy przekazywaniu studentowi odpowiedniej ilości wiedzy, szkoła powinna wykształcić przede wszystkim umiejęt-ność samodzielnego myślenia i uzbrajać go w metodę umożliwiającą zarówno rozwój podstawy naukowej, jak i zdolność samodzielnego rozwiązywania problemów, wynikających z działalności praktycznej. Są to warunki wyzwolenia inicjatywy studenta a w przyszłości lekarza, warunki umocnienia lub rozwoju aspiracji, samokształce-nia i samowychowania�

Takich warunków jest wiele. Poniżej przedstawiono nie-które z nich.

STRUKTURA PROGRAMU NAUCZANIA I JEJ FORMATYWNY WPŁYW NA STRUKTURĘ

MYŚLENIA STUDENTA

1. Studia medyczne powinny prowadzić do ukształto-wania struktury myślenia. Można do tego celu dążyć przez ukazywanie w programie szkoły struktury przedmiotu. Jeżeli struktura medycyny ukazana jest w programie jako zwarty, uporządkowany, dynamicznie rozwijający się i lo-giczny system - to powoduje to właściwe kształtowanie się struktury myślenia zawodowego.

Wynika stąd potrzeba przestrzegania zasady następstwa treści w programach. Program nauczania nie może być również tak zmieniony lub skracany, aby naruszać strukturę przedmiotu, ponieważ hamuje to rozwój struktury myśle-nia. Podobnie szkodę powoduje niewłaściwe, zbyt późne lub zbyt powierzchowne przegrupowanie układu dyscyplin podstawowych, przedstawianych jako medycyna w czasie studiów�

Jednocześnie struktura przedmiotu, a więc medycyny, powinna być przekazana w łączności ze strukturą syste-mu ochrony zdrowia działającego w konkretnym układzie społecznym.

2. Innym celem w konstruowaniu programów nauczania jest ukształtowanie dynamicznego sposobu widzenia nauki i społeczeństwa. Studia medyczne mogą w tym celu wyko-rzystać metodę historyczną, wykazującą istotne wątki w roz-woju metod badawczych i wiedzy. Wykazuje ona studentowi wartość krytycznego podejścia i selekcjonowania wiedzy.

3. Kolejnym warunkiem tworzenia dobrych programów jest stosunek medycyny do innych nauk.

Medycyna musi dokonywać integracji nie tylko we-wnętrznej, w obrębie dyscyplin medycznych, ale także integracji z ogólnymi naukami przyrodniczymi, naukami ścisłymi i społecznymi. Wpływa to wyraźnie na charakter programów tzw. podstawowych nauk medycznych przed-stawianych w okresie przedklinicznym studiów, a także na nauczanie kliniczne. W przeszłości zakłady podstawowych nauk medycznych respektowały dyscypliny rzeczywiście medyczne. Obecnie, a jeszcze więcej w przyszłości, będą one coraz bliższe ogólnej biologii.

Przesuwanie się charakteru tych nauk odpowiada celom studiów, może jednak wywołać przejściowo pewne trudno-ści programowe. Zakłady podstawowych nauk medycznych są obecnie mniej przedkliniczne niż kiedykolwiek. Wielu klinicystów nie dostrzega tych zmian, a wykazuje tylko za-niepokojenie, odzwierciedlające się w opinii, że studenci przybywający na oddziały kliniczne nie są dobrze przygo-towani. Przygotowani do czego? Odpowiedź na to pytanie jest inna w zakładach nauk podstawowych i inna w klini-kach. Matematyka, fizyka, chemia - to dziedziny powodują-ce najwięcej postępu w biologii. Asymilacja nowej biologii przez medycynę kliniczną nie zawsze przebiega sprawnie.

Dlatego w programach i organizacji studiów należy jak najaktywniej starać się o zachowanie ciągłości progra-mowej pomiędzy okresem przedklinicznym i klinicznym. Chodzi tu o korelację pomiędzy wiedzą a sposobem myśle-nia w ciągu wszystkich okresów studiów. Warunkiem uzy-skania takiej korelacji są zmiany w strukturze problemów nauczania. To ostatnie łączy się z przegrupowaniem w ze-spole nauk stanowiących medycynę, dołączaniem nowych dyscyplin lub kursów, strukturalnym integrowaniem biolo-gii człowieka z kliniką, z bardziej ścisłym integrowaniem zagadnień podstawowych z klinicznymi.

SPRZĘŻENIE TEORII Z PRAKTYKĄ W PROGRAMACH NAUCZANIA

Studia medyczne cechują się szerokim zakresem prob-lematyki i wykorzystują w pełni różne typy uzdolnień, od humanistycznych do matematycznych. Cechuje je także szczególnie ważna okoliczność, a mianowicie łatwość reali-zacji tezy o łączeniu teorii z praktyką badawczą lub klinicz-ną. Umożliwia to spełnienie istotnych postulatów studiów, a mianowicie kształtowania myślenia w działaniu. Aby zre-alizować ten cel, program i organizacja nauczania muszą wyzwolić inicjatywę studenta, angażować go w problema-tyce praktycznej, pokazać mu wyzwanie, jakie przedstawia zawodowi lekarskiemu życie praktyczne. Uniwersytet musi też dać możliwość wykazywania motywów i tworzenia no-wych inicjatyw oraz rozwoju aspiracji twórczych. Wynika stąd wskazanie, aby organizacja procesu nauczania umożli-wiła łączenie teorii z praktyką.

Studia powinny wykazać, jak z praktyki wynikają im-pulsy badawcze i jak badania umożliwiają rozwiązywanie


14

kolejnych problemów praktycznych. Problem integracji teorii i praktyki będzie się w przyszłości pogłębiał i rozsze-rzał - obejmie cały system ochrony zdrowia. Dlatego też kształcąc w taki sposób studentów, dzisiaj już przygoto-wuje się przyszłe przeobrażenie systemu ochrony zdrowia. Między innymi dotyczyć one będą nowej roli szkoły me-dycznej w obrębie regionalnego środowiska zawodowego. Coraz ściślejsza integracja teorii z praktyką oraz szybki rozwój stosowania skomplikowanej technologii medycznej w praktyce i konieczność ciągłego doskonalenia się zawo-dowego lekarzy pracujących poza szkołą, stwarzają potrze-bę zatrudnienia w praktycznej ochronie zdrowia pracowni-ków naukowych.

Pomiędzy szkołą a środowiskiem pracy i doskonalenia zawodowego, podyplomowego, musi istnieć ciągłość meto-dologiczna i programowa. Wybitnych osiągnięć naukowych dokonuje się teraz także w pracowniach szpitalnych. W wielu krajach szkoły opierają w dużej mierze kształcenie kliniczne na szpitalach nieuniwersyteckich i ośrodkach leczenia am-bulatoryjnego. Ośrodki medycyny zapobiegawczej, centra lecznictwa ambulatoryjnego, stały się obecnie instytucjami o atmosferze zawodowej, która może wydatnie pomóc szko-le w realizacji jej celów wychowywania w działaniu.

CELE NAUCZANIA A ŚRODKI PRZEKAZU DYDAKTYCZNEGO

Zmieniające się cele nauczania wymagają intensyfikacji przekazu dydaktycznego i jakościowych zmian w środkach przekazu wiedzy.

Można by wyróżnić trzy rodzaje tych środków:1� Przekaz werbalny - zapewnić on może bezpośredni kon-

takt pomiędzy uczniem a nauczycielem, jest elastyczny, ale pod warunkiem organizacji zajęć z małymi grupami studentów�

2� Przekaz drukowany - umożliwia przemyślenie i refleksje pod warunkiem odpowiedniej aktualizacji treści podręcz-ników i innych materiałów oraz ich programowania.

3� Przekaz technotroniczny (radio, film, magnetofon, ma-szyny uczące) - łączy elementy werbalne z wizualnymi i ruchowymi - jest dynamiczny, ułatwia kształtowanie dynamicznego widzenia zjawisk, ukazuje ruch i struk-turę rozwoju, zwiększa zakres bodźców dydaktycznych.Cele studiów medycznych wymagają zmian w dawnej

proporcji używania różnych środków przekazu na rzecz indywidualnego bezpośredniego kontaktu werbalnego, programowanego przekazu, drukowanego i szczególnie wszystkich środków technotronicznych.

KIERUNKI EKSPERYMENTÓW W NAUCZANIU JAKO WYRAZ REALIZACJI ZMIENIAJĄCYCH SIĘ

CELÓW I PROGRAMÓW STUDIÓW

Eksperymenty w kształtowaniu dydaktyki medycznej są różne. Istnieją szkoły, które dążą do skrócenia okresu stu-diów medycznych, przenosząc niektóre elementy progra-mowe do okresu nauczania przedmedycznego i podyplo-mowego, organizują nauczanie przedmedyczne w łączności z wydziałami medycznymi lub też wypełniają okres pody-plomowy formalnymi kursami uzupełniającymi. Istnieją także szkoły medyczne, które przedłużają studia medyczne.

Innym rodzajem eksperymentu jest takie opracowanie okresu przedklinicznego studiów, aby student kończący ten okres mógł wybrać dalszy kierunek studiów, z tym że może to być albo kierunek przyrodniczy niemedyczny, kontynu-owany na uniwersytecie, kończący się np. tytułem doktora filozofii w zakresie biologii, mikrobiologii, chemii, lub też kierunek medyczny i kliniczny. Istnieje w ten sposób połą-czenie między szkołą medyczną a uniwersytetem.

Niektóre szkoły medyczne wprowadzają elastyczność programów i zasady ich dostosowania do indywidualno-ści studenta, tworząc możliwość jednoczesnego uzyskania tytułu doktora filozofii i doktora medycyny. W niektórych szkołach powstają odrębne wydziały, w których programy przystosowano do potrzeb wychowania pracowników na-ukowych w dziedzinie medycyny. Programy te różnią się od treści nauczania wydziałów wychowujących lekarzy - praktyków.

Większość autorytetów w zakresie szkolnictwa me-dycznego zgodnie stwierdza, że studia medyczne, zacho-wując cechy elastyczności programów, indywidualizacji nauczania, przyczyniające się do oszczędności czasu grupie najzdolniejszych studentów, wprowadzając coraz więcej kursów fakultatywnych i selektywnych organizując progra-mowo możliwości rozszerzania i pogłębienia programów przez grupy studentów pragnących poświęcić się pracy na-ukowej i pedagogicznej, powinny jednak dążyć do wytwo-rzenia jednego typu lekarza. Studia medyczne nie powinny specjalizować, przeciwnie - mają one ukazać medycynę w jej zintegrowanej strukturze, przy czym ważniejsze jest wpojenie zdolności posługiwania się metodą naukową, wy-tworzenie postawy naukowej, aniżeli sama objętość wiado-mości, jaką lekarz przyswoił sobie podczas studiów.

Wytworem studiów medycznych powinien być lekarz przygotowany do pełnienia swego zawodu jako pracow-nik pierwszej linii ochrony zdrowia. Studia nie tylko uczą medycyny, ale przygotowują do zawodu. Mają wytwarzać jednak typ lekarza, który w toku studiów podyplomowych podejmie specjalizację, albo będzie pracował w pierwszej linii ochrony zdrowia. Używamy takiego określenia, aby uniknąć określenia lekarz ogólny. Ten typ pracy lekarskiej zanikł. W jego miejsce pojawiła się potrzeba nowego, bar-dzo inteligentnego lekarza, obejmującego wielokierun-kowo całość zagadnień zdrowia i choroby pacjenta lub grupy ludzi. Lekarz ten współdziała bezpośrednio z pacjen-tami, widzi ich jako pierwszy lekarz, działa jako diagnosta, jako lekarz analizujący znaczenie objawów choroby, jako


15

doradca pacjenta. W swojej pracy z pacjentem lekarz ten opiera się na lekarzach drugiej i trzeciej linii ochrony zdro-wia, na technologach medycznych - pracujących w zakresie szczególnie technik diagnostycznych lub leczniczych, za-kładaczach cewników, mierniczych oporów i potencjałów bioprądów, dializatorach. Ci technolodzy skupieni będą w przyszłości w wielkich centrach naukowo-klinicznych, oddalonych o 50-100 km od miejsca zamieszkania chorego i skupiających aparaturę medyczną, rejestrującą i liczącą. Obok centrów drugiej linii utworzą się jeszcze centra trze-ciej linii, skupiające unikalną aparaturę i rzadkie techniki lecznicze. Właściwe wykorzystanie więc całej współczes-nej technologii medycznej jest rolą lekarza, którego dawniej zwano ogólnym, a który staje się obecnie z punktu widzenia - dyspozytorem pracy załogi technicznej.

Wprowadzenie w życie zasady jedności nauki i prakty-ki, dydaktyki i wychowania jest ogólną tendencją reformy. Zwłaszcza dydaktyka i wychowanie wymagają szerszego i głębszego niż dotychczas uwzględnienia w praktyce, i to nie tylko w zakresie dydaktyki ogólnej, lecz jak najbardziej dydaktyki specjalnej, dydaktyki przygotowania lekarza do zawodu. Także i wychowanie, przy jak najbardziej prze-pajających całą pracę uczelni wychowaniu społecznym i światopoglądowym, musi w pełni uwzględniać wychowa-nie lekarza dla naszych zadań społecznych i zawodowych w systemie społecznym służby zdrowia - lekarza zawodow-ca i społecznika zarazem.

PODSUMOWANIE

Zwiększanie roli badań w uniwersytetach medycznych powoduje zanik encyklopedycznego nauczania medycyny. Należy stwierdzić, że w tym zakresie medycyna zmieniła się z opóźnieniem w stosunku do takich nauk, jak chemia, fizy-ka lub matematyka. Koncepcje i programy nauczania tzw. nauk ścisłych od dawna już nie przewidują przekazywania studentowi całości wiedzy, ponieważ z wielu względów powodowałoby to płytkie i bierne jej przyswojenie. W tych naukach zaawansowany student otrzymuje do rozwiązywa-nia problemy, ćwiczy się w sposobach i metodach twórcze-go rozwiązywania problemów za pomocą metody naukowej w nadziei, że będzie czynił to samo w swojej pracy zawodo-wej. Dyplom, który otrzymuje, jest więc licencją na rozwią-zywanie problemów w wybranej dziedzinie. Być może jest to jedna z przyczyn, że przedstawiciele tych nauk tak wiele nowego wnoszą do medycyny. W uniwersytetach medycz-nych ten model nauczania zbyt wolno toruje sobie drogę. Programy nauczania medycyny wyraźnie jednak orientują się w tym kierunku. Służy temu zarówno działalność refor-matorska w zakresie programów, jak i metodyki nauczania, np. rozwój studenckiego ruchu naukowego oraz studiów in-dywidualnych jako ważnych metod dydaktycznych.

Zawodowe życie lekarza praktyka składa się z serii małych lub większych problemów, które przynoszą jego

chorzy. Każdy chory wymaga zastosowania metody nauko-wego myślenia. Praca lekarza praktyka różni się, być może, większą typowością problemów, ich skalą oraz koniecznoś-cią jak najszybszego dochodzenia do rozwiązań i decyzji – jest jednak, w swej istocie, działalnością opartą na metodzie naukowej. Wymaga zebrania danych i obserwacji zarówno za pomocą badania fizycznego, jak i technik laboratoryj-nych. Zebrane w ten sposób dane lekarz porządkuje i układa w logiczny ciąg w celu sformułowania wniosków dotyczą-cych zaburzeń fizjologicznych lub morfologicznych, które powodują chorobę u pacjenta. Na podstawie tego rodzaju postępowania, proponuje metody przywrócenia funkcji lub niekiedy także morfologii do stanu prawidłowego. W toku tych działań lekarz posługuje się metodami klinicznymi, la-boratoryjnymi, biblioteką, konsultacją. Tak więc, sam cha-rakter pracy współczesnego i przyszłego lekarza powoduje tworzenie programowi nauczania ukierunkowanych na roz-wiązywanie problemów.

PIŚMIENNICTWO

1� Lee V�P�: Medical Schools and the changing times, Ass Am Colleges Evanston, 1992�

2� Majkowski J.: Koncepcja modyfikacji nauczania me-dycyny. W: Majkowski J., red., Wyzwania XXI wieku – Ochrona Zdrowia i kształcenie medyczne, wyd. Fede-racja Towarzystw Medycznych, Warszawa, tom I, 2010, 51�

3� Tatoń J.: Filozofia w medycynie, Wydawnictwo lekar-skie PZWL, 2003.

4� Holmboe E�, Ginsburg S�, Bernabeo E�: The rotational approach to medical education: Time to confront our as-sumptions? Med� Educ�, 2011, 45, 69-80�

5� Pinnock R., Spence F., Chung A., Booth R.: Undergra-duate clinical reasoning� Clin� Teach�, 2012, 9, 152-157�

6� Young L�, Orlandi A�, Galichet B�, Heussler H�: Effecti-ve teaching and learning on the wards: Easier said than done? Med� Educ�, 2009, 43, 808-817�

7� Gałęcki J., Rębała L.: Kształcenie problemowe (PBL) jako nowa forma nauczania epidemiologii w Poznań-skiej Akademii Medycznej. Now. Lek., 2005, 74, 64-67.

8� Donner R.S., Bickley H.: Problem-based learning in American education: an overview� Bull� Med� Libr� As-soc�, 1993, 81, 294-298�

9� Colliver J�: Effectiveness of problem-based learning curricula: research and theory� Acad� Med�, 2000, 75, 259-266�

Adres do korespondencji:Anna CzechRedakcja “Medycyny Metabolicznej”ul. Płocka 15C/7301-231 Warszawaa�czech@interia�pl


16

NOWE OBLICZA UNIWERSYTETÓW

Uniwersytety jako wspólnota naukowców, nauczycieli i studentów mają za sobą długą historię. Rozpoczęła się ona w XI i XII wieku. Pierwsze uniwersytety powstały w Bolonii, Paryżu, Montpelier. Ich liczba szybko się powiększyła. W późnym średniowieczu uniwersytety były już we wszystkich krajach Europy. Jednocześnie ich charakter i działalność ciągle ulegały szybkim zmianom w przystosowaniu do rozwoju naukowego, społecznego i cywilizacyjnego.

Współczesne uniwersytety poza ogólnymi celami jak rozwijanie nauki, tworzenie nowych wartości poznaw-czych i technik, integrowanie nauki z dydaktyką, są zupełnie inne niż nawet te w XX wieku.

W XXI wieku cele, metody, organizacja i społeczno-ekonomiczne atrybuty uniwersytetów odpowiadają po-trzebom postindustrialnej cywilizacji i postmodernistycznego społeczeństwa. Uniwersytety działają w sposób bar-dziej zorganizowany, podejmują funkcje społeczne, gospodarcze i cywilizacyjne w ramach programów państwo-wych a także społecznych i pozapaństwowych. Znajdują neoliberalne formy współpracy z przemysłem.

W Polsce jest obecnie ok. 461 szkół wyższych (326 niepublicznych; w tym 144 określa się jako uniwersytety). Ich naukowa i dydaktyczna jakość jest bardzo zróżnicowana. Uzyskiwanie „łatwych” dyplomów w wielu wyż-szych uczelniach przynosi rozczarowanie – nie dają szansy na dobra pracę.

Szczególna charakterystyka nauk medycznych oraz ich społeczne zastosowania stały się przyczyną organizacji uniwersytetów medycznych. Siłą motoryczną ich działalności powinna być nauka i technologia przynosząca po-stęp w odkrywaniu prawdy o biologicznych i cywilizacyjnych uwarunkowaniach zdrowia i życia człowieka, two-rzenie nowej medycznej wiedzy oraz jej realizatorów. Priorytetowy rozwój nauki i wiedzy wymaga specjalnych przystosowań w programach i organizacji uniwersytetu medycznego. Tylko jakość i zakres działalności naukowej może zapewnić skuteczne realizowanie aktualnie ważnych potrzeb medycznych – w łączności nowymi z uwarun-kowaniami społecznymi, kulturowymi i technologiczno-organizacyjnymi.

Powstaje także szczególne środowisko pracowników naukowych uniwersytetu medycznego. Jest ono zróż-nicowane tak pod względem działalności naukowej jak i pod wieloma innymi względami. Ma odrębną etykę i obyczaje działalności naukowej, publikacyjnej i społecznej. Może jakością swojej pracy zwiększać „siłę” uni-wersytetu lub ją zmniejszać.

Oryginalne prace badawcze

Original research works


18

TOMASZ CZELEKO1, ANDRZEJ ŚLIWCZYŃSKI1,2, WALDEMAR KARNAFEL3

OCENA WPŁYWU RODZAJU LECZENIA PRZECIWCUKRZYCOWEGO NA CHOROBOWOŚĆ I OGÓLNĄ UMIERALNOŚĆ W POPULACJI OSÓB

Z CUKRZYCĄ W POLSCE:

ANALIZA DANYCH NARODOWEGO FUNDUSZU ZDROWIA DOTYCZĄCA POPULACJI 419 350 OSÓB Z CUKRZYCĄ – W OKRESIE 008-2014.

ASSESSMENT OF THE INFLUENCE OF THE TYPE OF ANTIDIABETIC THERAPY ON THE MORBIDITY AND GENERAL MORTALITY IN THE POPULATION OF 419 350 PERSONS WITH DIABETES MELLITUS IN POLAND:

ANALYSE OF THE DATA OF THE NATIONAL HEALTH FUND FOR THE PERIOD 2008-2014.

1. Narodowy Fundusz Zdrowia 2. Oddział Zdrowia Publicznego, Wydział Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

3. Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

STRESZCZENIE. Na podstawie bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia przeprowadzono retrospektywną analizę występowania no-wych nowotworów złośliwych i umieralności ogólnej wśród 419 350 chorych na cukrzycę leczonych jednym z leków przeciwcukrzycowych w okresie od 01.05.2008 do 30.09.2014 roku w Polsce.Wśród chorych leczonych drogą monoterapii stwierdzono następujące wskaźniki występowania nowych nowotworów złośliwych: w monote-rapii metforminą 10,44/1000 pacjentolat, w monoterapii gliklazydem 14,17/1000 pacjentolat, w monoterapii glimepirydem 12,34/1000 pacjen-tolat, w monoterapii insuliną chorych od 35 roku życia - 16,05/1000 pacjentolat. Ogólna umieralność chorych podczas leczenia wynosiła odpo-wiednio: przy leczeniu metforminą 1,61%, przy leczeniu gliklazydem 3,45%, przy leczeniu glimepirydem 2,95%, a przy leczeniu insuliną 3,39%.

Słowa kluczowe – Cukrzyca, leczenie przeciwcukrzycowe, nowotwór złośliwy, zapadalność, umieralność.

SUMMARY. Paper presents the retrospective cohort study using data from Polish National Health Fund data base from 01.05.2008 until 30.09.2014. The authors analysed the relations between type of the treatment of diabetes mellitus and the incidence of new cancers and all cause mortality due to cancers in a large cohort 419 350 diabetic patients who had not reported history of cancer before 30.04.2008. The incidence of all types of cancer was as follows: 1. metformin monotherapy - 10,44 per 1000 person-years; 2. gliclazid monotherapy - 14,17 per 1000 person-years; 3. glimepirid monotherapy - 12,34 per 1000 person-years; 4. insulin monotherapy - 16,05 per 1000 person-years. All cause mortality indices were as follows:1. metformin monotherapy - 1,61%; 2. gliclazid monotherapy - 3,45%; 3. glimepirid monotherapy - 2,95%; 4. insulin monotherapy - 3,39%.

Key words – diabetes mellitus, antihyperglicemic treatment, cancer, incidence, mortality.


19

WPROWADZENIE

Wiele badań epidemiologicznych w różnych popula-cjach na świecie przedstawia zależność pomiędzy cukrzycą typu 2 a ryzykiem wystąpienia raka. Należy zwrócić uwagę, że otyłość razem z cukrzycą typu 2 są niezależnymi czyn-nikami, które zwiększają ryzyko wystąpienia choroby no-wotworowej, ale i gorszego rokowania i umieralności. (1)

U chorych na cukrzycę typu 2 wykonano wiele badań i metaanaliz, które wskazują, że cukrzyca typu 2 niesie ryzyko wystąpienia następujących nowowtworów złośli-wych: trzustki, pęcherza moczowego, wątroby, jajnika, piersi u kobiet, trzonu macicy, nerki, żołądka, jelita gru-bego, tarczycy, białaczki szpikowej i chłoniaka. (2-7)

Cukrzyca typu 2 ma wiele przyczyn patogenetycz-nych i współistnieje z takimi sytuacjami klinicznymi jak: otyłość, hiperinsulinemia, hiperglikemia, zwiększony stres oksydacyjny i przewlekłe zapalenie (1).

Jednym z czynników, który może przyczynić się do zwiększenia ryzyka raka u chorych na cukrzycę typu 2 w sposób bezpośredni i pośredni jest hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia pobudza mitogenezę, wpływa na wzrost mitogenny a to z kolei może przyczynić się do onkogenezy.

Istnieje wiele doniesień, które wskazują na związek pomiędzy cukrzycą typu 2 a wystąpieniem raka, ale i le-czeniem przeciwcukrzycowym.

Jednak do chwili obecnej nie można precyzyjnie okre-ślić związku pomiędzy leczeniem cukrzycy a wystąpie-niem raka, gdyż występuje wiele czynników zaciemnia-jących i ograniczających. Jednocześnie ogłoszono wyniki badań, które są rozbieżne, jeśli chodzi o związki stoso-wanego leczenia u chorych na cukrzycę a wystąpieniem nowotworów� (1)

Zaobserwowano, że leczenie cukrzycy, które powoduje zwiększenie stężenia insuliny może mieć wpływ na wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu. Jak wynika z wielu publi-kacji metformina z kolei może mieć wpływ ograniczający ryzyko wystąpienia raka u chorych na cukrzycę typu 2.

Przedstawione powyżej poglądy wymagają potwier-dzenia przez przeprowadzenie długoletnich, prospektyw-nych i wieloośrodkowych badań pod względem ich wpły-wu onkogennego. Jedno z ostatnich doniesień na temat działania ochronnego metforminy na wystąpienie nowotwo-rów poddaje w wątpliwość te dane i stwierdza konieczność dalszych badań. (9)

Poniższe doniesienie przedstawia wpływ rodzaju le-czenia cukrzycy na wystąpienie nowotworów złośliwych na podstawie bazy danych Narodowego Funduszu Zdro-wia w Polsce w latach 2008 - 2014�

MATERIAŁ I METODY

Świadczenia zdrowotne w Polsce są finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) na podstawie

ustawy (10) oraz rozporządzeń Ministra Zdrowia z niej wynikających (11,12).

Wykonywanie świadczeń u chorych z rozpoznaniem nowotworów złośliwych grup C albo nowotworów nie-złośliwych od D00 do D50 oraz Z51.1 i Z51.2 odbywa się w ramach lecznictwa zamkniętego czyli umowy szpital-nej. Organizację, finansowanie i rozliczenie takich świad-czeń określają zarządzenie prezesa NFZ. (13,14)

Wraz z wprowadzeniem w roku 2008 systemu rozli-czeń jednorodnych grup pacjentów (JGP) finansowanie terapii jest realizowane w systemie tego rodzaju grup. W celu przeprowadzenia analizy na danych sprawozda-wanych będących w bazie NFZ wykonano zapytanie do SQL (Structured Query Language) do baz danych�

Za niepowtarzalny identyfikator pacjenta został uzna-ny numer PESEL� (15) Doprecyzowanie numeru PESEL pacjentów z cukrzycą i ze świadczeniami rozpoznania i leczenia nowotworów nastąpiło w kilku etapach.

Przedstawiono postępowanie poniżej.• W okresie od 1 maja 2008 roku do 30 kwietnia 2009

roku znaleziono w zasobach Narodowego Fundu-szu Zdrowia sprawozdania ze świadczeń związanych z cukrzycą, z rozpoznaniem głównym – cukrzyca z roz-szerzeniem: E10.X – cukrzyca insulinozależna, E11.X – cukrzyca insulinoniezależna, E12.X – cukrzyca zwią-zana z niedożywieniem, E13.X – inne nieokreślone po-stacie cukrzycy, E14.X – cukrzyca nieokreślona. W tym samym czasie zarejestrowano, czy pacjent zrealizował receptę na jakikolwiek lek z grupy: A10A.X (insuliny), A10B.X (doustne leki przeciwcukrzycowe), testy diag-nostyczne. Łącznie stanowiło to (nr PESEL) 2 146 728 przypadków.

W okresie od 1 stycznia 2004 do 30 kwietnia 2008 roku znaleziono sprawozdania z wykonanych świadczeń, w których rozpoznano nowotwory złośliwe grupy C i no-wotwory niezłośliwe grupy D00 do D50, Z51.1 lub Z51.2 – w sumie 305 411 według nr PESEL.• Osoby z rozpoznaniami nowotworowymi przed

30.04.2008 nie były analizowane w dalszej części pracy.• Wśród pozostałych pacjentów tzn. wśród 1 840 973

osób wyodrębniono grupy pacjentów, którzy przez określony czas od początku otrzymywali leki przeciw-cukrzycowe w formie monoterapii np. tylko gliklazyd, tylko glimepiryd, tylko metforminę, tylko insulinę. Wy-odrębniono 419 350 osób u których stosowano jeden z w/w leków i sprawdzono sprawozdania świadczeń z rozpoznaniem nowotworu złośliwego C.

• Datę pierwszego sprawozdania świadczeń z rozpozna-niem nowotworu uznawano arbitralnie za rok występo-wania nowotworu u osoby określonej wg PESEL.

• Daty zgonów analizowanych chorych pozyskiwano z Centralnego Wykazu Ubezpieczonych.

• Wszystkie dane liczbowe opracowano przy wykorzysta-niu narzędzi SAS Statistica oraz metodę zapytań SQL.


20

WYNIKI BADAŃ

Dane statystyczne ogólneW okresie od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014

roku zidentyfikowano 419 350 osób z cukrzycą, którzy leczeni byli przez obserwowany okres jednym lekiem.

W tabeli 1 zestawiono liczbę chorych w poszczegól-nych podgrupach monoterapii oraz zestawiono łączny czas obserwacji.

W tab. 2 zestawiono podział na płeć, średni wiek i odchylenia standardowe w poszczególnych podgrupach monoterapii�

W podgrupie w której chorzy otrzymywali insulinę, wyodrębniono 2 kohorty chorych: pierwszą - w której wiek chorych wynosił do 34 roku życia włącznie i drugą - w której wiek chorych wynosił od 35 roku życia włącznie.

Występowanie nowych nowotworów złośliwych.W tabeli 3 zestawiono liczby nowych nowotworów

złośliwych w poszczególnych podgrupach monoterapii

i odsetki z podziałem na płeć w okresie od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014 roku wg danych Narodowego Funduszu Zdrowia w Polsce�

Odsetek chorych u których wystąpiły nowe nowo-twory złośliwe w podgrupie leczonej metforminą wy-nosił 5,46%, w podgrupie leczonej glimepirydem wyno-sił 6,39% a w podgrupie leczonej gliklazydem wynosił 6,93%. W podgrupie leczonej insuliną w przedziale wie-kowym do 34 roku życia włącznie odsetek nowych nowo-tworów złośliwych wynosił 0,66%, podczas gdy w pod-grupie od 35 roku życia włącznie odsetek ten wynosił 6,81%. W grupie chorych leczonych insuliną do 34 roku życia włącznie odsetek ten był 10-krotnie niższy.

Na podstawie bazy danych NFZ nie sposób wiarygod-nie rozróżnić typ cukrzycy. Większość chorych leczonych od początku insuliną przed 35 rokiem życia należy z du-żym prawdopodobieństwem uznać za chorych na cukrzy-cę typu 1.

W tabeli 4 zestawiono wskaźnik występowa-nia nowych nowotworów złośliwych u chorych

Monoterapia Liczba chorych Zsumowany czas obserwacji w miesiącachGLIKLAZYD 68 915 4099341,8GLIMEPIRYD 68 566 4260197,2METFORMINA 147 738 9279544,9INSULINA do 34 roku życia włącznie 36 231 2403243,87INSULINA od 35 roku życia włącznie 97 900 4952120,09

Tab. 1. Zestawienie liczby chorych i zsumowanego czasu obserwacji w poszczególnych grupach monoterapii.

Monoterapia Liczba chorychPłeć męska

Liczba chorychPłeć żeńska

Średni wiek (w latach) ± standardowe odchylenia

Średni wiek (w latach) ± standardowe odchylenia

GLIKLAZYD 27 499 57,06 ± 23,96 41 916 60,11 ± 23,41GLIMEPIRYD 27 068 52,57 ± 24,93 41 498 55,60 ± 24,10METFORMINA 58 279 52,30 ± 21,45 89 459 53,35 ± 21,22INSULINA do 34 roku życia włącznie

16 567 18,27 ± 18,27 19 664 19,77 ± 10,34

INSULINA od 35 roku życia włącznie

45 533 60,57 ± 13,58 52 367 64,53 ± 14,84

Tab. 2. Zestawienie podziału na płeć z uwzględnieniem średniego wieku i odchylenia standardowego w okresie rozpoczęcia obserwacji.

MonoterapiaLiczba nowych nowotworów

złośliwychOdsetek (%)

Płeć męska Płeć żeńskaLiczba

nowotworów Odsetek Liczba nowotworów Odsetek

GLIKLAZYD 4 781 6,93% 2 307 8,39% 2 474 5,90%GLIMEPIRYD 4 330 6,39% 2 114 7,81% 2 216 5,34%METFORMINA 7 982 5,46% 3 712 6,37% 4 270 4,77%INSULINA do 34 roku życia włącznie

239 0,66% 89 0,57% 150 0,76%

INSULINA od 35 roku życia włącznie

6 627 6,81% 3 435 6,56% 3 193 7,01%

Tab. 3. Występowanie nowych nowotworów złośliwych w poszczególnych podgrupach monoterapii (w procentach) z podziałem na płeć w okresie od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014 roku.


21

Monoterapia Liczba chorych Zsumowany czas obserwacji w miesiącachGLIKLAZYD 2 380 3,45%GLIMEPIRYD 2 025 2,95%METFORMINA 2 642 1,65%INSULINA do 34 roku życia włącznie 13 0,066%INSULINA od 35 roku życia włącznie 3 322 3,39%

Monoterapia Liczba nowych nowotworów złośliwych na 1000 pacjentolat

GLIKLAZYD 14,17GLIMEPIRYD 12,34METFORMINA 10,44INSULINA do 34 roku życia włącznie 1,19INSULINA od 35 roku życia włącznie 16,05

Monoterapia Liczba zgonów / 1000 pacjentolatGLIKLAZYD 7,05GLIMEPIRYD 5,70METFORMINA 3,41INSULINA do 34 roku życia włącznie 0,12INSULINA od 35 roku życia włącznie 8,05

Tab. 5. Liczby i odsetki zgonów w poszczególnych grupach monoterapii (umieralność ogólna) u chorych na cukrzycę, u których wystąpiły nowe nowotwory złośliwe, w okresie od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014 roku wg bazy danych NFZ w Polsce.

Tab. 4. Zestawienie wskaźnika liczby nowych nowotworów złośliwych na 1000 pacjentolat w obserwowanych podgrupach monoterapii wg danych Narodowego Funduszu Zdrowia za lata 1 maja 2008 – 30 września 2014 roku w Polsce.

Tab. 6. Liczby zgonów chorych na cukrzycę i nowotwór złośliwy w przeliczeniu na 1000 pacjentolat w poszczególnych podgrupach monoterapii w Polsce w latach od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014 roku, wg bazy danych NFZ.

w poszczególnych podgrupach monoterapii w przelicze-niu na 1000 pacjentolat.

Wśród chorych leczonych lekami doustnymi najniż-szy wskaźnik występowania nowych nowotworów zło-śliwych obserwowano w podgrupie leczonej metforminą i wynosił on 10,44 na 1000 pacjentolat. Odpowiednio w podgrupie leczonej glimepirydem wynosił ten wskaź-nik 12,34/1000 pacjentolat a w podgrupie leczonej glikla-zydem wskaźnik ten wynosił 14,17/1000 pacjentolat.

U chorych leczonych insuliną w podgrupie do 34 roku życia włącznie, wskaźnik ten wynosił 1,19/1000 pacjen-tolat, podczas gdy w podgrupie od 35 roku życia wskaź-nik ten wynosił 16,05/1000 pacjentolat.

Umieralność ogólna wśród chorych z cukrzycą i no-wymi nowotworami złośliwymi.

W tabeli 5 zestawiono liczby i odsetki zgonów w po-szczególnych grupach monoterapii (umieralność ogólna) u chorych na cukrzycę, u których wystąpiły nowe no-wotwory złośliwe, w okresie od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014 roku wg bazy danych NFZ w Polsce.

Najwyższą umieralność ogólną stwierdzono w pod-grupie leczonej gliklazydem - 3,45% a następnie insu-liną od 35 roku życia - 3,39%. W podgrupie leczonej

metforminą umieralność ogólna wynosiła 1,65% a w pod-grupie leczonej insuliną do 34 roku życia włącznie umie-ralność ogólna była najniższa i wynosiła 0,066%.

W tabeli 6 zestawiono liczby zgonów na 1000 pacjen-tolat w poszczególnych podgrupach monoterapii chorych na cukrzycę i nowy nowotwór złośliwy w okresie od 1 maja 2008 roku do 30 września 2014 roku wg bazy da-nych NFZ w Polsce�

Liczba zgonów/1000 pacjentolat wśród chorych le-czonych lekami doustnymi najniższa była w podgrupie le-czonej metforminą i wynosiła 3,41, w podgrupie leczonej glimepirydem 5,70, a w podgrupie leczonej gliklazydem 7,05. Wśród chorych leczonych tylko insuliną w podgru-pie do 34 roku życia włącznie, liczba zgonów/1000 pa-cjentolat wynosiła 0,12, a w podgrupie od 35 roku życia liczba zgonów wynosiła odpowiednio 8,05.

OMÓWIENIE WYNIKÓW BADAŃ

W wynikach naszej pracy wykazano, że zarówno zapa-dalność jak i umieralność ogólna podczas leczenia w mo-noterapii gliklazydem, glimepirydem jak i insuliną w wie-ku powyżej 34 roku życia są nieco wyższe w porównaniu do zapadalności i umieralności ogólnej podczas leczenia


22

w monoterapii metforminą. Zapadalność na nowy nowo-twór złośliwy w czasie obserwacji w monoterapii glikla-zydem wynosiła 6,93%, w monoterapii glimepirydem - 6,39%, w monoterapii insuliną – 6,85% osób powyżej 34 roku życia. Natomiast w monoterapii metforminą za-padalność na nowy nowotwór złośliwy wynosiła 5,46%.

Wyniki naszych badań ostrożnie potwierdzają, że u osób leczonych metforminą, podobnie jak w większości doniesień ze świata, występuje mniej incydentów choroby nowotworowej w porównaniu do leczonych insuliną i leka-mi stymulującymi wydzielanie insuliny. (16, 17, 18, 19, 20)

Żeby stwierdzić jednoznacznie wpływ w/w leków na występowanie nowych przypadków raka należy prze-prowadzić dalsze badania. W naszej pracy obserwowa-ni chorzy leczeni metforminą byli młodsi od chorych leczonych gliklazydem zarówno kobiet jak i mężczyzn, leczone metforminą osoby płci żeńskiej były młodsze od pacjentek leczonych glimepirydem oraz osoby leczone metforminą były młodsze od chorych leczonych insuli-ną powyżej 34 roku życia, zarówno u płci żeńskiej jak i u płci męskiej.

Wskaźnik zapadalności na raka w podgrupie do 34 roku życia był 14,3 razy niższy niż wskaźnik zapadalno-ści na raka u osób powyżej 34 roku życia, u których sto-sowano insulinę. Na podstawie analizy bazy danych NFZ nie można było precyzyjnie ustalić typu cukrzycy u osób do 34 roku życia stosujących insulinę. Należy przyjąć, że większość tych osób prezentowało cukrzycę typu 1.

W cukrzycy typu 1 nie obserwuje się zwiększenia liczby nowotworów złośliwych. (21)

Większość populacji na świecie wiąże zwiększenie ryzyka występowania nowotworu z otyłością, cukrzycą typu 2, insulinoopornością, zwiększeniem peptydu C oraz insulinopodobnym czynnikiem wzrostu (insulin-like gro-wth factor-1 – IGF-1) (22)�

Insulina ma wpływ na stężenie IGF-1. IGF-1 ma sil-niejszy wpływ mitogenny niż insulina. (23)

Wielu autorów przedstawia, że podczas stosowania metforminy u chorych na cukrzycę występuje ogranicze-nie umieralności ogólnej w porównaniu do umieralności ogólnej chorych leczonych insuliną i/lub lekami zwięk-szającymi sekrecję insuliny. (24, 25)

W naszych badaniach w grupie monoterapii metfor-miną śmiertelność ogólna w okresie obserwacji wynosiła 1,61% w grupie monoterapii gliklazydem 3,45%, w gru-pie monoterapii glimepirydem 2,95%, w grupie monote-rapii insuliną osób do 34 roku życia – 0,066% a w grupie monoterapii osób powyżej 34 roku życia – 3,39%.

Umieralność ogólna w grupie monoterapii insuliną osób w wieku od 35 roku życia była 67,02 razy wyższa od umieralności ogólnej w grupie monoterapii insuliną osób w wieku do 34 roku życia.

Badania nasze miały ograniczenia. Należy zwró-cić uwagę na to, że były to badania retrospektywne, nie

uwzględniały czasu trwania cukrzycy, jej powikłań, jej wyrównania metabolicznego�

Nie zawsze można było ustalić typ cukrzycy. W związ-ku z tym chorych u których stosowano insulinę podzielo-no na 2 podgrupy tzn. do 34 roku życia włącznie, w której większość prawdopodobnie stanowili chorzy z cukrzycą typu 1, oraz drugą podgrupę od 35 roku życia.

Praca niniejsza jest doniesieniem wstępnym na temat wpływu stosowanego leczenia w cukrzycy na ewentualne występowanie nowych nowotworów złośliwych i umie-ralność ogólną.

WNIOSKI

Na podstawie przeprowadzonej analizy retrospektyw-nej bazy danych NFZ 419 350 chorych na cukrzycę leczo-nych jednym lekiem w ciągu okresu od 1 maja 2008 do 30 września 2014 roku stwierdzono: 1. w grupie leczonej metforminą występowanie nowego nowotworu złośliwe-go miało miejsce u 10,44/1000 pacjentolat, 2. w grupie leczonej gliklazydem u 14,17/1000 pacjentolat, 3. w gru-pie leczonej glimepirydem u 12,34/1000 pacjentolat, 4. w grupie leczonej insuliną do 34 roku życia u 1,19/1000 pacjentolat i 5. w grupie leczonej insuliną od 35 roku ży-cia u 16,05/1000 pacjentolat.

Ogólna umieralność w poszczególnych podgrupach monoterapii wynosiła w tym okresie: w grupie metfor-miny – 1,61%, w grupie gliklazydu – 3,45%, w grupie glimepirydu – 2,95%, w grupie insuliny w wieku do 34 roku życia – 0,066%, w grupie insuliny w wieku od 35 roku życia – 3,39%.

PIŚMIENNICTWO

1� Lutz SZ, Staiger H, Fritsche A, i wsp� Antihypergly-caemic therapies and cancer risk. Diab Vasc Dis Res. 2014 Nov;11(6):371-89.

2� Huxley R, Ansary-Moghaddam A, Berrington de González A, i wsp� Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies� Br J Cancer� 2005 Jun 6;92(11):2076-83.

3� El-Serag HB, Hampel H, Javadi F� The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a sy-stematic review of epidemiologic evidence� Clin Ga-stroenterol Hepatol. 2006 Mar;4(3):369-80.

4� Boyle P, Boniol M, Koechlin A, i wsp� Diabetes and breast cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer. 2012 Oct 23;107(9):1608-17.

5� Zhang ZH, Su PY, Hao JH, i wsp� The role of pre-existing diabetes mellitus on incidence and morta-lity of endometrial cancer: a meta-analysis of pro-spective cohort studies� Int J Gynecol Cancer� 2013 Feb;23(2):294-303.


23

6� Luo W, Cao Y, Liao C, i wsp� Diabetes mellitus and the incidence and mortality of colorectal cancer: a me-ta-analysis of 24 cohort studies� Colorectal Dis� 2012 Nov;14(11):1307-12.

7� Czeleko T, Śliwczyński A, Karnafel W.: Cukrzyca zwiększa zapadalność i umieralność z powodu niektó-rych nowotworów złośliwych w Polsce: Analiza bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia obejmująca 1 840 973 osoby z cukrzycą w okresie 2008-2014. Me-dycyna Metaboliczna 2015,XIX (1), 28-35�

8� Nagel JM, Beeinflussen Diabetestherapien das Kreb-srisiko? Der Diabetologe 2012,8,463-472.

9� Suissa S, Azoulay L� Response to Yang and Chan� Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational studies. Diabetes care 2012;35:2665-2673. Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):e88.

10� Ustawa z dnia 27.08.2004 roku o świadczeniach opie-ki zdrowotnej finansowanych ze środków publicz-nych. (Dz.U. 2008 nr 164 poz. 1027. z późn. zm.)

11� Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 11 stycznia 2010 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie świad-czeń gwarantowanych z zakresu programów zdrowot-nych (Dz.U. 2010 nr 05 poz. 29. z późn. zm.)

12� Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 02 marca 2010 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie świad-czeń gwarantowanych z zakresu leczenia szpitalnego (Dz.U. 2010 nr 30 poz. 157. z późn. zm.)

13� Zarządzenie Nr 101/2007/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 5 listopada 2007 r� zmienia-jące zarządzenie w sprawie przyjęcia „Szczegółowych materiałów informacyjnych o przedmiocie postępo-wania w sprawie zawarcia umów o udzielanie świad-czeń opieki zdrowotnej oraz o realizacji i finansowa-niu umów o udzielanie świadczeń opieki zdrowotnej w rodzaju: leczenie szpitalne”

14� Zarządzenie Nr 36/2008/DGL Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 19 czerwca 2008 r� w spra-wie określenia warunków zawierania i realizacji umów w rodzaju leczenie szpitalne w zakresie terapeutyczne programy zdrowotne

15� http://www�msw�gov�pl/portal/pl/381/32/PESEL�html16� Monami M, Colombi C, Balzi D, i wsp� Metformin

and cancer occurrence in insulin-treated type 2 dia-betic patients. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):129-31.

17� Bodmer M, Becker C, Meier C, i wsp. Use of anti-diabetic agents and the risk of pancreatic cancer: a case-control analysis� Am J Gastroenterol� 2012 Apr;107(4):620-6.

18� Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H, i wsp. Reduced risk of colorectal cancer with metformin therapy in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis� Diabetes Care� 2011 Oct;34(10):2323-8.

19� Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, i wsp� Type 2 diabe-tes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: a representative population prospective cohort stu-dy of 800,000 individuals� BMC Cancer� 2011 Jan 18;11:20.

20� Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, i wsp. Lo-wer risk of cancer in patients on metformin in compa-rison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study� Dia-betes Care. 2012 Jan;35(1):119-24.

21� Karnafel W. Otyłość, cukrzyca a nowotwory. Warsza-wa 2010,Casus BTL, 20

22� Smith U, Gale EA. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1699-708�

23� Pollak M. Insulin and insulin-like growth fac-tor signalling in neoplasia� Nat Rev Cancer� 2008 Dec;8(12):915-28.

24� Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, i wsp. Incre-ased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin� Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):254-8.

25� Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, i wsp� Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16� Diabetes Care� 2010 Feb;33(2):322-6.

Adres do korespondencji:Prof� dr hab� n� med� Waldemar KarnafelKatedra i Klinika Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii WUM02-097 Warszawa, ul� Banacha 1Ae-mail: [email protected]� (22) 599 28 38


24

LIST – KOMENTARZ

DO PUBLIKACJI PRZEDSTAWIAJĄCYCH NIEKTÓRE WYNIKI EPIDEMIOLOGICZNYCH ANALIZ PROBLEMÓW ONKOLOGICZNYCH

W CUKRZYCY NA PODSTAWIE DANYCH NARODOWEGO FUNDUSZU ZDROWIA.

W kolejnych numerach (4/2015, 1, 2 i 3/2016) „Me-dycyny Metabolicznej” opublikowano wyniki epidemio-logicznych analiz wybranych problemów onkologicznych dokonanych na podstawie bazy odpowiednich danych Narodowego Funduszu Zdrowia w odniesieniu do popu-lacji z cukrzycą.

Wydaje się, że pożyteczne będzie ich ogólne, dodat-kowe skomentowanie w odniesieniu do możliwości in-terpretacji. Wyniki epidemiologicznych analiz, ustalanie wielkości różnych wskaźników epidemiologicznych nale-ży zawsze przedstawiać w ścisłej łączności z charaktery-styką populacji, do której te wskaźniki się odnoszą.

Sposoby badań epidemiologicznych, czas i miejsce, cechy środowiskowe, metody zbierania danych, stopień reprezentatywności analizowanych populacji powodują, że uzyskiwane wskaźniki dobrze określają badane po-pulacje ale nie zawsze mogą być uogólniane. Stanowią przedmiot dyskusji i komentarzy.

Sposoby badań epidemiologicznych, czas, miejsce, badania populacyjne powodują często, że wyniki są rozbieżne.

W pracy wydrukowanej w Medycynie Metabolicz-nej Nr 1/2015 p.t.: „Cukrzyca zwiększa zapadalność i umieralność z powodu niektórych nowotworów złośli-wych w Polsce w okresie 2008-2014” analiza dotyczyła 1840973 chorych na cukrzycę z bazy danych NFZ, u któ-rych nie stwierdzono nowotworu łagodnego i złośliwego przed 30.04.2008 r. W w/w subpopulacjach w okresie od 01.05.2008 do 30.04.2014 r. pojawiły się nowotwory u 342876 osób w tym u 104562 osób nowotwory złośli-we. W okresie od 01.05.2008 do 30.04.2014 r. spośród nich zmarło 45249 osób (umieralność ogólna) z cukrzycą i nowotworami złośliwymi.

W doniesieniu tym przedstawiono wstępne dane epi-demiologiczne odsetka zapadalności na poszczególne nowotwory złośliwe i odsetka umieralności ogólnej cho-rych na cukrzycę. Wyniki te porównano z danymi KRN (Krajowy Rejestr Nowotworów) z 2010 roku populacji ogólnej.

W drugiej pracy wydrukowanej w Medycynie Meta-bolicznej Nr 2/2015 p.t.: „Ocena występowania nowotwo-rów złośliwych w populacji chorych na cukrzycę w Pol-sce dokonana na podstawie bazy danych Narodowego

Funduszu Zdrowia – rok 2010” analiza dotyczyła 1740967 osób, którzy przeżyli do 2010 roku z początkowej grupy 1840973 (opisanej w poprzedniej pracy). Praca ta jest uszczegółowieniem i dotyczy osób z cukrzycą, u których do 31.12.2009 nie rozpoznano nowotworu złośliwego. Natomiast dotyczy subpopulacji 1740967 osób, u których wystąpił nowotwór złośliwy u 19023 osób w okresie od 01�01�2010 do 31�12�2010 r�

Odsetki (częstość) nowych nowotworów złośliwych porównano z odsetkami nowych nowotworów populacji ogólnej po odjęciu z niej liczby chorych z cukrzycą znaną w 2010r. Populacja ogólna bez cukrzycy w Polsce w 2010 roku liczyła 35818062 osoby. W tej populacji w okresie od 01.01.2010 do 31.12.2010 r. wystąpiły u 107165 osób nowe nowotwory złośliwe.

Reasumując pierwsza populacja jest wstępna i opi-suje występowanie i umieralność ogólną osób z subpo-pulacji chorych na cukrzycę w okresie od 01.05.2008 do 30.04.2014r., u których przed 30.04.2008r. nie stwierdzo-no choroby nowotworowej.

Natomiast druga publikacja jest bardziej szczegóło-wa, jest rozwinięciem pierwszej i dotyczy zapadalności na raka wśród chorych z subpopulacji, którzy przeżyli do 2010 roku oraz porównuje zapadalność na raka z po-pulacją ogólną Polski bez znanej cukrzycy w okresie od 01�01�2010 do 31�12�2010 r�

Prof� dr hab� med� Waldemar KarnafelWarszawski Uniwersytet Medyczny


25

EWA OTTO-BUCZKOWSKA, MARZENA MARCINIAK-BRZEZIŃSKA

O CUKRZYCY TYPU MODY (MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG) NALEŻY MYŚLEĆ

RÓWNIEŻ U OSÓB DOROSŁYCH, OPIS PRZYPADKÓW

MODY (MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG) SHOULD BE ALSO CONSIDERED IN ADULT PERSONS, CASUAL PRESENTATION

Specjalistyczne Centrum Medyczne Śląskiej Fundacji Dzieci i Młodzieży z Cukrzycą w Gliwicach

WPROWADZENIE

Badania nad występowaniem i diagnostyką monoge-nowych rodzajów cukrzycy mają długą historię (1-6).

Ostatnio ukazało się opracowanie grupy ekspertów wskazujące na to, że przypadki cukrzycy typu MODY często diagnozowane są zbyt późno i zwykle nieprawid-łowo (7).

Autorzy zwracają uwagę na konieczność poszerzenia możliwości diagnostycznych tych typów cukrzycy. Jedną z barier są koszty badań genetycznych koniecznych dla ostatecznej prawidłowej diagnostyki (8-12).

Na konieczność poszerzenia diagnostyki cukrzycy typu MODY zwracają uwagę też inni autorzy.

O cukrzycach monogenowych powszechnie myśli się głównie u pacjentów młodocianych. Badania u osób dorosłych są zwykle pochodną rozpoznania cukrzycy typu MODY u dzieci tych osób. Pamiętać jednak należy o możliwości ujawnienia się cukrzycy MODY u osób do-rosłych, w rodzinie których nie ustalono wcześniej takie-go rozpoznania. U osób dorosłych ciągle jeszcze najczęś-ciej rutynowo rozpoznaje się cukrzycę typu 2, zwłaszcza jeśli jej przebieg jest stosunkowo łagodny. Pamiętać jed-nak należy, że cukrzyca ujawniająca się między 25 a 55 rokiem życia może być cukrzycą innego typu.

Obok wtórnych postaci cukrzycy w stosunku do scho-rzeń towarzyszących czy stosowanych leków w tej gru-pie wiekowej myśleć należy o cukrzycy typu LADA oraz

STRESZCZENIE. Cukrzyca monogenowa MODY reprezentuje niejednorodną grupę zaburzeń wynikających z wad pojedynczych genów. Defekty klasyfikowane są w dwóch grupach: jako dotyczace funkcji komorek β, bądź redukcji ich ilości. Monogenowa cukrzyca (MODY) jest często błędnie diagnozowana jako cukrzyca typu 1 lub cukrzyca typu 2.Najczęstszymi postaciami jest MODY2 (zależna od mutacji genu glukokinazy) oraz MODY3 (powstająca w wyniku mutacji w genie HNF-1α). Trafna diagnoza jest praktycznie ważna, ponieważ może to doprowadzić do zmiany w leczeniu chorych pacjentów i wpływać na przewlekłe powikłania.

Słowa kluczowe – Cukrzyca typu MODY, mutacje genetyczne, diagnostyka genetyczna

SUMMARY. Monogenic diabetes mellitus (MODY) represents a heterogeneous group of disorders resulting from defects in single genes. Defects are categorized primarily into two groups: disruption of β-cell function or reduction in the number of α-cells.Monogenic diabetes mellitus (MODY) is often misdiagnosed as type 1 or type 2 diabetes mellitus. The most frequent are MODY2 (due to mutations of the glucokinase gene) and MODY3 (due to mutations in the HNF1alpha gene).An accurate diagnosis remains important, because it might lead to a change in the treatment of affected subjects and influence long-term complications.

Key words – Type MODY diabetes mellitus, genetic mutations, genetic diagnosis.


26

o cukrzycy typu MODY. Takiego różnicowania wymaga-ją pacjenci bez wyraźnej otyłości. Ważne dla takiego róż-nicowania jest staranne zebranie wywiadu. Dla cukrzy-cy typu MODY bardzo charakterystyczne jest rodzinne obciążenie występowaniem cukrzycy bez towarzyszącej otyłości, ze strony jednego z rodziców. W dalszym postę-powaniu konieczne jest oznaczenie poziomu C-peptydu oraz miana autoprzeciwciał, głównie a/GAD. Prawidłowy poziom C-peptydu i niskie miano autoprzeciwciał łącz-nie z cechami somatycznymi oraz charakterystycznym wywiadem rodzinnym bardzo prawdopodobnym czynią rozpoznanie cukrzycy typu MODY.

W cukrzycy typu LADA wywiad rodzinny jest zwy-kle ujemny, a poziom C-peptydu obniżony przy rów-nocześnie podwyższonym mianie autoprzeciwciał przeciwtrzustkowych.

Do chwili obecnej zidentyfikowano sześć genów związanych z cukrzycą MODY. Są to hepatocytowy czyn-nik jądrowy (hepatocyte nuclear factor; HNF)-4α, gluko-kinaza, HNF-1α, czynnik 1 promotora insuliny (insulin promoter factor-1; IPF-1), HNF-1β oraz NEUROD1. Prawdopodobnie istnieją jeszcze inne, dotąd niezidenty-fikowane, geny (13,14).

Najczęstszą formą jest MODY2, która jest wynikiem mutacji genu glukokinazy oraz MODY3 powstająca w wyniku mutacji w genie HNF-1α, który jest czynni-kiem transkrypcyjnym ulegającym ekspresji w trzustce, wątrobie i nerkach (15).

Pacjenci z cukrzycą MODY3 odznaczają się dużą wrażliwością na pochodne sulfonylomocznika.

W cukrzycy MODY2 łagodna hiperglikemia ujaw-nia się wcześnie i ma przebieg bezobjawowy. U pacjen-tów z MODY3 ujawnia się zwykle po okresie pokwita-nia i rozpoznawana jest najczęściej jako cukrzyca typu 1 (16,17,18)�

Jeśli u młodych pacjentów z łagodnym przebiegiem cukrzycy nie stwierdza się obecności autoprzeciwciał bardzo prawdopodobnym staje się podejrzenie cukrzycy monogenowej.

Wówczas rozstrzygające są badania genetyczne. Nie-stety na razie dostęp do nich jest ograniczony. W Polsce z 6 typów diagnozowane są tylko dwa typy (MODY2 i MODY3) (19,20)�

O możliwości rozpoznania cukrzyc monogenowych myśleć należy również u pacjentek z cukrzycą ciążową. Zwykle poprzedza ona wprawdzie rozwój cukrzycy typu 2 jednak u części ciężarnych może sygnalizować cukrzycę typu MODY. Stąd też starannej analizy wymaga wywiad u tych pacjentek. Jeśli nie stwierdza się klinicznych i bio-chemicznych cech insulinooporności, a obecny jest charak-terystyczny wywiad rodzinny, są wskazania do przeprowa-dzenia diagnostyki w kierunku cukrzycy typu MODY.

Dla ilustracji tych problemów diagnostycznych pre-zentowany jest opis kilku przypadków.

OPIS PRZYPADKÓW

Przypadek 1. Dziewczynka 16-letnia z bardzo ob-ciążającym występowaniem cukrzycy wywiadem ro-dzinnym. U dziewczynki w 12 r.ż. rozpoznano cukrzycę typu 1 i włączono insulinoterapię. W chwili rozpoznania stan ogólny był dobry, była szczupła, glikemia przy-godna 14,2 mmol/l, cukromocz bez acetonurii, poziom HbA1c 6,7%. Zapotrzebowanie na insulinę szybko się ob-niżało, co wiązano z okresem częściowej remisji. Kiedy jednak w trzecim roku od rozpoznania zapotrzebowanie na insulinę utrzymywało się na poziomie 0,1 j/kg masy ciała/dobę, mimo że dziewczynka weszła w okres pokwi-tania, podjęto próbę weryfikacji rozpoznania. Odstawiono insulinę aby ocenić profil glikemii. Doszło do wzrostu gli-kemii, głównie na czczo (na czczo 12,5 mmol/l), wystąpił cukromocz bez acetonurii, poziom HbA1c wynosił 6,4%. Ponownie włączono insulinę, zapotrzebowanie znowu bardzo szybko obniżyło się do ok. 0,06j/kg m.c./dobę (1x 2,5j/dobę mieszanki insulinowej). Przeprowadzona sta-ranna analiza wywiadu rodzinnego wykazała bardzo duże obciążenie rodzinne występowaniem cukrzycy. U ojca dziewczynki już po 10 latach trwania cukrzycy doszło do bardzo poważnych powikłań (niewydolność nerek), co stało się przyczyną wdrożenia hemodializy a następnie wykonania przeszczepu nerki i trzustki. Uwagę zwraca fakt, że przebieg cukrzycy u ojca był oceniany jako wy-równany, nigdy nie występowały kwasice ketonowe, za-potrzebowanie na insulinę było stosunkowo niewysokie. Te dane, łącznie z przebiegiem cukrzycy u dziewczynki zadecydowały o rozpoczęciu starań o przeprowadze-nie diagnostyki genetycznej w kierunku cukrzycy typu MODY. W czasie oczekiwania na wyniki, w czwartym roku choroby, zdecydowano się na odstawienie terapii insulinowej i włączenie pochodnej sulfonylomocznika nowej generacji uzyskując bardzo dobre wyrównanie gli-kemii (HbA1c 5,2%). Uzyskane wyniki badań genetycz-nych potwierdziły rozpoznanie cukrzycy typu MODY3 u pacjentki i jej ojca. Ten typ cukrzycy stosunkowo czę-sto prowadzi do powikłań nerkowych, co miało miejsce w przypadku ojca pacjentki. Ten przypadek potwierdza konieczność stałej bardzo starannej analizy danych wy-wiadu a także przebiegu choroby we wszystkich nietypo-wych przypadkach.

Przypadek 2. Pacjent 38-letni skierowany został na konsultację diabetologiczną. Z wywiadu wynikało, że 3 lata wcześniej, w czasie badań okresowych stwierdzono podwyższenie stężenia glukozy na czczo (7,7 mmol/l), wówczas nie wykonywano dalszych badań, nie wdrażano farmakoterapii. Po 2 latach, w czasie kontrolnych badań rutynowych, znowu stwierdzono podwyższenie glike-mii na czczo w związku z czym wykonany został test po doustnym obciążeniu glukoza, który wykazał wartości


27

kwalifikujące pacjenta do rozpoznania cukrzycy (0’ 6,3; 120’ 14,8 mmol/l); poziom HbA1c 7,37%. Stan ogólny pacjenta był podobno dobry, nie zgłaszał dolegliwości. Włączono preparat metforminy. Glikemie utrzymywały się na poziomie do 6,8 mmol/l na czczo i do 10,4 mmol/l po posiłkach (sporadycznie do 12,9 mmol/l). Po kilku miesiącach skierowany do konsultacji.

Przy przyjęciu w poradni diabetologicznej stan pacjenta dobry. Szczupła budowa ciała. W rozważaniach różnico-wych pod uwagę wzięto cukrzycę typu LADA oraz cukrzy-cę typu MODY. Pobrano badania – stwierdzono prawidło-wy poziom C-peptydu oraz niskie miano autoprzeciwciał (a/GAD; ICA). Wyniki badań pozwoliły wykluczyć rozpo-znanie cukrzycy typu LADA. Charakterystyczny wywiad rodzinny – cukrzyca u matki i innych członków rodziny ze strony matki, szczupła budowa ciała, prawidłowy poziom C-peptydu oraz niskie miano autoprzeciwciał, sugerowały rozpoznanie cukrzycy typu MODY. Pacjenta skierowano do ośrodka referencyjnego przeprowadzajacego badania genetyczne w kierunku cukrzycy typu MODY. W lecze-niu zastosowano pochodną sulfonylomocznika. Zalecono leczenie dietetyczne oraz zwiększoną aktywność fizyczną. Uzyskano dobre wyrównanie metaboliczne. Po kilku mie-siącach uzyskano wyniki badań genetycznych, które wy-kazały , że pacjent jest heterozygotą dla mutacji w genie HNF-1A, co pozwala na rozpoznanie cukrzycy MODY3. Utrzymano zlecone wcześniej leczenie.

Uzupełnienie wywiadu rodzinnego wykazało, że mat-ka pacjenta lat 69 jest również osobą szczupłą z cukrzycą rozpoznaną w 38 roku życia, od 6 lat pacjentka leczona jest insuliną, zapotrzebowanie utrzymuje się na poziomie 26j/dobę. Obraz kliniczny sugeruje również rozpoznanie cukrzycy typu MODY.

OMÓWIENIE

Zaprezentowane przypadki potwierdzają konieczność prowadzenia starannej obserwacji pacjentów w czasie kil-ku lat po rozpoznaniu cukrzycy, niezależnie od tego jakie-go typu cukrzycę rozpoznano w chwili ujawnienia cho-roby. U pacjentów z cukrzycą rozpoznaną jako cukrzyca typu 1 bardzo ważne jest śledzenie zapotrzebowania na insulinę. Cukrzyca u dzieci, młodzieży czy młodych do-rosłych z rodzinnym obciążeniem cukrzycą, bez otyłości, bez skłonności do występowania kwasicy ketonowej z ni-skim zapotrzebowaniem na insulinę wymaga przeprowa-dzenia diagnostyki w kierunku cukrzyc monogenowych, głównie cukrzycy typu MODY. Uwagi wymagają również przypadki cukrzycy diagnozowanej jako typ 2 u osób bez nadwagi i z charakterystycznym rodzinnym obciążeniem występowaniem cukrzycy ze strony jednego z rodziców. Prawdopodobnie dostępność do badań w przyszłości bę-dzie większa, co pozwoli na poszerzenie diagnostyki cuk-rzycy typu MODY�

W Polsce, w chwili obecnej diagnozowane są tylko dwa typy – MODY2 i MODY3� Prawdopodobnie posze-rzą się też możliwości terapii. W tej chwili podejmowane są próby stosowania leków inkretynowych.

Østoft i wsp. przedstawili wyniki zastosowania leku inkretynowego w grupie dorosłych pacjentów z cukrzyca typu MODY3 (21)�

Próby takiej terapii podejmowane sa również u pa-cjentow młodocianych (22).

PIŚMIENNICTWO

1� Fajans SS. Maturity-onset diabetes of the young (MODY). Diabetes Metab Rev. 1989;5:579-606.

2� Małecki MT. Mutacje w genach MODY: czy tylko cukrzyca? Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2004;4:13–18

3� Małecki MT. Monogenowe formy cukrzycy. w Cuk-rzyca typu 1. Otto-Buczkowska E. (red.), Cornetis Wrocław 2006:169-181.

4� iddiqui K, Musambil M, Nazir N� Maturity onset dia-betes of the young (MODY)-History, first case reports and recent advances� Gene� 2014 Oct 1� pii: S0378-1119(14)01116-0� (Epub ahead of print)

5� Velho G, Froguel P� Maturity-onset diabetes of the yo-ung (MODY), MODY genes and non-insulin-depen-dent diabetes mellitus. Diabetes Metab. 1997;23 Suppl 2:34-37�

6� Winter WE, Nakamura M, House DV. Monogenic dia-betes mellitus in youth� The MODY syndromes� En-docrinol Metab Clin North Am. 1999;28:765-785.

7� van der Zwaag AM, Weinreich SS, Bosma AR i wsp�: Current and Best Practices of Genetic Testing for Ma-turity Onset Diabetes of the Young: Views of Profes-sional Experts� Public Health Genomics� 2014 Oct 21� (Epub ahead of print)

8� Borowiec M, Fendler W, Antosik K i wsp.: Optymali-zacja cukrzycy przesiewowych programu monogeno-wej - wstępne sprawozdanie dotyczące skuteczności rekrutacji projektu TEAM. Pediatr Endocrinol Diabe-tes Metab 2010:16:73-76�

9� Bowman P, Flanagan SE, Edghill EL i wsp�: Heterozy-gous ABCC8 mutations are a cause of MODY� Diabe-tologia. 2012;55:123-127

10� Fendler W, Borowiec M, Antosik K. i wsp. Paternally inherited proinsulin mutations may result in earlier on-set of monogenic diabetes mutation identity effect in monogenic diabetes. Diabetes Care. 2011;34:e9.

11� Klupa T, Skupień J, Małecki MT. Monogenic models: what have the single gene disorders taught us? Curr Diab Rep. 2012;12:659-666.

12� Mughal SA, Park R, Nowak N i wsp.: Apolipoprotein M can discriminate HNF1A-MODY from Type 1 dia-betes. Diabet Med. 2013;30:246-250


28

13� Schwitzgebel VM� Many faces of monogenic diabe-tes. J Diabetes Investig. 2014;5: 121-133

14� Stein SA, Maloney KL, Pollin TI� Genetic Coun-seling for Diabetes Mellitus� Curr Genet Med Rep� 2014;2:56-67.

15� Pinés Corrales PJ, López Garrido MP, Louhibi Ru-bio L i wsp�: Importance of clinical variables in the diagnosis of MODY2 and MODY3� Endocrinol Nutr� 2011;58:341-346.

16� Gat-Yablonski G, Shalitin S, Phillip M. Maturity on-set diabetes of the young--review� Pediatr Endocrinol Rev. 2006;3 Suppl 3:514-520.

17� Olek K. Maturity-onset diabetes of the young: an update. Clin Lab. 2006;52:593-598

18� Timsit J, Bellanné-Chantelot C, Dubois-Laforgue D, Velho G� Diagnosis and management of maturity-onset diabetes of the young. Treat Endocrinol. 2005;4:9-18.

19� Fendler W, Małachowska B, Baranowska-Jazwiecka A i wsp�: PolPeDiab Study Group� Population-based estimates for double diabetes amongst people with glucokinase monogenic diabetes, GCK-MODY. Dia-bet Med. 2014;31:881-883.

20� Małecki MT. The search for undiagnosed MODY patients: what is the next step? Diabetologia� 2010;53:2465-2467.

21� Østoft SH, Bagger JI, Hansen T i wsp�: Glucose--lowering effects and low risk of hypoglycemia in patients with maturity-onset diabetes of the young when treated with a GLP-1 receptor agonist: a double--blind, randomized, crossover trial� Diabetes Care� 2014;37:1797-1805.

22� Urakami T, Habu M, Okuno M i wsp.: Three years of liraglutide treatment offers continuously optimal glycemic control in a pediatric patient with maturity--onset diabetes of the young type 3� J Pediatr Endocri-nol Metab� 2014 Oct 18� pii: / (Epub ahead of print)

Adres do korespondencji: prof.dr hab.med. Ewa Otto-Buczkowska Jasnogórska 16/21 44-100 Gliwice e-mail [email protected]

WYBÓR LECZENIA CUKRZYCY W ZALEŻNOŚCI OD NIEPRAWIDŁOWOŚCI STRUKTURY I FUNKCJI GENÓW.

Genetyka różnych typów cukrzycy wykazuje wiele częściowo podobnych zmian w genotypie.

Rodzaj cukrzycy Anomalie genów Rodzaj leczenia

Cukrzyca typu 1 około 40 genów w regionach HLA, INS, PTPN22 i innych)

insulina przez całe życie

Cukrzyca typu 2 około 50 genów w regionach TCF7L2, CDKALI i innych)

stosowanie metforminy także pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny

LADA geny w regionie HLA, INS, PTPN22 (jak w cukrzycy typu l)

wczesne stosowanie insulinoterapii

MODY-GCK(glukokinaza)

gen glukokinazy dieta “cukrzycowa”

MODY-HNF-1 alfa gen czynnika transkrypcyjnego HNF1alfa pochodne sulfonylomocznikawczesne stosowanie insuliny

Cukrzyca mitochondrialnaLipodystrofie

gen MTTLIgeny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2

nie ustalono

Cukrzyca noworodkowa(Neonatal Diabetes Mellitus)

geny KCNJ11, ABCC8 wysokie dawki pochodnych sulfonylomocznika

Cukrzyca noworodkowa gen insuliny insulina

HNF-l – hepatocytowy czynnik jądrowy (Hepatic Nuclear Factor-1).


29

IVAN PANKIV

HYPOVITAMINOSIS D IN AUTOIMMUNE THYROIDITIS PATIENTS WITH SUBCLINICAL

OR OVERT HYPOTHYROIDISM

NIEDOBÓR WITAMINY D U OSÓB Z AUTOIMMUNOLOGICZNYM ZAPALENIEM TARCZYCY ORAZ UTAJONĄ LUB JAWNĄ JEJ

NIEDOCZYNNOŚCIĄ

D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of Ukrainian National Academy of Medical Sciences, Kyiv, Ukraine

SUMMARY. There is increasing in the role vitamin D deficiency in a number of chronic health problems including autoimmune diseases. It was reported that patients with autoimmune thyroid disease have lower vitamin D levels. Therefore the study aimed at the investigation of the total vitamin 25(OH)D in 70 autoimmune thyroiditis patients with subclinical (n=21) and overt (n=49) hypothyroidism was undertaken. 70 patients (54 females and 16 males) and 20 apparently healthy individuals with matched age and sex underwent a detailed clinical examina-tion, thyroid function tests (TSH, fT4, fT3, thyroid peroxidase antibodies) and serum total vitamin 25(OH)D. The patient group with autoimmune thyroiditis was classified according to the level of TSH into subclinical and overt hypothyroid groups. Levels of serum TSH were significantly increased in subclinical (6.80±1.84 μIU/ml) and hypothyroid (10.24±2.09 μIU/ml) groups as compared to control group (2.16±0.39 μIU/ml) (p<0.05). The thyroid peroxidase antibodies level was 312.83±7.19 IU/ml in subclinical, hypothyroid group and 529.31±9,62 IU/ml in the overt hypothyroid group. The levels of serum total 25(OH)D were significantly decreased in subclinical (21.9±1.1 nmol/L) and overt hypo-thyroid groups (18.8±1.2 nmol/L) as compared to control group (27.1±1.2 nmol/L), (p< 0.05). A highly significant negative correlation was found between serum TSH, thyroid peroxidase antibodies and total 25(OH)D levels (p<0.001). Also highly significant positive correlation was found between the levels of serum total 25(OH)D and serum fT4 (p<0.001). There was significant positive correlation between TSH and thy-roid peroxidase antibodies levels (p<0.05). It could be concluded, that vitamin 25(OH)D deficiency is associated with autoimmune thyroiditis.

Key words – autoimmune thyroiditis, vitamin D deficiency.

STRESZCZENIE. Obserwuje się znaczne zainteresowanie badawcze odnoszące się do roli niedoboru witaminy D w wielu przewlekłych choro-bach, w tym w chorobach o autoimmunologicznej patogenezie. Doniesiono, że pacjenci z autoimmunologicznymi chorobami tarczycy wykazują obniżone poziomy witaminy D we krwi. Z tych powodów podjęto badania poziomu witaminy 25 (OH)D w grupie 70 przypadków autoimmunolo-gicznego zapalenia tarczycy z subkliniczną niewydolnością (n-21) i objawową niedoczynnością tarczycy (n-49). 70 pacjentów (54 kobiety i 16 mężczyzn) oraz odpowiednio dobranych względem wieku i płci 20 zdrowych osób poddano szczegółowym badaniom klinicznym, ocenie testów czynnościowych tarczycy (TSH, fT4, fT3), obecności przeciwciał peroksydazowych. U wszystkich określono poziom witaminy 25 (OH)D w surowi-cy. Grupę pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy podzielono na podgrupę z utajoną klinicznie postacią choroby (TSH: 6.90±1.84 μIU/ml) oraz klinicznie jawną postacią (TSH: 10.24±2.09 μIU/ml). W grupie porównawczej osób zdrowych poziom TSH wynosił 2.16±0.39 μIU/ml (p<0,05). Poziom przeciwciał peroksydazowych w podgrupie utajonej niedoczynności tarczycy wynosił 312.83±7.19 μIU/ml oraz w podgru-pie jawnej niedoczynności 529.31±9.62 μIU/ml. W podgrupie utajonej niedoczynnosci tarczycy poziom witaminy 25 (OH)D był istotnie obniżony – 21.9±1.1 nmol/l, jeszcze bardziej był niski w podgrupie z jawną niedoczynnością tarczycy – 18.8±1.2 nmol/l. W podgrupie kontrolnej osób zdrowych poziom witaminy 25 (OH)D wynosił 27.1±1.2 nmol/l (p<0,05). Stwierdzono także bardzo istotną, negatywną korelację pomiędzy po-ziomem TSH w surowicy i przeciwciał peroksydazowych a poziomami witaminy 25 (OH)D (p<0,001). Pozytywną korelację stwierdzono między poziomem witaminy 25 (OH)D a stężeniem fT4 w surowicy (p<0,001), oraz także TSH a poziomem przeciwciał peroksydazowych (p<0,05).Należy stwierdzić, że w autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy występuje niedobór witaminy 25 (OH)D.

Słowa kluczowe – Autoimmunologioczne zapalenie tarczycy, niedobór witaminy.


30

INTRODUCTION

There is increasing interest in the role of vitamin D deficiency in a number of chronić health problems inclu-ding autoimmune diseases (1, 2)� Over a billion people worldwide are vitamin D deficient or insufficient (3). The etiology and pathogenesis of most autoimmune disorders remain obscure and a number of factors have been impli-cated in their pathogenesis, one of the most recent agents found to be associated with autoimmunity is vitamin 25(OH)D (4)� The demonstration of vitamin D receptor in monocytes, dendritic cells and activated T cells indica-te significant interaction between vitamin D and immune system (5)�

Autoimmunity of the thyroid gland results in a spec-trum of thyroid diseases� Etiologically patients with auto-immune thyroiditis are usually hypothyroid (1)�

Vitamin D deficiency has been shown to be associa-ted with autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and type 1 diabetes mellitus, and that vitamin D supplementation prevents the onset and/or development of these autoimmune dise-ases (6)� Furthermore, it was reported that patients with Hashimoto’s thyroiditis, an autoimmune thyroid disease had lower vitamin D levels (7)�

Serum 25(OH) D, the most abundant circulating pre-cursor of active vitamin D, is the most widely accepted indicator of vitamin D status and refłects combined con-tributions from cutaneous synthesis (3)� Importantly, both vitamin D and thyroid hormone bind to similar receptors called steroid hormone receptors� A different gene in the vitamin D receptor was shown to predispose people to au-toimmune thyroid disease including Graves’ disease and Hashimoto’s thyroiditis (8).

Thus, the aims of the study was to assess total vitamin 25 (OH) D status in patients with autoimmune thyroiditis with subclinicąl and overt hypothyroidism.

MATERIAL AND METHODS

Ninety subjects were involved in the present study. They were living in Kolomyja region and recruiting to outpatient clinic of Central Regional Hospital during the period from September 2013 to July 2014� Written con-sent was taken from all participants in this study. They were classified into three main groups: Group I. Patients with autoimmune thyroiditis and subclinical hypothyroi-dism. It included 21 patients (3 male (14.3%) and 18 fe-male (85.7%)), their mean ages 46.36 ± 2.84 years. They were diagnosed as patients with subclinical hypothyroi-dism if thyroid-stimulating hormone (TSH) level was

higher than 4.0 ulU/ml with normal levels of free triiodo-thyronine (fT3) and free thyroxine (fT4)�

Group II� Patients with autoimmune thyroiditis and overt hypothyroidism. It included 49 patients (13 małe (26.5%) and 36 female (73.5%)), their mean ages 48.16 ± 3.19 years. They were diagnosed as patients with overt hypothyroidism if TSH level was higher than 4.0 ulU/ml with lower levels of fT3 and fT4 than normal value�

Group III� Control group included 20 apparently he-althy individuals (3 male (15%) and 17 female (85%)), their mean ages are 47.2 ± 2.78 years. They were not com-plaining from any chronic medical diseases with normal clinical examinations�

It was no history of thyroid diseases or any chronic illness, which could interfere with our results� They were not on vitamin D supplements

All cases included in this study were subjected to the followings: complete\history taking, complete clinical examination� Laboratory investigations included: serum fT3, fT4 and TSH for thyroid dysfunction patients with reference range (2�5 - 4�3 pg/ml for fT3), (0�93 - 1�7 ng/dl for fT4) and (0.27 - 4.0 ulU/ml for TSH); estimation of se-rum 25 (OH) D levels using spectrophotometric method� Vitamin D deficiency was defined as a serum level of 25(OH)D of < 50 nmol/L and insufficiency as a serum level between >50 nmol/L and <75 nmol/L and normal >or=75 nmol/L (3)�

Results were statistically analyzed by SPSS 11�5 for Windows� Differences in mean values of variables descri-bed by the interval or ratio scale were tested in all groups with the t-Student test� When the distribution did not meet the assumptions of normality and homogeneity of varian-ce of the t-Student test, the non-parametric Mann-Whit-ney U test was applied. The correlations between serum vitamin D and TSH were presented by correlation coef-ficient. Results considered significant or non-significant when p> or < 0�05, respectively� �

RESULTS

The mean values of all studied parameters, age and sex distribution in all studied groups are shown in table 1�

There were no statistical difference (p>0�05) between groups regarding age and sex� The mean values of com-plete lipid profile tests, fasting blood glucose and crea-tinine show no significant statistical difference between groups (p> 0�05) (tab� 2)�

Levels of serum TSH were significantly increa-sed in subclinical (6.80 ±1.84 μlU/ml) and hypothyro-id (14.72 ±3.19 μlU/ml) groups as compared to control group (2.16 ± 0.39 ulU/ml) (p< 0.05).

The thyroid peroxidase antibodies level was 312.81 ± 7.19 IU/ml in subclinical hypothyroid group and was 527.31 ± 9.62 IU/ml in the hypothyroid group as


31

Characteristics Subclinical hypothyroidism,n=21

Overt hypothyroidism,n=49

Control group, n=20 P value

Age, years 46.36±2.84 48.16±3.19 47.2±2.78 >0.05Sex Female 18

Male 336 13 17 3 >0.05

Hemoglobin, g/l 125.89±2.43 121.86±2.84 126.71±2.29 >0.05Glycemia, mmol/1 5.28±0.11 5.02±0.36 4.99±0.21 >0.05Creatinine, μmol/1 68.59±4.09 73.90±5.99 65.57±3.12 >0.05Cholesterol, mmol/1 4.91±0.85 5.34±0.91 4.82±0.72 >0.05Triglycerides, mmol/1

0.92±0.11 0.96±0.14 0.71±0.11 >0.05

High-density lipoprotein cholesterol, mmol/1

1.36±0.06 1.38±0.04 1.44±0.06 >0.05

Low-density lipoprotein cholesterol, mmol/1

3.07±0.06 3.19±0.08 3.14±0.06 >0.05

Very low-density lipoprotein cholesterol, mmol/1

0.34±0.04 0.36±0.05 0.32±0.04 >0.05

Characteristics Subclinical hypothyroidism,n=21

Overt hypothyroidism,n=49

Control group, n=20 P value

TSH, μlU/ml 6.80±1.84* 10.24±2.09* 2.16±0.39 <0.05fT4, ng/dl 1.19±0.11 0.69±0.07* 1.31±0.08 <0.05fT3, pg/dl 3.17±0.42 2.27±0.21* 3.22±0.46 <0.05Thyroidperoxidaseantibodies,IU/ml

312.83±31.96* 529.31±46.82* 19.52±1.34 <0.001

25(OH) D,nmol/1

21.9±1.1* 18.8±1.2* 27.1±1.2 <0.05

Tab. 1. Demographic characteristics and basic laboratory results of the studied groups (M±m).

Tab. 2. The levels of serum TSH, fT3, fT4, thyroid peroxidase antibodies and vitamin D in the studied groups (M±m).

illustrated in table 2� The levels of serum total 25(OH)D were significantly decreased in subclinical (18.8 ± 1.2 nmol/L) and hypothyroid groups (21.9±1.1 nmol/L) as compared to control group (27.1±1.2 nmol/L), (p<0.05). A highly significant negative correlation was found between serum TSH, thyroid peroxidase antibodies and total 25(OH)D levels (p<0.001). Also highly significant positive correla-tion was found between the levels of serum total 25(OH)D and serum fT4 (p<0.001). There was significant positive correlation between TSH and thyroid peroxidase antibo-dies levels (p< 0�05)�

DISCUSSION

Vitamin D deficiency has been associated with a wide range of non-skeletal effects including predisposition to-wards autoimmune disorders (9). Vitamin D is known for its primary role in bone and mineral homeostasis, and it has been shown recently that its deficiency is associated

with various diseases such as cardiovascular disease, can-cer, infection, and adiposity as well as osteoporosis (10)� Interestingly, it has been shown recently that vitamin D has potent immunomodulatory effects and plays impor-tant roles in the pathogenesis of autoimmune diseases (11)� Serum concentration of 25(OH)D is the best indica-tor of vitamin D status�

Our study demonstrated that there was a highly signi-ficant decrease in (250H) D levels in autoimmune thyro-iditis patients both in the subclinicąl (21.9±1.1 nmol/L) and overt hypothyroid groups (18.8±1.2 nmol/L) as com-pared to control group (27.1 ±1.2 nmol/L) (p< 0.05).

The autoimmunity of those patients was proved by as-sessment of thyroid peroxidase antibodies and the result of it was (312.83±31.96 IU/ml) in group with subclinical hypothyroidism and (529.31 ± 46.82 IU/ml) in the overt hypothyroidism group where it was negative in the con-trol group�


32

On the same side Kivity S� et al� (5) found that the prevalence of vitamin D deficiency was significantly higher in patients with autoimmune thyroid diseases compared with healthy individuals (72% versus 30.6%; p<0.001) as well as in patients with Hashimoto’s thyroi-ditis compared to patients with non-autoimmune thyroid diseases (79% versus 52%; p<0.05).

We also found that there is a highly significant nega-tive correlation between serum TSH, thyroid peroxidase antibodies and vitamin 25(OH)D levels (p<0�05) in both groups of autoimmune thyroiditis patients� This means that vitamin D deficiency also correlated to the presence of antithyroid antibodies and abnormal thyroid function tests suggesting the involvement of vitamin D in the pathogenesis of autoimmune thyroiditis�

These results depend on the fact that vitamin D media-tes its effect though binding to vitamin D receptor (VDR), and activation of VDR-responsive genes, while VDR gene polymorphism was found to be associated with autoimmu-ne thyroid diseases� One of two mechanisms may explain the low levels of vitamin D in patients with hypothyroi-dism� First, the low levels of vitamin D may be due to poor absorption of vitamin D from the intestine� Second, the body may not activate vitamin D properly (12)�

Also Goswami R. et al. (13) found that there is significant inverse association between 25 (OH) D level and thyroid auto-immunity as reflected by thyroid peroxidase antibodies titers.

On the other hand Effraimidis G� et�al� (14) found that early stages of thyroid autoimmunity are not associated with low 25(OH)D levels, and this is my be in early stage of the disease in which the level of autoantibody is not enough to affect level of CYP24, the enzyme primarily responsible for breaking 1,25-D down into

Low levels of 25(OH)D have been tied to a higher in-cidence of autoimmune disease, leading to the consensus that vitamin D deficiency may be a risk factor for autoim-mune disease (8)�

Further studies are needed to determine whether its defi-ciency is the causal factor or the consequence of the disease�

Screening for vitamin D deficiency recommended for all patients with autoimmune thyroiditis

Concluding, we showed that there was a highly signi-ficant decrease in 25(0H)D levels in autoimmune thyroi-ditis patients both in the subclinical and overt hypothyroid groups as compared to control group. A highly significant negative correlation was found between serum TSH, thy-roid peroxidase antibodies and total 25(OH)D levels� Also highly significant positive correlation was stated between the levels of serum total 25(OH)D and serum fT4

REFERENCES

1� Mackawy A.M., Al-Ayed B.M., Al-Rashidi B.M. Vitamin D deficiency and its association with thyro-

id disease. Int. J. Health Sci. (Qassim). 2013; 7(3): 267-275�

2� Harel M�, Shoenfeld Y� Predicting and preventing autoimmunity, myth or reality? Ann� NY Acad� Sci� 2006; 1069: 322-345.

3� Hollick M.F., Chen T.C. Vitamin D deficiency a world-wide problem with health conseąuences. Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87: 10805-68.

4� Arnson Y, Amital H�, Shoenfeld Y� Vitamin D and au-toimmunity; new aetiological and therapeutic consi-derations. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1137-1142.

5� Kivity S�, Agmon-Levin N�, Zisappl M� i wsp�: Vita-min D and autoimmune thyroid diseases� Celi� Mol� Immunol. 2011; 8(3): 243-247.

6� Baeke F., Takiishi T., Korf H. i wsp.: Vitamin D: mo-dulator of the immune system� Curr� Opin� Pharmacol� 2010; 10(4): 482-496.

7� Tamer G, Arik S., Tamer L, Coksert D. Relative vita-min D insufficiency in Hashimoto’s thyroiditis. Thy-roid. 2011; 21(8): 891-896.

8� Kriegel M�A�, Manson J�A�, Costenbader K�H� Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease?: A Systematic review� Semin Arthritis Rhe-um. 2011; 40(6): 512-531.

9� Adams J.S., Hewison M. Update in vitamin D. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95 (2): 471-478.

10� Vilarrasa N�, Vendrell J�, Maravall J� i wsp�: Is plas-ma 25(OH) D related to adipokines, inflammatory cy-tokines and insulin resistance in both a healthy and morbidly obese population? Endocrine. 2010; 38(2): 235-42�

11� W� Marshall TG Vitamin D discovery outpaces FDA decision making. Bioessays. 2008; 30: 173-182.

12� Friedman Theodore C. Vitamin D Deficiency and Thyroid Disease� www�goodhormonehealth�com/Vi-taminD�

13� Goswami R�, Ramon K�, Nandita G� i wsp�: Prevalen-ce of vitamin D deficiency and its relationship with thyroid autoimmunity in Asian Indian: a community - based survey. British Journal of Nutrition 2009; 102: 382-386�

14� Effraimidis G., Badenhoop K., Tijssen J.G., Wiersinga W.M. Vitamin D deficiency is not associated with ear-ly stages of thyroid autoimmunity� Eur� J� Endocrinol� 2012; 167(1): 43-48.

Adres do korespondencji: I.V.PankivCentre of Endocrinology Klovskyj Uzviz 13A/517 01021 Kyiv, Ukraineendocr@i�ua

Prace badawcze poglądowe

Reviews of research works


34

JAN TATOŃ, ZOFIA SZCZEKLIK-KUMALA

JAK NOWE POSTĘPY GENETYKI ZWIĘKSZAJĄ SKUTECZNOŚĆ KLASYFIKACJI I OCENY RYZYKA

ORAZ PROFILAKTYKI CUKRZYCY

HOW THE NEW ADVANCES IN GENETICS INCREASE THE EFFICACY OF DIAGNOSING THE RISK AND PROPHYLACTICS OF DIABETES MELLITUS

Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej

STRESZCZENIE. Cukrzyca jest zbiorem wielu chorób. Pierwotna etiologia większości nie została wyjaśniona. Leczenie cukrzycy ma ciągle charakter objawowy, włącznie z insulinoterapią. Wynika stąd mała skuteczność pierwotnej profilaktyki, epidemiczne występowanie i prze-wlekłość cukrzycy.Przyjmuje się, że etiologia cukrzycy obejmuje w 50% działanie zmutowanych genów i w 50% diabetogenne wpływy środowiska zewnętrznego.W ostatnim okresie znaczące postępy uzyskano w poznawaniu molekularnych zmian struktury i funkcji diabetogennych genów. Do praktyki wprowadzono techniki badania, które umożliwiają jednoczesne określenie nieprawidłowości (mutacje) w wielu genach i w pojedynczych nukleotydach badanych w skali całego genomu człowieka. Wyjaśniono w ten sposób wiele poligenowych i monogenowych nieprawidłowo-ści, które stanowią pierwotne mechanizmy etiologiczne w niektórych typach cukrzycy.Techniki tych badań wprowadza się obecnie do klinicznego testowania etiologii cukrzycy w zastosowaniu do indywidualnych przypadków.W opracowaniu przedstawiono ich potencjalne znaczenie kliniczne. Wskazano na potrzebę propagacji wprowadzania testów genetycznych do praktyki – do profilaktyki, indywidualizacji leczenia i farmakogenetyki. Także badania całego genomu szybko usprawnia się technicznie i oferuje w sposób ekonomicznie przystępny.

Słowa kluczowe – Cukrzyca, klasyfikacja, zmiany w strukturze i funkcji genów, określanie genomu, etiologia cukrzycy, indywidualizacja leczenia, profilaktyka.

SUMMARY. The general term „diabetes mellitus” refers to many etiologically different diseases. Their primary etiology, in majority, until now is not sufficiently known. Due to this fact the therapy of diabetes mellitus is symptomatological in character – including insulintherapy. Primary prophylactics is therefore not enough effective for counteracting the chronicity of diabetes mellitus and the world diabetes mellitus epidemics. In last decade the significant advances were made in elucidation of the molecular abnormalities in the structure and function of many “diabetogenic” genes as etiological factors. The whole genome studies are introduced into clinical care - many polygenic and monogenic abnormalities could be diagnosed. The determination of genomic, etiological mechanisms in different types of diabetes mellitus became possible. The whole genome studies are now proposed as the diagnostic tests in individual cases.This elaboration presents the potential of clinical application of these new genetic methods. It points to the necessity of the genetic testing in practice - in prophylactics, individualized therapy and pharmacogenetics. The genomic testing improves quickly in technology and economics. It should be already propagated in practical diabetes care.

Key words – Diabetes mellitus, classification, abnormalities in structure and function of genes, genomic study, diabetes mellitus etiology, patient-centered care, prophylactics.


35

JAK POSTĘPY GENETYKI ZWIĘKSZAJĄ WIEDZĘ O ETIOLOGII CUKRZYCY?

Badania w zakresie etiologii cukrzycy mają długą hi-storię; są prowadzone bardzo aktywnie, jednak ich prak-tyczne zastosowanie jest – jak dotąd – mało efektywne. Nie przyniosły „zabezpieczenia” przed światową epidemią cukrzycy. Okoliczności powyższe łącznie z nasileniem „diabetogennych” zmian cywilizacyjnych środowiska ze-wnętrznego są zapewne przyczyną stanu, który można na-zwać „klęską współczesnej diabetologii” (1, 2, 3).

Wg 6 wydania Diabetes Atlas, International Diabe-tes Federation (Bruksela, 2013) w roku 2013 na świecie było 382 mln osób z cukrzycą; w tym 46% przypadków nierozpoznanych�

Do roku 2035 przewiduje się zwiększenie liczby osób z cukrzycą do 592 mln, tj. o 55%. W Polsce wg tego same-go źródła w roku 2013 w populacji między 20 a 79 rokiem życia było 1.879.690 osób z cukrzycą znaną i 659.020 osób z cukrzycą nierozpoznaną.

Czy nowe postępy genetyki mogą odwrócić tego ro-dzaju epidemiologiczną klęskę? czy ulepszą wyniki pro-filaktyki i efektywność stosowania zasady „patient-cen-tered care”?

Wiele ośrodków naukowych pokłada nadzieję w kli-nicznym zastosowaniu do tych celów obecnych i spodzie-wanych osiągnięć genetyki (4).

Określenie „cukrzyca” obejmuje zbiór wielu chorób. Łączy ich obecność hiperglikemii; dzieli etiologia, pato-fizjologia i kliniczne okoliczności. Badania genomu pa-cjentów wykazują w każdym niemal przypadku zmienną liczbę i różne rodzaje mutacji i sekwencji nukleotydów w genach, które powodują ich patologiczną, diabetogenną ekspresję oraz zaburzenia metabolizmu i objawy klinicz-ne. Wykazują to coraz bardziej precyzyjne, nowe tech-niki badania genomu –sekwencjonowanie SNP („Single Nucleotide Polymorphism”) - Next Generation oraz Deep Technology Sequencing (5, 6, 7).

Dzięki tym badaniom i technikom powstały podsta-wy do indywidualizacji profilaktyki i leczenia cukrzycy. Przyczyniają się do lepszych klinicznych perspektyw, także badania funkcjonowania genów - zjawisk ich tran-skrypcji czyli badania epigenetyczne. W każdym przy-padku cukrzycy można rozpoznawać w tym zakresie in-dywidualne róznice etiopatogenetyczne. Są one podstawą zasady „patient- centered care” (6). Nowe techniki i ba-dania genetyczne tworzą personalistyczny etap w rozwo-ju diabetologii.

Pojawiają się też krytyczne refleksje odnoszące się do różnych dotychczasowych ustaleń w opiece diabeto-logicznej – np. do wprowadzonej przez grupy ekspertów World Health Organization, American Diabetes Asso-ciation i European Association for the Study of Diabetes i odpowiednio zalecanej jako „etiologiczna” klasyfikacji

cukrzycy (8). Określenie „etiologiczna” można odno-sić tylko do klasy „inne typy cukrzycy”; w pozostałych pierwotna etiologia nie jest wystarczająco do klinicznych celów poznana. Istnieją oczekiwania, że dalsze postępy genetyki wyjaśnią więcej i lepiej etiologiczne mechani-zmy pozostałych rodzajów cukrzycy i ulepszą jej klasyfi-kowanie (7, 9, 10, 11).

Powyższe okoliczności podkreślił np. J. Sun i wsp. w formie doniesienia w programie 50 Zjazdu Naukowego EASD-2014. Przedstawiono w nim pogląd, że przyczy-ny cukrzycy typu 2 są ciągle niedostatecznie wyjaśnione a badania genetycznych i epigenetycznych czynników ryzyka oraz interakcji genów ze środowiskiem są ciągle do celów klinicznych niewystarczające. Ważne w tym zakresie jest badanie po-transkrypcyjnej regulacji genów stanowiących czynnik ryzyka (6, 9).

Nowe informacje przynoszą także badania regulacji ekspresji genów czyli ich funkcjonalnej efektywności. Dzięki takim badaniom genetyka „klasyczna” uzyskuje nowe, czynnościowe wartości. Należą do nich badania różnych wpływów na ekspresję genów określane mianem wpływów „omicznych”.

Obejmują one następujące kierunki badawcze:• Stopień kondensacji chromatyny i dostępności czyn-

nościowej genu (metylacje DNA, modyfikacje histo-nów) – genomika

• Ekspresja i transkrypcja genu (czynniki transkrypcyj-ne, aktywatory, represory, koaktywatory, korepresory) – transkryptomika

• Translacja w rybosomach – rybosomika• Modyfikacje potranslacyjne białek – proteomika.

Wyniki badań w powyższych dziedzinach przynoszą nowe wyjaśnienia w zakresie etiologii różnych fenotypów cukrzycy - stwarzają nowe możliwości terapeutyczne (11) (tab. 1).

Przypomnijmy, że różne diabetogenne mecha-nizmy powodują szczególnie 2 grupy zaburzeń patofizjologicznych.

Pierwsza grupa obejmuje etiologiczne mechanizmy pierwotnego, strukturalnego i czynnościowego uszkodze-nia wysp trzustki i komórek beta. Pojawiają się zaburzenia w reaktywności komórek beta na różne kategorie fizjolo-gicznych bodźców – upośledzenie syntezy i wydzielania insuliny. Powstaje także względna nadczynność komórek alfa. Zaburzenia te powodują upośledzenie transportu glukozy do komórek, tkanek obwodowych, zwiększenie wątrobowej produkcji glukozy i wiele dalszych niepra-widłowości metabolizmu (2).

Drugą grupę przyczyn przewlekłej hiperglikemii sta-nowią patofizjologiczne zaburzenia w oddziaływaniu tka-nek obwodowych na insulinę – głównie wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej. Przyłączanie insuliny do receptorów komórkowych nie jest odbierane jako właściwy sygnał metaboliczny� Jego przewodzenie przez szereg przemian


36

Rodzaj cukrzycy Anomalie genów Rodzaj leczeniaCukrzyca typu 1 około 40 genów w regionach HLA, INS,

PTPN22 i innych)insulina przez całe życie

Cukrzyca typu 2 około 50 genów w regionach TCF7L2, CDKALI i innych)

stosowanie metforminy także pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny

LADA geny w regionie HLA, INS, PTPN22 (jak w cukrzycy typu l)

wczesne stosowanie insulinoterapii

MODY-GCK (glukokinaza) gen glukokinazy dieta “cukrzycowa”MODY-HNF-1 alfa gen czynnika transkrypcyjnego

HNF1alfapochodne sulfonylomocznikawczesne stosowanie insuliny

Cukrzyca mitochondrialnaLipodystrofie

gen MTTLIgeny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2

nie ustalono

Cukrzyca noworodkowa(Neonatal Diabetes Mellitus)

geny KCNJ11, ABCC8 wysokie dawki pochodnych sulfonylomocznika

Cukrzyca noworodkowa gen insuliny insulinaHNF-1 – hepatocytowy czynnik jądrowy (hepatic nuclear factor-1).

Tab. 1. Genetyczne uwarunkowania fenotypów cukrzycy i potrzeb leczniczych.

biochemicznych w cytoplazmie i jądrze komórek jest upośledzone.

Są to zaburzenia określane mianem insulinooporno-ści. Mogą one być ogólnoustrojowe lub ograniczone do jednego narządu np. wątroby, przewlekle lub okresowo zmienne. Mają odpowiednie uwarunkowania genetyczne (12)�

Problematykę w tym zakresie można podzielić na kilka kierunków.

Są one następujące (13, 14, 15):1� oparte na ocenie genomu ustalenie ryzyka zachorowa-

nia na cukrzycę do celów wczesnej profilaktyki;2� badania genetycznych uwarunkowań reaktywności na

leki przeciwcukrzycowe;3� oceny zmian w genomie zwiększających ryzyko powi-

kłań cukrzycy oraz chorób „skojarzonych”.

Epidemiologiczne i kliniczne ryzyko zachorowania na cukrzycę

Epidemiologiczne ryzyko:Ustalanie epidemiologicznego ryzyka cukrzycy od-

noszące się do grup populacyjnych czyli grupowego prawdopodobieństwa zachorowania zależy od wielkości wskaźnika zapadalności w badanej społeczności oraz dłu-gości okresu objętego przewidywaniem (16, 17). Można tę zależność przedstawić w matematycznej formule:

Rt1-2 = wz (t2 – t1)w której:Rt1-2 jest wielkością epidemiologicznego ryzyka cuk-

rzycy w okresie od t1 do t2 w badanej populacji;wz oznacza wielkość wskaźnika zapadalności na cuk-

rzycę (lub specyficzny typ cukrzycy) charakteryzującego populację. Wielkość tę najlepiej wyrazić w osobolatach to znaczy przez liczbę nowych przypadków cukrzycy w ko-lejnych latach okresu t1 – t2�

Na przykład w przewidywaniu ryzyka zachorowania w ciągu najbliższych 5 latach wśród dzieci w wieku 1-14 lat wskaźnik zapadalności wynosi 16/100.000 osobolat, to epidemiologiczne ryzyko wyniesie 16 x 5 = 80/100.000 osobolat. Wyliczenia tego rodzaju mogą być zawodne; za-leżą od zmian w skuteczności profilaktyki w ocenianym okresie. Mogą jednak być przydatne w planowaniu orga-nizacji opieki diabetologicznej (18).

Kliniczne ryzyko zachorowania na cukrzycęDo oceny tego rodzaju ryzyka stosuje się różne kli-

niczne wskaźniki (2, 13, 16, 18).Są to np.:

• Poziom insuliny i glukozy w surowicy krwi oraz ich wzajemne relacje – wskaźniki oporności na insulinę – klamp glukozowy, wskaźnik HOMA, hiperglikemia na czczo

• Glikowana hemoglobina• Antropometryczne pomiary otyłości• Stężenie trójglicerydów HDL-Chol w surowicy krwi• Wielkość spichrzania żelaza• Enzymy wątrobowe w surowicy krwi• Adypokiny – głównie lektyna i adiponektyna• Markery niskonasilonego zapalenia• Zmniejszenie poziomu testosteronu u mężczyzn

i zwiększenie u kobiet• Zespół metaboliczny• Występowanie cukrzycy w rodzinie• Przebycie cukrzycy ciążowej, noworodki o wadze > 4,2 kg• Zespół wielotorbielowatości jajników• Acanthosis nigricans• Nadciśnienie tętnicze• Choroba niedokrwienna serca u osób poniżej 60 r. życia• Brak aktywności fizycznej• Leczenie z powodu choroby psychicznej

dwubiegunowej.


37

Liczba tego rodzaju wskaźników lub biomarkerów ciągle się powiększa. Ich „siła” przewidywalności ryzyka jest różna.

Do najbardziej czułych markerów ryzyka należy zmniejszone stężenie C-peptydu po pobudzeniu glukago-nem oraz zmniejszenie pierwszej fazy reaktywnego wy-dzielania insuliny po dożylnym podaniu glukozy. Są to jednak wskaźniki, które pojawiają się po długim okresie stanu przedcukrzycowego.

W praktyce przydatne jest także oznaczanie obecno-ści autoprzeciwciał przeciw antygenom komórki beta, np. GAD, IA2 i inne (2, 19)�

Obecnie grupa wskaźników przewidywania zachoro-wania na cukrzycę obejmuje wiele wskaźników z zakresu struktury i czynności genów (20, 21).

Problematykę ich stosowania przedstawiono w kolej-nych podrozdziałach.

GENETYCZNE PRZEWIDYWANIE ZACHOROWANIA (RYZYKO) NA CUKRZYCĘ

TYPU1 (CT1)

Ryzyko genetyczne Ct1 można ocenić na podstawie badań klinicznych i molekularnych.

Badania kliniczne obejmują informacje rodowodowe (2, 22, 23, 24).

W populacjach utworzonych przez pary monozygo-tycznych bliźniaków, a więc o takich samych genotypach, ryzyko Ct 1 ocenia się na 30-50%. Etiologiczne działanie samych genotypów dawać powinno zgodność wynoszą-cą 100%. Jeżeli jest mniej to pojawia się wskazanie na etiologiczne oddziaływanie czynników środowiskowych. Wpływ etiologiczny genotypu jest silniej wyrażony wśród krewnych 1-szego stopnia; wśród rodzeństwa w wieku 5-20 lat zgodność zachorowań wynosi 5-10%. Mniejsza zgodność dotyczy potomstwa rodziców z Ct1. Dzieci oj-ców z cukrzycą częściej zapadają na Ct1 (ok. 12%) ani-żeli dzieci z rodzin, w których choruje matka (ok. 6%). Zgodność zachorowań jest wyższa wśród krewnych wy-kazujących obecność ludzkich antygenów leukocytów – HLA DR3/DR4. Jest mniejsza wśród rodzeństw nie mają-cych takiej zgodności w występowaniu haplotypów HLA.

Molekularne badanie ryzyka genetycznego - genotypy podatności na zachorowanie na Ct1 (10, 26, 27, 28).

Najbardziej częste jest skojarzenie klinicznego feno-typu Ct1 z genami HLA�

W populacji z Ct1 95% osób ma allele:• HLA-DRB1*03 lub HLA-DRB1*04, HLA-

-DQB1*0302. W porównawczej populacji osób bez cukrzycy częstość występowania tych alleli jest istotnie mniejsza – wynosi 50%.

• Różnica w częstości występowania genotypu HLA--DRB1*03/*04, HLA-DQB1*0302 jest również istot-na. W populacji osób z Ct1 częstość powyższego

genotypu wynosi 30-53% a w populacji osób bez cuk-rzycy tylko 2,4%.

• Inne genotypy HLA także wpływają na ryzyko za-chorowania na Ct1. Niektóre zmniejszają ryzyko CT1� Dotyczy to haplotypu HLA-DRB1*0403 lub HLA-DRB1*406�

• Zmiany w strukturze molekularnej cząsteczek haploty-pów także wpływają na ryzyko. Np. brak kwasu aspa-raginowego w pozycji 57 łańcucha DQB1 znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia Ct1 (29). Wynika stąd potrzeba określania struktury całych cząsteczek HLA.

Ważne jest stwierdzenie, że obecność wyżej wy-mienionych haplotypów HLA wskazuje na ryzyko Ct1 niezależnie od wywiadów rodzinnych. W ocenie prak-tycznego znaczenia obecności wskazujących na ryzyko Ct1 haplotypów HLA należy też uwzględnić względną proporcję częstości ich występowania w populacji, któ-ra je wykazuje i zachoruje na Ct1 oraz w ogólnej popu-lacji. Z tego względu potrzebne mogą być dodatkowo oznaczenia przeciwciał przeciwwyspowych lub meta-bolicznych markerów stanu przedcukrzycowego – te-stu tolerancji glukozy, stężenia C-peptydu, dożylnego testu obciążenia glukozą. Testy metaboliczne wskazują jednak na ryzyko Ct1 późno w historii naturalnej stanu przedcukrzycowego.

W praktyce celowe jest zlecenie badania genotypów HLA. Testy tego rodzaju wykazują dużą czułość w ocenie ryzyka Ct1 i jednocześnie są względnie rzadko dodatnie w ogólnej populacji.

GENETYCZNE RYZYKO CUKRZYCY TYPU 2 (CT2)

Omawianie genetycznego podłoża cukrzycy typu 2 należy zacząć od uściślenia, co rozumie się obecnie pod nazwą cukrzyca typu 2. Początkowo cukrzycę typu 2 roz-poznawano u każdego dorosłego pacjenta, który nie wy-magał leczenia insuliną „od zaraz”. Około 20% krewnych 1-szego stopnia probanda choruje na Ct2. Jest to choroba wielogenowa. Obecnie wiadomo, że niektóre przypad-ki cukrzycy uwarunkowanej immunologicznie o szcze-gólnie powolnym przebiegu, nie wymagają na początku choroby leczenia insuliną. W ich przypadku należy po-szukiwać genów charakterystycznych dla chorób autoim-munologicznych, w tym cukrzycy typu 1 oraz LADA.

Pomimo licznych zmian i modyfikacji nie opracowano dotychczas idealnej definicji Ct2. W grupie chorych z Ct2 są zarówno pacjenci z insulinoopornością i otyłością, jak również osoby, u których insulinooporność współistnieje z autoagresją względem komórek beta zarówno u osób szczupłych, jak i otyłych. Dotychczas zakładano, że Ct2 występuje głównie u osób dorosłych, lecz w świetle po-stępującej epidemii otyłości wśród dzieci i młodzieży ten pogląd uległ zmianie.


38

Podsumowując: określenie „cukrzyca typu 2” jest pojęciem nieprecyzyjnym. Najlepszym dowodem braku precyzyjności jest heterogenność kliniczna oraz także heterogenność genetyczna zklasyfikowanych przypad-ków (29). Większość podtypów znajdujących się obec-nie w klasie „inne określone typy cukrzycy” wyłoniła się właśnie z heterogennej grupy osób chorych na Ct2. Wy-daje się, że trend ten będzie się nasilał.

Postęp w klasyfikacji oraz skuteczności oceny ryzyka Ct 2 oferują badania epigenetyczne.

Oto stwierdzenia, które na to wskazują:• S� Cauchi i wsp� w programowym doniesieniu na 50

Zjazd Naukowy EASD (2014) podali informację, że metylacja DNA w hepatocytach może być nowym me-chanizmem w patofizjologii Ct2 (30).

• W wielu badaniach wskazuje się, że Ct2 powodowana przez wpływy genetyczne powstaje głównie w wyni-ku zmniejszenia sekrecji insuliny. Ten patomechanizm rozwija się powoli. Łączy się z oznakami apoptozy ko-mórek beta i zmniejszeniem ich masy.

• Osobnym kierunkiem oceny ryzyka powstawania Ct2 są badania genetycznego uwarunkowania insulinoo-porności (32, 33). Stwierdzono, że takie geny zwięk-szające ryzyko Ct2 jak TCF7L2, SLC30A8, CDKA2A, CDKN2B kojarzą się z upośledzeniem przewodnictwa sygnału przyłączenia insuliny przez komórkowy re-ceptor do jądra komórkowego powodując zaburzenia regulacji metabolicznych cyklów komórkowych, także upośledzenie transportu cynku do komórki beta (34).

• W niektórych genotypach, które jako pierwotny efekt powodują insulinooporność napotyka się także wa-rianty genów (loci) powodujące jednocześnie otyłość. Istnieją jednak w tym zakresie różne niejasności – np. w odniesieniu do genu FTO nie wiadomo czy fenotyp Ct2 z otyłością zależy od działania tego genu czy też od wpływów genów zlokalizowanych w jego bliskości jak RPGRIP1L, w neurocytach podwzgórza, które powo-dują zmiany w regulacji hormonalnej i metabolicznej.

GENETYCZNA ETIOLOGIA RYZYKA I KLINICZNE CECHY „CUKRZYCY TYPU 2 U OSÓB MŁODYCH”

– MATURITY ONSET DIABETES OF THE YOUNG - MODY

Ocenia się, że ok. 1-2% populacji osób z cukrzycą stanowią osoby z MODY. Wydaje się, że liczba ta nie odpowiada rzeczywistej sytuacji, ponieważ diagnostyka MODY nie jest praktykowana skutecznie (35).

Wszystkie typy cukrzycy MODY są monogenowe; powstają w schemacie autosomalnego, dominującego dziedziczenia. Rozpoznanie molekularnych zmian w od-powiednich genach w okresie stanu przedcukrzycowe-go umożliwia zastosowanie profilaktyki a po powstaniu

objawów chorobowych wybór właściwego leczenia. Jest też wskazaniem do badań genetycznych „zdrowia” człon-ków rodziny probanda.

Cukrzyca MODY występuje w wielu typach powsta-jących w wyniku mutacji w odmiennych genach. Badania genetyczne wskazują, że jest ich więcej. Określa się je mianem Mx�

Obecność cukrzycy typu MODY należy podejrzewać przy następujących okolicznościach klinicznych (36, 37):1� objawy cukrzycy przy nieobecności przeciwciał GAD

oraz IA2,2� niewystępowanie ketozy także u osób nieleczonych,3� rozpoznawanie cukrzycy w rodzinie, zazwyczaj w wię-

cej aniżeli w 2 pokoleniach,4� pojawienie się pierwszych objawów najczęściej

w dzieciństwie i w wieku < 25 lat,5� normalna masa ciała,6� umiarkowane podwyższenie glikemii,7� możliwość pierwszej manifestacji objawów w ciąży.

W rozpoznawaniu i leczeniu cukrzycy MODY zasad-nicze znaczenie mają badania genetyczne. Wykrycie od-powiednich mutacji ułatwia wybór leczenia i określenie prognozy�

Potrzebne są:1� identyfikacja osób z podwyższonym ryzykiem cukrzy-

cy w rodzinie pacjentów z MODY,2� rozpoznanie i wdrożenie leczenia przed pojawieniem

się klinicznych objawów,3� indywidualny wybór właściwej farmakoterapii,4� ocena ryzyka nawrotu objawów u kobiet po cukrzycy

ciążowej,5� zapobieganie przewlekłym powikłaniom.

W diagnostyce różnicowej z Ct1 przydatne jest stwierdzenie dodatnich wywiadów rodzinnych (obec-ność cukrzycy), długi okres nie występowania potrze-by leczenia insuliną, obecność normalnego poziomu peptydu C w surowicy krwi, nieobecność przeciwciał przeciwwyspowych�

W różnicowaniu z Ct2 należy brać pod uwagę młody wiek i niewystępowanie otyłości, nieobecność insulino-oporności, prawidłowy poziom trójglicerydów, normalne stężenie HDL-cholesterolu, niewystępowanie objawów pozatrzustkowych,

Powyższe kliniczne okoliczności są wskaźnikiem do wykonania testów w celu określania molekularnej struk-tury genów.

Liczba typów MODY powodowanych przez mutacje w określonych, pojedynczych genach stale się zwiększa (38, 39). Poza MODY-2 spowodowanej mutacją genu glukokinazy wiele innych typów MODY ma za przyczy-nę mutacje w genach kodujących czynniki transkrypcyj-ne jak HNF-4α – MODY1, HNF1α – MODY3, IPF-1 – MODY4, HNF1β – MODY5, NeuroD-1 – MODY6.


39

Mutacje powyższe powodują upośledzenie wydzie-lania insuliny (40). Określone mutacje występują u róż-nych członków tych samych rodzin. Podejrzewa się, że „słabiej” działające mutacje mogą być przyczyną przy-padków rozpoznawanych także w późniejszym wieku jako Ct2 (41). Taką okoliczność stwierdzono w mutacji HNF1α i HNF4α (ryc. 1) oraz w NeuroD-1 (42).

Wykazuje się, że niektóre mutacje występujące w MODY mogą występować w cukrzycy typu 2. Badania różnych rodzajów MODY metodą oceny całego genomu, określanie mutacji SNP i nukleotydów różnych genów mają istotne znaczenie w wyjaśnianiu genetycznych przy-czyn innych typów cukrzycy.

Molekularne przyczyny (mutacje) w MODY są różne (43, 44, 45). Są to:• MODY-1 – mutacja w genie kodującym czynnik jądro-

wy hepatocytów alfa – HNF-4-alfa (Hepatic Nuclear Factor 4-alfa);

• MODY-2 – jest spowodowana przez mutację w genie kodującym enzym – glukokinazę;

• MODY-3 – zmiany struktury i funkcji czynnika jądro-wego hepatocytów HNF-1-alfa;

• MODY-4 – wynika z dysfunkcji czynnika trzustkowo--dwunastniczego 1 – PDX1;

• MODY-5 – mutacja czynnika jądrowego hepatocytow 1 beta – HNF-1 beta;

• MODY-6 – dysfunkcja czynnika różnicowania neuro-gennego 1 (neurogenic differentiation factor 1 – Neu-roD-1 – beta 2;

• MODY-7 – mutacja czynnika podobnego do czynnika Krüppel`a 11 – KLF11;

• MODY-8 – powstaje w wyniku mutacji w genie kodują-cym lipazę karboksyestrową.

Uwagi kliniczne.Mutacje często dotyczą czynników transkrypcyjnych

HNF1A – MODY 3 lub HNF 4A – MODY 1, których

skutkiem jest upośledzenie procesu biosyntezy proinsu-liny. W MODY-1 obserwuje się podwyższony poziom HDL-Chol, który jednak nie ma wpływu angioprotek-cyjnego – powikłania naczyniowe powstają podobnie jak w cukrzycy poligenowej (typ 1 i 2). W MODY-3 HDL--Chol jest obniżony, LDL-Chol zwiększony.

Ustalenie pełnej diagnostyki MODY-1 i MODY-3 jest wskazaniem do leczenia pochodnymi sulfonylomocznika. Wyjątkiem są MODY-1 i MODY-3 przejawiające się jako cukrzyca ciążowa; wtedy wskazana jest insulina.

Około 20% przypadków cukrzycy monogenowej stanowią osoby z MODY-2. W tych przypadkach hiper-glikemia rzędu 5,5-8,0 mmol/l pojawia się bezpośrednio po urodzeniu. Cukrzycę rozpoznaje się wcześnie w dzie-ciństwie. W okresie wieku dojrzałego może się MODY-2 ujawnić jak cukrzyca ciążowa (5% przypadków cukrzycy ciążowej). Pacjenci wykazują mutację genu glukokinazy. Należy wtedy oznaczyć glikemię na czczo u rodziców – jest możliwość, że występuje u nich utajona MODY-2.

Mutacja genu glukokinazy powoduje zmniejszenie fo-sforylacji glukozy do glukozo-6-fosforanu. Komórki beta stają się mniej wrażliwe na zwyżki glikemii; zmniejsza się magazynowanie glikogenu. Wydzielanie insuliny za-zwyczaj nie jest drastycznie obniżone.

Objawy kliniczne.Relację między rodzajem mutacji powodujących

MODY i cukrzycę mitochondrialną oraz wybranymi ce-chami klinicznymi przedstawia tab. 2 i ryc. 1.

Dane szczególne charakteryzujące często występują-cych MODY 1, 2 i 3 podaje tab. 3.

Osoby z MODY-1 lub 3 mają normalną glikemię bez-pośrednio po urodzeniu (inaczej niż w MODY-2). Ob-jawy cukrzycy najczęściej pojawiają się w 3-4 dekadzie życia. MODY 1, 2 i 3 pojawia się najczęściej w rodzinach z wywiadami wskazującymi na autosomalne, dominujące

Ryc. 1. Rodzaje i częstość występowania mutacji w różnych podtypach MODY i odpowiedni wybór leczenia.


40

Zapadalność MODY % Gen Chromosom Fenotyp Szczególne cechyMODY 1 3 HNF4A 20q12-q13.1 wydzielanie insuliny ↓ HDL ↓

LDL ↑MODY 2 20 GCK 7p15-p13 wydzielanie insuliny ↓

synteza glikogenu ↓małe nasilenie objawów

MODY 3 63-65 HNF1A 12q24.2 wydzielanie insuliny ↓ HDL ↑MODY 4 < 2 PDX1 13q12.1 wydzielanie insuliny ↓

wady receptora sulfonylomoczników

małe nasilenie objawów

MODY 5 8-9 HNF1B 17q21.3 wydzielanie insuliny ↓ torbiele nerekwady narządów płciowychniepłodność męska

MODY 6 < 1 NeuroD1 2q32Cukrzyca mitochondrialna

m.3243A>G Mitochondria wydzielanie insuliny ↓ głuchota

Wczesne objawy MODY 1 MODY 2 MODY 3Wiek < 25 lat po urodzeniu 63% - wiek < 25 lat

96% - wiek < 55 latZaburzenia glikemii upośledzenie czynności komórek

beta w okresie płodowymhiperinsulinizm

glikemia na czczo 5-8 mmol/l,cukrzyca ciążowa

upośledzenie czynności komórek betaglikemia na czczo > 8 mmol/l

Leczenie małe dawki pochodnych sulfonylomocznika

Dieta,insulina w okresie ciąży

Dietamałe dawki pochodnych sulfo-nylomocznika, w późniejszym okresie insulina

Powikłania podobnie jest w Ct1,skłonność do reakcji hipoglike-micznych ApoA1 ↓, HDL ↓, LDL ↑

występują rzadko podobnie jak w Ct1,nadciśnienie tętnicze,choroba niedokrwienna serca

Wydzielanie insuliny po glukozie ↓po argininie ↓

po glukozie ↓po argininie ↑

po glukozie ↓po argininie ↓

HbA1C jak w Ct1 < 7,5% jak w Ct1

Tab. 2. Wybrane cechy MODY 1, 2, 3, 4, 5 i 6 oraz cukrzycy mitochondrialnej.

Tab. 3. Kliniczna charakterystyka MODY 1, 2 i 3.

dziedziczenie cukrzycy z nieobecnością autoprzeciwciał przeciw antygenom komórki beta.

Cukrzyca MODY-5 powstaje z reguły w skojarzeniu z pojawieniem się rozwojowych zaburzeń nerek (zaburze-nia dysplastyczne, torbiele nerek) kojarzy się ze zwięk-szeniem ryzyka raka stercza. Występowanie cukrzycy nie zawsze ma charakter rodzinny, wskazuje to na możność powstawania nowych mutacji. Podłożem cukrzycy jest przede wszystkim insulinooporność.

CUKRZYCA CIĄŻOWA A DIAGNOSTYKA RYZYKA INNYCH TYPÓW CUKRZYCY

Hiperglikemia pojawiająca się podczas ciąży i nastę-pująca po porodzie czyli cukrzyca ciążowa jest dość czę-sto spotykanym zaburzeniem. Stanowi czynnik ryzyka dla przebiegu ciąży i rozwoju płodu, zaburzenia masy ciała płodu, wady serca, uszkodzenia układu nerwowego, roz-szczep podniebienia. Z tego powodu u wszystkich kobiet

w ciąży jak najwcześniej wykonuje się badanie glikemii na czczo i tolerancji glukozy typowym testem doustnego obciążenia 75,0 g glukozy. Cukrzyca ciążowa jest często rewelatorem predyspozycji do powstawania Ct1, Ct2 lub cukrzycy MODY albo mitochondrialnej. Wymaga więc ustalenia etiologicznego rozpoznania, rodzaju terapii oraz ustalenia prognozy (46)�

Z problemem diagnostyki MODY w okresie ciąży łączy się cukrzyca, która powstaje w ciągu kilku pierw-szych po porodzie miesiącach. Jest to tzw. cukrzyca no-worodkowa. Występuje rzadko. Może ona być spowodo-wana mutacjami różnych genów. Są to np. gen KCNJ11 lub gen glukokinazy. Dzieci dotknięte mutacją KCNJ11 (chromosom 6 i 24) mają upośledzenie funkcji kanału po-tasowego komórki beta.

Leczenie pochodnymi sulfonylomocznika tej anoma-lii jest skuteczne.

Kliniczne i genetyczne aspekty ryzyka cukrzycy mitochondrialnej


41

Mutacje genów obecnych w genomie mitochondrial-nym mogą powodować cukrzycę. Mitochondria są „roz-rusznikiem” metabolizmu wewnątrzkomórkowego. mają swój odrębny genom. Obok innych molekuł koduje on tRNA konieczny do syntezy białek komórkowych. Pozna-no już ok. 40 rodzajów mutacji genomu mitochondrial-nego, które mogą powodować cukrzycę. Jak dotąd nie określono częstości ich występowania.

Mitochondria są dziedziczone od matki. Z tego po-wodu cukrzyca mitochondrialna jest przekazywana wy-łącznie przez kobiety-matki. Do klinicznych skojarzeń cukrzycy mitochondrialnej należą uszkodzenia neurolo-giczne, głuchota, zaburzenia wzroku (47). Fenotypy cuk-rzycy mitochondrialnej są bardzo zróżnicowane.

Podejrzenie cukrzycy mitochondrialnej pojawia się przy silnie wyrażonym, rodzinnym występowaniu cuk-rzycy. W odróżnieniu od klinicznej prezentacji MODY w cukrzycy mitochondrialnej na cukrzycę w rodzinie cho-rują kobiety - matka i także babcia. Geny budujące mi-tochondrium przekazywane są przez matki. U większości chorych występuje także dziedziczenie upośledzenia słu-chu (audiometria – upośledzenie częstości fal głosowych powyżej 5 kHz). Występuje ono na ogół wcześniej aniżeli cukrzyca. U wielu nosicieli tej mutacji często występuje przebarwienie siatkówki a także kardiomiopatia i upośle-dzenie funkcji nerek (12). Nasilenie objawów zależnych od hiperglikemii zależy od stopnia niedoboru insuliny.

Badania genetyczneOstateczne rozpoznanie zależy od wyniku badań gene-

tycznych. W większości przypadków cukrzyca mitochon-drialna jest skojarzona z mutacją A3243G w mitochon-drialnym DNA – genie tRNA (Leu, UUR). Częstość tej mutacji można ocenić na 1-1,5% przypadków cukrzycy.

Niekiedy wykrywa się inne mutacje w DNA mitochondrialnym�

Objawy cukrzycy mitochondrialnej pojawiają się naj-częściej w 3-ciej dekadzie życia, ale mogą powstać także później. Penetracja powyżej opisanej mutacji wynosi do 70 roku życia blisko 100%. Pod względem fenotypowym cukrzyca mitochondrialna może odpowiadać cukrzycy typu 1 lub rzadziej 2 – na ogół w miarę upływu czasu nasila się insulinopenia.

Do patofizjologicznych mechanizmów ryzyka cukrzycy mitochondrialnej należą (48):1. Upośledzenie wrażliwości tkanek np. mięśni na insuli-

nę (część przypadków),2. Zwiększenie wątrobowej produkcji glukozy, szczegól-

nie z mleczanów dopływających z mięśni,3. Narastające z czasem upośledzenie syntezy i wydziela-

nia insuliny�4. Zmiany w produkcji ATP w komórkach beta powodu-

jące zmniejszenie stosunku ATP do ADP. Obniża się wtedy zdolność do otwierania kanałów KATP komórki beta i – co za tym idzie – wydolność sekrecji insuliny.

Temu zjawisku przeciwdziałają pochodne sulfonylomocznika.

5. Zwiększenie produkcji wolnych rodników tlenowych przez mitochondria z diabetogenną mutacją. Zjawisko to ma złożoną patogenezę – znajduje się w okresie ba-dań. Zwiększenie produkcji rodników tlenowych przez mitochondria może zależeć od wielu czynników, jak np. zmiany w białkach mitochondrium, zaburzenia funkcji błon mitochondrium, zaburzenia w napływie jonów Ca++ do komórek beta, które upośledza sekre-cję insuliny i powoduje ich zanik (apoptoza).

PODSUMOWANIE

Mechanizmy etiologiczne cukrzycy a także otyłości nie są w pełni wyjaśnione. Istnieje zakres informacji, któ-rych brakuje do uzyskiwania bardziej skutecznych metod profilaktyki i leczenia. Wiedza w tym zakresie ma obec-nie – także w XXI w. - charakter przede wszystkim ob-jawowy czyli nie może usuwać choroby, eliminuje tylko jej objawy. Jest to jedna z ważnych przyczyn narastającej epidemii cukrzycy i jej powikłań na całym świecie i we wszystkich populacjach. Ten aspekt diabetologii jest czę-sto pomijany w działaniach i publikacjach diabetologów.

Nadzieje na usuniecie tego rodzaju frustracyjnej oceny łączą się z rozwojem badań genetycznych, w tym głów-nie indywidualnych genomów. Meta-analizy tych badań wskazują, że mogą one stanowić podstawę do tworzenia nowych metod diagnostyki ryzyka powstawania cukrzy-cy i odpowiednio nowej, bardziej skutecznej profilaktyki, dalej możliwości realnego stosowania w praktyce indywi-dualizacji leczenia i profilaktyki powikłań wg zasady „pa-tient-centered care” oraz pomysłów i osiągnięć w projek-towaniu i syntezie nowych leków. Z tego względu szybsza i większa „translacja” wyników badań genetycznych do praktyki opieki diabetologicznej jest bardzo oczekiwana.

Badania genetyczne mające na celu identyfikację ge-nów oraz ich epigenetycznych działań powodujących ry-zyko i powstanie cukrzycy typu 2 i także otyłości układają się w 3 różnych kierunkach:1� analiza skojarzeń (linkage analysis) – wyodrębnianie

genów będących przyczyną choroby przez porów-nywanie segregacji choroby w grupach rodzinnych z markerami genetycznymi o znanej lokalizacji;W tym zakresie analizy rodzinnego rozkładu zachoro-

wań na nie-autoimmunologiczną cukrzycę (np. MODY), cukrzycę mitochondrialną, skojarzoną z głuchotą, cukrzy-cę noworodkową, otyłość dziecięcą - umożliwiły określe-nie ich genetycznego charakteru.2� Innym kierunkiem badań są analizy skojarzeń różnych

klinicznych wykładników choroby – cukrzycy typu 2 z genami-kandydatami. W ten sposób wykryto pato-genne warianty takich genów jak PPARG i KCNJ11 (kodujących białka będące punktem uchwytu działania


42

odpowiednich leków. Metoda genów kandydatów w sposób mało znaczący przyczyniła się do wyjaśnie-nia genetycznej etiologii ryzyka cukrzycy typu 2.

3� Badania genetyczne w wielu typach cukrzycy za po-mocą metody oznaczania całego genomu i exomów stanowią bardzo znaczący postęp tak genetyki jak i diabetologii. Ciągłe ulepszenia techniczne upraszcza-ją i przyspieszają także testowanie pacjentów, powo-dują także obniżenie kosztów. Badanie całego geno-mu staje się bardzo pomocne w rozwoju profilaktyki cukrzycy oraz indywidualizowanej opieki medycznej. Umożliwia właściwy wybór leków wg zasady „pa-tient-centered care”�

PIŚMIENNICTWO

1� International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 6 eyd., Bruksela, 2013.

2� Tatoń J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wyd. Lekarskie PZWL, 2008.

3� Zimmet P, Alberti KG, Shaw J: Global and societal implications of the diabetes epidemic� Nature, 2000, 414, 782�

4� LeRoith D� (red�): Prevention of Diabetes – From Science to Therapy, Springer, New York itd., 2012.

5� ACMG Board of Directors: Points to consider in the clinical application of genomic sequencing� Genet Med 2012, 14, 750�

6� Gincburg G�S�, Willard H�F� (red�): Genomic and per-sonalized medicine, Elsevier Academic Press, Lon-don, 2013�

7� Srebro Z�, Lach H�: Genoterapia – naprawa genów i le-czenie genami, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 1999.

8� WHO. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: report of WHO/IDF consultation� Geneva, Switzerland, WHO Press, 2006�

9� McCarthy M�I�: Genomics, type 2 diabetes and obesi-ty� N Engl J Med� 2010, 363, 2339�

10� Larsson H.E., Delli A.J., Iwarsson S.A., Lernmark A�: rozdz� Future Drug Treatment for Type 1 Diabetes w Holt R.I., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J., Textbook of Diabetes, Wiley.Blackwell, Oxford, 2010.

11� Barbu A�R�, Welsh N�, rozdz� Gene Therapy w Holt R.I., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J., Text-book of Diabetes, Wiley-Blackwell, Oxford, 2010.

12� Ferrannini E�, Gastadelli A�, Iozzo P�: Pathophysiology of prediabetes, Med Clin North Am, 2011, 95, 327�

13� Schwartz P�, Reddy P�: Prevention of Diabetes, Wiley--Blackwell, Oxford, 2013.

14� Ingelsson E�, Langenberg C�, Hivert M�F� i wsp�: Deta-iled physiologic characterization reveals diverse me-chanizsms for novel genetic loci regulating glucose and insulin metabolism in humans� Diabetes, 2010, 59, 1266�

15� Soranzo N�, Sanna S�, Wheeler E� i wsp�: Common variants at 10 genomic loci influence hemoglobin A1 (C) levels via glycemic and nonglycemic pathways� Diabetes� 2010, 59, 3229�

16� Bergmann A., Li J., Wang L. i wsp.: A simplified Fin-nish diabetes risk score to predict type 2 diabetes risk and disease evolution in a German population� Horm Metab Res, 2007, 39(9), 677�

17� Hippisley-Cox J�, Coupland C�, Robson J� i wsp�: Pre-dicting risk of type 2 diabetes in England and Wales: prospective derivation and validation of QDScore� BMJ, 2009, 338�

18� Meigs J�B�, Shrader P�, Sullivan L�M� i wsp�: Genotype score in addition to common risk factos for prediction of type 2 diabetes� N Engl J Med, 2008� 359, 2208�

19� Schulze M.B., Weikert C., Pischon T.: Use of multiple metabolic and genetic markers to improve the predic-tion of type 2 diabetes: the EPIC-Potsdam study� Dia-betes Care, 2009, 32, 2116�

20� Park K.S.: The search for genetic risk factors of type 2 diabetes mellitus� Diabetes Metab J, 2011, 35(1), 12�

21� Biesecker L.G., Green R.C.: Diagnostic Clinical Geno-me and Exome Sequencing, NEJM, 2014, 370/25, 2418�

22� Eisenbarth G.S.: Update in type 1 diabetes, J Clin. En-docrinol� Met�, 2007, 92, 2403�

23� Sieradzki J., Wierusz-Wysocka B.: Cukrzyca typu 1 u osób dorosłych, Wyd. Med. Termedia, Poznań, 2012.

24� Steck A.K., Johnson K., Barriga K.J. i wsp.: Age of islet autoantibody appearance and mean levels of in-sulin, but not GAD or IA-2 autoantibodies, predict age of diagnosis of type 1 diabetes: diabetes autoimmunity study in the young� Diabetes Care 2011, 34, 1397�

25� Group L., Lyssenko V.: Genetic basis of beta-cell dys-function in man� Diabetes, Obes Metab, 2009, 11 Su-ppl 4, 149�

26� Barret J�C�, Clayton D�G�, Concannon P� i wsp�: Ge-nome wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type 1 diabetes. nat Gen, 2009, 41, 703�

27� Małecki M.T., Klupa T., rozdz. III, Specjalne posta-cie cukrzycy typu 1 – późno ujawniająca się cukrzyca o podłożu autoimmunologicznym u osób dorosłych, rozdz. w Cukrzyca typu 1 u osób dorosłych, J. Sie-radzki, B. Wierusz-Wysocka (red.), Wyd. Medyczne Termedia, Poznań, 2012.

28� Delli A.J., Larssen E., Ivarsson S.A., Lernmark A.: Type 1 Diabetes, rozdz. Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J.: Textbook of Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010.

29� McCarthy M�I�: Genomics, type 2 diabetes, and obesi-ty� N Eng J Med, 2010, 363, 2339�

30� Cauchi S. i wsp.: Novel epigenetic markers of type 2 diabetes in the liver, OP41/233, 50-th Annual Mee-ting, EASD, Vienna 2014�


43

31� Dupuis J., Langenberg C., Prokopenko I. i wsp.: New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nat Genet 2010, 42, 105�

32� Pascoe L�, Frayling T�M�, Weeden M�N� i wsp�: RISC Consortium� beta cell glucose sensitivity is decreased by 39% in non-diabetic individuals carrying multiple diabetes-risk alleles compared with those with no risk alleles� Diabetologia� 2008, 51, 1989�

33� Florez J.C.: Newly identified loci highlight beta cell dysfunction as a key cause of type 2 diabetes: where are the insulin resistance genes? Diabetologia, 2008, 51(7), 1100�

34� Rong R�, Hanson R�L�, Ortiz D� i wsp�: Associa-tion analysis of FTO, CDKAL1, SLC30A8, HHEX, EXT2, IGF2BP2, OC387761 and CDKN2B with type 2 diabetes and pre-diabetic state in Pima Indians� Dia-betes� 2009, 58, 478�

35� Małecki M.T.: The Search for undiagnosed MODY pa-tients: what is the next step? Diabetologia 2010, 53, 2465�

36� Olek K., Driesel A.J.: Monogene Formen des Diabetes mellitus� Diabetes, 2005, 8�

37� Hattersley A�, Bruining J�, Shield J� i wsp�: Interna-tional Society for Pediatric and Adolescent Diabetes� ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007� The diagnosis and management of monogenic diabetes in children� Pediatr Diabetes 2006, 7(6), 352�

38� Ludwig-Gałązowska M., Szopa M., Machlowska J. i wsp�: Genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing in the MODY re-gistry cohort of Poland, 50 Annual Meeting at EASD, Vienna, 2014�

39� Klupa T., Skupień J., Małecki M.T.: Monogenic mo-dels: what the single gene disorders taught us? Curr� Diab� Rep�, 2012, 12, 659�

40� Waterfield T., Gloyn A.L.: Monogenic β-cell dysfun-ction in children: clinical phenotypes, genetic etiology and mutational pathways� Pediatr Health, 2008, 2, 517�

41� Murphy R�, Ellard S�, Hattersley A�T�: Clinical impli-cations of a molecular genetic classification of mo-nogenic beta-cell diabetes� nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4, 200�

42� Malecki M.T., Jhala U.S., Antonellis A. i wsp.: Mu-tations in NEUROD1 are associated with the deve-lopment of type 2 diabetes mellitus� Nat genet, 1999, 23, 323�

43� Murphy K�, Eltard S�, Hattersley A�T�: Clinical impli-cations of a molecular genetic classification of mo-nogenic beta-cell diabetes� Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4(4), 200�

44� Owen K�, Hattersley A�T�: Maturity-onset diabetes of the young: from clinical description to molecular ge-netic characterization� Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 15, 309, 323, 2001�

45� Waterfield T., Gloyn A.L.: Monogenic β-cell dysfun-ction in children: clinical phenotypes, genetic etiology and mutational pathways� Pediatr Health, 2008, 2, 517�

46� Stein S�A�, Maloney K�L�, Pollin T�I�: Genetic Coun-seling for Diabetes Mellitus� Curr Genet Med� Rep�, 2014, 2, 56�

47� van Den Onweland J.M., Lemkes H.H., Trembath R�C� i wsp�: Maternally inherited diabetes and deaf-ness is a distinct subtype of diabetes and associates with a single point mutation in the mitochondrial tRNA(Leu(UUR) gene. Diabetes 43, 746, 1994.

48� Maasen J�A�, Hart L�M�, Ersen E� i wsp�: Mitochon-drial Diabetes – molecular mechanisms and clinical presentation, Diabetes, 2014, 53, Supl� 1, S103�

49� Park H., Davidson E., King M.P.: The pathoge-nic A3243G mutation in human mitochondrial tRNA(Leu(UUR) decreases the efficiency of amino-acylation� Biochemistry 42, 958, 2003�

50� Ohkubo K., Yamano A., Nagashima M., Mori Y. i wsp.: Mitochondrial gene mutations in the tRNA(Leu(UUR) region and diabetes: prevalence and clinical phenoty-pes in Japan� Clin Chem, 2001, 47, 1641�

Adres do korespondencji:Jan Tatońul. Płocka 15C/4001-231 [email protected]


44

ANNA CZECH, SYLWIA ZAWADA-TARGONI

BADANIE CAŁEGO GENOMU STWARZA MOŻLIWOŚĆ REALIZACJI ZASADY „OPIEKI MEDYCZNEJ

SKUPIONEJ NA OSOBIE PACJENTA”.

WHOLE GENOME TESTING - NEW POTENTIAL IN PRACTICAL REALIZATION OF THE „PATIENT-CENTERED CARE” APPROACH


STRESZCZENIE. Szybkie ulepszanie technik badań strukturalnych i funkcjonalnych całego genomu, zwiększanie zasobów wiedzy doty-czących klinicznego wykorzystania tych nowych metod, przy jednoczesnym obniżeniu kosztów, powodują, że sekwencjonowanie genomu i exomu będzie miało coraz szersze zastosowanie w praktyce medycznej. Badania te umożliwiają realne stosowanie zasady „patient-cen-tered care” w odniesieniu do profilaktyki, leczenia i ustalania prognozy. Szczególne postępy w tym zakresie obserwuje się w diabetologii i w klinice innych chorób metabolicznych. Jak to wynika z meta-analitycznego przeglądu publikacji klinicyści przygotowują się do szerszego wykorzystania badania genomu w praktyce medycznej. Problem ten jest przedstawiony w opracowaniu.

Słowa kluczowe – Badanie genomu, epigenetyka, indywidualizacja profilaktyki i leczenia, cukrzyca, otyłość.

SUMMARY. Dynamic developments of the structural and functional studies of the whole genome, substantial increase in the amount of genetic science applicable in medical practice - in connection with the lowering of costs of testing - became the base for the clinical use of the genome and exome sequencing. Such developments transform the idea of the “patient-centered care” into real, clinical assessments of the a) morbid risk for early, individual prophylactics, b) personalistic choices of therapy and c) pharmacogenetic drug selection.Such clinical advances are already accepted in diabetological and in other metabolic chronic diseases care. As it is presented in several meta-analyses summarizing the progress in genomics clinical specialists are practically accepting these advances for improving quality of medical care. The whole genome studies are already approached as clinical tests. These problems are discussed in paper.

Key words – Whole genome study, epigenetics, patient-centered prophylactics and therapy, diabetes mellitus, obesity.

Słownik niektórych pojęć genetycznych• Sekwencjonowanie genomu: sekwencjonowanie, dzie-

lenie DNA na fragmenty; ocena teoretycznie całego genomu, w praktyce obecne techniki obejmują 80-90% DNA�

• Sekwencjonowanie exomu (exome sequencing): dziele-nie na fragmenty exomów wszystkich genów w geno-mie. Exom tworzy ok. 1% genomu; są to exomy genów kodujących białka. W praktyce z powodów technicz-nych ocena nie obejmuje 100% exomów.

• Exomy: segmenty genu, które są splecione razem - po transkrypcji - z (messenger) RNA, który z kolei indu-kuje syntezę białka.

• Penetracja – prawdopodobieństwo, że pacjent mający w genomie patogenny wariant genu wykaże odpowied-nie objawy choroby lub zaburzenia laboratoryjne.

• Sekwencjonowanie wg Sangera: metoda określania sekwencji nukleotydów w DNA, której twórcą był Fre-derick Sanger. W tej metodzie stosuje się do sekwen-cjonowania specyficzną chemię nukleotydów; produkty reakcji rozdzielane są elektroforezą żelową.

• Wariant: określenie genu ze zmianą w sekwencji DNA w porównaniu z prawidłową, porównawczą sekwencją. Wa-riant może być patogenny lub bez patologicznego wpływu.

• Allele: 1 lub 2 lub więcej wersji sekwencji genetycznej o specyficznej lokalizacji w genomie.


45

• Badanie genu – kandydata: szczególne podejście do odkrywania wariantu genu, który mógłby być powo-dem choroby. Analiza genetyczna ogranicza się do 1 lub więcej genów – kandydatów, tj. genów, które zosta-ły wybrane na zasadzie możliwej relacji ich funkcji do badanej choroby.

• Badanie całego genomu: nowy rodzaj metodycznego podejścia stosowany w badaniach genetycznych do jednoczesnej oceny wielu genów (genomu). Umożliwia odkrywanie skojarzeń pomiędzy wieloma genetyczny-mi wariantami. Skutecznie ocenia polimorfizm nukleo-tydów oraz genetyczne podłoże szczególnych chorób lub objawów choroby.

• Choroba monogenowa: tego rodzaju określeniem nazy-wa się chorobę, w której jeden wariant genu ma bardzo znaczny wpływ na jej etiologię i nasilenie objawów.

• Next-generation sequencing: sekwencjonowane DNA za pomocą zminiaturyzowanej technologii odnoszące się jednocześnie do wielu miejsc genomu. Jest to tech-nologia względnie szybka i mniej kosztowna.

• Transkrypt: sekwencja RNA powstająca w wyniku transkrypcji DNA – często genu.

WPROWADZENIE

Sekwencjonowanie genomu i exomu do celów kli-nicznych (Clinical Genome and Exome Sequencing – CGES) znajduje coraz większe zastosowanie w praktyce klinicznej (1, 2, 3). Określanie wariantów ponad 20.000 genów jednocześnie staje się ważną metodą diagnostycz-ną przede wszystkim w tzw. „rzadkich chorobach” – ge-netycznego pochodzenia - głównie u dzieci. Zestawie-nie częstości alleli oraz identyfikacja SNP, genów i loci u osób zdrowych oraz chorych na specyficzną chorobę daje możliwość określania specyficznego profilu zmian genetycznych także w chorobach wielogenowych.

CGES staje się podstawą profilaktyki (przewidywanie zachorowania zależnego od obecności mutacji genetycz-nych) oraz indywidualizacji metod leczenia – np. opar-cie o określenie genomu zasady „patient-centered care” w leczeniu cukrzycy (2, 3, 4).

Badanie genomu staje się coraz bardziej dostępne tak-że w praktyce (5, 6). Oferowane w tym zakresie metody (np� laboratoria Alfymetrix, de CODE genetics, Humane Genetics) stają się coraz bardziej przystępne (6). Pozwa-lają na ocenę 300.000 do 2.000.000 polimorfizmów poje-dynczych nukleotydów (Single Nucleotide Polymorphism – SNP) u jednego osobnika. SNP jest strukturalną zmianą pojedynczego nukleotydu w określonym odcinku DNA (genu). Pojawia się z różną częstością; często 1 zmiana na 100 – 300 nukleotydów. Może reprezentować mutację, która powoduje uwarunkowaną genetycznie chorobę. Do tej pory określono już bardzo wiele SNP, np. w Internatio-nal HapMap Project (7).

MOŻLIWOŚCI TECHNICZNE OKREŚLANIA GENOMU DO CELÓW KLINICZNYCH

Badanie CGES daje możliwość rozpoznania mutacji stanowiącej etiologię wielu chorób (10, 11,0 12, 13).

Sekwencjonowanie kliniczne genomu i exomu – CGES znajduje zastosowanie w określaniu genetyczne-go ryzyka choroby (np. stan przedcukrzycowy) do celów profilaktyki oraz do praktykowania indywidualizowanej opieki medycznej (8, 9). Z tego względu ważne jest, aby także klinicysta zapoznał się z technologią CGES oraz umiał skutecznie wybrać pacjentów do tego rodzaju te-stowania (1, 5)�

Proces CGES rozpoczyna się od ekstrakcji DNA z krwinek białych. Następnie łańcuchy DNA są rozdziela-ne na krótkie fragmenty. Sekwencje nukleotydów w obrę-bie tych fragmentów mogą być oznaczone za pomocą róż-nych technik. Oznaczone sekwencje nukleotydów DNA są następnie porównawczo „przydzielane” do swoistych pozycji we wzorcowej sekwencji ludzkiego genomu za pomocą techniki komputerowej (9). Podobieństwa i róż-nice pomiędzy sekwencjami nukleotydów w genomie pacjenta i w genomie służącym do porównania są zapisy-wane i podlegają komputerowemu określeniu jako specy-ficzne genotypy. Dotyczy to pozycji każdego nukleotydu. Pojawia się również informacja o ilości odczytów i pozio-mie dokładności określenia genotypu w każdej pozycji. Wyniki takich komputerowych ustaleń są następnie na-kierowane na kliniczny cel badania – to znaczy na rozpo-znanie ewentualnej obecności nieprawidłowych warian-tów genów jako przyczyny choroby.

Jak powyżej wspomniano CGES stosuje się w pierw-szym rzędzie do określania genomu pacjentów z fenoty-pami rzadkich chorób, często wrodzonych, z uszkodze-niem pojedynczych genów (dziedziczenie mendlowskie). Coraz szerzej metody oceny całego genomu są także stosowane w monogenowych i poligenowych chorobach metabolicznych (14, 15, 16, 17)�

Stosowana do tych celów klasyczna metoda CGES (wg F. Sangera) jest obecnie zastępowana przez nowe techniki, które są bardziej dokładne, zminiaturyzowa-ne i tańsze. A. Ludwig-Gałęzowska i wsp. przedstawili doniesienie w programie 50-tego Zjazdu Naukowego EASD, w którym informowali, że technika tzw. New Ge-neration Genome Sequencing podobnie jak inne nowe techniczne usprawnienia umożliwiają bardziej skuteczne rozpoznawanie zmian w genomie osób z cukrzycą. Doty-czy to szczególnie cukrzycy MODY (11).

W sytuacji kiedy standardowe sekwencjonowanie wg Sangera wybranych genów nie przynosi danych do roz-poznania można zastosować sekwencjonowanie nowej generacji opartej na badaniu exomów (13).


46

Kierując pacjenta na badanie CGES klinicysta powinien:1� zebrać dane dotyczące występowania badanej choroby

w rodzinie, określić rodzaj dziedziczenia (dominujące lub recesywne);

2� dokładnie określić fenotyp (symptomatologia) pacjen-ta i odpowiednich członków rodziny;

3� ocenić występowanie chorób skojarzonych.

ZASTOSOWANIE BADAŃ CAŁEGO GENOMU W PRAKTYCE DIABETOLOGICZNEJ

Klasyczne badania genetyczne typu linkage studies i asocjacji oraz badania genów – kandydatów nie przyno-szą informacji, które by mogły mieć wystarczająco sku-teczne zastosowanie w praktyce klinicznej (tab. 1).

Nadzieje w tym zakresie inspirują nowe technologie badań genetycznych.

Klinicznie ważne zalety badania genomu.Szybkie postępy technik genotypowania pojedyn-

czych nukleotydów SNP (Single Nucleotide Polymosphi-sm) i oceny całego genomu zwiększyły zakres „translacji” genetyki do medycyny klinicznej (13, 14, 15). Uzyskuje się do celów klinicznych indywidualne, genotypowe mapy wielu tysięcy SNP. Można ocenić około 75% wszystkich możliwych wariantów w genomie. Przeprowadzono wie-loośrodkowe badania typu „Genome-Wide Association Studies” (GWAS) z zastosowaniem chipów DNA i moż-liwością oceny ponad 500.000 SNP (17). Odnoszą się one także do cukrzycy typu 2 oraz grup kontrolnych. W tego rodzaju badaniach zidentyfikowano wiele nowych genów (loci) skojarzonych z cukrzycą typu 2 (tab. 2).

Występujące częściej określone zmiany SNP u cho-rych – np. z cukrzycą – w porównaniu z osobami zdrowymi

sugerują ich przyczynowe znaczenie. Następnym etapem jest wyjaśnienie mechanizmów, które pojawiają się jako wynik specyficznych zmian w SNP genach. Metodyka zastosowana pierwotnie w badaniach GWAS może być skutecznie używana do wyodrębniania specyficznych ge-nów – kandydatów powodujących monogenowe lub poli-genowe choroby. Należą do nich cukrzyca typu 2, otyłość, miażdżyca tętnic.

Przykładów takich opracowań jest już wiele (18, 19, 20). Np. wykazano skojarzenie występowania takich patogennych SNP jak SLC30A8, HHEX, LOC387761, EXT2 co potwierdziły wcześniejsze badania wskazujące na powodowanie swoistej subpopulacji cukrzycy typu 2 przez gen TCF7L2�

Opublikowano szereg tego rodzaju dalszych badań (20, 21, 22)� Np� w badaniu Finland-United States Inve-stigation of NIDDM (FUSION) wskazano na skojarze-nie SCL30A8 i HHEX z cukrzycą typu 2. Ustalono rolę nowych genów CDKAL1, IGF2BP2 oraz CDKN2A/B w etiologii cukrzycy typu 2. Związek tych genetycznych loci i wariantów genów PPAARGP12A, KCNJ11 i E23K z cukrzycą typu 2 potwierdzono w dalszych badaniach. Podobnie ustalono skojarzenie wariantów genu FTO z cukrzycą typu 2, które działały diabetogennie sprzyjając powstawaniu otyłości.

W badaniu łączącym wyniki wielu zespołów jak „DIA-GRAM” („Diabetes Genetics Replication and Meta-ana-lysis”) zidentyfikowano metodą oceny całego genomu 5 nowych loci skojarzonych z cukrzycą typu 2. Obecnie badania SNP zlokalizowanych na autosomalnych genach lub na chromosomie X wykazuje dalsze nowe skojarzenia loci z cukrzycą typu 2.

Rozpoznanie patogennych loci umożliwia badanie mechanizmów ich działania czyli badanie epigenetyczne.

Gen ChromosomInsulinareceptor insulinysubstrat receptora insuliny 1białka ATP-zależnego kanału potasowego komórek betaamylina

11p.19p.2q11p.12p.

syntetaza glikogenudekarboksylaza pirogronianuapolipoproteiny A-I/ C-III/ A-IVapolipoproteina A-IIapolipoproteina Bapolipoproteina Dlipoproteina (a)

12p.1911q1q2p.3q6

MODY:glukokinazadeaminaza adenozynyfosfolipaza C

7p.20q20q

p = ramię krótsze; q = ramię dłuższe chromosomu

Tab. 1. Lista wybranych genów – kandydatów, których strukturalne i czynnościowe zmiany (mutacje) mogą doprowadzić do objawów cukrzycy typu 2, a które jednocześnie sprzyjają insulinooporności.


47

Np. geny TCF7L2 i HHEX kodują czynniki transkrypcyj-ne, które z kolei regulują czynności innych genów. Ziden-tyfikowano geny wykazujące specyficzne mechanizmy działania jak: zaburzenia w płodowym rozwoju niektó-rych narządów, w tym trzustki, upośledzenie w strukturze i funkcji białka ZnT8, które transportuje cynk do komórek beta potrzebny do formowania ziaren spichrzanej insuliny (23). Istnieje wiele badań o podobnym znaczeniu. Bada-nie genomu objaśnia np. zmiany w reaktywnosci na leki przeciwcukrzycowe. Np. gen TCF7L2 wpływa na efekty działania analogów inkretyny GLP-1 (24). Wykazano jak niektóre geny wpływają na reakcje terapeutyczne na mor-finę. Geny PPARG i KCNJ11 określają predyspozycje do reakcji na tiazolidinediony i pochodne sulfonylomoczni-ka (18, 23, 24).

Analiza SNP wykazuje także szereg wad. Lokalizacja SNP wskazuje loci określonego genu –

kandydata. Nie można jednak odróżnić czy jego patogen-ne działanie jest samodzielne lub zależy od współdziała-nia (linkage imbalance) z sąsiednim genem.

A.P. Moris i wsp. w doniesieniu na 50 Zjazd Nauko-wy EASD (2014) podkreślili, że skojarzenie zmian SNP z cukrzycą typu 2 w odniesieniu do całego genomu (me-toda GWAS) umożliwiły identyfikację wielu genowych loci przyczyniających się do powstania cukrzycy typu 2. Ich etiologiczny wpływ odnosi się jednak do znacznych odcinków genomu (25). Wynikają stąd trudności w loka-lizacji pierwotnie przyczynowych wariantów genowych.

Wyniki badania genomu – Genome-Wide Association Studies (GWAS) stały sie też metodą poszukiwań zmian w genach powodujących cukrzycę typu 1 (17) oraz cuk-rzycę odpowiadającą fenotypowo cukrzycy typu 2 u osób

młodych (MODY – Maturity Onset Diabetes in the Youth) a także różne formy otyłości, miażdżycy i choroby niedo-krwiennej serca (19).

Badanie genomu umożliwia etiologiczne określanie typów cukrzycy, ustalanie prognozy, podatności na po-wstawanie powikłań oraz indywidualnej reaktywności na leki (16).

Określenie zaburzeń genomu napotyka jednak w tych klinicznych okolicznościach na pewne trudności, ponie-waż np. stan przedcukrzycowy typu 2 i cukrzyca typu 2 są chorobami poligenowymi. patogenetyczne procesy podlegają więc indukcji i regulacji przez wiele genów. Mogą one wywierać efekty diabetogenne o różnym nasi-leniu. Ich liczba, patofizjologiczne współzależności i tak-że wpływy epigenetyczne (np. stopień metylacji genów) są różne. Powyższe zjawiska są przyczyną indywidual-nych odrębności w podatności osób – nosicieli uszkodzeń genetycznych na diabetogenne, środowiskowe czynniki ryzyka. Określa się to zjawisko mianem różnic w pene-tracji. W cukrzycy typu 2 różne subpopulacje znacznie różnią się wielkością penetracji – jest to zakres od 20% do 40%. Mimo tych zastrzeżeń badania typu GWAS są bardziej skuteczne w praktyce aniżeli oceny metodami klasycznej genetyki, np. genów – kandydatów.

Pomimo tych refleksji ustalanie obecności specyficz-nych alleli powodujących cukrzycę monogenową jest nadal efektywną metodą różnicowania jej typów u wy-branych pacjentów. Jest podstawą wyboru etiologicznie uzasadnionego leczenia i ustalania rokowania. Np. u pa-cjentów z MODY zależną od mutacji w genie kodującym glukokinazę objawy są mało nasilone – hiperglikemia nie jest wysoka a ryzyko powikłań względnie niskie.

Badacze Wielkości badanej populacji

Grupa etniczna Rodzaj badania Wyniki

Diabetes Genetics Institute, 2007

2.931 SzwecjaFinlandia

Badanie asocjacji w całym genomie

asocjacja CDKAL1, CDKA2A, IGF2BP2 z cukrzycą typu 2

Zeggini i wsp., 2007 4.862 Anglia asocjacja CDKAL1, CDKN2A, IGF2BP2 z cukrzycą typu 2

Zeggini i wsp., 2008 10.128 Europa 6 nowych loci dla cukrzycy typu 2 – NOTCH2, JAZF1, ADAMTS9, TSPAN8, THADA, CDC123

Rung i wsp., 2009 1.376 Francja,Dania

IRS1 – asocjacja z cukrzycą typu 2

Qi i wsp., 2010 5.643 Europa asocjacja RBMS1 z cukrzycą typu 2

Voight i wsp., 2010 47.111 Europa 12 nowych loci dla cukrzycy typu 2 – np. DUSP9, KLF14, CENTID2, HMGA2, HNF1A

Tab. 2. Wybrane badania genomu osób z cukrzycą typu 2 w populacjach europejskich (wg M.I. McCarthy, Genomic Medicine, Type 2 Diabetes and Obesity, NEJM, 2010, 363, 24).


48

CZY WPROWADZENIE OCENY CAŁEGO GENOMU ZWIĘKSZY SKUTECZNOŚĆ

PROFILAKTYKI CUKRZYCY?

Do celów profilaktycznych w cukrzycy badanie geno-mu może zwiększać skuteczność diagnostyki stanu przed-cukrzycowego oraz rozpoczęcie działań profilaktycznych z powodu wykrycia diabetogennych mutacji jeszcze w okresie przedhiperglikemicznym.

Terapia może wtedy polegać na regulacji stylu życia. Badanie genetyczne może także pomagać w wyborze le-czenia cukrzycy. Np. w cukrzycy MODY powodowanej przez mutacje w genie HNF1-alfa objawy cukrzycy są bardziej nasilone. Można je jednak kontrolować pochod-nymi sulfonylomocznika. W cukrzycy noworodkowej spowodowanej przez mutacje genów KCNJ11 lub ABCC8 i alleli przyległych, które z kolei są przyczyną zaburzeń czynności ATP-wrażliwych potasowych kanałów komórki beta stosowanie pochodnych sulfonylomocznika jest także efektywne. Leczenie insuliną jest niepotrzebne (18).

Można już stwierdzić, że poznanie genetycznych mu-tacji usposabiających do powstawania diabetogennych zaburzeń umożliwi w przyszłości wczesne i bardziej sku-teczne działania profilaktyczne.

Do celów wczesnej profilaktyki potrzebne jest także genetyczne rozpoznawanie takich czynników ryzyka cuk-rzycy typu 2 jak otyłość i zespół metaboliczny, obecność cukrzycy u krewnych I stopnia, wpływ etniczny, przeby-cie cukrzycy ciążowej i ciąża z wagą noworodka > 4,2 kg, podwyższenie glikemii na czczo lub upośledzenie tolerancji glukozy, insulinooporność, nadciśnienie tęt-nicze, choroba niedokrwienna serca i kończyn dolnych, poziom HDL cholesterolu (mniejszy od 0,9 mmol/l), trójglicerydów (większy niż 2,82 mmol/l), zespół wielo-torbielowatości jajników. Zaburzenia powyższe kojarzą swój patogenny wpływ z wieloma diabetogennymi czyn-nikami środowiska – nieprawidłowe odżywianie, ogra-niczenie pracy mięśniowej, stresy korporacyjnego stylu życia i pracy, uboczne działanie wielu leków, infekcje. Ich wpływ jest dodatkowo modyfikowany przez starzenie się ogólnej populacji świata (26).

KRYTYCZNE UWAGI DOTYCZĄCE INTERPRETACJI WYNIKÓW BADAŃ

GENETYCZNYCH W KLINICZNEJ DIABETOLOGII

Efekty różnych wariantów genów w postaci powsta-wania objawów poligenowej cukrzycy typu 2 mają różną „siłę kliniczną”. Są to przeważnie wielkości - dla poszcze-gólnych wariantów – rzędu 20-30% ogólnego działania fenotypowego. Odnosi się to do cukrzycy typu 2 a tak-że do otyłości – BMI (28). Odrębnie w tym zakresie za-chowują się mutacje genów powodujących monogenowe

formy cukrzycy. Wykrycie takiej mutacji całkowicie umożliwia przewidywanie zachorowania (objawy).

Trudności w klinicznej interpretacji zaburzeń genetycznych.

Wiele wariantów loci i alleli np� TCF7L2, SLC3018, CDKN2A, CDKN2B zwiększa ryzyko cukrzycy typu 2 zmniejszając skuteczność działania insuliny na komór-ki przez zaburzenia funkcji cząsteczek pośredniczących między aktywacją receptora insuliny a jądrem komórko-wym. Biologiczna charakterystyka tych zaburzeń jest cią-gle niewystarczająca do celów klinicznych.

Podobnie interpretacja mechanizmów działania pa-togennych wariantów odpowiednich alleli na regulację energetycznego metabolizmu i powstawanie różnych kli-nicznych form otyłości ma wiele niejasności. Np. nie jest dokładnie ustalone czy mutacja genu FTO jest wyłącznie odpowiedzialna za powstawanie fenotypu otyłości. Ist-nieje przypuszczenie, że do powstawania tego typu otyło-ści przyczyniają się także geny położone w bliskości FTO jak RPGR/P1L, w neurocytach podwzgórza (27).

Otyłość jest raczej wynikiem zaburzeń czynności ośrodków podwzgórza, które powstają w wyniku dys-funkcji wielu genów. Kliniczny typ otyłości – rozmiesz-czenie nadmiaru tkanki tłuszczowej – jest wynikiem mutacji genów w adipocytach. W przypadkach otyłości zależnej od genetycznie uwarunkowanego niedoboru leptyny, substytucja za pomocą biosyntetycznej leptyny przynosi oczekiwaną poprawę. Oczekuje się w tym zakre-sie na wyniki nowych badań czynności genów, na ustala-nie przyczyn ocen epigenetycznych�

Wielogenowość etiologii cukrzycy oraz osobne ge-netyczne uwarunkowania wielu diabetogennych mecha-nizmów może istotnie utrudnić wykorzystanie badania genomu w praktyce klinicznej.

PODSUMOWANIE

W wyniku postępów badań w zakresie molekularnych aspektów struktury i funkcji genów, powstania kierunku epigenetycznego oraz także technik oceny całego geno-mu, pojawiły się nowe możliwości ustalania etiologii wielu chorób – zwłaszcza przewlekłych. Należy do nich np. cukrzyca, otyłość, miażdżyca. Ocenianie indywidual-nego genomu staje się kliniczną metodą rozpoznawania ryzyka zachorowania, wyjaśniania indywidualnych róż-nic w fenotypach i predyspozycji do powstawania powi-kłań a także osobniczej reaktywności na prozdrowotne zmiany w stylu życia i leki. Dzięki tym postępom zasada „patient-centered care” może być w racjonalny sposób zastosowana w praktyce profilaktyki i leczenia.

Możliwość stosowania nowych technik określania ge-nów, genomu i zjawisk epigenetycznych łączy się z wy-datnym obniżaniem kosztów tych badań. Klinicyści mają w ten sposób przygotowaną perspektywę wprowadzenia


49

ocen całego genomu do praktyki medycznej – do profilak-tyki i leczenia wielu chorób przewlekłych – w tym szcze-gólnie cukrzycy.

PIŚMIENNICTWO

1� Biesecker L.G., Green R.C.: Diagnostic Clinical Geno-me and Exome Sequencing, NEJM, 2014, 370/25, 2418�

2� Janssens A.C., van Duijn C.M.: Genome-based pre-diction of common diseases: advances and prospects� Hum Mol Genet 2008, 17, R166�

3� Duzkale H., Sten J. i wsp.: Systematic approach to as-sessing the clinical significance of genetic v ariants. Clin Genet 2013, 84, 453�

4� Barrett J�C�, Clayton D�G�, Concannon P� i wsp�: Ge-nome-wide association study and meta-analysis find that over 40 loci affect risk of type diabetes. Nat Genet 2009, 41, 703�

5� Mihaescu R., van Hoek M., Sijbrands E.J. i wsp.: Eva-luation of risk prediction updates from commercial genome-wide scans� Genet Med 2009, 11, 588�

6� Imamura M�, Maeda S�: Genetics of type 2 diabe-tes: the GWAS era and future perspectives (Re-view)� Endocr J 2011, 58 (9), 723� DOI: http//dx�doi�org/10.1507/endocrj.ej11-0113.

7� The International HapMap Consortium, The Interna-tional HapMap Project. Nature, 2003, 426, 789.

8� Mac Atrhur D., Manolio T., Dimmock D. i wsp.: Gu-idelines for investigating causality of sequence va-riants in human disease� Nature 2014, 508, 469�

9� Bainbridge M.N., Wiszniewski W., Murdock D.R. i wsp�: Whole-genome sequencing for optimized pa-tient-management� Sci Transl Med 2011, 3, 87re3�

10� Stein L�D�: An introduction to the informatics of “next-generation” sequencing. Curr Protoc Bioinfor-matics 2011, Chapter 11: Unit 11.1.

11� McCarthy M�I�: Genomics Type 2 Diabetes and Obe-sity� NEJM, 2010, 363, 24, 2339�

12� Ludwig-Gałęzowska A., Szopa M., Machlowska J. i wsp�: Genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing in the MODY re-gistry of Poland, PS012/368, 50-th Annual Meeting, EASD, Vienna, 2014�

13� Koboldt D�C�, Steinberg K�M�, Larson D�E� i wsp�: The next-generation sequencing revolution and its im-pact on genomics� Cell 2013, 155, 27-8�

14� Zeggini E�, Scott L�J�, Saxena R� i wsp�: Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale repli-cation identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes� Nat Genet 2008, 40, 638�

15� Vassy J�L�, Lautenbach D�M�, McLaughlin H�M� i wsp.: The MedSeq Project: a randomized trial of in-tegrating whole genome sequencing into clinical me-dicine� Trials 2014, 15, 85�

16� Stolerman E�S�, Flores J�C�: Genomics of type 2 dia-betes mellitus: implications for the clinicians� Nat Rev Endocrinol 2009, 5, 426�

17� International HapMap Consortium A haplotype map of the human genome� Nature, 2005, 437, 7063, 1299�

18� Krętowski A.: Etiopatogeneza cukrzycy typu 1. W: Cukrzyca. T.1 Sieradzki J. (red.). Via Medica, Gdańsk 2007, 220�

19� Vaxillaire M�, Froguel Ph,: The Genetics of Type 2 Diabetes: From Candidate Gene Biology to Genome – wide Studies, rozdz. w Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J. (red.): Textbook of Dia-betes, Wiley-Blackwell, Oxford, 2010.

20� O`Rahilly S�: Human genetics illuminates the paths to metabolic disease� Nature 2009, 462, 307�

21� Ginsburg G�S�, Wilard H�F�: Genomic and persona-lized medicine� London: Elsevier/Academic Press, 2013, 102�

22� Rehm H�L�: Disease-targeted sequencing a cornersto-ne in the clinic� Nat Rev Genet 2013, 14, 295�

23� Staiger H�, Machicao F�, Fritsche A�, Häring H�: Pathomechanisms of Type 2 Diabetes Genes� Endocri-ne Reviews 2009, 30(6), 557-585� DOI: http//dx�doi�org/10�1210/er�2009-0017�

24� Pearson E�R�: Pharmacogenetics in diabetes� Curr Diab Rep 2009, 9, 172�

25� Morris A�P�, Teslovich T�M�, Ferreira I� i wsp�: Fine--mapping type 2 diabetes suscebility loci with high--density imputation, OP 18, 104, 50 Annual Meeting, EASD, Vienna 2014�

26� Tatoń J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008.

27� Frayling T�M�, Timpson N�J�, Weedon M�N� i wsp�: A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity� Science 2007, 316, 889�

Adres do korespondencji:Anna Czechul. Płocka 15C/40, 01-231 Warszawaa�czech@interia�pl


50

MONIKA RYBA-STANISŁAWOWSKA

ZABURZENIA REGULACJI REAKTYWNOŚCI ZAPALNEJ W PATOGENEZIE CUKRZYCY TYPU 1:

POSTĘPY PATOFIZJOLOGII I MOŻLIWOŚĆ NOWEGO RODZAJU LECZENIA

DISTURBANCES OF THE INFLAMMATORY REACTIVITY IN DIABETES MELLITUS TYPE 1: NEW PATHOPHYSIOLOGICAL AND THERAPEUTIC

POTENTIAL

Katedra i Zakład Immunologii, Gdański Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE. Cukrzyca typu 1 jest chorobą zapalną, o charakterze postępującym, którą cechuje obecność licznych biomarkerów stanu zapalnego. Przewlekły stan zapalny wynika z homeostazy w układzie odpornościowym. Zaburzenia te dotyczą, między innymi, dwóch po-pulacji limfocytów T pomocniczych – regulatorowych Treg i efektorowych, prozapalnych Th17. Limfocyty Treg kontrolują komórki zapalne i nadreaktywne, zatem zaburzenia równowagi pomiędzy Treg a prozapalnymi Th17 na korzyść Th17 może być jednym z czynników, który przyczynia się do rozwoju późnych powikłań cukrzycowych. Badania populacji limfocytów regulujących odpowiedź immunologiczną i biorących udział w patogenezie chorób zapalnych i autoimmuniza-cyjnych mogą pomóc w opracowaniu modelu modulacji stanu zapalnego w celu jego zastosowania w profilaktyce i terapii cukrzycy typu 1 oraz także jej specyficznych powikłań.

Słowa kluczowe – Cukrzyca typu 1, zapalenie, regulacja odpowiedzi immunologicznej, Treg, Th17.

SUMMARY. Diabetes type 1 is a chronic inflammatory, progressive disease, characterized by an increased production of inflammatory markers. Such chronic inflammatory response is etiologically related to disturbed immune system homeostasis. This refers to two popu-lations of lymphocytes – 1. T helper lymphocytes – regulatory Tregs and 2. effector, proinflammatory Th17. Tregs act as the suppress ors of the inflammatory diabetogenic reaction as well as their producers overactive proinflammatory cells: thus the imbalance between Tregs and pathogenic, pro-inflammatory Th17 in favour of Th17 is one of the factors, which can lead to the development of diabetes and its late, vascular complications. The studies on the Treg/Th17 populations were aimed to work out a corrective modulation of this inflammation model and its practical appli-cation in prevention and therapy of diabetes type 1 and its possible diabetic complications.

Key words – Type 1 diabetes, inflammation, immune regulation, Treg, Th17.

CUKRZYCA TYPU 1 JAKO PRZEWLEKŁA CHOROBA ZAPALNA

Według danych instytutu NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) około 215000 młodych ludzi poniżej 20 roku życia choruje na

cukrzycę typu 1 (DM1, Diabetes Mellitus 1)� W popula-cjach europejskich, takich jak Polska, Niemcy czy Fran-cja ten odsetek jest największy, a ryzyko zachorowania wynosi około 3–9%. W 2005 roku w Europie stwierdzo-no 15 000 nowych przypadków cukrzycy typu 1 u dzie-ci w wieku od 0 do 14 lat. Przypuszcza się, że liczba


51

przypadków cukrzycy typu 1 u dzieci poniżej piętnaste-go roku życia wzrośnie z 94 000 w 2005 roku do 24 400 w 2020 roku (1).

Cukrzyca typu 1 jest chorobą zapalną, o charakterze postępującym, którą cechuje obecność licznych biomar-kerów stanu zapalnego (2-4). Wśród tych markerów moż-na wymienić między innymi: białko C-reaktywne (CRP, C-reactive Protein), IL-1, czynnik martwicy nowotworu (TNF, Tumor Necrosis Factor), IL-6, IL-12 czy naczy-niowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) (5). Związek niektórych cy-tokin prozapalnych z cukrzycą typu 1 przedstawia tab. 1.

Wykazano, że pacjenci z cukrzycą typu 1 mają znacz-nie wyższy poziom białka CRP w porównaniu do osób zdrowych (15), co wiąże się ze zwiększoną produkcją cy-tokin o charakterze prozapalnym (5). Podobnie wygląda produkcja TNF i IL-6, które mają zdolność do indukcji ekspresji VEGF (10). Z kolei VEGF, będąc regulatorem neowaskularyzacji, zwiększa przepuszczalność naczyń, wzmaga chemotaksję monocytów, makrofagów i komó-rek śródbłonka. Poza tym, zwrotnie indukuje monocyty do produkcji IL-6 i TNF (7). Konsekwencją nadmiernej produkcji czynników prowadzących do nasilenia lokal-nych reakcji zapalnych może być uszkodzenie naczyń, a dalej rozwój późnych powikłań cukrzycowych, które stanowią duże zagrożenie dla zdrowia i życia. Głównym powodem znacznie obniżonej długości życia u pacjentów z cukrzycą typu 1 jest rozwój nefro i/lub retinopatii.

Dlatego tak ważne są próby modulacji stanu zapalne-go w cukrzycy typu 1, aby móc efektywnie zapobiegać rozwojowi i progresji późnych powikłań cukrzycowych - retinopatii, nefropatii, neuropatii oraz chorób układu sercowo-naczyniowego�

LIMFOCYTY REGULATOROWE TREG VS EFEKTOROWE TH17 I REGULACJA

ODPOWIEDZI ZAPALNEJ W CUKRZYCY TYPU 1

Utrzymanie homeostazy w układzie odpornościo-wym jest warunkiem niezbędnym do jego prawidłowego funkcjonowania. Wszelkie zaburzenia tej zdolności mogą prowadzić do rozwoju chorób – od autoimmunizacyjnych do tych o podłożu nowotworowym (16). Układ odpornoś-ciowy musi dysponować prawidłowymi mechanizmami regulacji odpowiedzi immunologicznej, które powinny być dostosowane do warunków aktualnie panujących w ustroju.

Za utrzymanie homeostazy odpowiedzialna jest wy-specjalizowana subpopulacja limfocytów T, opisana po raz pierwszy w roku 1970, charakteryzująca się zdolnoś-cią do immunosupresji (17, 18). W latach 90-tych zespół Sakaguchi i wsp. wykazał, że limfocyty T pomocnicze wykazujące ekspresję podjednostki α receptora dla IL-2 kontrolują aktywność autoreaktywnych limfocytów T w warunkach in vivo (19). Komórki te nazwano limfocy-tami T regulatorowymi (Tregs, Regulatory T cells)�

Badania na modelach zwierzęcych pokazały, że ad-optywny transfer limfocytów T regulatorowych może zapobiegać lub nawet leczyć wiele chorób autoimmuni-zacyjnych, alergie, czy reakcje nadwrażliwości. Ich obec-ność wiąże się z występowaniem tolerancji, natomiast nadmierna aktywność jest odpowiedzialna za zwiększoną wrażliwość na rozwój nowotworów i infekcji (20).

Limfocyty Treg są odpowiedzialne za hamowanie nadmiernej zdolności wielu typów komórek do proli-feracji i/lub produkcji cytokin prozapalnych (21, 22). Charakteryzują się ko-ekspresją cząsteczek CD4, CD25

Cytokina Komentarz źródło

TNF podwyższony poziom w surowicy; koreluje z poziomem CRP i VEGF; IL-6koreluje z poziomem wyrównania metabolicznego;predyktor rozwoju powikłań naczyniowych

(4, 6, 7)

IL-6 podwyższony surowiczy poziom; koreluje z poziomem CRP i TNF; indukuje ekspresję VEGF; łączony z rozwojem retino- i nefropatii

(8, 9)

VEGF indukuje produkcję IL-6 I TNF, stymuluje neowaskularyzację w przebiegu nefro- i retinopatii

(7, 10)

IL-18 podwyższony poziom w surowicy; koreluje z sICAM ; wzrasta wraz z progresją cukrzycy; indukuje produkcję IFN-γ; rola w patofizjologii późnych powikłań

(11-13)

IL-12 podwyższony poziom w surowicy i cieczy wodnistej;indukuje produkcję IFN-γ; wzrasta wraz z progresją cukrzycy; udział w rozwoju retinopatii

(13, 14)

TNF, tumor necrosis factor; CRP, c-reactive protein; VEGF, vascular endothelial growth factor; IL, interleukin; sICAM, soluble intercellular adhesion molecule; IFN-γ, interferon-γ.

Tab. 1. Związek wybranych cytokin prozapalnych z cukrzycą typu 1.


52

i czynnika transkrypcyjnego Foxp3, który odpowiada za ich aktywność immunosupresyjną (23, 24).

Defekty ilościowe i/lub jakościowe w populacji lim-focytów Treg zaobserwowano u pacjentów z niektórymi chorobami zapalnymi i/lub autoimmunizacyjnymi, jak: młodzieńcze zapalenie stawów (25), przewlekłe zapale-nie wątroby typu C (26), autoimmunologiczne zapalenie wątroby (27), toczeń układowy (28, 29), i inne (30, 31). Niekiedy niski odsetek tych komórek korelował z cięż-szym przebiegiem choroby, bądź gorszymi rokowaniami. Badania pacjentów z cukrzycą typu 1 przeprowadzone w gdańskim ośrodku (32-34) potwierdziły wyniki uzyska-ne przez innych badaczy, że w cukrzycy typu 1 dochodzi do zaburzeń liczby i/bądź funkcji limfocytów T regulato-rowych (35-37). Wart odnotowania jest również fakt, iż w chorobach autoimmunizacyjnych takich jak reumato-idalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane czy cuk-rzyca myszy NOD (non obese diabetic) stwierdzono, że stan zapalny manifestujący się wysokim poziomem TNF upośledza populację limfocytów Treg pod względem ja-kościowym i/lub ilościowym (38-42).

Jak się okazuje regulacja odpowiedzi zapalnej i au-toimmunizacyjnej nie zależy tylko od limfocytów Treg, ale również od związanej z nią populacji komórek Th17, które opisane zostały po raz pierwszy w 2000 roku jako limfocyty wchodzące w interakcje z neutrofilami podczas infekcji bakteryjnych i grzybiczych (43). Dalsza analiza ich funkcji efektorowej wykazała, że stanowią odrębną populację efektorowych limfocytów T pomocniczych o silnych właściwościach prozapalnych (44). Posiadają słabe właściwości proliferacyjne i cytotoksyczne, pro-dukują wiele cytokin, z których najważniejszą jest IL-17 (44). Bierze ona udział w promowaniu odpowiedzi zapal-nej poprzez indukcję produkcji cytokin i chemokin tej od-powiedzi, takich jak TNF, IL-1, IL-6, IL-22, CXCL1 czy CXCL8 i innych (45, 46)�

Nadmierną aktywność limfocytów Th17 wiąże się z patogenezą chorób zapalnych i autoimmunizacyjnych (45, 47-50) a zaburzenie równowagi Th17/Treg zostało już opisane w wielu chorobach (51). Ciekawe wnioski uzyskano z badań na mysim modelu cukrzycy, kiedy to zaobserwowano wysokie stężenia transkryptu genu ko-dującego IL-17 u tych myszy, co wiązało się z przyspie-szeniem procesu chorobowego (52). Z kolei badania Jain R i wsp. wykazały, że terapia myszy NOD sekwencją 206-220 peptydu GAD (glutamic acid decarboxylase) – GAD2 skoniugowanego z cząsteczką immunoglobuliny – Ig-GAD2, chroni przed rozwojem cukrzycy i wiąże się ze obniżeniem odsetka komórek Th17 (53).

Jak już wspomniano istnieje powiązanie pomię-dzy limfocytami Treg a Th17. Czynnik transkrypcyjny Foxp3 może działać jako represor lub aktywator wielu genów (54). Badania na myszach pokazały, że wiąza-nie Foxp3 do genu kodującego czynnik transkrypcyjny

Stat3, kluczowy w inicjowaniu różnicowania linii Th17, znacznie ogranicza odpowiedź zależną od tych komórek (55). W innym badaniu pokazano, że nadprodukcja Foxp3 skutkuje silnym obniżeniem ekspresji genu il17a (56)� Foxp3 nie wiąże się bezpośrednio z promotorem genu il17a, ale działa w wyniku wiązania do czynnika tran-skrypcyjnego RORγt, który jest niezbędny do aktywacji transkrypcji il17a (56). Powiązanie pomiędzy limfocyta-mi Treg i Th17 w warunkach in vivo zostało potwierdzo-ne przez wielu autorów. Wykazano, że w środowisku za-palnym aktywność immunosupresyjna limfocytów Treg może zostać utracona prowadząc do indukcji ekspresji IL-17 w tych komórkach (57, 58). Z drugiej strony, lim-focyty Th17 mają zdolność różnicowania w kierunku tzw. ‘regulatorowych’ Th17, które kontrolują przebieg reakcji zapalnej (51, 58, 59). Wykazano, że IL-17 jest produko-wana we wczesnych etapach odpowiedzi na stymulację antygenową, natomiast później gdy włączane są mecha-nizmy antyzapalne, jej produkcja powoli ulega zahamo-waniu (59)�

Limfocyty regulatorowe Treg kontrolują komórki za-palne i nadreaktywne, zatem zaburzenia równowagi po-między Treg a prozapalnymi Th17 na korzyść Th17 jest być może jednym z czynników, który przyczynia się do rozwoju późnych powikłań cukrzycowych. Badania po-pulacji limfocytów regulujących odpowiedź immunolo-giczną i biorących udział w patogenezie chorób zapalnych

i autoimmunizacyjnych mogłyby pomóc w opracowa-niu modelu modulacji aktywności komórek zapalnych/patogennych w celu jego zastosowania w profilaktyce i terapii ewentualnych powikłań cukrzycowych.

Jakie są patogenetyczne mechanizmy tych zaburzeń?Przedstawiono je w dalszej części opracowania – pkt.

1, 2, 3, 4 i 5�1. Istotną przyczyną zaburzeń limfocytów Treg u cho-

rych na cukrzycę typu 1 jest zaburzenie reaktywności na prozapalną cytokinę TNF.TNF jest wielofunkcyjną cytokiną prozapalną wpły-

wającą na wzrost, różnicowanie, metabolizm wielu typów komórek. Jest produkowany głównie przez aktywowane monocyty i makrofagi i jest zaangażowany w regulację aktywności komórek układu odpornościowego. Zwięk-szone wytwarzanie TNF odgrywa rolę w patogenezie przewlekłych chorób zapalnych, takich jak RZS (Reuma-toidalne Zapalnie Stawów) czy choroba Crohna (60), a te-rapia tych chorób z użyciem przeciwciał anty-TNF przy-nosi istotną poprawę w zakresie dolegliwości i objawów (61, 62). Badania różnych grup wykazały, że limfocyty T regulatorowe charakteryzują się ekspresją receptora dla TNF – TNFR2 (tumor necrosis factor receptor type 2), co sugeruje że TNF w sposób bezpośredni może albo promować, albo przeciwnie hamować aktywność tych komórek (63). Zwiększony odsetek limfocytów T regu-latorowych z ekspresją receptora TNFR2 wykazano już


53

u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (40), a także we krwi pacjentów z cukrzycą typu 1 badanych w naszym ośrodku (34). Ostatnio ukazała się praca po-twierdzająca te dane (64). Dodatkowo, potwierdzono, że receptor TNFR2 ulega konstytutywnej ekspresji właśnie na komórkach Treg CD4+CD25+, ale nie na krążących limfocytach efektorowych CD4+CD25- (40). Ponadto, podanie Infliximabu – chimerycznego, ludzko-mysiego przeciwciała anty-TNF – dzieciom z aktywną chorobą Crohna prowadziło do wzrostu odsetka limfocytów T re-gulatorowych u tych dzieci (65)�

Aby określić czy TNF, będący jednym z głównych markerów toczącego się procesu zapalnego w przebiegu cukrzycy typu 1 (4, 6), ma niekorzystny wpływ na po-pulację limfocytów T regulatorowych CD4+Foxp3+ oraz czy neutralizacja tej cytokiny przynosi jakieś wymierne efekty przebadano wpływ tej cytokiny i jej przeciwciała w warunkach in vitro na odsetek limfocytów T regula-torowych CD4+Foxp3+, CD4+Foxp3+TNFR2+, a tak-że poziom ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w tych komórkach u pacjentów z cukrzycą typu 1 (66).

Poza tym określono wpływ przeciwciała anty-TNF na zdolność limfocytów Treg do hamowania produkcji IFN-γ w hodowlach mieszanych z limfocytami efektorowymi (66).

Wyniki przeprowadzonych badań wykazały, że pa-cjenci z cukrzycą typu 1 mieli niższy odsetek limfocytów T CD4+Foxp3+ i wyższy odsetek CD4+Foxp3+TNFR2+ w porównaniu do zdrowych ochotników z grupy kon-trolnej. Ponadto limfocyty Treg CD4+Foxp3+ pacjentów z DM1 charakteryzowały się niższą ekspresją czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w porównaniu do komórek Treg osób zdrowych. Co więcej, dodanie przeciwciał anty-TNF do hodowli in vitro korygowało zaburzony fenotyp Treg i podwyższało odsetek komórek wykazujących ekspresję czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (66). Poziom ekspresji Foxp3 może być wyznacznikiem aktywności supresoro-wej Treg (67), dlatego przeprowadzono analizę zależno-ści między poziomem jego ekspresji a zdolnością limfo-cytów Treg do hamowania produkcji IFNγ w hodowlach mieszanych z limfocytami efektorowymi. Okazało się, że im wyższa ekspresja czynnika transkrypcyjnego Foxp3 wyrażona jako średnia intensywność fluorescencji (MFI, mean fluorescence intensity), tym mniej IFNγ produkują komórki efektorowe (66). Ponad to w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 stwierdzono ujemną korelację pomię-dzy surowiczym poziomem TNF a odsetkiem limfocytów T CD4+Foxp3+. Podobną korelację zaobserwowano mię-dzy poziomem ekspresji czynnika Foxp3 a surowiczym poziomem TNF (66)�

Wyniki opisanych badań pokazały, że modulacja po-ziomu TNF może znaleźć zastosowanie w terapii pacjen-tów z cukrzycą typu 1.

Według dostępnej wiedzy (PubMed 2011), ocena fenotypu i funkcji Treg po modulacji anty-TNF/TNF

zostało wykonane po raz pierwszy u chorych z cukrzycą typu 1 (66), a wyniki tych badań przyczyniły się do opra-cowania metody wykorzystania namnożonych in vitro limfocytów T regulatorowych w doświadczalnej terapii dzieci ze świeżo wykrytą cukrzycą typu 1 (68).

2. U pacjentów z cukrzycą typu 1 występuje zaburzenie równowagi w populacji limfocytów Treg/Th17.Biorąc pod uwagę dane literaturowe wskazujące, że

w wielu chorobach z towarzyszącym stanem zapalnym i/lub autoimmunizacyjnych równowaga w populacji regu-latorowych limfocytów Treg i efektorowych limfocytów Th17 jest zaburzona (51), postawiono pytanie czy cuk-rzycy typu 1 towarzyszy zmniejszenie ilości limfocytów Treg i nadmierna odpowiedź limfocytów Th17 oraz czy ma to związek z rozwojem późnych powikłań mikrona-czyniowych (69)�

W tym celu metodą cytometrii przepływowej okre-ślono status limfocytów Treg CD4+Foxp3+ oraz Th17 CD4+IL17A+ w hodowlach jednojądrzastych komórek krwi obwodowej - PBMC (peripheral blood mononucle-ar cells) odpowiednio spoczynkowych i aktywowanych. Dodatkowo określono poziom ekspresji czynnika tran-skrypcyjnego Foxp3 i interleukiny 17A wyrażony jako średnia intensywność fluorescencji MFI odpowiednio w komórkach Treg i Th17 (69).

Analiza cytometryczna wykazała, że pacjenci z cuk-rzycą typu 1 wykazują niedobór limfocytów Treg i nad-miar limfocytów Th17 w porównaniu do zdrowych ochot-ników z grupy kontrolnej. Analizując stopień powiązania pomiędzy komórkami Treg a Th17 okazało się, że istnieje statystycznie istotna, ujemna korelacja pomiędzy tymi dwiema populacjami. Podobnej zależności nie zaobser-wowano u osób zdrowych z grupy kontrolnej (69). Dodat-kowo wykazano odwrotną, statystycznie istotną korelację między poziomem ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 a poziomem ekspresji IL-17A (69).

Jak już wcześniej wspomniano, czynnik transkryp-cyjny Foxp3 może działać jako represor transkrypcji genu kodującego białko RORγt odpowiedzialne za in-dukcję produkcji interleukiny 17A (56). Jeśli nadproduk-cja Foxp3 hamuje zależną od RORγt syntezę IL-17A, to zbyt niska ekspresja Foxp3 prawdopodobnie nie jest w stanie utrzymać równowagi Treg/Th17. Można więc przypuszczać, że zaburzenia poziomu ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w komórkach Treg pacjentów z cukrzycą typu 1 mogą prowadzić do niewystarczającej kontroli nad aktywnością limfocytów Th17. Nie wia-domo dlaczego poziom ekspresji Foxp3 w limfocytach Treg pacjentów z cukrzycą typu 1 ulega obniżeniu. Być może wpływ na to ma przewlekły stan zapalny. Ekspre-sja Foxp3 jest hamowana, więc czynnik transkrypcyjny RORγt indukuje różnicowanie komórek CD4+IL17A+. Równowaga Treg/Th17 zostaje przesunięta w kierunku


54

komórek Th17. Można więc przypuszczać, że w warun-kach toczącej się przewlekłej reakcji zapalnej, tak jak ma to miejsce w cukrzycy typu 1, nie dochodzi do supresji aktywności limfocytów Th17. Co więcej, następuje ich ekspansja i różnicowanie.

Niedawno pojawiły się doniesienia, że nie wszystkie limfocyty Th17 mają właściwości prozapalne. Niektóre z nich mogą wykazywać fenotyp regulatorowy (51, 57, 59) W związku z tym sprawdzono czy w limfocytach Th17 pacjentów z cukrzycą typu 1 dochodzi do jednoczesnej ekspresji IL17A i czynnika transkrypcyjnego Foxp3. Jed-nakże nie stwierdzono obecności takiej subpopulacji ko-mórek we krwi obwodowej w badanej grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 (69). Taka subpopulacja limfocytów może po prostu nie występować w analizowanej grupie pacjentów, bądź limfocyty T Foxp3+IL17A+ mogą sta-nowić stosunkowo niewielką pulę komórek, która obej-muje subpopulację o fenotypie CD4+CD25highDR- (70). Wykazano, że limfocyty Foxp3+IL17+ wykazują również ekspresję receptora CCR6 i czynnika transkrypcyjnego RORγt (71) i prawdopodobnie biorą udział w odpowie-dzi na patogeny, jednocześnie kontrolując przebieg reak-cji zapalnej. Jeśli nie-patogenne, regulatorowe limfocyty Th17 występują u pacjentów z cukrzycą typu , dalsze ba-dania z użyciem bardziej specyficznych markerów pomo-głyby rozstrzygnąć tę kwestię.

Utrzymujący się stan zapalny może sprzyjać rozwo-jowi powikłań mikronaczyniowych. Ryzyko ich wystą-pienia zależy od czasu trwania choroby i poziomu hi-perglikemii. W badaniach gdańskiego ośrodka dokonano oceny związku między statusem limfocytów Treg i Th17 a czynnikami, które mogą odgrywać rolę w rozwoju tych powikłań (69). Wykazano odwrotną korelację pomiędzy odsetkiem limfocytów Treg, ekspresją Foxp3 a czasem trwania cukrzycy i poziomem HbA1c. Ocenie została również poddana zależność między ryzykiem rozwoju re-tinopatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą a statusem komórek Treg i Th17. Przebieg retinopatii cukrzycowej zależą w sposób bezpośredni od stopnia zwiększenia gli-kemii oraz od czasu ekspozycji naczyń siatkówki na hi-perglikemię (72). Tę zależność można wyrazić jako tzw. wskaźnik RD (wskaźnik rozwoju retinopatii, retinopathy development) opisywany iloczynem hemoglobiny gliko-wanej i czasem trwania choroby (72). Analiza krokowej regresji wielorakiej dla zmiennej zależnej RD wykazała, że HbA1c i czas trwania choroby są czynnikami znamien-nie zwiększającymi poziom wskaźnika RD u pacjentów z cukrzycą typu 1 (69). Wskaźnik RD pozostawał do-datkowo w odwrotnej korelacji z odsetkiem limfocytów Treg, jak również poziomem ekspresji czynnika Foxp3 w tych komórkach (69).

Wyniki przedstawionych badań wyraźnie wskazują, że pacjenci z cukrzycą typu 1 mają zaburzone proporcje pomiędzy subpopulacjami regulatorowych limfocytów

Treg a efektorowych limfocytów Th17. Rozwój strategii terapeutycznych prowadzących do wzmocnienia Treg i/lub osłabienia Th17 może mieć znaczenie w ewentual-nych próbach leczenia i prewencji cukrzycy typu 1 i jej powikłań

3. Na zaburzenie równowagi w populacji limfocytów Treg/Th17 może mieć wpływ nadmierna produkcja IL-6.IL-6 jest cytokiną o wielokierunkowym działaniu

auto- i parakrynnymi, zaangażowaną w regulację odpo-wiedzi immunologicznej, zapalnej i hematopoezę.

W przeciwieństwie do wielu innych cytokin, może być wykryta w surowicy, jednak przy braku toczącej się reak-cji zapalnej jej poziom jest niski, często poniżej limitu de-tekcji (73). W stanach zapalnych stężenie IL-6 w surowi-cy może się zwiększać nawet 100-krotnie. Podwyższony poziom IL-6 wykrywano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobami zapalnymi jelit, cukrzycą, astmą czy stwardnieniem rozsianym (74-77).

IL-6 odgrywa ważną rolę w utrzymaniu równowagi między regulatorowymi limfocytami Treg a efektorowy-mi, prozapalnymi limfocytami Th17 (78). Hamuje róż-nicowanie limfocytów Treg, a razem z TGF-β reguluje prawidłowy wzrost komórek Th17 (79). Co więcej, wy-kazano, że IL-6 wywiera niekorzystny wpływ na popu-lację Treg co jest związane z jej zdolnością do obniżenia ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (80).

Biorąc pod uwagę fakt, że pacjenci z cukrzycą typu 1 mają podwyższony poziom IL-6 oraz udział tej cytokiny w regulacji równowagi pomiędzy Treg a Th17, podjęto próbę wskazania ewentualnej zależności między produk-cją IL-6 a zaburzeniami w populacjach limfocytów Treg i Th17 u pacjentów z cukrzycą typu 1 (81).

W tym celu od wszystkich badanych pobrano próbki krwi, z których izolowano komórki PBMC. Limfocyty Th17 i Treg oznaczano odpowiednio w stymulowanych i spoczynkowych hodowlach PBMC. Jednocześnie wszyst-kim pacjentom oznaczono surowiczy poziom IL-6 (81).

Analiza cytometryczna limfocytów wykazała, że pa-cjenci z cukrzycą typu 1 mieli niższy odsetek limfocytów regulatorowych CD4+Foxp3+ w porównaniu do grupy kontrolnej. Odwrotne wyniki uzyskano badając komór-ki Th17. Ich odsetek był wyższy w grupie z cukrzycą. Poziom IL-6 był z kolei prawie pięć razy wyższy u pa-cjentów z cukrzycą w porównaniu do zdrowej kontroli. Analiza związku pomiędzy poziomem IL-6 a statusem limfocytów Treg i Th17 we krwi obwodowej pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazała statystycznie istotną ujemną korelację między ilością wyprodukowanej IL-6 a odset-kiem komórek CD4+Foxp3+. Podobny wynik uzyska-no zestawiając ilość wyprodukowanej IL-6 z poziomem ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w komór-kach CD4+Foxp3+. W przypadku limfocytów Th17 wy-kazano odwrotną zależność. Limfocyty Th17 pacjentów


55

z cukrzycą typu 1, którzy mieli wyższy poziom IL-6 w surowicy produkowały więcej IL-17A (81). Interleu-kina 17 jest silnie prozapalną cytokiną, która wiążąc się ze swoimi receptorami występującymi między innymi na monocytach, komórkach śródbłonka naczyniowego czy limfocytach T indukuje produkcję cytokin prozapalnych, wśród których jest właśnie IL-6.

Przeprowadzone badania potwierdziły regulacyjny wpływ IL-6 na populacje Treg i Th17. IL-6 oddziałuje na komórki poprzez jedną z dwóch form receptora – błono-wą lub rozpuszczalną. Klasyczna sygnalizacja z udziałem IL-6 polega na wiązaniu się tej cytokiny do komórek po-siadających na swojej powierzchni receptor IL-6R. Z dru-giej strony IL-6 może aktywować komórki bez ekspresji IL-6R wtedy, gdy zwiąże się ona z naturalnie występu-jącą formą rozpuszczalną receptora (sIL-6R) w proce-sie zwanym trans-sygnalizacją IL-6 (82). Już wcześniej wykazano, że dodanie dużych dawek IL-6 do medium hodowlanego skutkuje częściowym zahamowaniem eks-presji Foxp3, natomiast trans-sygnalizacja IL-6 zupełnie hamuje komórki Treg (83).

Można więc przypuszczać, że u pacjentów z cukrzy-cą typu 1, z podwyższonym poziomem IL-6, dochodzi do przesunięcia równowagi w populacji limfocytów Th w kierunku prozapalnych komórek Th17, co jednocześ-nie wpływa na osłabienie mechanizmów immunosupre-syjnych. Wyższa produkcja IL-6 może z kolei wiązać się ze wzmożoną reakcją zapalną i większą produkcją TNF. Poziom IL-6 u pacjentów z cukrzycą typu 1 koreluje z po-ziomem TNF (84). Zwrotna produkcja TNF, indukowa-na również pod wpływem IL-17, nasila reakcję zapalną i przyśpiesza rozwój powikłań naczyniowych. Może też zaburzać ilościowe i/lub jakościowe właściwości limfo-cytów T regulatorowych. Istnieje konieczność dalszych badań nad blokowaniem szlaku sygnalizacjnego IL-6. Mogłyby to przyczynić się do opracowania rozwiązań te-rapeutycznych poprzez indukcję niefunkcjonalnych Treg lub/i zahamowania nadreaktywnych komórek Th17.

4. IL-12 i IL-18 mogą mieć wpływ na status limfocytów T regulatorowych CD4+CD25highFoxp3+ u pacjentów z cukrzycą typu 1IL-12 jest prozapalną cytokiną produkowaną przez

komórki APC (antigen presenting cells) pod wpływem stymulacji antygenowej. Wywołuje polaryzację limfocy-tów Th w kierunku Th1, które biorą udział w odpowie-dzi immunologicznej przeciw patogenom wewnątrzko-mórkowym. Indukowanie odpowiedzi immunologicznej przez IL-12 wynika z jej zdolności do pobudzania odpo-wiedzi typu komorkowego i jednoczesnego hamowania odpowiedzi typu humoralnego, co prowadzi do zaburze-nia rownowagi prawidłowej reakcji immunologicznej. Wykazano, że IL-12 bierze udział w patogenezie cukrzy-cy typu 1 u myszy NOD (14). Związek pomiędzy IL-12

a cukrzycą typu 1 zasugerowano również u ludzi (85). Wykazano również, że pacjenci z długotrwałą cukrzycą typu 1 mają podwyższony poziom IL-12 zarówno w suro-wicy jak i cieczy wodnistej przedniej i tylnej komory oka (86), co może świadczyć o udziale tej cytokiny w rozwoju powikłań mikronaczyniowych.

IL-18 należy do rodziny cytokin IL-1. Poprzez syner-gistyczne działanie z IL-12, IL-18 indukuje polaryzację odpowiedzi immunologicznej typu 1 (Th1), wzmaga aktywność komórek NK i stymuluje produkcję IFN-γ. Wykazano, że odgrywa ona rolę w patogenezie różnych chorób na podłożu zapalnym (87-89). Niektórzy autorzy łączą polimorfizm genu kodującego IL-18 bądź jej recep-tor z patogenezą cukrzycy typu 1 (90-92).

W związku z tym, że IL-12 i IL-18 są mediatorami stanu zapalnego, a regulatorowe limfocyty Treg kontrolu-ją ten stan, postawiono pytanie czy istnieje związek mię-dzy nimi w przebiegu cukrzycy typu 1 (93).

W tym celu wszystkim pacjentom i zdrowym ochot-nikom włączonym do badań określono status komórek regulatorowych CD4+CD25highFoxp3+, a także ozna-czono surowicze poziomy IL12 i IL18 (93)�

Wyniki przeprowadzonej analizy wykazały, że pacjen-ci z cukrzycą typu 1 mieli wyższy surowiczy poziom IL12 i IL18 w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrol-nej. Poziomy IL-12 i IL-18 pozostawały we wzajemnej dodatniej korelacji, a także korelowały ze stężeniem biał-ka CRP oraz poziomem glikemii, wyrażonej stężeniem hemoglobiny glikowanej (93).

Badania Devaraj i wsp. pokazały, że białko C-reak-tywne, które jest jednym z ważniejszych biomarkerów przewlekłego stanu zapalnego ma zdolność do polary-zacji ludzkich monocytów w kierunku profilu prozapal-nego M1, hamując jednocześnie różnicowanie komórek M2 (94). Nadprodukcja CRP może zaburzać równowagę w populacji makrofagów M1/M2, pośrednio indukując produkcję IL-12 i IL-18 (95). Taką dodatnią korelację między poziomem CRP a stężeniami IL-12 i IL-18 u cho-rych z cukrzycą typu 1 pokazały badania naszego zespołu (93), co jest zgodne z danymi opublikowanymi przez gru-pę Blazhev i wsp. (13). Poza dodatnią korelacją między CRP a poziomami IL-12 i IL-18, w badaniach

Ryba-Stanisławowska i wsp. wykazano również do-datnią zależność pomiędzy stężeniem analizowanych cytokin a poziomem HbA1c (93). Odsetek HbA1c jest odzwierciedleniem poziomu glikemii oraz rozwoju prze-wlekłych powikłań cukrzycy (96). Pacjenci z gorzej wyrównaną cukrzycą typu 1 produkowali więcej IL-12 i IL-18 niż pacjenci lepiej wyrównani. Jak udowodniono we wcześniejszych pracach, hiperglikemia prowadzi do autooksydacji glukozy, a dalej do rozwoju stresu oksy-dacyjnego (97). Stres oksydacyjny zwiększa natomiast produkcję cytokin zapalnych przez monocyty (98). Do-datkowo hiperglikemia powoduje tworzenie produktów


56

glikacji, które wraz ze stresem oksydacyjnym prowadzą do przewlekłego stanu zapalnego (97, 98). Pacjenci z cu-rzycą typu 1, gorzej wyrównani metabolicznie mają wyż-szy poziom TNF w surowicy (99). Co więcej, IL-12 wraz z IL-18 indukują syntezę TNF (12). Altinova i wsp., a tak-że Katakamaki i wsp. również zaobserwowali, że poziom wyrównania metabolicznego u pacjentów z cukrzycą typu 1 ma związek z produkcją IL18 (12, 100). W związku z tym podwyższony poziom IL-18 może, przynajmniej częściowo, przyczyniać się do rozwoju i progresji póź-nych komplikacji cukrzycy (12). W przypadku IL-12, potwierdzono jej udział w rozwoju i progresji retinopa-tii cukrzycowej (86), a jej produkcja może wzrastać pod wpływem CRP (101), co pozostaje w zgodzie z wynikami uzyskanymi w badaniu Ryba-Stanisławowska i wsp. (93).

Analizując status komórek CD4+CD25highFoxp3+ we krwi obwodowej pacjentów z cukrzycą typu 1 wy-kazano niższy odsetek tych limfoców u pacjentów w po-równaniu do grupy kontrolnej (93). Co więcej, wykaza-no odwrotną zależność między odsetkiem limfocytów CD4+CD25highFoxp3+ a stężeniem IL-12, IL-18 oraz poziomem białka CRP (93).

Ciężko określić, czy to limfocyty Treg, ze względu na ilościowy niedobór, nie są w stanie zahamować nadmier-nej produkcji cytokin prozapalnych, czy też IL-12 i/lub IL-18 wpływając na liczbę, osłabiają ich aktywność.

W literaturze dostępnych jest niewiele danych doty-czących powiązania IL12, IL-18 i limfocytów T regula-torowych. Prace, które dotychczas zostały opublikowane dotyczą tylko badań na modelach zwierzęcych. Zasugero-wano przypuszczalny związek między IL-12 a indukcją Treg. Badania Morrow i wsp. pokazały, że IL-12 wpły-wa na zwiększenie odsetka limfocytów T regulatorowych w śledzionie immunizowanych myszy (101). Z kolei badania Zhao i wsp. pokazały, że szlak sygnalizacyjny IL-12 może odgrywać rolę w regulacji liczby limfocy-tów Treg (102). Autorzy pokazali, że myszy z delecją genu kodującego łańcuch β receptora dla IL-12 mają więcej efektorowych limfocytów T CD4+CD25- i mniej CD4+CD25+ Tregs w porównaniu ze szczepem dzikim (102). Wcześniejsze badania grupy King i wsp. zasugero-wały bezpośredni wpływ IL-12 raczej na komórki efekto-rowe CD4+CD25- niż regulatorowe Treg (103). Według autorów IL-12 pobudza aktywację efektorowych limfo-cytów T CD4+CD25- nawet w obecności limfocytów T regulatorowych (103). W innych badaniach wykazano, że IL-12 stymuluje komórki Treg do produkcji IFN-γ, zarówno w warunkach in vitro jak in vivo (104, 105). In-dukcja ekspresji IFN-γ w komórkach Treg pod wpływem IL-12 obniża ich liczbę, a także hamuje ekspresję czyn-nika transkrypcyjnego Foxp3 (105). W jednej z ostatnich prac Zhao i wsp. pokazali, że IL-12 zwiększa ekspresję receptora dla IL-2 na komórkach efektorowych, obniża na limfocytach Treg, a także hamuje produkcję samej IL-2

przez komórki efektorowe (104). Jak wiadomo IL-2 jest niezbędna do utrzymania fenotypu regulatorowego Treg (24), a same Treg wręcz konkurują o IL-2 z komórkami efektorowymi CD4+CD25- (106). Niski poziom IL-2 może wpływać na obniżenie zdolności proliferacyjnej Treg, co być może prowadzi do ich defektów ilościowych.

Podobnie do IL-12, również IL-18 może wpływać na zwiększenie odsetka limfocytów T efektorowych w sto-sunku do limfocytów Treg (107). Jednak istnieją sprzecz-ne doniesienia mówiące, że IL-18 jest niezbędna do in-dukcji antygenowo-specyficznych limfocytów Treg oraz tolerancji pokarmowej (108). Należy jednak zaznaczyć, że wyniki tych badań pozostają w sprzeczności z innymi do-niesieniami. Zeiser i wsp. wykazali, że IL-18 jest niezbęd-na do indukcji syntezy IFN-γ, który chroni przed ostrym GVHD, ale nie jest wymagana do ekspansji Treg (109).

Jedną ze znanych właściwości Il-18 jest jej zdolność do aktywacji limfocytów Th17 (95), a jak wykazano, lim-focyty Th17 są związane z patogenezą stanu zapalnego i chorób autoimmunizacyjnych (45). Poza tym ich iloś-ciowy nadmiar stwierdzono u pacjentów z cukrzycą typu 1 (69, 81). Nadmierna odpowiedź limfocytów Th17 mo-głaby mieć wpływ na odsetek limfocytów Treg.

Bardzo ograniczona liczba danych dotyczących związku między prozapalnymi cytokinami IL-12 i IL-18 z populacją limfocytów T regulatorowych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Dalsze badania na ludzkich komórkach Treg są niezbędne aby zweryfikować tę zależność. Jednakże, można przy-puszczać, że u pacjenów z cukrzycą typu 1, z toczącym się przewlekłym procesem zapalnym, mediatory stanu zapalnego, takie jak IL-12, IL-18 czy CRP mogą mieć po-średni lub bezpośredni wpływ na ilościowy defekt w po-pulacji limfocytów T regulatorowych. Z kolei zbyt niski odsetek komórek Treg może nie być w stanie kontrolować postępującego, przewlekłego stanu zapalnego i progresji późnych komplikacji naczyniowych u tych chorych.

5� Zaburzenia w regulacji odpowiedzi zapalnej u dziew-cząt z cukrzycą typu 1 mogą być związane z polimorfi-zmem genu kodującego receptor estrogenowy α.Jednym z ważniejszych czynników mającym wpływ

na rozwój reakcji autoimmunizacyjnej jest polimorfizm genetyczny. Występowanie określonych wariantów danego genu może się wiązać ze zwiększonym lub zmniejszonym ryzykiem rozwoju chorób autoimmunizacyjnych (110). Kolejnym ważnym czynnikiem, który wydaje się mieć związek z rozwojem chorób autoimmunizacyjnych jest płeć. Świadczy o tym większa podatność kobiet na ten ro-dzaj chorób (111, 112). Większa skłonność kobiet do zapa-dania na choroby autoimmunizacyjne może, przynajmniej częściowo, zależeć od ścisłego związku układu hormonal-nego z układem odpornościowym (112). Wiadomo, że pod-czas ciąży, gdy poziom estrogenów jest wyższy, dochodzi


57

do wyciszenia reakcji autoimmunizacyjnych w przebiegu niektórych chorób na tym podłożu (112).

Co więcej, estrogeny są zdolne do indukowania eks-pansji supresorowych limfocytów T regulatorowych i czynnika transkrypcyjnego Foxp3 (113). Badania in vitro wykazały, że estrogeny wpływają na uwalnianie cytokin prozapalnych poprzez hamowanie czynnika tran-skrypcyjnego NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain--enhancer of activated B cells) (114)�

Estrogeny działają poprzez dwa typy receptorów, któ-re należą do tzw. hormonalnych receptorów jądrowych: ER-α i ER-β. Mimo, że wiążą podobne ligandy, ich stę-żenie i rozmieszczenie w organizmie jest różne. Opisano dwa polimorfizmy genu kodującego receptor estrogeno-wy α, tj. XbaI i PvuII i badano w kontekście ich związku z występowaniem różnych chorób (115-117).

W związku z tym, że pacjenci z cukrzycą typu 1 są zróżnicowani się pod względem poziomu wyrównania metabolicznego i stopnia nasilenia ogólnoustrojowej re-akcji zapalnej, zadano pytanie czy jest to związane z wy-stępowaniem określonego wariantu genu ER-α oraz czy i jaki wpływ ma to na regulację odpowiedzi immunolo-gicznej u tych pacjentów (118, 119).

Grupę badaną stanowiły regularnie miesiączkujące dziewczęta ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 1 oraz zdro-we dziewczęta z grupy kontrolnej. Krew od wszystkich badanych była pobierana w fazie folikularnej (między 2 a 4 dniem) cyklu miesiączkowego (118, 119).

U wszystkich dziewczynek oznaczono polimor-fizm receptora estrogenowego alfa (IVS1-397T>C, rs2234693), poziom cytokin (IL-6, IL-10, VEGF, TNF) w surowicy krwi, a także poziom estradiolu (118, 119). Ponadto, określono status limfocytów Treg CD4+Foxp3+ oraz Th17 CD4+IL17A+ w hodowlach PBMC odpo-wiednio spoczynkowych i aktywowanych. Dodatkowo określono poziom ekspresji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 i interleukiny 17A wyrażony jako średnia inten-sywność fluorescencji MFI odpowiednio w komórkach Treg i Th17 (118, 119)�

Analiza parametrów klinicznych pacjentów w zależ-ności od posiadanego wariantu polimorficznego genu ERα wykazała, że dziewczynki z cukrzycą typu 1 i geno-typem CC charakteryzowały się statystycznie znamiennie niższym poziomem białka CRP w porównaniu do dziew-cząt z genotypem CT i TT. Poziom estradiolu w surowicy krwi był najwyższy w grupie z genotypem CC, a najniż-szy w grupie z genotypem TT. Analiza krokowej regre-sji wielorakiej wykazała, że allel -397T istotnie wpływa na obniżenie poziomu estradiolu. Wiek pacjenta i czas trwania cukrzycy nie miały wpływu na poziom estradiolu w surowicy krwi (118, 119).

Dodatkowo, stwierdzono, że genotyp TT występu-je częściej u dziewcząt z cukrzycą typu 1 i retinopatią w porównaniu do dziewczynek z DM1, bez retinopatii.

Podobnie u pacjentów z DM1 i nefropatią zaobserwowa-no wyższy odsetek genotypu TT w porównaniu do grupy z cukrzycą, bez nefropatii (119).

Analizując stężenie cytokin prozapalnych: TNF, IL-6, VEGF oraz antyzapalnej IL-10 w surowicy krwi dziew-cząt z cukrzycą typu 1 stwierdzono, że w porównaniu do grupy kontrolnej dziewczęta z cukrzycą typu 1, zarówno z współistniejącymi powikłaniami, jak i bez, produkowa-ły więcej TNF, IL-6, VEGF oraz mniej IL-10 (119). Gdy przeanalizowano poziom cytokin w zależności od posia-danego genotypu, okazało się, że dziewczynki z cukrzycą typu 1 i genotypem TT miały wyższy poziom IL-6, TNF i VEGF w porównaniu do dziewcząt z genotypem CT lub CC. Analiza krokowej regresji wielorakiej wykazała, że allel -397T istotnie wpływa na zwiększenie produkcji tych cytokin. W przypadku IL-10 zaobserwowano od-wrotną zależność. Allel -397T istotnie wpływał na obni-żenie stężenia tej cytokiny (119).

Analiza statusu limfocytów regulatorowych CD4+Foxp3+ oraz efektorowych CD4+IL17A+ w grupie dziewcząt z cukrzycą typu 1, w kontekście posiadanego wariantu genu ER-α wykazała istotną różnicę w ilości tych komórek pomiędzy dziewczętami z genotypem CC a pacjentkami z genotypem TT. Nosicielki genotypu CC charakteryzowały się wyższym odsetkiem limfocytów CD4+Foxp3+ w porównaniu do dziewcząt z genotypem TT. Podobny wynik uzyskano w przypadku poziomu eks-presji czynnika transkrypcyjnego Foxp3 w komórkach CD4+Foxp3+ (118). W przypadku prozapalnych, efek-torowych limfocytów Th17 zależność ta była odwrotna. Większy odsetek komórek CD4+IL17A+ zaobserwowa-no u dziewcząt z genotypem TT (119).

Poza tym dokonano analizy zależności poziomu ba-danych cytokin, estradiolu i ilościowego statusu komórek Th17. Stwierdzono odwrotną korelację pomiędzy po-ziomem estradiolu a odsetkiem komórek CD4+IL17A+ (119). Podobne wyniki uzyskano korelując stężenie IL-6, TNF i VEGF z poziomem estradiolu. Odsetek limfo-cytów Th17 pozostawał natomiast w dodatniej korelacji z poziomem IL-6, TNF i VEGF, a stężenie IL-10 we krwi dziewcząt z cukrzycą typu 1 odwrotnie korelowało za-równo z odsetkiem komórek CD4+IL17A+, jak i pozio-mem estradiolu (119)�

W wymienionych powyżej pracach określono związek między występowaniem konkretnego wariantu genu ko-dującego receptor estrogenowy α a odpowiedzią zapalną i jej regulacją u dziewcząt z cukrzycą typu 1. Wykazano, że genotyp TT wiąże się ze wzmożoną odpowiedzią za-palną. Podobne wyniki uzyskano u kobiet z niedokrwien-ną chorobą serca (115, 116). Badania Herrington i wsp. wykazały, że nosiciele genotypu CC IVS1 -397C>T [rs2234693] mogą wiązać estrogen znacznie silniej niż posiadacze genotypu TT. Dzieje się tak dlatego, że al-lel C, ale nie allel T, zawiera miejsce wiązania czynnika


58

transkrypcyjnego B-myb, który może wpływać na zwięk-szenie ekspresji genu kodującego receptor estrogenowy α (115). Obniżenie poziomu transkrypcji genu prowa-dzące do kilkukrotnego zmniejszenia poziomu ekspresji receptora może mieć znaczenie podczas sygnalizacji, która ulega zaburzeniu i przez to może osłabiać antyza-palne działanie estrogenów. Jest to w zgodzie z wynikami badań sugerującymi, że niższe stężenie estrogenów jest związane ze zwiększoną produkcją cytokin o charakterze prozapalnym (120)� Przedstawiona badana grupa dziew-czynek z cukrzycą typu 1 i genotypem TT produkowała większe ilości prozapalnych cytokin (TNF, IL-6, VEGF) niż grupy z genotypem CT i CC. Ponadto, stężenie tych cytokin pozostawało w odwrotnej korelacji z poziomem estradiolu (119)�

IL-6 i TNF są aktywatorami ścieżki sygnalizacyjnej czynnika transkrypcyjnego NF-κB, która ma znaczenie w rozwoju powikłań mikronaczyniowych (121). Poza tym wpływają na zwiększenie poziomu ekspresji VEGF, który to okazał się odgrywać rolę w patogenezie retino- i nefro-patii (10). Sam VEGF indukuje produkcję IL-6 i TNF (7). Ciągła produkcja prozapalnych cytokin inicjuje pozytywne sprzężenie zwrotne prowadzące do rozwoju i dalszej pro-gresji mikroangiopatii. Przewlekły stan zapalny zależny od występowania wariantu TT polimorfizmu IVS1 -397T>C jest tym bardziej prawdopodobny, gdyż dziewczynki z cukrzycą typu 1 i genotypem TT produkowały mniej an-tyzapalnej cytokiny IL-10 niż ich odpowiedniczki z geno-typem CT czy CC (119). Jest to zgodne z badaniami, które pokazały, że odsetek komórek produkujących IL-10 wzra-sta pod wpływem estrogenów (122).

Są dane świadczące o pozytywnym wpływie estroge-nów na populację limfocytów T regulatorowych (113). Obserwacja, że dziewczynki z genotypem CC produkują najwięcej estradiolu pozwala nam przypuszczać, że ich komórki regulatorowe są w lepszej kondycji niż te od dziewcząt z genotypem CT lub CC.

Im wyższy poziom estrogenów, tym mniej TNF i lep-sza regulacja odpowiedzi immunologicznej. W związku z tym możemy spodziewać się, że u pacjentek z cukrzycą typu 1 będących nosicielkami allelu C, dojdzie do roz-woju późnych powikłań znacznie później, niż miałoby to miejsce w przypadku nosicielek allelu T. U pacjentek z genotypem TT zbyt silny stan zapalny może negatywnie wpływać na populację Treg i prowadzić do szybszej pro-gresji późnych powikłań.

Co więcej, pacjentki z cukrzycą typu 1 i genotypem TT charakteryzują się przewagą ilościową limfocytów Th17, która dodatkowo dodatnio korelowała z poziomem IL-6, TNF i VEGF (119). Co ciekawe, wykazano związek między tymi prozapalnymi cytokinami a populacją efek-torowych limfocytów T CD4+IL17A+. IL-6, jako cyto-kina związana z progresją powikłań cukrzycowych (9), również odpowiada za różnicowanie komórek Th17 (78).

Im większa produkcja IL-6, tym bardziej prawdopodobne jest zaburzenie równowagi Treg/Th17 w kierunku Th17. Poza tym limfocyty Th17 mają zdolność do produkcji TNF (46). W przypadku VEGF, odsetek limfocytów Th17 koreluje z poziomem tej cytokiny u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (123). Poza tym badania Chung i wsp. na mysim modelu białaczki pokazały, że podanie myszom przeciwciał anty-IL17A prowadzi do obniżenia produkcji VEGF (124).

Podsumowując, zaburzenia równowagi immunolo-gicznej u dziewcząt z cukrzycą typu 1 i genotypem TT polimorfizmu IVS1 -397T>C receptora estrogenowego α indukują nadmierną reakcję zapalną, która przecho-dząc w stan przewlekły, prowadzi do rozwoju i progresji późnych powikłań naczyniowych. Genotyp TT polimor-fizmu IVS1 -397T>C receptora estrogenowego α może być dodatkowym czynnikiem prognostycznym rozwoju powikłań mikronaczyniowych cukrzycy typu 1, a różne warianty genu kodującego receptor estrogenowy α mogą stać się dodatkowymi czynnikami genetycznymi, od któ-rych zależy regulacja odpowiedzi zapalnej u kobiet z cuk-rzycą typu 1.

PODSUMOWANIE

Przedstawione badania wytyczają pogląd na etiopa-togenezę i prewencję późnych powikłań mikro i makro naczyniowych cukrzycy, które są konsekwencją przewle-kłego stanu zapalnego. Późne powikłania mikro i makro-naczyniowe są zagrożeniem nie tylko dla zdrowia, ale także dla życia pacjentów z cukrzycą. Skuteczne modulo-wanie reakcji zapalnej może okazać się szczególnie istot-ne z punktu widzenia przywrócenia/poprawy kondycji limfocytów T regulatorowych, co jest niezbędne do zaha-mowania rozwoju nie tylko groźnych powikłań, ale także rozwoju samej cukrzycy.

PIŚMIENNICTWO

1� Patterson C�C�, Dahlquist G�G�, Gyürüs E� i wsp�: Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration stu-dy� Lancet 2009, 13, 2027-2033�

2� Jialal I., Devaraj S.: Circulating versus cellular bio-markers of inflammation in Type 1 diabetes: the su-periority of C-reactive protein. Cytokine 2012, 60, 318-320�

3� Devaraj S., Cheung A.T., Jialal I. i wsp.: Evidence of increased inflammation and microcirculatory ab-normalitie in patients with type 1 diabetes and their role in microvascular complications� Diabetes 2007, 56, 2790-2796�


59

4� Schramm M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C. i wsp.: the EURODIAB Prospective Complications Study Group: Vascular risk factors and markers of endo-thelial function as determinants of inflammatory markers in type 1 diabetes. Diabetes Care 2003, 26, 2165–2173�

5� Goldberg R.B.: Cytokine and cytokine-like inflam-mation markers, endothelial dysfunction, and imba-lanced coagulation in development of diabetes and its complications� J Clin Endocrinol Metab 2009, 94, 3171-3182�

6� Gustavsson C�, Agardh E�, Bengtsson B�, i wsp�: TNF-alpha is an independent serum marker for pro-liferative retinopathy in type 1 diabetic patients� J Diabetes Complications 2008, 22, 309-316�

7� Yoo S�A�, Bae D�G�, Ryoo J�W�, i wsp�:� Arginine-rich anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) hexapeptide inhibits collagen-induced arthritis and VEGF-stimulated productions of TNF-alpha and IL-6 by human monocytes� J Immunol 2005, 174, 5846-5855�

8� Targer G�, Zenari L�, Bertolini L�, i wsp�: Elevated levels of interleukin-6 in young adults with type 1 diabetes without clinical evidence of microvascular and macrovascular complications� Diabetes Care 2001, 24, 956-957�

9� Shelbaya S., Amer H., Seddik S., Allah A.A., i wsp.:. Study of the role of interleukin-6 and highly sens-itive C-reactive protein in diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients� Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012, 16, 176-182�

10� Aiello L�P�, Wong J�S�: Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications� Kidney Int Suppl 2000, 77, S113-S119�

11� Mirończuk K., Okruszko A., Wawrusiewicz-Kurylo-nek N., i wsp.: Interleukin 18 and sICAM-1 serum levels in families with type 1 diabetes mellitus� Rocz Akad Med Bialymst 2005, 50, 151-154.

12� Katakami N., Kaneto H., Matsuhisa M., i wsp.: Se-rum interleukin-18 levels are increased and closely associated with various soluble adhesion molecu-le levels in type 1 diabetic patients� Diabetes Care 2007, 30, 159-161�

13� Blazhev A, Nicoloff G, Petrova Ch, i wsp�: Serum Levels of Interleukin 12 and Interleukin 18 in Dia-betic Children� Diabetologia Croatica 2006, 35, 3-6�

14� Adorini L.: Interleukin 12 and autoimmune diabetes. Nat Genet 2001, 27, 131-132�

15� Picardi A., Valorani M.G., Vespasiani Gentilucci U., i wsp�: Raised C-reactive protein levels in patients with recent onset type 1 diabetes� Diabetes Metab Res Rev 2007, 23, 211-214�

16� Crimeen-Irwin B�, Scalzo K�, Gloster S� i wsp�: Fai-lure of immune homeostasis -- the consequences of

under and over reactivity� Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2005, 5, 413-422�

17� Gershon R�K�, Kondo K�: Cell interactions in the in-duction of tolerance: the role of thymic lymphocytes� Immunology 1970, 18, 723–735�

18� Gershon R�K�, Kondo K�: Infectious immunological tolerance� Immunology 1971, 21, 903–914�

19� Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M., i wsp.: Im-munologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chain. J Immunol 1995, 155, 1151-1164�

20� Cools N�, Ponsaerts P�, Van Tendeloo V�F�, i wsp�: Regulatory T cells and human disease� Clin Dev Im-munol 2007, 2007, 89195�

21� Fehérvari Z., Sakaguchi S.: CD4+ Tregs and immu-ne control� J Clin Invest 2004, 114, 1209-1217�

22� Prado C� de Paz B�, López P�, i wsp�: Relationship between FOXP3 positive populations and cytokine production in systemic lupus erythematosus. Cytoki-ne 2013, 61, 90-96�

23� Baecher-Allan C�, Brown J�A�, Freeman G�J�, i wsp�: CD4+CD25high regulatory cells in human periphe-ral blood� J Immunol 2001, 167, 1245-1253�

24� Miyara M�, Gorochov G�, Ehrenstein M�, i wsp�: Hu-man FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoim-mune diseases� Autoimmun Rev 2011, 10, 744-755�

25� de Kleer I�M�, Wedderburn L�R�, Taams L�S�, Patel i wsp.: CD4+CD25bright regulatory T cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic arthritis. J Immunol 2004, 172, 6435-6443�

26� Boyer O�, Saadoun D�, Abriol J�, Dodille M�, i wsp�: CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixed cryoglobulinemia vasculitis� Blood 2004, 103, 3428-3430�

27� Longhi M�S�, Ma Y�, Bogdanos D�P�, i wsp�: Impair-ment of CD4+CD25+ regulatory T-cells in autoim-mune liver disease� J Hepatol 2004, 41, 31-37�

28� Liu M�F�, Wang C�R�, Fung L�L�, i wsp�: Decreased CD4+CD25+ T cells in peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus� Scand J Immu-nol 2004, 59, 198-202�

29� Bonelli M., Savitskaya A., von Dalwigk K., i wsp.: Quantitative and qualitative deficiencies of regulato-ry T cells in patients with systemic lupus erythema-tosus (SLE)� Int Immunol 2008, 20, 861-868�

30� Liu M�F�, Lin L�H�, Weng C�T�, i wsp�: Decreased CD4+CD25+bright T cells in peripheral blood of patients with primary Sjogren’s syndrome. Lupus 2008, 17, 34-39�

31� Furuno K�, Yuge T�, Kusuhara K�, i wsp�: CD25+CD4+ regulatory T cells in patients with Ka-wasaki disease. J Pediatr 2004, 145, 385–390.


60

32� Ryba M., Hak Ł., Zorena K., i wsp.: CD4+Foxp3+ regulatory T expressing CD62L in patients with long-standing diabetes type 1� CEJI 2009, 90-94�

33� Ryba M., Hak Ł., Zorena K., i wsp.: Regulatory T lymphocytes expressing L-selectin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus� Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2010, 16, 12-16�

34� Ryba M., Rybarczyk-Kapturska K., Zorena K., i wsp:� Lower frequency of CD62L(high) and higher frequency of TNFR2(+) Tregs are associated with inflammatory conditions in type 1 diabetic patients. Mediators Inflamm 2011, 2011 645643.

35� Kukreja A., Cost G., Marker J., i wsp.: Multiple im-munoregulatory defects in type-1 diabetes� J Clin In-vest 2002, 109, 131-140�

36� Brusko T.M., Wasserfall C.H., Clare-Salzler M.J., i wsp.: Functional defects and the influence of age on the frequency of CD4+ CD25+ T-cells in type 1 diabetes� Diabetes 2005, 54, 1407-1414�

37� Lindley S�, Dayan C�M�, Bishop A�, i wsp�: Defec-tive suppressor function in CD4(+)CD25(+) T-cells from patients with type 1 diabetes� Diabetes 2005, 54, 92-9�

38� Zhang Q., Cui F., Fang L., i wsp.: TNF-α impairs differentiation and function of TGF-β-induced Treg cells in autoimmune diseases through Akt and Smad3 signaling pathway� J Mol Cell Biol 2013, 5, 85-98�

39� Viglietta V�, Baecher-Allan C�, Weiner H�L�, i wsp�: Loss of functional suppression by CD4+CD25+ re-gulatory T cells in patients with multiple sclerosis� J Exp Med 2004, 199, 971-979�

40� Valencia X., Stephens G., Goldbach-Mansky R., Wilson i wsp�: TNF down-modulates the function of human CD4+ CD25hi T regulatory cells. Blood 2006, 108, 253-261�

41� Wu A�J�, Hua H�, Munson S�H�, i wsp�: Tumor necro-sis factor-α regulation of CD4+CD25+ T cell levels in NOD mice� Proc Natl Acad Sci 2002, 99, 12287-12292�

42� Ehrenstein M�R�, Evan J�G�, Singh A�, i wsp�: Com-promised function of regulatory T cells in rheumato-id arthritis and reversal by anti-TNFα therapy. J Exp Med 2004, 200, 277–285�

43� Infante-Duarte C�, Horton H�F�, Byrne M�C�, i wsp�: Microbial lipopeptides induce the production of IL-17 in Th cells� J Immunol 2000, 165, 6107–6115�

44� Harrington L�E�, Hatton R�D�, Mangan P�R�, i wsp�: Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells de-velop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages� Nat Immunol 2005, 6, 1123-1132�

45� Cooke A.,: Th17 cells in inflammatory conditions. Rev Diabet Stud 2006, 3, 72-75�

46� Korn T., Oukka M., Kuchroo V., i wsp.: Th17 cells: effector T cells with inflammatory properties. Semin Immunol 2007, 19, 362-371�

47� Cobb D., Smeltz R.B.,: Regulation of Proinflamma-tory Th17 Responses during Trypanosoma cruzi In-fection by IL-12 Family Cytokines. J Immunol 2012, 188, 3766-3773�

48� Zhang L�, Li Y�G�, Li Y�H�, i wsp�: Increased Frequ-encies of Th22 Cells as well as Th17 Cells in the Peripheral Blood of Patients with Ankylosing Spon-dylitis and Rheumatoid Arthritis� PLoS One 2012, 7, e31000�

49� Wilke C.M., Wang L., Wei S., i wsp.: Endogenous inter-leukin-10 constrains Th17 cells in patients with inflam-matory bowel disease� J Transl Med 2011, 9, 217�

50� Montes M�, Zhang X�, Berthelot L�, i wsp�: Oligoc-lonal myelin-reactive T-cell infiltrates derived from multiple sclerosis lesions are enriched in Th17 cells� Clin Immunol 2009, 130, 133-144�

51� Marwaha A�K�, Leung N�J�, McMurchy A�N�, i wsp�: TH17 Cells in Autoimmunity and Immunodeficien-cy: Protective or Pathogenic? Front Immunol 2012, 3, 129�

52� Emamaullee J�A�, Davis J�, Merani S�, i wsp�: Inhibi-tion of Th17 Cells Regulates Autoimmune Diabetes in NOD Mice� Diabetes 2009, 58, 1302-1311�

53� Jain R�, Tartar D�M�, Gregg R�K�, i wsp�: Innocuous IFNγ induced by adjuvant-free antigen restores nor-moglycemia in NOD mice through inhibition of IL-17 production� J Exp Med 2008, 205, 207-218�

54� Li B�, Greene M�I�,: Special regulatory T-cell review: FOXP3 biochemistry in regulatory T cells-how di-verse signals regulate suppression� Immunology 2008, 123, 17-19�

55� Chaudhry A., Rudra D., Treuting P., i wsp.: CD4+ regulatory T cells control TH17 responses in a Stat3--dependent manner� Science 2009, 326, 986-991�

56� Ichiyama K., Yoshida H., Wakabayashi Y., i wsp.: Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat� J Biol Chem 2008, 283, 17003-17008�

57� Kuchroo V�K�, Awasthi A�,: Emerging new roles of Th17 cells� Eur J Immunol 2012, 42, 2211-2214�

58� Lee Y�, Awasthi A�, Yosef N�, i wsp�: Induction and molecular signature of pathogenic TH17 cells� Nat Immunol 2012, 13, 991-999�

59� Sallusto F., Zielinski C.E., Lanzavecchia A.,: Human Th17 subsets� Eur J Immunol 2012, 42, 2215-2220�

60� Bradley J.R.,: TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol 2008, 214, 149-160�

61� Feldmann M�,: Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis� Nat Rev Immunol 2002, 2, 364-371�

62� Nurmohamed M.T., Dijkmans B.A.,: Efficacy, tole-rability and cost effectiveness of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in rheuma-toid arthritis� Drugs 2005, 65, 661-694�

63� Chen X., Subleski J.J., Hamano R., i wsp.: Co--expression of TNFR2 and CD25 identifies more of the functional CD4+FOXP3+ regulatory T cells in human peripheral blood� Eur J Immunol 2010, 40, 1099-1106�

64� El-Samahy M�H�, Adly A�A�, Ismail E�A�, i wsp�: Regulatory T cells with CD62L or TNFR2 expres-sion in young type 1 diabetic patients: relation to inflammation, glycemic control and micro-vascular complications� J Diabetes Complications 2014, pii: S1056-8727(14)00204-9. doi: 10.1016/j.jdia-comp�2014�07�004�

65� Ricciardelli I�, Lindley K�J�, Londei M�, i wsp�: Anti tumour necrosis-α therapy increases the number of FOXP3+ regulatory T cells in children affected by Crohn’s disease. Immunology 2008, 125, 178-183.

66� Ryba M., Marek N., Hak Ł., i wsp.: Anti-TNF rescue CD4+Foxp3+ regulatory T cells in patients with type 1 diabetes from effects mediated by TNF Cytokine 2011, 55, 353-361�

67� Kretschmer K�, Apostolou I�, Hawiger D�, i wsp�: In-ducing and expanding regulatory T cell populations by foreign antigen� Nat Immunol 2005, 6, 1219–1227�

68� Marek-Trzonkowska N., Myśliwiec M., Dobyszuk A., i wsp.: Administration of CD4+CD25highCD127- Regulatory T Cells Preserves β-Cell Function in Type 1 Diabetes in Children� Diabetes Care 2012, 35, 1817-1820�

69� Ryba-Stanisławowska M., Skrzypkowska M., Myśli-wiec M., i wsp.: Loss of the balance between CD4(+)Foxp3(+) regulatory T cells and CD4(+)IL17A(+) Th17 cells in patients with type 1 diabetes� Hum Im-munol 2013, 74, 701-707�

70� Beriou G�, Constantino C�M�, Ashley C�W�, i wsp�: IL-17–producing human peripheral regulatory T cells retain suppressive function� Blood 2009, 113, 4240-4249�

71� Voo K�S�, Wang Y�H�, Santori F�R�, i wsp�: Identification of IL-17-producing FOXP3+ regulato-ry T cells in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2009, 106, 4793-4798�

72� Tatoń J.: Pathophysiological Background for „sha-red” diabetological and opthalmological care- what opthalmologist may expect from diabetologist? Me-dycyna Metab 2007, 3�

73� Rich R�R�: Clinical Immunology : Principles and Practice 3e, 2008, 10, 145-146�

74� Yue C�, You X�, Zhao L�, i wsp�: The effects of ada-limumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid arthritis patients� Rheumatol Int 2010, 30, 1553-1557�

75� Mitsuyama K., Sata M., Rose-John S.,: Interleukin-6 trans-signaling in inflammatory bowel disease. Cyto-kine Growth Factor Rev 2006, 17, 451–461.

76� Cheung C�M�, Vania M�, Ang M�, i wsp�: Comparison of aqueous humor cytokine and chemokine levels in diabetic patients with and without retinopathy� Mol Vis 2012, 18, 830-837�

77� Patanella A�K�, Zinno M�, Quaranta D�, i wsp�: Cor-relations between peripheral blood mononuclear cell production of BDNF, TNF-alpha, IL-6, IL-10 and cognitive performances in multiple sclerosis pa-tients� J Neurosci Res 2010, 88, 1106-1112�

78� Kimura A�, Kishimoto T�,: IL-6: regulator of Treg/Th17 balance� Eur J Immunol 2010,40, 1830-1835�

79� Gao W�, Thompson L�, Zhou Q�, i wsp�: Treg versus Th17 lymphocyte lineages are cross-regulated by LIF versus IL-6� Cell Cycle 2009, 8, 1444-1450�

80� Bettini M�, Vignali D�A�,: Regulatory T cells and in-hibitory cytokines in autoimmunity Curr Opin Im-munol 2009, 21, 612-618�

81� Ryba-Stanisławowska M., Skrzypkowska M., My-śliwiec M., i wsp.: The serum IL-6 profile and Treg/Th17 peripheral cell populations in patients with type 1 diabetes. Mediators Inflamm 2013, 2013, 205284.

82� Rose-John S�, Scheller J�, Elson G�, i wsp�: Interleu-kin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and can-cer. J Leukocyte Biol 2006, 80, 227-236.

83� Dominitzki S., Fantini M.C., Neufert C., i wsp.: Trans-Signaling via the Soluble IL-6R Abrogates the Induction of FoxP3 in Naive CD4+CD25- T Cells. J Immunol 2007, 179, 2041-2045�

84� Wiśniewski P., Myśliwska J.,: Relationship between the level of TNF-α, IL-6 and risk of renal proximal tubules damage in children with newly diagnosed diabetes mellitus type 1� PJES 2005, 14, 292-295�

85� Wu H�P�, Chen C�H�, Hsieh H�C�, i wsp�: Effects of insulin and glucose on cytokine production from pe-ripheral blood mononuclear cells� Chang Gung Me-dical Journal 2008, 31, 253-259�

86� Gverović Antunica A., Karaman K., Znaor L., i wsp.: IL-12 concentrations in the aqueous humor and se-rum of diabetic retinopathy patients. Graefe’s Ar-chive for Clinical and Experimental Ophthalmology 2012, 250, 815-821�

87� Liu Z�, Wang H�, Xiao W�, i wsp�: Thyrocyte interleu-kin-18 expression is up-regulated by interferon-γ and may contribute to thyroid destruction in Hashimoto’s thyroiditis� Int J Exp Pathol 2010, 91, 420-425�

88� Zhang W�, Cong X�L�, Qin Y�H�, i wsp�: IL-18 upre-gulates the production of key regulators of osteocla-stogenesis from fibroblast-like synoviocytes in rheu-matoid arthritis. Inflammation 2013, 36, 103-109.

89� Sawada M., Kawayama T., Imaoka H., i wsp.: IL-18 induces airway hyperresponsiveness and pulmonary inflammation via CD4+ T cell and IL-13. PLoS One 2013,8, e54623�


62

90� Szeszko J.S., Howson J.M., Cooper J.D., i wsp.: Analysis of polymorphisms of the interleukin-18 gene in type 1 diabetes and Hardy–Weinberg equili-brium testing� Diabetes 2006, 55, 559–562�

91� Myhr C�B�, Hulme M�A�, Wasserfall C�H�, i wsp�: The autoimmune disease-associated SNP rs917997 of IL18RAP controls IFNγ production by PBMC. J Autoimmun 2013, 44, 8-12�

92� Mojtahedi Z., Naeimi S., Farjadian S., i wsp.: Asso-ciation of IL-18 promoter polymorphisms with pre-disposition to type 1 diabetes� Diabet Med 2006, 23, 235-239�

93� Ryba-Stanisławowska M., Rybarczyk-Kapturska K., Myśliwiec M., i wsp.: Elevated serum IL-12 and IL-18 levels are associated with-lower frequencies of CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells in pa-tients with type 1 diabetes. Inflammation 2014, 37, 1513-1520�

94� Devaraj S., Jialal I.: C-reactive protein polarizes hu-man macrophages to an M1 phenotype and inhibits transformation to the M2 phenotype� Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31, 1397-1402�

95� Boraschi D�, Dinarello C�A�: IL-18 in autoimmunity: re-view. European Cytokine Network 2006, 17, 224-252.

96� Renard E�: Monitoring glycemic control: the impor-tance of self-monitoring of blood glucose� Am J Med 2005, 118, 12S-19S�

97� Sheetz M�J�, King G�L�: Molecular understanding of hyperglycemia´s adverse effects for diabetic compli-cations� JAMA 2002, 288, 2579-2588�

98� Vogl-Willis C�A�, Edwards I�J�: High glucose in-duced alterations in subendothelial matrix perlecan leads to increases monocyte binding� Artherioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24, 858-863�

99� Mahmoud R�A�, el-Ezz S�A�, Hegazy A�S�: Increased serum levels of interleukin-18 in patients with dia-betic nephropathy� Ital J Biochem 2004, 53, 73-81�

100� Altinova A.E., Yetkin I., Akbay E., i wsp.: Serum IL-18 levels in patients with type 1 diabetes: relations to metabolic control and microvascular complications� Cytokine 2008, 42, 217-221.

101� Morrow M.P., Pankhong P., Laddy D.J., i wsp.: Com-parative ability of IL-12 and IL-28B to regulate Treg populations and enhance adaptive cellular immunity�Blood 2009, 113, 5868-5877�

102� Zhao Z�, Yu S�, Fitzgerald D�C�, i wsp�: IL-12R beta 2 promotes the development of CD4+CD25+ regula-tory T cells� J Immunol 2008, 181, 3870-3876�

103� King I�L�, Segal B�M�: Cutting edge: IL-12 induces CD4+CD25- T cell activation in the presence of T regulatory cells� J Immunol 2005, 175, 641–645�

104� Zhao J�, Zhao J�, Perlman S�: Differential effects of IL-12 on Tregs and non-Treg T cells: roles of IFN-γ, IL-2 and IL-2R� PLoS One 2012, 7, e46241�

105� Feng T�, Cao A�T�, Weaver C�T�, i wsp�: Interleu-kin-12 converts Foxp3+ regulatory T cells to inter-feron-gamma-producing Foxp3+ T cells that inhibit colitis� Gastroenterology 2011, 140, 2031-2043�

106� de la Rosa M�, Rutz S�, Dorminger H�, i wsp�: Inter-leukin 2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function. Eur J Immunol 2004; 34:2480-2488.

107� Carroll R�G�, Carpenito C�, Shan X�, i wsp�: Distinct effects of IL-18 on the engraftment and function of human effector CD8 T cells and regulatory T cells� PLoS One 2008, 3, e3289�

108� Tsuji N.M., Nowak B.: IL-18 and antigen-specific CD4(+) regulatory T cells in Peyer’s patches. Ann N Y Acad Sci 2004, 1029, 413-415�

109� Zeiser .R, Zambricki E.A., Leveson-Gower D., Kambham i wsp.: Host-derived interleukin-18 diffe-rentially impacts regulatory and conventional T cell expansion during acute graft-versus-host disease� Biol Blood Marrow Transplant 2007, 13, 1427-1438�

110� Tang L�, Wang L�, Liao Q�, i wp�: Genetic associa-tions with diabetes: meta-analyses of 10 candidate polymorphisms� PLoS One 2013, 8, e70301�

111� Quintero O�L�, Amador-Patarroyo M�J�, Montoya--Ortiz G�, i wsp�: Autoimmune disease and gender: plausible mechanisms for the female predominance of autoimmunity� J Autoimmun 2012, 38, J109-119�

112� Rubtsov A�V�, Rubtsova K�, Kappler J�W�, i wsp�: Genetic and hormonal factors in female-biased auto-immunity� Autoimmun Rev 2010, 9, 494-498�

113� Arruvito L�, Sanz M�, Banham A�H�, i wsp�: Expan-sion of CD4+CD25+and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction� J Immunol 2007, 178, 2572-2578�

114� Kalaitzidis D�, Gilmore T�D�: Transcription factor cross-talk: the estrogen receptor and NF-kappaB. Trends Endocrinol Metab 2005, 16, 46-52�

115� Herrington D.M., Howard T.D., Hawkins G.A., i wsp�: Estrogen-receptor polymorphisms and effects of estrogen replacement on high-density lipoprotein cholesterol in women with coronary disease� N Engl J Med 2002, 346, 967-974�

116� Myśliwska J., Rutkowska A., Hak L., i wsp.: Inflam-matory response of coronary artery disease postme-nopausal women is associated with the IVS1-397T > C estrogen receptor alpha polymorphism� Clin Im-munol 2009, 130, 355-364�

117� Weiderpass E�, Person I�, Melhus H�, i wsp�: Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and endometrial cancer risk. Carcinogenesis 2000, 21, 623–627.

118� Ryba M., Malinowska E., Rybarczyk-Kapturska K., i wsp�: The association of the IVS1-397T>C estro-gen receptor α polymorphism with the regulatory


63

conditions in longstanding type 1 diabetic girls� Mol Immunol 2011, 49, 324-328�

119� Ryba-Stanisławowska M., Rybarczyk-Kapturska K., Brandt A., i wsp.: IVS1-397T>C estrogen receptor α polymorphism is associated with low-grade systemic inflammatory response in type 1 diabetic girls. Me-diators Inflamm 2014, 2014, 839585.

120� Pfeilschifter J�, Koditz R�, Pfohl M� i wsp�: Changes in proinflammatory cytokine activity after menopau-se� Endocr Rev 2002, 23, 90-119�

121� Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.: Vascular compli-cations in diabetes mellitus: the role of endothelial dysfunction� Clin Sci (Lond) 2005, 109, 143-159

122� Verthelyi D�: Sex hormones as immunomodulators in health and disease� International Immunopharma-cology 2001;1: 983-93.

123� Robak E., Kulczycka-Siennicka L., Gerlicz Z., i wsp�: Correlations between concentrations of inter-

leukin (IL)-17A, IL-17B and IL-17F, and endothelial cells and proangiogenic cytokines in systemic lupus erythematosus patients. Eur Cytokine Netw 2013, 24, 60-68�

124� Chung A�S�, Wu X�, Zhuang G�, i wsp�: An interleu-kin-17-mediated paracrine network promotes tumor resistance to anti-angiogenic therapy� Nat Med 2013, 19, 1114-1123�

Adres do korespondencji:M. Ryba-StanisławowskaZakład ImmunologiiGdański Uniwersytet MedycznyDębinki 1, 80-211 Gdańske-mail: [email protected]

NISKO NASILONE ZAPALENIE W CUKRZYCY

Specyficzny typ zapalenia o niewielkim nasileniu stanowi stały patogenetyczny składnik powodowanego przez cukrzycę procesu aterogenezy i ryzyka sercowo-naczyniowego. U osób z cukrzycą występuje wiele wskaźników zapalnych�

Interesującymi markerami stanu zapalnego są stężenia kwasu sialowego i fibrynogenu we krwi. Obrazują to badania przedstawione poniżej:

Markery stanu zapalnegointerleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6)czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α)białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP)fibrynogenjądrowy czynnik kB (nuclear factor kB – NF-kB)metaloproteazykomórki natural killers

Stężenia kwasu sialowego i fibrynogenu we krwi u osób z cukrzycą typu 1

EURODIAB – Prospective Complications StudyOgółem Mężczyźni Kobiety

CHD+ CHD– CHD+ CHD– CHD+ CHD–Kwas sialowy (mmol/l) x±SD

Fibrynogen (μmol/l) x±SD

2,06±0,36**

10,06±3,26*

1,94±0,38

9,40±2,75

2,09±0,35***

10,37±3,64***

1,88±0,35

8,90±2,63

2,04±0,38

9,74±2,84

2,01±0,40

9,91±2,79

* p < 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001

CHD+ – choroba niedokrwienna serca (coronary heart disease) obecna; CHD– – choroba niedokrwienna serca nieobecna

Źródło: Soedamah-Muthu i wsp. Diabetologia 2008; 51: 493-50


64

EWA KUGLARZ, ELŻBIETA BANDURSKA-STANKIEWICZ, WOJCIECH MATUSZEWSKI, MONIKA OLSZEWSKA, KATARZYNA MYSZKA-PODGÓRSKA*, ALEKSANDER STANKIEWICZ**

WPŁYW POLEKOWEJ HIPOGLIKEMII NA POWSTAWANIE PRZEWLEKŁYCH

NACZYNIOWYCH POWIKŁAŃ CUKRZYCY

INFLUENCE OF HYPOGLYCEMIA ON THE PATHOGENETIC RISK OF DIABETIC ANGIOPATHY

* Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, Katedra Chorób Wewnętrznych, Wydział Nauk Medycznych UWM, Olsztyn.

** Katedra Chirurgii, Wydział Nauk Medycznych UWM, Olsztyn.

STRESZCZENIE. Cukrzyca będąc przewlekłą - ale stale leczoną lekami hipoglikemizujacymi - chorobą wiąże się z wieloma szczególnymi konsekwencjami zdrowotnymi i ekonomicznymi. W ostatnim czasie zaczęto zwracać uwagę na rolę hipoglikemii jako patogenetycznego mechanizmu przyczyniającego się do rozwoju przewlekłych powikłań zarówno w cukrzycy typu 1 jak i 2. Poza podnoszonym od kilku lat problemem wzrostu ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wiązanym zarówno z konsekwencja-mi uruchomienia przeciwhipoglikemicznych mechanizmów kontrregulacyjnych jak i procesów proaterogennych, prozapalnych, prozakrze-powych, coraz częściej zwraca się uwagę na wpływ hipoglikemii na indukcję i progresję powikłań mikronaczyniowych, również w tych mechanizmach.

Słowa kluczowe – Hipoglikemia, powikłania naczyniowe cukrzycy.

SUMMARY. Diabetes mellitus as the chronic disease, which requires every – day, constant, dynamically active pharmacotherapy is connec-ted with many specific consequences of pathogenic, clinical and economical character. The pathogenic influence of hypoglycemia increasing the risk of death due to acute myocardial infarction and other cardiovascular disturbances is clinically very evident. It is connected with the different, acute, contraregulatory reactions to hypoglycemia and also – in chronic situation – with stimulation of the proatherogenic proces-ses as induced by hypoglycemia specific inflammatory and procoagulatory disturbances. Recently the significance of the pathogenic influence of hypoglycemia on the diabetic, angiopathic complications is widely discussed.

Key words – Hypoglycemia, angiopathic complications of diabetes mellitus.

WPROWADZENIE

Przez wiele lat sądzono, że hipoglikemia to głównie ostre powikłanie towarzyszące leczeniu cukrzycy, które powoduje wiele objawów o przemijającym charakterze lub powikłania o klinicznie ostrym przebiegu, jak ostry zawał serca lub udar mózgu. Stanowią one najczęstszą przyczynę, obok nieodwracalnej śpiączki hipoglikemicz-nej, zgonów z powodu hipoglikemii (1).

Obecnie wskazuje się, że skłonność do polekowych epizodów hipoglikemii wywiera patogenny wpływ na po-wstawanie angiopatii cukrzycowej.

RYZYKO MAKROANGIOPATII

PatofizjologiaHipoglikemia powoduje zmiany hemodynamiczne

poprzez uruchomienie mechanizmów kontrregulacyj-nych (zahamowanie wydzielania i produkcji insuliny,


65

zwiększenie sekrecji glukagonu i adrenaliny oraz kolejno hormonu wzrostu i kortyzolu), których głównym celem jest zwiększenia podaży glukozy do mózgu. Dochodzi do przyśpieszenia pracy serca, zwiększenia obwodowego ciśnienia skurczowego, zmniejszenia oporu obwodowe-go (prowadząc w ten sposób do wzrostu ciśnienia tętna), wzrostu kurczliwości mięśnia sercowego i objętości wy-rzutowej. Zwiększa się w ten sposób wysiłek sercowy, przejściowo ale znacząco. Nie ma to większego negatyw-nego wpływu w przypadku osób młodych bez współist-niejącego uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego ale może nieść za sobą poważne konsekwencje u osób star-szych, zwłaszcza z cukrzycą typu 2, u których nierzadko rozpoznane jest już uszkodzenie mięśnia sercowego i/lub naczyń obwodowych (1).

Hipoglikemia ma również odzwierciedlenie w zapi-sie EKG - wydłuża się odstęp QT i czas repolaryzacji, co związane jest z hipokaliemią, zależną od wzrostu stę-żenia katecholamin. Zaburzenia te związane są z większą podatnością na zaburzenia rytmu serca (odnotowywano tachykardie komorowe i nadkomorowe). Wiadomo też, że wydłużanie się odstępu QT ma związek zarówno z hipo-glikemią, jak i hiperglikemią przez modulacje ekspresji HERG (human ether-a-go-go-related gene) kanału pota-sowego, niezbędnego w procesie repolaryzacji (2).

U osób po przebytym niedocukrzeniu obserwowano także zaburzenia reologiczne krwi - wzrastała lepkość krwi, stężenie białka C-reaktywnego, dochodziło do ak-tywacji płytek krwi i neutrofili, sprzyjając niedokrwieniu tkanek, przede wszystkim mięśnia sercowego. W czasie hipoglikemii w cukrzycy typu 1 uruchamiane są proce-sy prozakrzepowe, prozapalne, i proaterogenne (wzrasta stężenie PAI-1, VEGF, IL 6, VCAM, ICAM) (3). Opi-sywano związek pomiędzy hipoglikemią, zdarzeniami sercowo-naczyniowymi i nagłą śmiercią, również u osób z cukrzycą typu 1, bez współistniejących innych chorób. Jednak w związku z tym, że niedocukrzenia są powszech-nym zjawiskiem a nagła śmierć rzadkim, samo zaburze-nie repolaryzacji nie wystarczy by wywołać śmiertelną arytmię. Inne przyczyny, które mogą mieć jakiś związek z nagłą śmiercią to wrodzone mutacje lub polimorfizmy genów związanych z aktywnością elektryczną serca lub nabyte patologie tj. neuropatia autonomiczna. Zauważono związek pomiędzy neuropatią autonomiczną a zwiększo-ną śmiertelnością i wydłużeniem odstępu OJ.

W badaniu ACCORD osoby leczone intensywnie cechowały się większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych niż osoby leczone standardowo, u których docelowa hemoglobina glikowana wynosiła 7-7,9%. Z drugiej strony w badaniu tym pacjenci, którzy przebyli ciężkie niedocukrzenie byli narażeni na większe ryzyko śmierci, niezależnie od tego, do którego ramie-nia badania byli przydzieleni. Mimo, że niedocukrzenia częściej odnotowywano wśród osób z grupy leczonej

intensywnie, nie tłumaczyło to do końca wzrostu śmier-telności (4).

W badaniu VADT, obejmującym osoby z wieloletnią cukrzycą typu 2, wykazano, że przebyta ciężka hipogli-kemia w ciągu ostatnich 3 miesięcy była silnym predyk-torem śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy czym nie odnotowano żadnej różnicy pomiędzy grupami w zakresie głównego punktu końcowego (czyli czas od randomizacji do wystąpienia dużego incydentu naczyniowego) (5).

Od dawna również wiadomo, że częstość tzw. nie-mego niedokrwienia mięśnia sercowego jest częstsza u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i towa-rzyszącą cukrzycą, niż u pacjentów bez cukrzycy (60). Przeprowadzone badanie z użyciem CGMS (Continuous Glycemia Monitoring System) wykazało, że część pacjen-tów doświadczających hipoglikemii, w tym nieuświado-mionej, prezentowało w zapisach ekg obraz typowy dla niedokrwienia miokardium i aż 30% z nich nie zgłasza-ło objawów stenokardii. Z kolei sam gwałtowny spadek glikemii, nawet w zakresie normoglikemii, skutkował zarówno bólami w klatce piersiowej, jak i zmianami nie-dokrwiennymi w zapisie ekg, co wiązano z uwalnianiem katecholamin, wzrostem pracy serca i zużyciem tlenu.(6).

W retrospektywnym obserwacyjnym badaniu, przepro-wadzonym wśród Amerykanów z cukrzycą typu 2 wykaza-no z kolei, że częstość występowania OZW (Ostry Zespół Wieńcowy) i interwencji naczyniowych (CABG – Corona-ry Artery Bypass Grafting, PCI – Percutaneous Coronary Intervention) była statystycznie większa u pacjentów z epi-zodami niedocukrzeń w porównaniu z tymi, u których nie raportowano występowania hipoglikemii (5).

Badano również związek między ciężką hipoglikemią a ryzykiem zdarzeń makro-, mikronaczyniowych i śmier-ci wśród pacjentów biorących udział w badaniu ADVAN-CE. Głównym punktem końcowym w tej analizie był pierwszy większy epizod sercowo-naczyniowy (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca/udar mózgu niezakoń-czony zgonem) i pierwsze większe zdarzenie mikrona-czyniowe (pogarszająca się retinopatia i nefropatia). Inne punkty końcowe to śmierć z jakiejkolwiek przyczyny i śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (7).

Wykazano następujące, niezależne czynniki ryzyka wystąpienią ciężkiej hipoglikemii: starszy wiek, dłuższy czas trwania cukrzycy, podwyższone stężenie kreatyni-ny, niższy wskaźnik masy ciała, zaburzone funkcje po-znawcze, stosowanie dwóch i więcej leków hipoglike-mizujących, palenie papierosów w wywiadzie, obecność powikłań mikronaczyniowych, przynależność do grupy leczonej intensywnie. Niemniej jednak ciężka hipoglike-mia u osób z długo trwającą cukrzycą typu 2 była ściśle związana ze wzrostem ryzyka zdarzeń makro- i mikrona-czyniowych i śmierci zarówno z przyczyn sercowo- na-czyniowych jak i innych, niezależnie od tego, do której grupy przydzielony był pacjent.


66

Wieloletnie, randomizowane badania – oceny pato-gennego wpływu hipoglikemii

W przypadku łagodnej hipoglikemii zauważono, że osoby ją zgłaszające, miały mniejsze ryzyko wystąpie-nia zdarzeń makronaczyniowych a większe mikronaczy-niowych, w porównaniu z osobami bez niedocukrzenia. W badaniu tym zarejestrowano również istotny staty-stycznie związek pomiędzy ciężkim niedocukrzeniem a powikłaniami w obrębie układu oddechowego, pokar-mowego i skóry.

Zarówno w badaniu ACCORD jak i ADVANCE roczna śmiertelność wśród osób zgłaszających epizod ciężkiego niedocukrzenia była większa w grupie leczo-nej standardowo, w porównaniu z osobami leczonymi intensywnie. Pomimo częstszego występowania ciężkiej hipoglikemii w tej ostatniej grupie to nie hipoglikemia jest brana pod uwagę jako jedyna przyczyna zwiększonej śmiertelności wśród osób z grupy leczonej intensywnie w badaniu ACCORD, natomiast w badaniu ADVANCE nie zarejestrowano wzrostu śmiertelności. Autorzy tego badania konkludują, ze chociaż nie można z całą pew-nością wykluczyć bezpośredniego związku pomiędzy ciężkim niedocukrzeniem a wystąpieniem powikłań, to jednak jest bardziej prawdopodobne, że niedocukrze-nie jest wskaźnikiem większej wrażliwości i podatności pacjenta na wystąpienie powikłań, w związku z czym taki pacjent wymaga szczególnej opieki i troski ze stro-ny lekarza prowadzącego, niezależnie od mechanizmów patogenetycznych�

W badaniu DCCT wykazano, że intensywna insu-linoterapia przy pomocy insuliny ludzkiej, zmniejsza ryzyko przewlekłych powikłań cukrzycy w typie 1, ale jednocześnie rośnie częstość występowania epizodów niedocukrzeń i wzrost masy ciała w porównaniu z terapią konwencjonalną. Podobne skutki uboczne obserwowano w typie 2 cukrzycy (9).

W świetle powyższych rozważań na temat negatyw-nego wpływu hipoglikemii na śmiertelność i incydenty sercowo-naczyniowe, przeprowadzono badania porównu-jące m.in. wpływ analogów insuliny szybko- i długodzia-łających na ten parametr w porównaniu z insuliną ludzką.

Wykazały one, że w typie 1 cukrzycy, niezależnie od sposobu leczenia (metoda basal-bolus czy pompa insu-linowa), stosowanie analogu insuliny Aspart wiązało się z niższym ryzykiem nocnej hipoglikemii bez istotnego statystycznie wpływu na hipoglikemie ciężkie czy hipo-glikemie w ogóle (8), a w cukrzycy typu 2 albo nie obser-wowano różnicy w częstości niedocukrzeń albo dotyczyły hipoglikemii łagodnych (9). Wnioski te wyciągnięto opie-rając się przede wszystkim na badaniach obserwacyjnych.

Stwierdzono również że zwiększona śmiertelność u osób hospitalizowanych z powodu OZW z uniesieniem odcinka ST ma kształt krzywej U - rośnie przy wyż-szych oraz niższych glikemiach, co wykazano również

w badaniu NICE-SUGAR. Podobną zależność, w kształ-cie litery U, pomiędzy odsetkiem HbAlc a ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wykazano w badaniu Curie et al. Najniższą śmiertelność wiązano z hemoglobiną glikowaną ok. 7,5%, natomiast zwiększe-nie lub zmniejszenie odsetka HbAlc prowadziło do wzro-stu częstości występowania powikłań. (10).

OBSERWACJE KLINICZNE DOTYCZĄCE WPŁYWU HIPOGLIKEMII NA RYZYKO

ZESPOŁÓW MIKROANGIOPATII

Glukoza jest najważniejszym substratem metabolicz-nym siatkówki to utrzymanie normoglikemii jest wy-zwaniem dla pacjentów z cukrzycą (11). Świadomość, że zaburzenia glikemii prowadzą do chorób układu ser-cowo-naczyniowego, nefropatii, neuropatii i retinopatii jest powszechna. Większość literatury jednak dotyczy szkodliwego wpływu hiperglikemii na rozwój retinopatii, natomiast niewiele wiadomo o negatywnym wpływie hi-poglikemii na rozwój tego powikłania (9). W ostatnich la-tach pojawia się coraz więcej prac na ten temat, opartych jednak głównie o badania na zwierzetach (12).

Retinopatia cukrzycowa.Wiadomo, że ostre hipoglikemie indukowane insu-

liną prowadzą do śmierci, zależnych od kaspazy-3, ko-mórek siatkówki o dominującej zawartości glutationu (12). Udowodniono również, że różne składowe procesu niedokrwienia (niedotlenienie, hipoglikemia) jednakowo prowadzą do utraty neuronów w dorosłych siatkówkach in vitro. Komórki zwojowe siatkówki są szczególnie wrażliwe na wymienione wyżej niekorzystne warunki, co z kolei odpowiada ich znacznej podatności na uszko-dzenia in vivo� Zastosowanie antagonistów receptorów glutaminianu mających działanie neuroprotekcyjne ogra-nicza takie uszkodzenie siatkówki (13). Hipoglikemia, zarówno u zwierząt, jak i ludzi, powoduje zaburzenia przede wszystkim widzenia centralnego i skutkuje postę-pującym zwyrodnieniem plamki, będącym główną przy-czyną ślepoty na świecie, a zaburzenia funkcji siatkówki oraz ostrości widzenia korelują bezpośrednio ze stopniem hipoglikemii (14). Hipoglikemia także skutkuje znaczą-cą redukcją stężenia glukozy w ciele szklistym i tym sa-mym zaostrza zmiany niedokrwienne siatkówki ocenia-ne z zastosowaniem technik immunocytochemicznych, elektroretinografii, półilościowej RT-PCR i badań histo-logicznych. Powrót do normoglikemii poprawia czynność siatkówki mimo braku powrotu połączeń synaptycznych utraconych przez przewlekłą hipoglikemię, co sugeruje istnienie w neuronach siatkówki mechanizmu homeosta-tycznego, integrującego stan energetyczny na przestrze-ni długich okresów czasu, umożliwiającego odzyskanie normalnej funkcji mimo strat synaps (15). W retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej istnieje korelacja między


67

stężeniami czynników wzrostowych w ciele szklistym a sposobem kontroli glikemii - stężenia bFGF są zna-cząco wyższe u pacjentów nie leczonych insuliną zaś TGF-beta, odpowiednio u leczonych insuliną, natomiast bez względu na rodzaj terapii stwierdza się podwyższone stężenia IGF-1 (zwłaszcza podczas intensywnej prolifera-cji) oraz IGFBP (77). Głównym winowajcą angiogenezy i przepuszczalności naczyń , którego ekspresja wzrasta w warunkach hipoksji i hipoglikemii jest VEGF. Chociaż jego immunoreaktywność wzrasta u pacjentów z cukrzy-cą to zmniejszenie jego biodostępności skutkuje zmniej-szeniem aktywności neowaskularyzacji. Nie stwierdzono jednak by częstotliwość narażenia na ciężkie hipoglike-mie, niezależnie od sposobu insulinoterapii (leczenie konwencjonalne vs intensywne), dodatkowo wpływała na ryzyko rozwoju retinopatii (i nefropatii) przy jakim-kolwiek zakresie HbAlc. Także wątpliwy wydaje się być niekorzystny wpływ glarginy vs insulina NPH na ryzyko wczesnego nasilenia się objawów retinopatii cukrzycowej w efekcie poprawy glikemii (16).

Nefropatia cukrzycowa.Innym istotnym problemem pacjentów z cukrzycą jest

cukrzycowa choroba nerek (CKD), która obejmuje za-równo zmiany morfologiczne, jak i czynnościowe w ner-kach, wywołane bezpośrednio przez cukrzycę i rozpo-czyna się w momencie pojawienia się hiperglikemii i/lub rozwoju cukrzycy. U większości pacjentów przez wiele lat przebiega w sposób utajony - u 30¬-40% chorych z cukrzycą typu 1 i 2, najprawdopodobniej predyspono-wanych genetycznie, systematycznie nasilające się zmia-ny prowadzą do rozwoju nefropatii cukrzycowej, będącej jednym z przewlekłych powikłań cukrzycy dotyczących drobnych naczyń a ryzyko uszkodzenia nerek u chorych z cukrzycą jest 12-17 krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy (30). Nefropatię cukrzycową definiuje się jako stale utrzymujące się wydalanie albumin z moczem przekraczające 0,3g/d (klinicznie obecny jawny białko-mocz) u chorych z cukrzycą typu 1 lub 2 przy nieobec-ności innych chorób nerek i dróg moczowych (17). Na-leży również pamiętać, że ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego oraz zgonu z tych przyczyn jest u pacjentów z cukrzycą wielokrotnie większe, zwłaszcza jeśli dołączy się białkomocz (17). Niski wskaźnik filtracji kłębuszkowej (<60ml/min/1.73 m2) jest również niezależ-nym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu a wykrywanie nefropatii cukrzycowej na jej wczesnych etapach daje możliwość wczesnej interwencji terapeutycznej (3).

Istotnym problemem u pacjentów z CKD jest zwięk-szone ryzyko hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą typu 1 i CKD (vs bez CKD) wykazano pięciokrotnie większą częstość występowania ciężkich epizodów hipoglikemii - grupa ta miała też niższe poziomy HbAlc oraz wskaźnik masy ciała, natomiast występowanie ślepoty, neuropatii

autonomicznej oraz częstość stosowania beta-blokerów była w obu grupach podobna (18). Głównymi przyczyna-mi hipoglikemii w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 są zmieniona farmakokinetyka insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych a także zaburzenia wytwarzania glukozy w nerkach. Niepokojącym staje się również fakt nadmiernej śmiertelności w zawiązku z hipoglikemią, bę-dącą poważnym zagrożeniem dla pacjentów z CKD. Istot-ną kwestią staje się więc model leczenia u chorych z CKD uwzględniający zarówno sposoby żywienia jak i dobór leczenia hipoglikemizującego a także rodzaj leczenia ner-kozastępczego. Stwierdzono bowiem, że mimo otrzymy-wania modyfikowanej infuzji insuliny ludzkiej w ciągłym wlewie dożylnym u pourazowych krytycznie chorych pa-cjentów z niewydolnością nerek, byli oni bardziej naraże-ni na rozwój hipoglikemii niż pacjenci bez niewydolności nerek i to bez względu na rodzaj żywienia (dojelitowe/pozajelitowe) (19). Co ciekawe o ile ryzyko hipoglikemii jest wyższe w przypadku stosowania pochodnej sulfony-lomocznika (gliburid vs metformina) i to bez względu na stan czynności nerek oceniany na podstawie szacowania wielkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) za pomocą stę-żenia kreatyniny w surowicy, to paradoksalnie upośle-dzona czynność nerek zmniejszała ryzyko hipoglikemii w przypadku leczenia insuliną (insulina vs metformina). Zarówno pacjenci dializowani metodą hemodializy(HD), jak i dializą otrzewnową (DO) mają zwiększone ryzyko hipoglikemii, choć stwierdzono, że najczęstszym powi-kłaniem była w pierwszej grupie hipotensja i występo-wała ona znacznie częściej u pacjentów z hipoglikemią W przypadku dializy otrzewnowej problemem jest prze-szacowywanie stężeń glukozy przez niektóre glukometry z uwagi na zakłócenia w analizie spowodowane obecnoś-cią ikodekstryny - mimo występowania objawów hipogli-kemii oraz potwierdzenia laboratoryjnego w krwi żylnej, stężenia glukozy mierzone za pomocą glukometrów były prawidłowe, co doprowadziło w niektórych przepadkach do opóźnionego leczenia a nawet zgonu. Podczas hemo-dializy obserwuje się z kolei zmniejszenie stężania glu-kozy prawdopodobnie z powodu przyspieszonego me-tabolizmu beztlenowego wywołanego przez zmiany pH cytoplazmy erytrocytów (71). Wykazano również, że pa-cjenci poddawani HD częściej doświadczają hipoglikemii nieuświadomionych, stąd zalecenia aby płyn dializacyjny zawierał minimum 5,5mmol/l (100mg/dl) glukozy i su-gestia aby pacjenci poddawani tej procedurze korzystali z systemu ciągłego monitorowania glikemii (CGM) (20). Również wspomniana wcześniej hipotensja podczas dia-lizy a także hipoalbuminemia i leczenie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi są ważnymi predyktorami hipogli-kemii u pacjentów z cukrzycą poddawanych HD. Należy również wspomnieć, że w przypadku pacjentów z cukrzy-cą i niewydolnością nerek, u których doszło do hipogli-kemii w trakcie terapii pochodnymi sulfonylomocznika,


68

niereagującej na konwencjonalne leczenie, skutecznym postępowaniem okazało się podanie oktreotydu (21). Nadzieją w przypadku nefropatii cukrzycowej, będącą jedyną dostępną metodą leczenia przywracającą długo-terminowo normoglikemię bez narażania pacjentów na ryzyko ciężkiej hipogliekmii jest przeszczep trzustki. Po-nadto w tym przypadku możliwe jest odwrócenie zmian w obrębie kłębuszków nerkowych aż do uzyskania nawet prawidłowej struktury po 10-latach (22).

Neuropatia cukrzycowa.Po konferencji ekspertów w San Antonio w 1988 r.

mianem neuropatii cukrzycowej zaczęto określać obec-ność objawów podmiotowych i/lub przedmiotowych uszkodzenia czynności obwodowego układu nerwowego, występujących w przebiegu cukrzycy, po wykluczeniu in-nych możliwych przyczyn. Cukrzycowa neuropatia obwo-dowa (DPN) może dotyczyć każdej tkanki, narządu, ukła-du i objawia się zróżnicowanym obrazem klinicznym, jest jednocześnie przyczyną zwiększonej śmiertelności w tej grupie pacjentów a poprawa kontroli glikemii zmniejsza kliniczne objawy neuropatii (w większym stopniu w cuk-rzycy typu 1 niż 2), zapobiega progresji a nawet opóźnia jej pojawienie się choć wiąże się ze zwiększonym ryzy-kiem hipoglikemii - w przypadku cukrzycy typu 2 nawet 2-2,5 krotnie (23). Znaczna część obserwacji, podobnie jak w przypadku retinopatii, oparta jest na doświadcze-niach na zwierzętach. Stwierdzono w wielu badaniach, że hipoglikemia, zwłaszcza wywołana intensywnym lecze-niem insuliną, prowadzi do degeneracji nerwów obwodo-wych (a także zmian mikronaczyń nerwów) szczególnie u młodszych osobników, a zmiany morfologiczne różnią się od uszkodzeń w przebiegu hiperglikemii (24, 25).

Mechanizm neuropatii hipoglikemicznej (zarówno ośrodkowego - OUN jaki i obwodowego układu nerwo-wego - PNS) nie jest do końca znany albowiem dane uzyskiwane były albo z materiału autopsyjnego pacjen-tów zmarłych w wyniku śpiączki hipoglikemicznej albo zwierząt poddawanych ciężkiej hipoglikemii. Sugeruje się toksyczny wpływ działania asparaginianu na recep-tory N-metylo-D-asparaginianowe (NMDA) w OUN zaś komórkowe mechanizmy zmian PNS nadal są mniej jasne (26). Zauważono, że ważną rolę w degeneracji jak i regeneracji pełnią autofagi. Istotnym problemem pozo-staje bezpieczeństwo pacjentów ponieważ DPN (zarów-no u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym jak i bez) przyczynia się do zmniejszenia odpowiedzi adre-nalinowej na hipoglikemię, i to niezależnie od przeby-tych niedawno hipoglikemii, a tym samym powoduje jej nieświadomość (5, 20, 33). Także wydzielanie glukagonu w odpowiedzi na hipogliemię jest u pacjentów z neuro-patią cukrzycową niewielkie stąd tendencja do śpiączki hipoglikemicznej i trudności w uzyskiwaniu normogli-kemi (27). Wydaje się, że ocena zaburzeń wydzielania polipeptydu trzustkowego w odpowiedzi na hipoglikemię

może być pomocna w przewidywaniu rozwoju neuropatii autonomicznej w cukrzycy, a udany przeszczep trzustki może zwiększać wydzielanie adrenaliny w odpowiedzi na bodziec hipoglikemiczny, przyczyniać się do normalizacji glikemii i powrotu świadomości hipoglikemii u pacjen-tów z wieloletnia cukrzycą i neuropatią autonomiczną (28). Stwierdzono również, że intensywne leczenie insu-liną hiperglikemii w stanach krytycznych zmniejsza ry-zyko ciężkiego uszkodzenia nerwów i mięśni (CINMA) i zmniejsza czas stosowanego wspomaganego oddychania ale wiąże się z większym ryzykiem hipoglikemii i mimo rehabilitacji nie zawsze pozwala na uniknięcie deficytów neurologicznych (10). Ważną kwestią pozostaje tempo osiągania docelowych glikemii, gdyż jak wiadomo zbyt szybka redukcja HbAlc może być przyczyną neuropatii hipoglikemicznej.

W przypadku zaburzeń ze strony przewodu pokarmo-wego, będących efektem neuropatii autonomicznej, pró-buje się, w celu zapobiegania hipoglikemiom, poza trady-cyjnymi metodami zmiany stylu życia, modyfikacji diety oraz leczenia farmakologicznego (metoklopramid, dom-peridon, cyzapryd, erytromycyna) wdrażać coraz nowsze metody terapeutyczne, np. elektryczną stymulację antrum żołądka (29). Co ciekawe wykazano istotną statystycznie korelację między neuropatią układu sercowo-naczynio-wego i pokarmowego. Wykazanie tej pierwszej (łatwiej-sze diagnostycznie) może być sygnałem ostrzegawczym istnienia neuropatii w innych układach nawet przy braku klinicznych objawów.

WPŁYW RÓŻNYCH PREPARATÓW INSULINY

Porównywano również mieszanki insuliny ludzkiej z dwufazowym analogiem insuliny aspart u osób z cuk-rzycą typu 2 pod kątem częstości niedocukrzeń. Meta-analiza kilku badań wykazała, że stosowanie tej ostatniej insuliny wiąże się z niższym ryzykiem nocnych i ciężkich hipoglikemii a większym w ciągu dnia w porównaniu z mieszankami insuliny ludzkiej (30).

Porównanie analogów długodziałających z insuli-ną ludzką o pośrednim czasie działania w metaanalizie dostępnych badań klinicznych obejmujących chorych z cukrzycą typu 2 wskazuje na przewagę tych pierwszych w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia nocnych i objawo-wych hipoglikemii (31), a w cukrzycy typu 1 dodatkowo hipoglikemii ciężkich.

PODSUMOWANIE

W ostatnim czasie zaczęto zwracać uwagę na rolę hi-poglikemii jako bodźca przyczyniającego się do rozwoju przewlekłych powikłań zarówno w cukrzycy typu 1 jak i 2. Poza podnoszonym od kilku lat problemem wzrostu ryzy-ka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, wiązanym


69

zarówno z konsekwencjami uruchomienia mechanizmów kontrregulacyjnych jak i procesów prozapalnych, pro-zakrzepowych i proaterogennych, coraz częściej zwraca się uwagę na wpływ hipoglikemii na indukcję i progresję powikłań mikronaczyniowych, również w tych mecha-nizmach. Zaburzenia widzenia centralnego, postępujące zwyrodnienie plamki, będącej główną przyczyną ślepoty na świecie wydają się mieć istotny przyczynek w postaci zmian stężeń czynników wzrostowych w ciele szklistym i w naczyniach a także utraty neuronów będących kon-sekwencją hipoglikemii. Ważną kwestią okazały się in-cydenty hipoglikemii u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek, które u części pacjentów pozostawały nieuświado-mione zaś czasem bywały potwierdzane laboratoryjnie zbyt późno (przy normoglikemii w badaniu glukometrem ale obecnych klinicznych objawach) co z kolei skutkowa-ło opóźnieniem leczenia a nawet zgonem. Innym prob-lemem jest wpływ hipoglikemii na rozwój ośrodkowej i obwodowej neuropatii, który związany jest z toksycz-nym wpływem NMDA i zaburzeniami wspomnianych mechanizmów kontrregulacyjnych. Reasumując wydaje się, że wypracowanie „złotego środka” dotyczącego uzy-skiwania wyrównania metabolicznego (euglikemia przy starannym unikaniu hipoglikemii) zmniejszyłoby zarów-no ryzyko postępu powikłań jak i wzrostu śmiertelności.

PIŚMIENNICTWO

1� Frier B�M�, Schernthaner G�, Heller S�R�: Hypoglyce-mia and Car diovascular Risks, Diabetes Care 2011 May, 34 Suppl 2, S132-7�

2� Zhang Y�, Han H�, Wang J� i wsp�: Impairment of Human Ether-a’ -Go-Go-related Gene (HERG) K + Channel Function by Hypoglycemia and Hyperglyce-mia, 2003 Mar 21, 278(12):10417-26�

3� Gogitidze Joy N�, Hedrington M�S�, Briscoe V�J� i wsp.: Effects of Acute Hypoglycemia on Inflamma-tory and Pro-atherothrombotic Biomarkers in lndivi-duals With Type 1 Diabetes and Healthy lndividuals, Diabetes Care� 2010 Jul, 33(7):1529-35�

4� Johnston S�S�, Conner C�, Aagren M� i wsp�: Evidence Linking Hypoglycemic Events to an Increased Risk of Acute cardiovascular Events in PatientsWith Type 2 Diabetes, Diabetes Care 2011, 34:1164-70�

5� Duckworth W., Abraira C., Moritz T. i wsp.: VADT Investigators� Glucose Control and Vascular Compli-cations in Veterans with Type 2 Diabetes, N Engl J Med� 2009, 360:129-39�

6� Desouza C�, Salazar H�, Cheong B� i wsp�: Associa-tion of Hypoglycemia and Cardiac Ischemia, Diabetes Care 2003, 26:1485-9�

7� Zoungas: for the ADVANCE Collaborative Group� Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death, N Engl J Med 2010, 363:1410-18�

8� Ryś P., Pankiewicz O., Łach K. i wsp.: Efficacy and safety comparison of rapid-acting insulin aspart and regular human in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus: a systematic review� Diabetes Me-tab� 2011 Jun, 37(3), 190-200�

9� Fichna P. i wsp.: Porównanie skuteczności i bezpie-czeństwa insulin analogowych NovoNordisk z prepa-ratami insulin ludzkiej na podstawie dowodów Evi-dence Based Medicine, Diabetologia Kliniczna 2012 t� 1 nr 3 s� 121 – 125��

10� Currie C�J�, Peters J�R�, Tynan A� i wsp�: Survival as a function of HbAlc in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study, Evans M�, Heine R�J�, Bracco O�L�, Zagar T�, Poole C�D�: Lancet 2010, 375:481-9; 2..

11� Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u cho-rych na cukrzycę 2014 - stanowisko Polskiego Towa-rzystwa Diabetologicznego� Diabetologia Kliniczna 2014,tom 3,Suplement A; 18:A57.

12� Emery M�, Schorderet D�F�, Roduit R�: Acute hypo-glycemia induces retinal cell death in mouse, PLoS One� 2011, 6(6)�

13� Luo X�, Lambrou G�N�, Sahel J�A� i wsp�: Hypoglyce-mia induces general neuronal death, whereas hypoxia and glutamate transport blockade lead to selective re-tinal ganglion cell death in vitro, Invest Ophthalmol Vis Sci� 2001 Oct, 42(11), 2695-705�

14� Umino Y., Everhart D., Solessio E. i wsp.: Hypoglyce-mia leads to age-related loss of vision, Proc natl Acad Sci USA. 2006 Dec 19, 103(51), 19541-5.

15� Umlno Y., Cuenca N., Everhart D. i wsp.: Partial rescue of retinal function in chronically hypoglyce-mic mice, Invest Ophthalmol Vis Sci� 2012 Feb 21, 53(2):915-23�

16� Davis M.D., Beck R.W., Home P.D. i wsp.: Early reti-nopathy progression in four randomized trials compa-ring insulin glargine and NPH (corrected) insulin, Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007 Apr; 115(4):240-3.

17� Grzeszczak W.: Cukrzyca kompendium pod red. prof. dr. hab. Jacka Sieradzkiego; Cukrzycowa choroba ne-rek: 368.

18� Mühlhauser l., Toth G., Sawicki P.T. i wsp.: Severe hy-poglycemia in type I diabetic patients with impaired kidney function, Diabetes Care. 1991 Apr, 14(4):344-6.

19� Dickerson R.N., Hamilton L.A., Connor K.A. i wsp.: Increased hypoglycemia associated with renal failu-re during continuous intravenous insulin infusion and specialized nutritional support, Nutrition� 2011 Jul--Aug, 27(7-8):766-72�

20� Agrawal R.K., Khakurel S., Hada R. i wsp.: Acute in-tradialytic complications in end stage renal disease on maintenance hemodialysis, JNMA J Nepal Med As-soc� 2012 Jul-Sep, 52(187):118-21�


70

21� Gonzalez R�R�, Zweig S�, Rao J� i wsp�: Octreotide therapy for recurrent refractory hypoglycemia due to sulfonylurea in diabetes-related kidney failure, En-docr Pract� 2007 Jul-Aug, 13(4):417-23�

22� Fioretto P�, Mauer M�: Effects of pancreas transplanta-tion on the prevention and reversal of diabetic nephro-pathy, Contrib Nephrol. 2011;170:237-46.

23� Bloomfield H.E., Greer N., Newman D. i wsp.: Pre-dictors and Cosequences of Severe Hypoglycemia in Adults with Diabetes – A Systematic Review of the Evidence (Internet)�

24� Jamali R�, Mohseni S�: Hypoglycaemia causes dege-neration of large myelinated nerve fibres in the vagus nerve of insulin-treated diabetic BB/Wor rats, Acta Neuropathol. 2005 Feb;109(2):198-206.

25� Jamali R�, Mohseni S�: Differential neuropathies in hyperglycemic and hypoglycemic diabetic rats, J Neu-ropathol Exp Neurol� 2006 Dec, 65(12):1118-25�

26� Mohseni S�: Hypoglycemic neuropathy, Acta Neuro-pathol. 2001 Nov;102(5):413-21.

27� Dagogo-jack S.E., Craft S., Cryer P.E.: Hypoglyce-mia-associated autonomic failure in insulin-dependent diabetes mellitus� Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to, symptoms of, and de-fense agains subsequent hypoglycemia, J Clin Irwest� 1993 Mar, 91(3):819-28�

28� Kendall D�M�, Rooney D�P�, Smets Y�F� i wsp�: Pancre-as transplantation restores epinephrine response and symptom recognition during hypoglycemia in patients with long-standing type I diabetes and autonomic neu-ropathy, Diabetes� 1997 Feb, 46(2): 249-57�

29� Guerci B�I�, Bourgeois C�, Bresler L� i wsp�: Gastric electrical stimulation for the treatment of diabetic ga-stroparesis, Diabetes Metab� 2012 Nov, 38(5):393-402�

30� Davidson J.A., Liebl A., Christiansen J.S. i wsp.: Risk for Nocturnal Hypoglycemia With Biphasic Insulin Aspart 30 Compared With Biphasic Human Insulin 30 in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta--Analysis, Clin Ther 2009, 31(8):1641-51�

31� Fanelli C�, Pampanelli S�, Lalii C� i wsp�: Long-term intensive therapy of IDDM patients with clinically overt autonomic neuropathy: effects onhypoglycemia awareness and counterregulation, Diabetes 1997 Jul, 46(7), 1172-81�

Adres do korespondencji:Ewa KuglarzKlinika Endokrynologii, DiabetologiiUniwersytet Warmińsko-Mazurskiul. Żołnierska 1810-561 Olsztyn

PROBLEM BEZPIECZEŃSTWA INTENSYFIKACJI LECZENIA CUKRZYCYW erze po badaniach ACCORD, ADVANCE i VADT należy sformu łować ważny wniosek praktyczny.Badanie CAVEAT 1 (Coronary Angioplasty Versus Excisional Atherectomy 1). Zbyt agresywne, niekontro-

lowane oraz nieoparte na skutecz nej samokontroli leczenie hipoglikemizujące może być niebezpieczne – może zwiększać ryzyko zgonu z powodu hipoglikemii lub z innych przyczyn. Wskazuje na to badanie ACCORD dotyczące osób z cukrzycą, przerwane z powodu nadumieralności związanej ze zbyt agresywnym le czeniem hipoglikemizującym.1. Wybór celów leczenia w zakresie glikemii, poziomu HbA1C oraz metod stosowanych do ich uzyskania musi

być klinicznie precyzyjnie indy widualizowany i obiektywnie monitorowany.2. W rachunku korzyści i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych intensywnego leczenia hipoglikemizującego

konieczne jest nadanie dużego znaczenia niewytwarzaniu patogennego ryzyka hipo glikemii, ponieważ pole-kowa hipoglikemia łączy się w sposób nieza leżny od innych czynników ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia epi zodów sercowo-naczyniowych�

3. W rachunku celów i wyników terapii cukrzycy, we względnej relacji ryzyka intensywnego leczenia hipo-glikemizującego, należy uwzględ nić korzyści z jednoczesnego stosowania w profilaktyce chorób ser cowo-naczyniowych innych metod profilaktyki, takich jak redukcja otyłości, normalizacja lipidemii, ciśnienia tętni-czego i innych pozaglikemicznych czynników ryzyka wystąpienia miażdżycy.


71

ZESPÓŁ REDAKCYJNY „MEDYCYNY METABOLICZNEJ”

KONTROLA ATEROGENNEGO WPŁYWU NIEPRAWIDŁOWEGO ŻYWIENIA U OSÓB ZE STANEM

PRZEDCUKRZYCOWYM, CUKRZYCĄ I OTYŁOŚCIĄ: WSKAZÓWKI PRAKTYCZNE

CONTROL OF THE ATHEROGENIC INFLUENCE OF ABNORMAL NUTRITION IN PERSONS WITH PREDIABETES, DIABETES MELLITUS AND OBESITY:

PRACTICAL SUGGESTIONS

STRESZCZENIE. Miażdżyca tętnic u osób ze stanem przedcukrzycowym, cukrzycą zwłaszcza typu 2 oraz otyłością brzuszną powstaje zna-miennie częściej, dotyczy wielu tętnic, ma bardziej nasilone i jakościowo swoiste strukturalne zmiany patologiczne, pojawia się we wcześ-niejszym okresie życia i gorzej rokuje. Z tego względu wymaga wcześnie stosowanej aktywnej profilaktyki. Najważniejszym działaniem w tym zakresie są zalecenia kształtujące tak pod względem ilościowym jak i jakościowym „antyaterogenny” styl żywienia. Obejmuje on także odpowiednią redukcję nadmiaru masy ciała.

Słowa kluczowe – Stan przedcukrzycowy, cukrzyca, otyłość, miażdżyca, profilaktyka, żywienie przeciwmiażdżycowe.

SUMMARY. Atherosclerosis of the arteries in persons with prediabetes, diabetes mellitus, particularly type 2 and obesity is significantly more frequent, involves many smaller arteries, is characterized by more intense and specifically composed pathological structural changes, clinically appears earlier and has worse prognosis than in persons without diabetes mellitus. Due to these pathological and clinical facts it is necessary to apply the early, rigorous prophylactics. One of the most important components of prophylactic plan are the recommendations regulating – quantitatively and qualitatively – the “antiatherogenic” style of nutrition. It embraces alse the reduction of the overweight and obesity.

Key words – Prediabetes, diabetes mellitus, obesity, atherosclerosis, prophylactics, antiatherogenic nutrition.

ŻYWIENIE W STANIE PRZEDCUKRZYCOWYM I CUKRZYCY ZMNIEJSZAJĄCE RYZYKO

MIAŻDŻYCY

Do podstawowych celów leczenia dietetycznego w stanie przedcukrzycowym i cukrzycy należą (1, 2, 3, 4):• zapewnienie prawidłowego, fizjologicznego odżywie-

nia chorego zarówno pod względem ilościowym, jak i jakościowym;

• utrzymywanie stężenia glukozy na poziomie zbliżonym do wartości występujących u osób zdrowych („prawie normoglikemia”);

• uzyskanie optymalnego stężenia lipidów we krwi; • dostarczenie takiej ilości energii (kalorii), aby za-

pewnić prawidłową masę ciała u osób dorosłych oraz

prawidłowy wzrost i rozwój dzieci i młodzieży, a tak-że zapewnić pokrycie zwiększonego zapotrzebowania energetycznego kobiet w okresie ciąży i laktacji;

• zapobieganie niektórym ostrym powikłaniom, np. hipo-glikemii poinsulinowej;

• prewencja i leczenie angiopatii cukrzycowej, a szcze-gólnie zespołów zależnych od miażdżycy tętnic, a także nefropatii cukrzycowej.

ZALECENIA DOTYCZĄCE ZASAD ŻYWIENIA

1. Zasady prewencyjnej dietyW ostatniej dekadzie pojawiło się wiele nowych in-

formacji dotyczących żywienia chorych na cukrzycę (5, 6, 7)�


72

Wynikają z nich następujące ustalenia dotyczące reko-mendacji dietetycznych (8, 9, 10, 11): 1� Wartość energii w diecie (liczbę kalorii lub kilodżu-

li) ustala się na takim poziomie, aby uzyskać i utrzy-mać pożądaną masę ciała, tj. aby wskaźnik masy ciała (BMI) mieścił się w granicach 19-25 kg/m2�

2� 40-50% całkowitej dziennej liczby spożytych kalorii powinno pochodzić z węglowodanów złożonych o ni-skim indeksie glikemicznym. Dopuszczalna jest pew-na indywidualizacja ilości węglowodanów w zależno-ści od wpływu składu posiłków na glikemię i stężenia lipidów w surowicy, który może być indywidualnie zmienny�

3� Węglowodany oczyszczone, proste i szybko wchła-niane - a szczególnie pokarmy zawierające dużo sa-charozy oraz dekstryn, maltozy, laktozy i cukrów pro-stych, takich jak glukoza, fruktoza i mannoza - należy zastępować węglowodanami złożonymi (skrobia), bogatymi w substancje resztkowe (niepodlegające tra-wieniu włókna roślinne, czyli błonnik).

4� Stosowanie małych ilości (10-30 g/24 h) sacharozy lub innych cukrów prostych (oczyszczonych) jest dopuszczalne, jeśli nie zmienia się pod ich wpływem stopień kontroli glikemii i masa ciała.

5� Udział energii pochodzącej z białek, którą obecnie zaleca się w żywieniu chorych na cukrzycę wynosi 15-20% czyli u osób dorosłych 0,8-1,0 g/kg należnej masy ciała. U osób w podeszłym wieku należy poda-wać jednak więcej białka, np. nie mniej niż 1,0-1,2 g/kg należnej masy ciała. Podobną ilość białka należy podawać przejściowo w okresach ostrych chorób oraz w okresie ciąży i laktacji, kiedy wzrasta zużycie biał-ka na cele energetyczne.

U chorych na cukrzycę z mikroalbuminurią, utajoną lub wczesną jawną nefropatią ilość białka w diecie zmniejsza się do 0,8 g/kg masy ciała należnej, przy czym połowę z tej ilości podaje się w postaci białka roślinnego (1, 3).

6� Ilość tłuszczu podawanego w diecie należy wyraźnie ograniczać. Nie powinna ona przekraczać 30-35% dobowego zapotrzebowania chorego na energię. Jed-nocześnie reguluje się spożycie tłuszczów pod wzglę-dem jakościowym tak, aby dieta przyczyniała się do obniżenia stężenia cholesterolu i wykazywała wpływ przeciwmiażdżycowy oraz rozkurczający tętnice. W tym celu ogranicza się tłuszcze zwierzęce i nabia-łowe (tłuszcze nasycone) do ilości 10% całkowitej energii diety (np. przy diecie 2100 kcal/24 h będzie to mniej niż 23 g tłuszczów zwierzęcych) reguluje się spożycie tłuszczów pochodzenia roślinnego tak, aby spożycie kwasów tłuszczowych wielonienasyconych (olej sojowy, słonecznikowy) kształtowało się na po-ziomie 7% całkowitej energii diety (np. przy diecie 2100 kcal//24 h będzie to 16 g tych tłuszczów, w tym

1-2 g kwasów tłuszczowych wielonienasyconych omega-3, które zawiera tłuszcz ryb morskich) (3, 11, 12). W dużych badaniach prospektywnych wykazano, że dzienne spożycie dawki 1,0 g kwasów omega-3 i omega-6 nie zmienia ryzyka zgonu z powodu powi-kłań naczyniowych w cukrzycy typu 2.

Zwiększa się spożycie tłuszczów jednonienasyco-nych (oliwa z oliwek, olej rzepakowy) do ok. 13-15% całkowitej energii diety (np. przy diecie 2100 kcal będzie to ok. 30 g tego tłuszczu). W sumie spożycie tłuszczów wyniesie w tym przykładzie 23 + 16 + 30 = 69 g/24 h. Zaleca się spożywanie tłuszczów zawie-rających kwasy tłuszczowe w formie „cis” i ograni-czenie spożywania tłuszczów zawierających kwasy tłuszczowe w formie „trans”. Powyższe ograniczenia podaży tłuszczu odbierają wielu potrawom smak i nie zawsze jest możliwe ich stosowanie przez długi okres.

7� Dobowa ilość podawanego z pożywieniem choleste-rolu nie powinna przekraczać 300 mg.

8� Zawartość błonnika w diecie chorych na cukrzycę po-winna wynosić ok. 25g /1000 kcal. Zaleca się więc spożywanie zwiększonej ilości jarzyn, razowego pie-czywa, kasz.

9� Stosowanie sztucznych środków słodzących - zwłasz-cza bezkalorycznych (sacharyna) może być zaakcep-towane. Sacharyny nie należy podawać w okresie ciąży i karmienia piersią. Korzystne jest stosowanie ditergenowych glikozydów stewii (E960 – roślina Ste-via rebaudiana)

10� Zaleca się, aby podaż sodu (Na) w diecie nie była większa niż 1000 mg/1000 lub 3,0 g/24 h. Jest to ok. 5 g soli (NaCI) na 24 h. Większe ograniczenie soli można przejściowo stosować u chorych na cukrzycę z współwystępującym ciśnieniem tętniczym. Zbytnie ograniczenie soli źle tolerują chorzy niewyrównani metabolicznie, a także chorzy ze skłonnością do pod-ciśnienia ortostatycznego i zaburzeń w przemianie wodno-elektrolitowej.

11� Alkohol jest dla chorych na cukrzycę substancją jesz-cze bardziej szkodliwą niż dla osób bez cukrzycy. Może sprzyjać nasileniu stłuszczenia wątroby, wy-kazuje szkodliwe interakcje z pochodnymi sulfony-lomocznika (rumień twarzy) oraz biguanidami. Picie alkoholu przez chorych na cukrzycę może wywołać u nich hipoglikemię i kwasicę mleczanową, niekie-dy hipoglikemię i ketozę lub hiperglikemię i ketozę. Może nasilać otyłość i obwodową neuropatię. Sprzyja powstawaniu poinsulinowej hipoglikemii. Zaleca się całkowite unikanie alkoholu przez chorych na cukrzy-cę (1).

12� Pożywienie chorych na cukrzycę powinno zawierać takie same ilości witamin i soli mineralnych, jakie zaleca się osobom zdrowym (3). Suplementacja wita-min i soli mineralnych może być uzasadniona jedynie


73

• Energiadeficyt energii zależy od potrzeb i spodziewanej tolerancji, najczęściej500 - 800 kcal/dobę; dąży się do normalizacjiBMI i zmniejszenia stężenia VLDL

Częściowa redukcja masy ciała, np. o 5-10%, zmniejsza nasilenie czynników ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych

• Składniki diety1. Węglowodany:40-50% energii

– włókno pokarmowe> 25 g/dobę

– sacharozainne oligocukrycukry proste< 5% energii

– słodziki niekaloryczne

preferuje się produkty bogate we włókno pokarmowe o małym wskaźniku glikemicznym,

np. jarzyny zielone, korzeniowe, świeże owoce,mąka razowa

tylko w produktach złożonych i potrawach

wskazane w dawkach dopuszczalnych ogólnie

2. Tłuszcze: 30-35% energii– nasycone kwasy tłuszczowe

– izomery trans i cis

< 10% energiiJeżeli frakcja LDL cholesterolu > 100 mg/dl - 7% energii,Zaleca się maksymalne ograniczenie izomerow trans, preferuje się izomery cis

– wielonienasycone kwasy tłuszczowe: – nienasycone kwasy tłuszczowe omega-3: 1-2%– nienasycone kwasy tłuszczowe omega-6: 5-8%

< 10% energiinp. tłuste ryby, 1-2 razy w tygodniu, olej sojowy, orzechy, olej rzepakowy

– jednonienasycone kwasy tłuszczowe 10-15% energii, preferuje się tłuszcze pochodzenia roślinnego (oliwa)

3. Cholesterol: < 300 mg/dobę, jeżeli LDL-Chol>100 mg/dl to zmniejszyć spożycie < 200 mg/dl

4. Białko: 15-20% energii 50% pochodzenia roślinnego, 0,8-1,0 g/kg należnej m.c.

5. Sód: < 3,0 g/dobę, potrawy nie solone, sztuczna sól

6. Alkohol wyklucza się lub ogranicza do 10-15 g/dobę

Włókno roślinne ↓ glikemia, ↓ insulinemia, ↓ chol. LDL ↑ wrażliwość na insulinę

PUFA i MUFA-cis ↑ chol. HDL ↓ chol LDL, ↓ wskaźnik: całk. chol: chol-HDL, ↓ triglicerydy (na czczo i poposiłkowe), ↓ remnanty lipoproteinowe, ↓ agregacja płytek, ↓ ciśnienie tętnicze

Składniki żywieniowe antyoksydacyjne ↓ proces zapalny, ↓ ryzyko arytmii, ↑ funkcje śródbłonka ↓ oksydacja LDL

Kwas foliowy, wit. B12 ↓ homocysteina

Tab. 1. Rekomendacja dotycząca żywienia wywierającego wpływ zmniejszający ryzyko miażdżycy.

Tab. 2. Jakościowe składniki żywieniowe zmniejszające ryzyko niedokrwiennej choroby serca u osób z cukrzycą (ochrona kardiologiczna) (PUFA – polyunsaturated fatty acids, MUFA - monounsaturated fatty acids).


74

przy stosowaniu diety wywołującej deficyt energii np. w czasie odtłuszczania (odchudzania) chorych otyłych (tab� 1, 2)�

2. Żywienie prozdrowotne musi mieć zawsze charak-ter mieszany.

Dieta powinna składać się zarówno z produktów zwierzęcych, jak i roślinnych oraz zawierać wszystkie składniki odżywcze w odpowiednich ilościach i propor-cjach. W żywieniu chorych na cukrzycę niezbędny jest odpowiedni wybór postaci produktów, w których wystę-pują składniki odżywcze, np. spożywanie węglowoda-nów w postaci skrobi (mąka) a nie cukru, i zastępowanie tłuszczów zwierzęcych (masła) tłuszczami roślinnymi (1, 12, 13). Pewne odrębności dotyczą także planowania po-szczególnych posiłków, które powinny być mniej obfite, ale częstsze. Korzystne jest dzielenie dobowej racji pokar-mowej na 3-5 posiłków odpowiednio przystosowanych do trybu życia chorego i przyjmowanych przez niego leków.

3. Kontrola ilości energii w diecie Jak już wspomniano, wartość energetyczną diety osób

z cukrzycą ustala się na takim poziomie, aby uzyskać i utrzymać pożądaną masę ciała, tj. aby BMI mieścił się w zakresie 19-25 kg/m2 (tab. 3).

Zapotrzebowanie energetyczne poszczególnych cho-rych jest różne. Ilości i rodzaje spożywanych produktów powinny być więc indywidualnie dostosowane do wieku, płci, wzrostu, należnej masy ciała i aktywności fizycznej pacjenta, a także przebiegu cukrzycy, rodzaju jej leczenia i innych okoliczności (14, 15).

Stosuje się w tym celu praktyczne zasady:• pacjent leżący powinien otrzymać 20-25 kcal (84-105 kJ)

na 1 kg należnej masy ciała na dobę; • osoba chodząca, nieobciążona wysiłkiem 25-30 kcal

(105-126 kJ), a osoba lekko pracująca 30-35 kcal (126-147 kJ) na kg należnej masy ciała na dobę;

• u osoby dorosłej wykonującej średnio ciężką pracę fi-zyczną, bez nadwagi, np. o masie ciała 70 kg i wzro-ście 170 cm, zapotrzebowanie energetyczne wynosi ok. 35 kcal (147 kJ) na l kg masy ciała, a więc 2450 kcal (10 258 kJ) na dobę;

• szczupła, aktywna fizycznie osoba potrzebuje więcej energii niż osoba otyła i mało aktywna;

• osoby dorosłe prowadzące raczej siedzący tryb życia mogą wymagać tylko ok. 1500 kcal (6280 kJ) na dobę;

• osoby aktywne lub jeszcze rosnące (np. dzieci) powin-ny otrzymywać 2500-3000 kcal (10 467-12 560 kJ) lub więcej na dobę;

• osoby usiłujące schudnąć muszą okresowo stosować dietę kontrolowaną deficytową, np. poniżej 1000 kcal (4187 kJ) na dobę, i jednocześnie zwiększyć codzienny wysiłek fizyczny.

KLINICZNE TYPY OTYŁOŚCI A RYZYKO MIAŻDŻYCY - OTYŁOŚĆ BRZUSZNA

I UDOWO-POŚLADKOWA

W często występującym skojarzeniu otyłości (BMI ≥ 30 kg/m2) z cukrzycą typu 2 istnieje koniecz-ność określenia typu otyłości. Otyłość związana z nagro-madzeniem tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej, czyli

Schemat 1

Budowa ciała Kobiety – należna masa ciała Mężczyźni – należna masa ciała

Przeciętna: 45 kg dla pierwszych 150 cm wysokości ciała + 2,5 kg dla każdych dodatkowych 2,5 cm

45 kg dla pierwszych 150 cm wysokości ciała + 3 kg dla każdych dodatkowych 2,5 cm

Drobna: odjąć 10% odjąć 10%

Masywna: dodać 10% dodać 10%

Schemat 2

A. Energia na funkcje podstawowe:B. Energia na dodatkową aktywność fizyczną

(zapotrzebowanie energetyczne):

należna masa ciała x 20 = energia w kcal

a) siedzący tryb życia = energia na funkcje podstawowe + należna masa ciała x 6b) umiarkowany pod względem aktywności fizycznej tryb życia = energia na funkcje

podstawowe + należna masa ciała x 10c) intensywny pod względem aktywności fizycznej tryb życia = energia na funkcje

podstawowe + należna masa ciała x 10

C. W sytuacjach szczególnych, takich jak okres wzrostu, ciąża i karmienie piersią: do zapotrzebowania energetycznego dodać 300-500 kcal/24 hD. W celu wywołania spadku masy ciała: od zapotrzebowania energetycznego odjąć 750-1000 kcal/24 h; strata 0,9-1,1 kg tygodniowo

Tab. 3. Sposoby obliczania należnej masy ciała w odniesieniu do typu budowy ciała (schemat 1) i zapotrzebowania energetycznego (schemat 2).


75

Ryc. 1. Wpływ redukcji masy ciała na czynniki ryzyka miażdżycy.

otyłość brzuszna, ma pod względem klinicznym bardziej patogenny charakter i jest składnikiem zespołu metabo-licznego. Jest to złośliwa forma otyłości kojarząca się z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym, zaburze-niami składu tłuszczów we krwi (podwyższenie stężenia triglicerydów > 150 mg/dl, obniżenie stężenia cholestero-lu HDL < 40 mg/dl, podwyższenie stężenia cholesterolu LDL > 100 mg/dl i cholesterolu całkowitego > 175 mg/dl) oraz z niedokrwienną chorobą serca (zawał serca), móz-gu (udar mózgu) i kończyn dolnych (niedokrwienie, amputacje).

Otyłość brzuszną jako składnik zespołu metaboliczne-go rozpoznaje się według rekomendacji WHO, gdy mak-symalny obwód w talii u mężczyzn przekracza 102 cm, a u kobiet 88 cm natomiast według kryteriów Internatio-nal Diabetes Federation odpowiednio - 94 cm i 80 cm� Oblicza się również iloraz obwodu w talii (W - waist) i obwodu w biodrach na poziomie kolców biodrowych górnych (H - hip), czyli stosunek WHR. W otyłości brzusznej u kobiet jest on większy od 0,8, a u mężczyzn od l,0. Przy BMI ≥ 30 kg/m2 i WHR większym od powy-żej podanych wartości rozpoznaje się otyłość brzuszną, a przy WHR mniejszym od powyżej przytoczonych wiel-kości rozpoznaje się otyłość udowo-pośladkową o mniej-szej klinicznej „złośliwości”.

REDUKCJA NADMIARU MASY CIAŁA W ATEROGENNEJ OTYŁOŚCI

Optymalna masa ciała i BMI Wskaźnik masy ciała (BMI – Body Mass Index) obli-

cza się w następujący sposób:

Przykład: masa ciała wynosi 70 kg, wzrost - 160 cm, a więc BMI równa się:

Pożądane są wartości BMI mieszczące się w grani-cach 19-25 kg/m2. Należy jednak podkreślić, że zmniej-szenie nadmiernej masy ciała u osób z otyłością już o 10% przynosi znaczne korzyści terapeutyczne. Chorym z cukrzycą typu 2 oraz nadwagą lub otyłością przepisuje się dietę z deficytem energetycznym, najczęściej rzędu 300-500 kcal/24 h.

Normalizacja masy ciała jest złożonym procesem te-rapeutycznym obejmującym wpływy psychoterapeutycz-ne, poznawcze, behawioralne, dietetyczne, ćwiczenia fi-zyczne i leczenie farmakologiczne. Utrudnia go podłoże genetyczne otyłości. Jak to wykazała S. Niedbał, w oty-łości uwarunkowanej mutacjami genów receptorów beta--adrenergicznych lepsze wyniki przynosi skojarzenie de-ficytu energii w diecie i programu ćwiczeń fizycznych niż leczenie samą dietą (praca doktorska, Zakład Biochemii Klin., Coll. Med. UJ, 2004).

Kliniczne cele zmniejszenia rzeczywistej masy ciała mają różny charakter (ryc. 1).

Obejmują one uzyskanie i utrzymanie redukcji masy ciała o co najmniej 10-15% wyjściowej, rzeczywistej masy za pomocą bezpiecznego, powolnego programu leczniczego i zapobiegawczego� Cel ten dotyczy zazwy-czaj osób znajdujących się w warunkach niesprzyjających realizacji celu maksymalnego (BMI < 25 kg/m2).

1. Objawy, które można zmniejszyć za pomocą uzyska-nia 10-procentowej redukcji masy ciała, mogą być nastę-pujące (16): - uczucie zmęczenia; - bóle krzyża, stawów (biodra, kolana); - dusznica bolesna; - poty; - chrapanie; - zaburzenia miesiączkowania; - niepłodność; - nietrzymanie moczu;

2. Ponadto możliwe jest zmniejszenie: - hipercholesterolemii; - stężenia frakcji LDL cholesterolu;

BMI = masa ciała (w kg)wzrost (wm2)

BMI = 70 = 70 = 27 kg/m21,602 2,6


76

- stężenia triglicerydów; - objawów cukrzycy typu 2; - objawów nadciśnienia tętniczego; - stężenia czynnika krzepnięcia VII; - agregacji płytek krwi.

Modyfikacje stylu życia mające zmniejszyć nadmiar tkanki tłuszczowej obejmują następujące praktyczne działania:

1) kształtowanie nowych zachowań - W wielu przypadkach otyłości odpowiednie edukowa-

nie pacjenta i stworzenie emocjonalnych bodźców uła-twia redukcję nadmiaru masy ciała.

- Leczony otrzymuje instrukcje o wartości energetycznej różnych potraw, szczególnie łatwo dostępnych, alkoho-lu i napojów zawierających alkohol, oraz porady, jak mierzyć i oceniać wartość energetyczną pożywienia w domu. Instruktaż powinien objąć także umiejętność wyboru potraw ubogoenergetycznych w czasie spotkań towarzyskich oraz sposobu prowadzenia zapisów do wglądu lekarza.

2) Leczenie deficytową dietą o fizjologicznym, mie-szanym składzie. - Należy stosować dietę mieszaną, zapewniającą wszyst-

kie niezbędne składniki pokarmowe. Należy zapew-nić umiarkowany, ale stały niedobór energetyczny ok. 2093-4187 kJ/dobę (500-1000 kcal) poniżej wcześniej-szego „zwykłego” poziomu dla osoby leczonej.

- Po osiągnięciu pożądanej masy ciała należy realizo-wać program podtrzymania zmniejszonej masy tkanki tłuszczowej. Wymaga to utrzymania zmiany stylu życia i zachowań.

Przyjęto, że w żywieniu osób zarówno z cukrzycą, jak i bez tego schorzenia ilość tłuszczu powinna stanowić 30-35% całkowitej liczby spożywanych kalorii. Specjalne, niskotłuszczowe diety nie mają jednak udowodnionego profilaktycznego i leczniczego wpływu w odniesieniu do makroangiopatii cukrzycowej.

3) Bezpieczny deficyt energii w diecie odtłuszczającej Deficyt energii zależy od potrzeb i spodziewanej tole-

rancji, najczęściej wynosi 500-800 kcal/dobę. Częściowa redukcja masy ciała, np. już o 5-10%, wywiera istotny wpływ profilaktyczny.

4) Tempo redukowania masy tkanki tłuszczowej Redukcja nadmiaru masy ciała jest z reguły procesem

długofalowym. Przeciętny wydatek energetyczny do-rosłego człowieka wynosi ok. 1500 kcal/dobę (6280 kJ/dobę), tak więc nadmiar tkanki tłuszczowej wynoszący np. 20 kg (180 tys. kcal = 753 624 kJ) wystarczy na po-krycie energetycznych potrzeb organizmu przez 4 mies., jeśli człowiek nic nie je, lub też przez 12 mies., jeżeli sto-suje dietę zawierającą 1000 kcal/dobę (4187 kJ/dobę).

Najlepsze tempo redukowania otyłości wynosi 300-500 g w ciągu 1 tyg.; szybsze nie jest na ogół wskazane.

Chirurgia bariatryczna Operacyjne leczenie otyłości jest coraz częściej sto-

sowaną metodą w olbrzymiej otyłości z BMI > 35 kg/m2 i cukrzycą typu 2. Stosuje się tę metodę zwłaszcza wtedy, gdy zaburzenia współistnieją z innymi chorobami, a więc także w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób na-czyniowych (16)�

Wpływ zabiegów bariatrycznych jest wieloskładni-kowy: 1) redukuje nadmiar tkanki tłuszczowej wskutek zmniejszenia poboru pokarmów, 2) zmienia zależności patofizjologiczne w regulacji metabolizmu, obniża insu-linooporność, 3) może normalizować glikemię.

Należy pamiętać, że po zabiegach bariatrycz-nych konieczne jest wdrożenie specjalnego leczenia zachowawczego�

PODSUMOWANIE

Do czynników zagrożenia miażdżycą wynikających z nieprawidłowego żywienia zalicza się: • Dietę o zbyt dużej w stosunku do zapotrzebowania war-

tości energetycznej i otyłość spowodowaną nadmiarem pożywienia.

• Zawartość tłuszczów w diecie większą aniżeli 30% jej wartości energetycznej.

• Większy aniżeli 15% wartości energetycznej diety udział tłuszczów pochodzenia zwierzęcego (nasyco-nych), a jednocześnie mniejszy od tego odsetka udział tłuszczów pochodzenia roślinnego, zawierających jed-no- i wielonienasycone kwasy tłuszczowe.

• Spożywanie ponad 300 mg/d cholesterolu. • Zbyt dużą, tzn. większą niż 10% energetycznej wartości

diety, zawartość cukrów prostych, szczególnie glukozy i sacharozy�

• Niedobór miedzi, żelaza, chromu, selenu lub magnezu w wodzie pitnej, który może działać aterogennie.

• Niedobór w diecie witamin antyoksydacyjnych - A, C, E (p. dalej), mający podobny wpływ.

• Niedobór błonnika w diecie - zmniejsza się wtedy wy-dalanie kwasów żółciowych oraz cholesterolu.

Nieprawidłowe żywienie, jak powyżej opisane, jest często narzucane przez zmiany cywilizacyjne. Wynika stąd jasno, że prozdrowotne zmiany w żywieniu powinny uwzględniać ograniczenie różnych jego nieprawidłowo-ści, narzuconych przez źle rozumianą cywilizację, intere-sy przemysłu spożywczego lub ignorancję.

PIŚMIENNICTWO

1� Tatoń J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.

2� Tatoń J, Czech A, Idaszak D: Żywienie w cukrzycy, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2007.


77

3� Polskie Towarzystwo Diabetologiczne: Zalecenia kli-niczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzy-cę 2014, Diabetologia Kliniczna 2014, 3, Supl. A.

4� Gordon NF, Salmon RD, Franklin BA i wsp.: Effecti-veness of therapeutic lifestyle changes in patients with hypertension, hyperlipidemia, and/or hyperglycemia� Am J Cardiol 2004, 94, 1558�

5� He M, van Dam RM, Rimm E i wsp�: Whole-grain, cereal fiber, bran, and germ intake and the risks of all--cause and cardiovascular disease-specific mortality among women with type 2 diabetes mellitus� Circula-tion 2010, 121, 2162�

6� Jakobsen MU, O’Reilly EJ, Heitmann BL i wsp.: Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies Am J Clin Nutr 2009, 89, 1425�

7� Mann JJ, de Leeuw I, Hermansen K i wsp�: Diabetes and Nutrition Study Group (DNSG) of the European Association (2004) Evidence-based nutritional appro-aches to the treatment and prevention of diabetes mel-litus� Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004, 14 (6), 373�

8� Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer X i wsp�: Weight ma-nagement through lifestyle modification for the pre-vention and management of type 2 diabetes: rationale and strategies: a statement of the American Diabetes Association, the North American Association for the Study of Obesity and the American Society for Clini-cal Nutrition� Diabetes Care 2004, 27, 2067�

9� Origin Study: n-3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in Patients with Dysglycemia� NEJM 2012, 367/4, 309�

10� Scarborough P, Rayner M, van Dis I, Norum K: Meta-analysis of effect of saturated fat intake on cardiova-

scular disease: overadjustment obscures true associa-tions� Am J Clin Nutr 2010, 92, 458�

11� Kromhout D, Geleijnse JM, Menotti A, Jacobs DR: The confusion about dietary fatty acids recommenda-tions for CHD prevention� Br J Nutr 2011, 106, 627�

12� Szostak WB, Cichocka A: Dieta śródziemnomorska w profilaktyce kardiologicznej. Monografia dla leka-rzy. Via Medica, Gdańsk 2009.

13� Schoénaker DAJM, Toelber M, Chaturverdi N i wsp.: Dietary saturated fat and fibre and risk of cardiova-scular disease and all-cause mortality among type 1 diabetic patients: the EURODIAB Prospective Com-plications Study, Diabetologia 2012, 55, 2132�

14� Boule NG, Haddad E, Kenny GP i wsp�: Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis� of controlled clini-cal trials� JAMA 2001, 286, 1218�

15� Elmer PJ, Obarzanek E, Vollmer WM i wsp.: Effects ot comprehensive lifestyle modification on diet, weight, physical fitness, and blood pressure control: 18-month results of a randomized trial� Ann Intern Med 2006, 144, 485�

16� Tatoń J., Czech A., Bernas M.: Otyłość, zespół meta-boliczny, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2007�

Adres do korespondencji:Anna Czechul. Płocka 15C/4001-241 Warszawae-mail: a�czech@interia�pl

WARTOŚCI PROGOWE OBWODU W PASIE DLA RÓŻNYCH GRUP ETNICZNYCH

Grupa etniczna Obwód w pasie (cm)

Amerykanie (USA) 6 Mężczyźni ≥ 102 Kobiety ≥ 88

Europejczycy Mężczyźni ≥ 94 Kobiety ≥ 80

Mieszkańcy południowej Azji Mężczyźni ≥ 90 Kobiety ≥ 80

Chińczycy Mężczyźni ≥ 90 Kobiety ≥ 80

Japończycy Mężczyźni ≥ 90 Kobiety ≥ 80

Rodowici mieszkańcy Ameryki Południowej i Środkowej Należy stosować wartości progowe dla mieszkańców południowej Azji do czasu uzyskania bardziej szczegółowych danych

Afrykanie zamieszkujący region subsaharyjski Należy stosować wartości progowe dla Europejczyków do czasu uzyskania bardziej szczegółowych danych

Mieszkańcy wschodniego wybrzeża Morza Śródziemnego i środkowego wschodu (Arabowie)

Należy stosować wartości progowe dla Europejczyków do czasu uzyskania bardziej szczegółowych danych


78

Redukcja ryzyka nadciśnienia tętniczego i niedokrwiennej choroby serca

Profil lipidów

Polepszenie

Czynniki ryzyka

Wrażliwość na insulinę

Polepszenie

Skłonność do zakrzepów Polepszenie

Markery zapalenia Polepszenie

Czynność śródbłonka Polepszenie

ZALECENIA DOTYCZĄCE REDUKCJI NADMIERNEJ MASY CIAŁAWpływ redukcji masy ciała na czynniki ryzyka miażdżycy

CAD – choroba niedokrwienna serca (coronary artery disease)

Normalizacja masy ciała jest złożonym procesem terapeutycznym obejmującym wpływy psychoterapeutyczne, poznawcze, behawioralne, dietetyczne, ćwiczenia fizyczne i leczenie farmakologiczne. Utrudnia go podłoże gene-tyczne otyłości. Jak wykazała Niedbał, w otyłości uwarun kowanej mutacjami genów receptorów β-adrenergicznych lepsze wyniki przynosi skojarzenie deficytu energii w diecie i programu ćwiczeń fizycznych niż leczenie samą dietą

Kliniczne cele zmniejszenia rzeczywistej masy ciała mają różny cha rakter. Obejmują one uzyskanie i utrzyma-nie redukcji masy ciała o co naj mniej 10–15% wyjściowej, rzeczywistej masy za pomocą bezpiecznego, powol-nego programu leczniczego i zapobiegawczego. Cel ten dotyczy zazwyczaj osób znajdujących się w warunkach niesprzyjających realiza cji celu maksymalnego (BMI < 25 kg/m2)�

Objawy, które można ograniczyć poprzez 10-procentową redukcję masy ciała, to: uczucie zmęczenia, bóle krzyża, stawów (biodra, kolana), dusznica bolesna, poty, chrapanie, bezdech senny, zaburzenia miesiączkowania, niepłodność, nietrzymanie moczu.

Ponadto możliwe jest zmniejszenie: hipercholesterolemii, stężenia frakcji LDL cholesterolu, stężenia triglice-rydów, objawów cukrzycy typu 2, objawów nadciśnienia tętniczego, stężenia czynnika krzepnięcia VII, agregacji płytek krwi.

Modyfikacje stylu życia mające zmniejszyć nadmiar tkanki tłuszczo wej obejmują następujące praktyczne działania:1. Kształtowanie nowych zachowań.

• Odpowiednia edukacja pacjenta i stworzenie emocjonalnych bodźców ułatwiają redukcję nadmiaru masy ciała.• Leczony otrzymuje informacje o wartości energetycznej różnych potraw, szczególnie łatwo dostępnych,

alkoholu i napojów zawierających alko hol, oraz porady, jak określać wartość energetyczną pożywienia w domu. Instruktaż powinien objąć także umiejętność wyboru potraw ubogoenergetycznych w czasie spot-kań towarzyskich oraz sposób prowadzenia za pisów do wglądu lekarza.

2. Leczenie deficytową dietą o fizjologicznym, mieszanym składzie – priorytet.• Należy stosować dietę mieszaną, dostarczającą wszystkie niezbędne składniki pokarmowe. Należy zapew-

nić umiarkowany, ale stały nie dobór energetyczny ok. 2093–4187 kJ/dobę (500–1000 kcal) poniżej wcześ-niejszego „zwykłego” poziomu dla osoby leczonej.

• Po osiągnięciu pożądanej masy ciała należy realizować program pod trzymania zmniejszonej masy tkanki tłuszczowej. Wymaga to utrzyma nia zmiany stylu życia i zachowań.


79

Ważne zawodowe informacje

Important professional informations


80

Wprowadzenie - postulatyObserwacje badawcze, meta-analizy publikacji oraz doświadczenia praktyczne jednoznacznie wskazują na zwięk-

szanie się oraz transformację społecznej problematyki cukrzycy w Polsce, tak w zakresie naukowym jak i w praktyce opieki medycznej. Pojawiło się wiele nowych „palących” problemów w społecznych aspektach 3-milionowej populacji osób z cukrzycą, które wymagają specjalnej uwagi i działań PTD oraz instytucji współpracujących.

Pierwszy postulat. Sekcja Diabetologii Społecznej postuluje zorganizowanie specjalnej konferencji naukowo-zawo-dowej PTD w pierwszej połowie 2016 r.

Drugim postulatem jest wprowadzenie do zaleceń PTD na rok 2016 bardziej obszernego rozdziału, obejmu-jącego nowe problemy społeczne pacjentów z cukrzycą lepiej informującego środowisko lekarskie o sposobach ich rozwiązywania.

Trzeci postulat dotyczy lepszego zorganizowania działalności naukowej w zakresie socjologii cukrzycy integrującej plany i badania wszystkich grup badanych w Polsce („Diamap” socjologii cukrzycy w Polsce).

W okresie sprawozdawczym (1 rok) w ramach Sekcji Diabetologii Społecznej PTD działalność prowadziły grupy osobowe:1� diabetolodzy, członkowie PTD szczególnie zainteresowani badaniami społecznych uwarunkowań leczenia i życia

osób z cukrzycą;2� diabetolodzy i lekarze innych specjalności nie będący członkami PTD, szczególnie lekarze rodzinni oraz specjaliści

zajmujący się powikłaniami cukrzycy;3� grupa wolontariuszy – osoby nie będące lekarzami – pielęgniarki, psycholodzy, socjolodzy, pracownicy instytucji

pomocy społecznej, pracownicy administracji a także doświadczeni pacjenci oraz ich opiekunowie.Sekcja Diabetologii Społecznej także współpracowała aktywnie z Towarzystwem Edukacji Terapeutycznej, Polskim

Związkiem Niewidomych, Sekcją Medyczną Warszawskiego Towarzystwa Naukowego PAN i Warszawskim Towarzy-stwem Lekarskim oraz Radą ds. Języka PAN (sprawy komunikacji lekarz-pacjent) oraz Federacją Towarzystw Medycznych.

Konferencje i wykłady naukoweGrupa pierwsza odbyła w okresie sprawozdawczym 2 zebrania naukowe dotyczące tematyki naukowej jak niżej.

1� Konferencja Wydziału Medycznego Warszawskiego Towarzystwa Naukowego PAN. Temat i wykład: „Komunikacja medyczna i społeczna w chorobach przewlekłych – przykład diabetologii”.2� Konferencja w ramach uroczystości rocznicy absolutorium (rok 1954), Wydz. Lek. WUM, Warszawskie Towarzy-

stwo Lekarskie.Temat i wykład: „Problematyka deprywacji społecznej osób z cukrzycą”.

Publikacje przygotowane i opublikowane pod patronatem sekcji1. „Mój Dziennik Domowej Kontroli Cukrzycy”.

Członkowie Sekcji (J. Tatoń, A. Czech) wspólnie z Towarzystwem Edukacji Terapeutycznej opracowali, zorgani-zowali druk i upowszechnili w sumie 11.000 egzemplarzy wydawnictwa dla pacjentów pt. „Mój Dziennik Domowej Kontroli Cukrzycy” (2014/2015).2. Monografia „Porozumienie z pacjentem – relacje i komunikacja”.

Sekcja Diabetologii Społecznej autorsko współpracowała w wydaniu monografii „Porozumienie z pacjentem – rela-cje i komunikacja”, Wyd. Wolters Kluwer, Warszawa, red. J. Doroszewski, M. Kulus i A. Markowski (2014).

Warszawa, 15.05.2015

Zachęcamy do współpracy w ramach Sekcji Diabetologii Społecznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego!

przewodniczący Sekcji – prof. dr hab. med. Jan Tatoń

Sprawozdanie z działalności Sekcji Diabetologii Społecznej PTD za okres 01.05.2014 – 15.05.2015


81

3. Artykuły zawodowe.Sekcja Diabetologii Społecznej szczególnie aktywnie współpracowała z czasopismem naukowo-zawodowym „Me-

dycyna Metaboliczna”�W okresie sprawozdawczym opublikowano następujące artykuły o społecznym charakterze w zakresie diabetologii.a) Medycyna Metaboliczna – 1/2014.

A. Czech: Jak usuwać kontrowersję między zasadą opieki diabetologicznej skupionej na osobie pacjenta a syste-mowym (publicznym) jej ujęciem.Monika Przybyłek i wsp.: Ocena zachowań prozdrowotnych u osób z typem 1 cukrzycy.A. Czech.: Potrzeba lepszego leczenia cukrzycy w podstawowej i rodzinnej opiece medycznej: zwiększenie kom-petencji i odpowiedzialności.A. Czech.: Kontrowersje między niechęcią stosowania profilaktyki cukrzycy typu 2 a dowodami jej dużej sku-teczności w praktyce.

b) Medycyna Metaboliczna – 2/2014.J. Tatoń: Jak wbudować wsparcie społeczne dla osób z cukrzycą do planowej opieki diabetologicznej w Polsce.A. Czech, E. Oleksiak, E. Biernacka: Społeczne wsparcie dla osób źle widzących lub niewidomych z powodu cukrzycy.List Pacjentów: Myśleć globalnie działać lokalnie.

c) Medycyna Metaboliczna – 3/2014.M. Bernas, Z. Szczeklik-Kumala: Wiedza i motywacja w budowaniu skutecznych programów terapeutycznej edu-kacji w opiece diabetologicznej.Zespół Poradni Diabetologicznej: Jak w poradni diabetologicznej lub internistycznej oceniać komunikację z cho-rym na cukrzycę?Zespół Redakcyjny Medycyny Metabolicznej: Apel PTD o ustalenie uchwały Sejmu RP wprowadzającej Narodo-wy Program Walki z Cukrzycą.

d) Medycyna Metaboliczna – 4/2014.Zygmunt Trojanowski: Aktualne warunki pracy w poradni diabetologicznej.Zespół Redakcyjny Medycyny Metabolicznej: Jakość życia osób z cukrzycą: społeczne i medyczne wyzwanie.

e) Medycyna Metaboliczna – 1/2015.J. Tatoń: Jak umiejętność komunikacji między lekarzem a pacjentem zwiększa skuteczność działań terapeutycz-nych i „siłę życiową” pacjentów.Różne zespoły: Kwestionariusze Samooceny jakości terapeutycznych działań lekarza, pacjenta i poradni.

f) Medycyna Metaboliczna – 2/2015.A. Czech: Dlaczego musimy rozwijać diabetologię społeczną w Polsce?Listy do Redakcji Medycyny Metabolicznej w sprawie opieki dla osób przewlekle chorych, samotnych, w pode-szłym wieku.Zespół: Współpraca lekarzy opieki podstawowej i rodzinnej ze specjalistami w zakresie diabetologii.

Współpraca konsultacyjna z Domami Pomocy SpołecznejSekcja zajmowała się oceną warunków opieki ogólnej i medycznej dla osób z cukrzycą w wybranych Domach

Opieki Społecznej:1) Dom Pomocy Społecznej NFZ w Brańszczyku (woj. mazowieckie).2) Dom Pomocy Społecznej Warszawa-Białołęka, ul. Mehoffera.Wnioski z powyższej współpracy przedstawiono w publikacjach.

Współpraca z Warszawskim Towarzystwem LekarskimSekcja została zaproszona do współudziału w akcji mającej na celu wprowadzenie do systemu opieki społecznej

w Polsce organizacji publicznej:„Ochotniczy Korpus Opiekuńczy”(opiekunki PCK o ustalonych uprawnieniach oraz wolontariusze).Opis powyższych działań podano w formie załącznika.

Sprawozdanie przygotowałPrzewodniczący

Sekcji Diabetologii SpołecznejProf. zw. dr hab. med. Jan Tatoń


82

Redakcja „Medycyny Metabolicznej”

ZAPROSZENIE DO PRAKTYKOWANIA SAMOOCENY JAKOŚCI LECZENIA CUKRZYCY

Czytelnicy!Wypełnijcie kwestionariusze,Poddajcie wyniki analizie,Doskonalcie swoją pracę!

Propozycja ankiety do oceny realnej dostępności do świadczeń zdrowotnych i społecznych do zastosowania w praktyce opieki medycznej

I Ile masz lat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czy leczysz się insuliną . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Gdzie się leczysz/podaj nazwę i charakter placówki leczniczej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Czy leczenie Twoim zdaniem spełnia Twoje potrzeby i oczekiwania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

II Czy jesteś członkiem pełnej rodziny wspólnie mieszkającej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Jeśli nie pisz z jakimi członkami rodziny mieszkasz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Na kogo naprawdę z rodziny możesz liczyć . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Czy żyjesz samotnie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

III Jaki masz zawód z wykształcenia szkolnego? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Co rzeczywiście robisz? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Czy pracujesz zarobkowo na etacie tak nie

Czy boisz się zwolnienia z pracy tak nie

Czy jesteś bezrobotny tak nie

Czy podjąłbyś pracę gdyby Ci ją zaoferowano tak nie

Kwestionariusz - 1 - wypełnia pacjent


83

IV Czy występowałeś o pomoc materialną do organizacji

społecznych tak nie

Czy ją uzyskałeś tak nie

Czy otrzymujesz pomoc materlalną od rodziny tak nie

Czy jest ona konieczna tak nie

Czy ktoś występował w Twoim imieniu o pomoc połeczną tak nie

Czy otrzymujesz taką pomoc w jakiejkolwiek formie tak nie

V Czy masz rentę tak nie

Ile ona wynosi miesięcznie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Czy masz emeryturę tak nie

Ile ona wynosi miesięcznie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ile wydajesz na utrzymania na siebie miesięcznie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ile Ty wydajesz miesięcznie na leki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Badania . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Opiekę medyczną . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VI Czy wiesz do jakich świadczeń opieki zdrowotnej jesteś

uprawniony

tak nie

Oceń dostępność do tych świadczeń:

Łatwa dostępność do lekarza opieki podstawowej tak nie b. trudne

Łatwa dostępność do lekarza diabetologa tak nie b. trudne

Łatwa dostępność do pielęgniarki tak nie

Łatwa dostępność do specjalisty:

Okulista tak nie

Neurolog tak nie

Położnik tak nie

Chirurg tak nie

Łatwa dostępność do Szpitala tak nie b. trudne

Łatwa dostępność do laboratorium tak nie b. trudne

VII Czy musisz dodatkowo opłacić świadczenia zdrowotne

aby je uzyskać

tak nie

Ile to wynosi Twoim zdaniem miesięcznie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VIII Co najbardziej Ci utrudnia prawidłowe leczenie. Wymień 3 problemy.

1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ankieta jest anonimowa Dziękujemy


84

Kwestionariusz do oceny jakości życia i satysfakcji pacjentów z leczenia cukrzycy - 2

W praktyce opieki diabetologicznej istnieje wiele specyficznych działań. Podejmować je powinni wszyscy lekarze planowo opiekujący się osobami z cukrzycą. Dotyczy to więc lekarzy opieki podstawowej, rodzinnych, diabetologów z poradni dla osób z cukrzycą a także innych zawodów medycznych.

Działania te mają różny charakter.Poniżej przedstawiamy kilka kwestionariuszy, które mogłyby być stosowane z inicjatywy lekarzy w ich praktyce. Za

pomocą analizy takich ocen-kwestionariuszy można uzyskać wskazówki dotyczące doskonalenia swojej pracy.

Kwestionariusz do oceny jakości życia pacjentów - wypełnia pacjent

W każdym punkcie poniżej zakreśl jedną liczbę na skali, aby wskazać, jak często w czasie ostatnich dwóch tygodni każde

stwierdzenie dotyczyło Ciebie.

1. Czuję się pożyteczny i potrzebny 1 2 3 4

2. Mam napady płaczu lub jestem im bliski 1 2 3 4

3. Mogę jasno myśleć 1 2 3 4

4. Mój czas jest prawie całkowicie wypełniony 1 2 3 4

5. Czuję się zniechęcony i smutny 1 2 3 4

6. Lubię to, co robię 1 2 3 4

7. Czuję się nerwowy i niecierpliwy 1 2 3 4

8. Czuję lęk bez żadnego powodu 1 2 3 4

9. Łatwo się denerwuję lub odczuwam panikę 1 2 3 4

10. Mam wrażenie, że całe moje życie się rozpada 1 2 3 4

11. Jestem opanowany i spokojny 1 2 3 4

12. Łatwo zasypiam i dobrze śpię w nocy 1 2 3 4

13. Jestem pełen energii i wigoru 1 2 3 4

14. Jestem apatyczny i ospały 1 2 3 4

15. Czuję się zmęczony i wyczerpany 1 2 3 4

16. Budzę się rano wypoczęty 1 2 3 4

17. Jestem szczęśliwy i zadowolony ze swojego życia osobistego

1 2 3 4

18. Czuję się dobrze dostosowany do swojej sytuacji życiowej

1 2 3 4

19. Żyję w taki sposób, w jaki chcę 1 2 3 4

20. Chętnie wypełniam moje codzienne obowiązki 1 2 3 4

21. Łatwo radzę sobie z poważnymi problemami i dostosowuję się do większych zmian w moim życiu

1 2 3 4

22. Moje życie codzienne jest wypełnione interesującymi mnie rzeczami

1 2 3 4

Upewnij się, że nie opuściłeś żadnego z 22 punktów oraz zakreśliłeś cyfrę na każdej z 22 skalWHO – 22 Items Well Being Questionnaire, 2003


85

1. Jakie cele mają dla Ciebie pierwszeństwo w terapii cukrzycy?Zakreśl odpowiednie okienko, w jakim stopniu dana odpowiedź Ciebie dotyczy.Wypowiedź dotyczy mnie w stopniu: 1 – wcale, 2 – prawie wcale, 3 – raczej małym, 4 – średnim, 5 – wysokim, 6 – bardzo wysokim.

2. Jak chcesz uczestniczyć w procesie leczenia?Zakreśl odpowiednie okienko, w jakim stopniu dana odpowiedź Ciebie dotyczy.Wypowiedź dotyczy mnie w stopniu: 1 – wcale, 2 – prawie wcale, 3 – raczej małym, 4 – średnim, 5 – wysokim, 6 – bardzo wysokim.

1 2 3 4 5 6

1. Stosunkowo małe stężenia glukozy £ £ £ £ £ £

2. Stosunkowo stałe stężenia glukozy £ £ £ £ £ £

3. Unikanie małych niedocukrzeń £ £ £ £ £ £

4. Uzyskanie większej sprawności £ £ £ £ £ £

5. Większa swoboda w odżywianiu £ £ £ £ £ £

6. Możliwość jedzenia, kiedy chcę i ile chcę £ £ £ £ £ £

7. Swobodniejsze planowanie wolnego czasu £ £ £ £ £ £

8. Lepsze radzenie sobie z chorobą £ £ £ £ £ £

9. Utrzymanie w tajemnicy swojej choroby £ £ £ £ £ £

10. Możliwie rzadkie wstrzykiwanie insuliny i mierzenie stężenia glukozy

£ £ £ £ £ £

11. Inne cele £ £ £ £ £ £

1 2 3 4 5 6

1. Jestem przygotowany przejąć odpowiedzialność za moje

leczenie

£ £ £ £ £ £

2. Planuję, w jaki sposób mogę dobrze leczyć cukrzycę £ £ £ £ £ £

3. Chcę żyć intensywniej £ £ £ £ £ £

4. Próbuję nabrać dystansu do mojej choroby £ £ £ £ £ £

5. Próbuję odwrócić uwagę od choroby £ £ £ £ £ £

6. Próbuję aktywnie rozwiązać swoje problemy £ £ £ £ £ £

7. Postępuję zgodnie z wcześniej przygotowanym planem leczenia

£ £ £ £ £ £


TEST OCENY TERAPEUTYCZNEJ POSTAWY I MOTYWACJI ŻYCIOWEJ PACJENTÓW Z CUKRZYCĄ - 3

PROPOZYCJA DLA PACJENTÓW PORADNI DIABETOLOGICZNYCH


86

1 2 3 4 5 6

8. Wymieniam doświadczenia z ludźmi, którzy mają

podobne problemy

£ £ £ £ £ £

9. Zasługuję na więcej £ £ £ £ £ £

10. Sam dodaję sobie odwagi £ £ £ £ £ £

11. Szukam potwierdzenia samego siebie i dążę do sukcesów £ £ £ £ £ £

12. Cieszę się, kiedy moja cukrzyca jest dobrze leczona £ £ £ £ £ £

13. Kiedy mam problemy, szukam przyczyny i staram się je rozwiązać

£ £ £ £ £ £

14. Jestem zdecydowana walczyć z zagrożeniami związanymi z cukrzycą

£ £ £ £ £ £

15. Szukam informacji o cukrzycy i jej leczeniu £ £ £ £ £ £

16. Chcę, aby mnie informowano o tym, że moja cukrzyca jest źle leczona

£ £ £ £ £ £

3. Jak oceniasz aktualną współpracę z lekarzem, który się tobą opiekuje w związku z cukrzycą?Zakreśl odpowiednie okienko, w jakim stopniu dana odpowiedź Ciebie dotyczy.Wypowiedź dotyczy mnie w stopniu: 1 – wcale, 2 – prawie wcale, 3 – raczej małym, 4 – średnim, 5 – wysokim, 6 – bardzo wysokim.

4. W jakim stopniu znajdujesz oparcie u rodziny i przyjaciół?Zakreśl odpowiednie okienko, w jakim stopniu dana odpowiedź Ciebie dotyczy.Wypowiedź dotyczy mnie w stopniu: 1 – wcale, 2 – prawie wcale, 3 – raczej małym, 4 – średnim, 5 – wysokim, 6 – bardzo wysokim.

1 2 3 4 5 6

1. Mam dobry kontakt z lekarzem £ £ £ £ £ £

2. Wydaje mi się, że powinien bardziej wczuwać się w moją

sytuację

£ £ £ £ £ £

3. Poświęca mi odpowiedni czas £ £ £ £ £ £

4. Udziela mi wystarczających informacji £ £ £ £ £ £

5. „Fachowo” leczy moją cukrzycę £ £ £ £ £ £

1 2 3 4 5 6

1. Otrzymuję wystarczające wsparcie i pomoc w leczeniu

cukrzycy

£ £ £ £ £ £

2. Mam przynajmniej jedną osobę, na której zawsze mogę

polegać

£ £ £ £ £ £

3. Kiedy jest mi źle, mam kogoś, kto mnie pociesza

i pomaga mi.

£ £ £ £ £ £

4. W rzeczywistości nie ma nikogo, z kim mógłbym porozmawiać otwarcie o mojej cukrzycy.

£ £ £ £ £ £


87

5. Czy jesteś dostatecznie przygotowany do prowadzenia racjonalnej samoopieki w zakresie swojej cukrzycy?Zakreśl odpowiednie okienko, w jakim stopniu dana odpowiedź Ciebie dotyczy.Wypowiedź dotyczy mnie w stopniu: 1 – wcale, 2 – prawie wcale, 3 – raczej małym, 4 – średnim, 5 – wysokim, 6 – bardzo wysokim.

Po wypełnieniu ankiety dokonaj analizy, jakie odpowiedzi przeważają w każdej z pięciu grup mierników poglą-dów, postawy i sposobów ulepszania leczenia cukrzycy pacjentów. To są 53 pytania i 53 odpowiedzi – jeśli większość zaznaczonych kwadratów jest po prawej stronie postawa względem cukrzycy jest korzystna dla osiągnięcia lepszych wyników leczenia.

Życiowa postawa pacjentów, aktywne uczestnictwo w leczeniu i w samokontroli cukrzycy są tak samo ważne w opanowaniu choroby jak leki – wykorzystaj tę szansę.

1 2 3 4 5 6

1. Kiedy uda się dobrze kontrolować stężenie glukozy, to

można z cukrzycą normalnie żyć

£ £ £ £ £ £

2. Radzę sobie dobrze sam z cukrzycą bez pomocy innych £ £ £ £ £ £

3. Problemom z cukrzycą nie da się wcześniej zapobiec;

można powiedzieć, że pojawiają się nagle – wtedy, kiedy

mam pecha

£ £ £ £ £ £

4. Nie jestem pewny, czy panuję nad moją chorobą £ £ £ £ £ £

5. Nie mam żadnych możliwości obrony przed rozchwianiem cukrzycy

£ £ £ £ £ £

6. Bez zaleceń lekarza nigdy nie udałoby mi się leczyć cukrzycy

£ £ £ £ £ £

7. Moja dawka insuliny jest całkowicie ustalana przez lekarza

£ £ £ £ £ £

8. Wydaje mi się, że aby osiągnąć swobodę w leczeniu cukrzycy, muszę stosować się ściśle do wskazówek lekarza

£ £ £ £ £ £

9. Dobre stężenia glukozy we krwi dają mi poczucie bezpieczeństwa i ufności

£ £ £ £ £ £

10. Wiem, co mam robić, aby mieć dobre stężenie glukozy £ £ £ £ £ £

11. Zauważam, że moje stężenie glukozy zmienia się nieoczekiwanie

£ £ £ £ £ £

12. Mierząc stężenie glukozy we krwi lub w moczu, bywam często zaskoczony wynikiem

£ £ £ £ £ £

13. Jestem pewny, że dzięki leczeniu insuliną możliwe jest dobre kontrolowanie stężenia glukozy

£ £ £ £ £ £

14. Im więcej o tym myślę, tym częściej dochodzę do wniosku, że cukrzyca jest chorobą nieprzewidywalną

£ £ £ £ £ £

15. Sądzę, że aby moje leczenie odniosło sukces, trzeba zdać się w pełni na zdanie ekspertów

£ £ £ £ £ £

16. Ważniejsze jest dla mnie korzystanie z życia niż ponoszenie ofiar związanych z osiągnięciem dobrych stężeń glukozy

£ £ £ £ £ £

17. Moje leczenie zależy całkowicie od lekarzy i pielęgniarek £ £ £ £ £ £


88

1. Jak bardzo jesteś zadowolony ze sposobu, w jaki jesteś leczony?

bardzo zadowolony 6 5 4 3 2 1 bardzo niezadowolony

2. Jak często czułeś w ostatnim czasie, że możesz mieć zbyt wysoki poziom glukozy we krwi?

prawie cały czas 6 5 4 3 2 1 wcale

3. Jak często czułeś w ostatnim czasie, że możesz mieć zbyt niski poziom glukozy we krwi?

prawie cały czas 6 5 4 3 2 1 wcale

4. Czy sposób, w jaki jesteś w ostatnim czasie leczony jest dla Ciebie wygodny?

bardzo wygodny 6 5 4 3 2 1 bardzo niewygodny

5. Czy uważasz, iż sposób, w jaki jesteś leczony, może być łatwo zmieniony w zależności od potrzeb?

bardzo łatwy do zmiany 6 5 4 3 2 1 bardzo trudny do zmiany

6. Czy jesteś zadowolony z własnego poziomu wiedzy na temat cukrzycy?


7. Czy poleciłbyś taką formę leczenia komuś innemu?

Tak, zdecydowanie poleciłbym mój

sposób leczenia

6 5 4 3 2 1 Nie, zdecydowanie nie poleciłbym

mojego sposobu leczenia

8. Czy byłbyś zadowolony z możliwości kontynuowania obecnego sposobu Twojego leczenia?


Upewnij się, że zakreśliłeś jedną liczbę na każdej ze skal

Kwestionariusz oceny zadowolenia z leczenia cukrzycy - 4 - wypełnia pacjent


89

LISTY DO REDAKCJI „MEDYCYNY METABOLICZNEJ”

CELE LECZNICZE W CHOROBACH CYWILIZACYJNYCH SĄ TRUDNE DO OSIĄGNIĘCIA Z PRZYCZYN POZAMEDYCZNYCH

Wielu naszych podopiecznych po ujawnieniu się kilku schorzeń cywilizacyjnych (otyłości, nadciśnienia, cukrzycy, raka, udaru, zawału), traci napęd życiowy, rezygnuje z planów życiowych, które jeszcze wczoraj realizowali. Przemę-czenie, lęki, zaburzenia snu, idą w parze z utratą napędu życiowego i psychastenią. Problemy finansowe zaczynają ich przerastać, tracą nadzieję, pojawia się depresja. Gubią cele życiowe, osuwa im się grunt pod nogami.

Chorzy tacy trącą poczucie kontroli nad własnym życiem, narastające problemy zdrowotne ich przerastają. Przestają walczyć; jakość życia na skutek choroby znacznie się obniża.

Odczuwają frustrację, gdyż system ochrony zdrowia w niewystarczający sposób pomaga im radzić sobie z tymi problemami. Wcześniej rozchwytywani, towarzyscy, powoli pozostają sami na placu boju o przetrwanie. Gubią gdzieś po drodze przyjaciół, znajomych, czują się odrzuceni i osamotnieni.

Niejednokrotnie zadawaliśmy sobie pytanie co możemy więcej zrobić, aby im pomóc? Pozostawaliśmy w zakłopo-taniu. Poza medycynę nie wolno nam wychodzić, czasami o coś pytani potrafimy doradzić, ale to już wszystko. Pozo-staje niedosyt, próbujemy improwizować z jakąś grupą wsparcia, nie zawsze skutecznie.

Chorzy nam uświadamiają jak dalece nie znamy realiów życia na niskim poziomie dochodów, co ile kosztuje, jak przeżyć.

Jeżeli w tej grupie naszych podopiecznych staralibyśmy się wychodzić z prozdrowotnym stylem życia, leczeniem żywieniowym czy codziennym treningiem mięśniowym byłby to nietakt, lub nieporozumienie.

Mamy bardzo dobre, skuteczne leki. Wiemy, że one działają, ale w perspektywie roku prawie połowa chorych za-przestaje leczenia, lub istotnie je zmienia poza naszą kontrolą.

W jaki sposób tych naszych chorych lepiej motywować, w jaki sposób ich przekonywać, że warto się leczyć i to wie-lowątkowo? Znalezienie sposobów motywowania chorych z chorobami cywilizacyjnymi, moim zdaniem jest wyzwa-niem przed wszystkimi praktykującymi lekarzami. Koniecznym jest wciągnięcie w ten proces leczniczy specjalistów spoza medycyny, którzy nauczą lekarzy bycia przekonującymi, bycia coachem. Coaching to umiejętność wspierania innych w rozwoju poprzez umiejętne prowadzenie uważnego i empatycznego, a zarazem profesjonalnego dialogu.

To samotne zadanie ma dać choremu szansę poznania siebie, swoich motywów, zasobów i obszarów do osobistego rozwoju. Pięknie to brzmi ale nie znajduję czasu, ani zapału do tak żmudnej organicznej pracy z chorym. Wyczuwam in-tuicyjnie, że jakieś sprawdzone fragmenty coachingu w bardzo ograniczonym zakresie i czasie, być może będzie można kiedyś przy lepszych „klimatach” dla lecznictwa ambulatoryjnego inkorporować do mojej praktyki.

Pytanie pozostaje, gdzie, jakie siły i środki trzeba uruchomić poza wizytą lekarską aby taka posługa choremu przy-niosła mu trwałe życiowe korzyści? To przyszło do nas z biznesu. Jeśli tak ustawiać tę relację, że chory to klient, a ja usługodawca, to rezygnuję i pozostanę przy swojej umiejętności komunikacji z naszymi chorymi.

Dr med. Zygmunt TrojanowskiPoradnia Diabetologiczna, Łódź

Zapraszamy do dyskusjiRedakcja „Medycyny Metabolicznej”


90

Opiszmy rzeczywisty „przypadek” z zakresu problemów zespołu „wypalenia terapeutycznego”. Pani Z. W., 1. 51, pracownik biura turystycznego choruje od 8 lat na cukrzycę t. 2, jest leczona zaleceniami z zakresu

modyfikacji stylu życia, dietą cukrzycową z małym deficytem energii, 2 wstrzyknięciami insuliny dziennie (mieszaniny M3 i M1). Przebyła wiele szkoleń z zakresu samokontroli cukrzycy. Od początku choroby bardzo emocjonalnie zaangażowana w uzyskiwanie wymagających celów leczenia - głównie pod wpływem lęku przed powstaniem późnych powikłań cuk-rzycy, o których wiele czytała i rozmawiała. W pierwszym roku po zachorowaniu zorganizowała własny plan i logistykę realizacji leczenia, prowadziła - w istocie nadgorliwie - samokontrolę oznaczając glikemię 4, 6, 8 i niekiedy więcej razy codziennie�

Zajęcia zawodowe i obowiązki rodzinne utrudniały pacjentce utrzymywanie planu diety, systematyczności posiłków i regularności ćwiczeń fizycznych. Doznała hipoglikemii poinsulinowej, nie miała sukcesów w normalizacji ciężaru cia-ła, glikemie w samokontroli były bardzo zmienne, „chwiejne” - od wysokich do zbyt niskich. Bała się jednak zmieniać leczenie, swoje obawy taiła, nie szukała rady i wsparcia. W miarę upływu czasu coraz mniej uwagi zwracała na właściwe wykonywanie i korzystanie z samokontroli, na wizyty lekarskie przychodziła nieregularnie z niepełnym kompletem badań, wysłuchiwała nowych zaleceń lekarskich ale ich nie realizowała przyjmując pesymistyczną postawę. Mówiła „dlaczego ciągle testować glikemię, przecież ciągle mam poziom „cukru we krwi” zbyt wysoki, bardzo zmienny, nie potrafię doszu-kać się przyczyn tych zmian ani ich przewidywać”. Z tych powodów coraz bardziej nie przestrzegała zaleceń dotyczących żywienia, wieczorem i w nocy miała stany „nagłego głodu” bez hipoglikemii, musiała jeść dla poprawienia nastroju, za-przestała ćwiczeń fizycznych, niekiedy pomijała wstrzyknięcia insuliny lub nagle zmieniała znacznie dawki. Denerwowała się z powodu ciągłej presji rodziny - „bądź bardziej cierpliwa, wytrzymała, zdyscyplinowana”. Poczuła się wyizolowa-na, samotna ze swoimi problemami, przestała myśleć o leczeniu, nie chciała spotkać lekarza, ponieważ obawiała się, że skieruje ją do szpitala. Czuła lęk ale także frustrację, miała poczucie gniewu na chorobę i klęski, pojawiły się smutne dni, depresja, brak nadziei, wyczerpanie rezygnacja, zaczęła palić papierosy, pić zbyt dużo kawy. Przynosiło to dodatkowe dolegliwości, zaczęły się trudności w pracy i w życiu towarzyskim.

Pani Z.W. zapadła na zespół „psychospołecznego wypalenia”, psychoemocjonalnej frustracji i rezygnacji, z powodu trudności w leczeniu cukrzycy, z którymi sama chciała się uporać.

Co to jest zespół „wypalenia terapeutycznego”? Pojęcie „wypalenia” powstało pierwotnie dla określenia sytuacji do-tyczącej zawodowej pracy i kariery życiowej „pracoholików”. Są to takie sytuacje kiedy bardzo zaangażowany w proces kariery i pracy człowiek samotnie podejmuje coraz więcej zadań, pracuje coraz więcej ponad siły. Z tego powodu popełnia błędy, traci koncentrację, staje się wyczerpany, nie odczuwa zadowolenia z pracy i ze swojej życiowej sytuacji. Reaguje zobojętnieniem albo gorzej depresją względem otoczenia. Stan taki wpędza go niekiedy w uzależnienie (np. od alkoho-lu). Przestaje też odczuwać radość, nadzieję, zadowolenie z życia i pracy, traci kontakt z przyjaciółmi. Nie umie jednak przeorganizować swojego planu życiowego, popada w psychoemocjonalne i intelektualne, życiowe odrętwienie, depresję - w zespół „wypalenia terapeutycznego”.

Doświadczenia Pani Z.W. z jej początkowymi staraniami o bardzo skrupulatne osiąganie rygorystycznych celów le-czenia z powodu strachu przed powikłaniami cukrzycy, z życiem tylko „pod dyktando” - bardzo częstych oznaczeń sa-mokontrolnych glikemii z jednej strony oraz z niepowodzeniami w uzyskiwaniu oczekiwanych wyników, z powstaniem niezrozumiałego dla niej stanu „chwiejności” poziomów glukozy we krwi spowodowały, że odczuła klęskę, utraciła wiarę i nadzieję, zobojętniała, pogrążyła się w zaniedbanie, błędy i wrogość do zamiaru nowej poprawy systemu leczenia. Po-jawił się stan błędnego koła powodowany przez zespół „wypalenia terapeutycznego”; coraz gorsze wyniki leczenia - co-raz mniej starań o racjonalną, mądrą modyfikację leczenia, o zastosowanie nowych, bardziej odpowiadających pacjentce metod leczenia. A przecież jest wiele sposobów, żeby nie dopuścić do powstania psychoemocjonalnego stanu, który na-zywamy „wypaleniem terapeutycznym”, do frustracji - zbyt uogólnianej na wszystkie problemy życiowe - z powodu nie


JAK UMACNIAĆ MOTYWACJĘ PACJENTÓW Z CUKRZYCĄ DO SAMOKONTROLI, JAK ZAPOBIEGAĆ ICH FRUSTRACJI, OGRANICZAĆ

ICH ZNUŻENIE, JAK ZAPOBIEGAĆ „ZESPOŁOWI WYPALENIA TERAPEUTYCZNEGO” – OPIS KAZUISTYCZNY


91

dostatecznych wyników leczenia. Z tego też powodu często nie reaguje się dostatecznie wcześnie i radykalnie ulepszenia-mi leczenia we współpracy z zaufanym lekarzem.

Według własnych analiz „zespół wypalenia terapeutycznego” pojawia się dość często - może dotyczyć (okresowo) 30-40% osób z cukrzycą. Mają oni z reguły zbyt podwyższony poziom glikowanej hemoglobiny (HbA1C). Często są to młodzi ludzie, ale „zespół „wypalenia” może dotyczyć osób w każdym wieku. Niekiedy przyjmuje on postać psychicznej reakcji konwersyjnej - pacjent ucieka od problemów leczenia cukrzycy zajmując się różnymi zastępczymi sprawami, metodami medycyny nieracjonalnej, pojawić się może anoreksja (jadłowstręt) lub bulimia (napadowa „żarłoczność”). Powstaniu zespołu wypalenia terapeutycznego mogą sprzyjać także różne przyczyny zewnętrzne jak np. utrudnienie w dostępie do sprawnej i budzącej zaufanie opieki lekarskiej. Sytuacje te sprzyjają powstawaniu powikłań cukrzycy.

Można sądzić, że „zespół wypalenia terapeutycznego” jest jednym z ważnych powodów niedostatecznych jakościowo wyników opieki diabetologicznej.

Musi być więc leczony! W tym zakresie można przedstawić ankietę, której wypełnienie zleca lekarz pacjentowi. Umożliwia ona ustalenie

rozpoznania.Ankieta – wypełnia pacjent1� Wczesne rozpoznawanie „zespołu wypalenia terapeutycznego” - za pomocą ustalenia szczególnych okoliczności: - mam poczucie, że cukrzyca „kontroluje” moje życie?

TAK/NIE - czuję przeciążenie i stres z powodu zbyt rygorystycznych celów, metod leczenia, które nie przynoszą oczekiwanych

wyników?TAK/NIE

- czuję „wrogość” do opieki diabetologicznej?TAK/NIE

- czuję się samotny/a, nie mam znikąd zrozumienia i pomocy?TAK/NIE

- przyzwyczaiłem/am się do nieosiągania celów leczenia - stały się one dla mnie obojętne? TAK/NIE

- zaniedbuję wizyty u lekarza i badanie?TAK/NIE

- nie mam nadziei na jakąkolwiek poprawę?TAK/NIE

2. Ustalenie na nowo silnego, partnerskiego i przyjacielskiego związku z lekarzem i zespołem medycznym, wprowadze-nie nowych metod leczenia, odpoczynek i rekreacja.

3� Wynegocjowanie z lekarzem swoich nowych, realistycznych, indywidualnych celów leczenia (np. wysokości glikemii, HbA1C itd�)�

4. Przeanalizowanie przyczyn powstania „wrogości” w stosunku do cukrzycy i do opieki diabetologicznej - w celu ich usuwania�

5� Optymalizacja wsparcia społecznego - uzyskanie lepszego zrozumienia i pomocy ze strony rodziny, przyjaciół, innych chorych na cukrzycę, sąsiadów, społeczeństwa itd., niekiedy zmobilizowanie się do altruistycznej pomocy innym.

6� Zaangażowanie się w aktywne rozwiązywanie swoich problemów - pytania dla pacjenta: dlaczego wyniki są niezada-walające, czy powstały nowe okoliczności życiowe i medyczne, czy styl życia powoduje trudności w leczeniu, czy na leczenie wpływa sytuacja materialna, trudności w pracy, dodatkowa choroba?

Właściwe podejście i zastosowanie wyżej opisanych sposobów działania z reguły usuwa zespół „wypalenia terapeu-tycznego” - daje odrodzenie w leczeniu i w życiu.

Potrzebne do tego celu jest pełne uświadomienie sobie przez pacjentów i ich lekarzy 5 głównych prawd o skutecznej opiece i samoopiece w odniesieniu do osób z cukrzycą.

Oto one:1. W przeważającej mierze opieka diabetologiczna polega na samoopiece i samokontroli oraz decyzjach samego pa-

cjenta z cukrzycą opartych na terapeutycznej edukacji, indywidualnym stylu jego życia i współżycia z innymi, z ro-dziną, lekarzem i zespołem medycznym. Zależą one także od zdolności pacjenta do radzenia sobie z tysiącami stresów, od inteligencji poznawczej i emocjonalnej, od potrzeb i możliwości ekonomiczno-społecznych.

2. Skuteczna opieka diabetologiczna wymaga dwóch rodzajów umiejętności: (a) racjonalnego radzenia sobie ze szcze-gólnymi sytuacjami za pomocą metod samoopieki oraz (b) umiejętności realizacji rozwiązywania problemów i stre-sów w wywołującym różne napięcia, złożonym trybie życia codziennego.


92

3. Wybory i decyzje lecznicze pacjentów zależą także od celów i potrzeb rodzinnych oraz społeczno-kulturowych - za-leżności te należy uwzględnić w procesie samoopieki i leczenia.

4. Zaburzenia w emocjach bardzo silnie mogą „podkopać” aktywność w samoopiece. Ich leczenie i usuwanie poprawia wyniki kontroli metabolicznej - istnieje ciągła potrzeba psychospołecznego wsparcia i konsultacji.

5. W kształtowaniu kompleksowego - metabolicznego i psychospołecznego - ujęcia pomocy medycznej powinni an-gażować się wszyscy członkowie zespołów leczniczych - lekarze, inny personel medyczny, edukatorzy i pacjenci. Przynosi to poprawę kontroli cukrzycy i osiąganie lepszej jakości życia.

Z powyższych względów celowe bywa także ocenianie postawy, poziomu satysfakcji z leczenia i osiągnięć życiowych pacjentów, a także ich ustosunkowanie się do przyszłych zadań. Może w tym zakresie pomóc poniższa lista pytań:

1. Oczekuję przyszłych zdarzeń dalszego biegu życia z nadzieją, optymizmem, wiarą w powodzenie:TAK = + 1 punkt

2. Nie umiem sobie wyobrazić, jak będzie wyglądało moje życie za 2 lub 3 lata: TAK = - 1 punkt

3. Przyszłość wydaje mi się korzystna, raczej pozbawiona zagrożeń: TAK = + 1 punkt

4. Wydaje mi się, że moje sprawy życiowe nie będą się tak kształtować, jak bym chciał: TAK = - 1 punkt

5. Przyszłość przyniesie mi zadowolenie z życia: TAK = + 1 punkt

6. W życiu spodziewam się więcej złych niż dobrych chwil: TAK = - 1 punkt

7. Umiem zapewnić sobie chwile spokoju i wytchnienia od napięcia i zdenerwowania: TAK = + 1 punkt

8. Nie mam sił i czasu na osiągnięcie moich celów i zaspokojenie potrzeb:TAK = - 1 punkt

9. Nie mam odczucia, że ponoszę klęskę w życiu: TAK = + 1 punkt

10. Nie widzę sensu w staraniach o osiągnięcie moich celów, ponieważ nie jest to możliwe: TAK = - 1 punktKażda odpowiedź na TAK w kolejnych pytaniach daje 1 punkt dodatni (pytania 1, 3, 5, 7, 9) lub jeden punkt ujemny

(pytania 2, 4, 6, 8, 10). Suma punktów przy wszystkich odpowiedziach na TAK wynosi więc zero. Jeśli jest ona jednak większa od 2, stan emocjonalny i postawa wobec problemów życiowych są korzystne, frustracja nie grozi. Jeżeli jednak przeważają punkty ujemne: suma wynosi 2 punkty ujemne lub więcej, jest to wskazaniem, że postawa pacjenta jest zbyt pesymistyczna, depresyjna, niesprzyjająca osiąganiu lepszych wyników leczenia cukrzycy. Powinieneś starać się ją zmie-nić na korzystną - zaplanuj dodatkową szczerą rozmowę z lekarzem, z rodziną z przyjaciółmi, odpocznij, wprowadź do swojego życia nowe składniki, które pomogą przezwyciężyć obawy - przyniosą zadowolenie. Bardziej zadbaj o siebie.

PodsumowanieNagromadzono bardzo wiele dowodów i doświadczeń, które wskazują że intensywne leczenie cukrzycy typu 1 oraz

wszystkich innych typów poprawia wydatnie jakość życia, zwiększa jego długość, zapobiega skierowaniom na leczenie szpitalne, zmniejsza śmiertelność ogólną wywiera wpływ prewencyjny pierwotny i wtórny w zespołach mikroangiopatii i neuropatii cukrzycowej, przyczynia się do zmniejszenia ryzyka miażdżycy tętnic i jej powikłań a także przeciwdziała wie-lu innym zagrożeniom życia i zdrowia osób z cukrzycą. Przynosi jednak ryzyko zwiększenia zapadalności na hipoglikemię poinsulinową oraz sprzyja przyrostowi masy ciała.

Oparte na edukacji i partnerstwie profesjonalnego zespołu leczącego oraz pacjentów, uwzględniające bezpieczeństwo intensywne leczenie cukrzycy powinno stać się powszechną praktyką (ryc. 12).

Dodatkowe tekstowe źródła informacjiJ. Tatoń, A. Czech -„Zwyciężyć cukrzycę” (podręcznik aktywnej samoopieki), Wyd. PZWL, Warszawa, 2011.J. Tatoń - „Poradnik Dla Osób z Cukrzycą Typu 2 (niewymagającej leczenia insuliną)”, Wyd. PZWL, Warszawa, 2002.J. Tatoń, A. Czech – „Podręcznik Samokontroli Cukrzycy”, Wyd. PZWL, Warszawa, 2007.J. Tatoń, A. Czech, D. Idaszak – „Żywienie w cukrzycy”, Wyd. Lekarskie PZWL, 2001.K. Bosacka, M. Wojciechowska – Czy wiesz co jesz, Wyd. Publicat, Poznań, ul. Chlebowa 24, 61/65292, [email protected].


93

motto:„Niewiedza nie zwalnia od odpowiedzialności

ponieważ są sytuacje, w których wiedza jest obowiązkiem moralnym …”

Leszek Kołakowski

Działalność lekarza sprawiającego opiekę nad osobami chorymi prowadzona jest w szczególnych okolicznościach i wy-różnia się wieloma wyjątkowymi cechami. Wynika to przede wszystkim z faktu, że chory człowiek powierza lekarzowi największe wartości swojego bytu - życie, zdrowie, zdolności do pracy, nadzieję na realizację wartości życiowych. Nadaje to pracy lekarza niepowtarzalny charakter. Lekarz staje się odpowiedzialny za wykonywanie takiej pracy w sposób maksy-malnie skuteczny i bezpieczny. Musi wobec tego, ze względów zawodowych, jak i etycznych, wykorzystać dla dobra pacjenta wszystkie aktualnie dostępne możliwości naukowe, techniczne i społeczne (1).

Ten etyczny aspekt pracy lekarza nakłada na niego szczególne rygory w zakresie kształcenia lekarzy. Należy do nich me-rytorycznie i etycznie uwarunkowana osobista odpowiedzialność lekarza za ilość i jakość swojej wiedzy, za umiejętność jej wykorzystania w praktyce, w konkretnych warunkach. Dotyczy to także „lekarza zbiorowego” - szpitala.

Można stwierdzić, że powyższe rygory tworzą w szerszym ujęciu aksjomat etycznych uwarunkowań doskonalenia zawodowego lekarza. Odnosi się on szczególnie do kształcenia podyplomowego.

Skutki braków właściwej wiedzy i umiejętności lekarskich upoważniają do stwierdzenia, że doskonalenie zawodowe jest nie tylko technicznym ale także moralnym atrybutem obowiązków lekarza. Jego brak stanowi upośledzenie nie tylko w tech-nicznej ale także w etycznej postawie lekarza.

Nadawanie sensu etyce w kształceniu podyplomowym

Możliwości kształcenia podyplomowego są dość liczne. Pod względem merytorycznym często nie są one obiektywnie oceniane. Wiele danych pokazuje, że obecny system szkolnictwa wyższego w Polsce nie jest w stanie zapewnić takiego poziomu kształcenia jakiego wielu - spośród osób kształcących się -mogłoby oczekiwać. Na przykład w międzynarodowym rankingu webometrics oceniającym jakość uczelni wyższych Uniwersytet Jagielloński (najlepszy w polskim rankingu) zaj-muje 417. miejsce. W rankingu szanghajskim uczelnia ta ma miejsce 320., a Uniwersytet Warszawski 397. Wiąże się to z nie-wystarczającą dynamiką habilitacji. W latach 1992-2007 ogólna liczba osób uzyskujących stopień doktora habilitowanego nie uległa zmianie (około 1000 rocznie). Pytania dotyczące problematyki kształcenia podyplomowego nasuwa także analiza jakości leczenia cukrzycy w Polsce (2).

Polska zajęła 25 miejsce w europejskim rankingu konsumenckim opracowanym przez Health Consumer Powerhouse (HCP) badającym opiekę i leczenie osób chorych na cukrzycę. Wynik ten jest nieco lepszy w porównaniu z 27 miejscem, jakie Polska zajęła w konsumenckim rankingu zdrowia (Euro Health Consumer Index). Można krytycznie odnosić się do tych ocen, mimo to skłaniają one do dyskusji i refleksji.

Redakcja czasopisma „Medycyna Metaboliczna” stara się prowadzić obserwacje dotyczące tematyki oraz treści wystą-pień mentorów różnych konferencji lub zjazdów dydaktycznych i naukowo-dydaktycznych w dziedzinie diabetologii oraz w specjalności współdziałających z diabetologią.

ZESPÓŁ REDAKCYJNY

AKSJOMAT ETYCZNY W PODYPLOMOWYM KSZTAŁCENIU LEKARZY

ETHICAL AXIOM IN THE POST-GRADUATE EDUCATION OF PHYSICIANS



94

Konferencje te są organizowane przez różne grupy autorskie lub instytucje. Obok opinii pozytywnych zwrócono uwagę na okoliczności, które wymagają ulepszenia.

Oto niektóre z nich: 1. Dobór tematyki - problemy:

• dominacja farmakoterapii, • powtarzanie tematyki, • nieumiejętność powiązania tematyki i treści z rzeczywistymi warunkami opieki diabetologicznej, • nieprzestrzeganie zasady oparcia wykładów o dowody lub o stwierdzenie faktu braku dowodów.

2. Braki w opracowaniu dokumentacji konferencji i oceny przydatności konferencji, 3. Niepodawanie deklaracji konfliktu interesów, 4. Niewykorzystywanie szansy planowania i koordynacji konferencji pod względem merytorycznym i organizacyjnym, 5. Brak skutecznego finansowania konferencji przez Ministerstwo Zdrowia lub Nauki.

Z powyższych analiz wynika, że spełnianie wymogów podyplomowego kształcenia w realnych warunkach jest utrudnione.

Przemysł farmaceutyczny a etyczne aspekty kształcenia podyplomowego lekarzyOd wielu lat środowisko lekarskie reprezentowane przez różne jednostki, towarzystwa, grupy i zespoły, dąży do takiej

regulacji stosunków indywidualnych lekarzy oraz instytucji medycz¬nych, w tym uczelni, instytutów badawczych i organiza-cji lekarskich oraz przemysłu farmaceutycznego, aby przynosiły one pożytek pacjentom i opiece zdrowotnej. Jest oczywiste, że zarówno lekarze, którzy z natury swojego zawodu reprezentują interes pacjentów i dążenie do zwiększenia skuteczności leczenia, jak i grupy przemysłowe, których celem jest praca naukowa nad nowymi lekami i technologiami leczniczymi oraz uzyskiwanie opartego na merytorycznych kryteriach zysku mogą zjednoczyć swoje wysiłki, uwzględniając przyjęte obu-stronnie zasady etyczne (3, 4). Z tych względów Komitet Etyczny American College of Physicians oraz American Society of Internal Medicine Ethics and Human Rights Committee sformułowały i ogłosiły w „Annals of Internal Medicine” (2002, 136, 396-402) dwa interesujące dokumenty. W jednym zawarto propozycje regulacji stosunków indywidualnych lekarzy z przemysłem farmaceutycznym, w drugim podano zasady regulacji współpracy organizacji, towarzystw naukowych i uczel-ni z przemysłem farmaceutycznym.

W dokumencie dotyczącym relacji indywidualnych lekarzy z prze¬mysłem i handlem farmaceutycznym zaproponowano dwa kręgi regulacji oparte o 4 priorytetowe zasady:

1. działania lekarzy dla dobra chorych2. ochrony pacjentów przed jakimkolwiek zagrożeniem wynikającym z działań przemysłowo-handlowych3. uszanowania autonomii i godności pacjentów 4. sprawiedliwości i równości w rozdziale środków opieki zdrowotnej.Dokument traktuje m.in. o finansowych relacjach między lekarzami a przemysłem. Zamieszczono w nim stwierdzenie:

„Lekarze, którzy są finansowo powiązani z przemysłem w różnych rolach, np. jako badacze, wykładowcy, konsultanci, właś-ciciele, inwestorzy, partnerzy, pracownicy itp., nie mogą w jakimkolwiek stopniu ograniczać obiektywności swoich sądów i decyzji zawodowych, a także priorytetu dobra pacjentów lub osób badanych” (5)�

Zakończenie Uznając aksjomat etyczny w kształceniu lekarzy należy przyjąć, że powinno ono spełniać szczególne warunki:

1. Aspekty programowe:a. ich priorytetowym celem jest ulepszenie jakości wyników leczenia i życia pacjentów - dobro pacjentów,b. są obiektywne, rzeczowe i dokładne,c. służą wyłącznie potrzebom dydaktycznym, nie ulegają zniekształceniom z przyczyn pozamedycznych,d. nie zawierają konfliktów interesów między nauczycielami, autorami, organizatorami i instytucjami finansującymi

kształcenie.2. Aspekty nauczycielskie i mentorskie:

a. działania edukacyjne umożliwiają nauczycielom przedstawienie ich najlepiej przygotowanych, obiektywnych opinii,b. dobór nauczycieli, tematów i form kształcenia odpowiada obiektywnym potrzebom uczestników kształcenia pody-

plomowego, odbywa się z uwzględnieniem rygorów merytorycznych i etycznych mających na celu wyłącznie dobro pacjentów,

c. w organizowaniu kształcenia uwzględnia się różne grupy mentorów - wykładowców i nauczycieli,d. kształcenie podyplomowe, każda jego forma podlega obiektywnej ocenie z udziałem uczestników kształcenia.

3. Ujawnienie konfliktu interesów.


95

W każdym programie ujawnia się koszty i warunki finansowania zajęć edukacyjnych oraz finansowe relacje wykładow-ców z instytucjami komercyjnymi.

Piśmiennictwo:1. Tatoń J.: Filozofia w medycynie, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2003.2. Tatoń J., Czech A., Bernas M., Szczeklik-Kumala Z.: Cukrzyca w Polsce - można lepiej, Wyd. Towarzystwa Edukacji

Terapeutycznej, Warszawa, 2009.3. Johnson A.G., Johnson P.R.V.: Making sense of medical ethics, Wyd. Hadder Arnold, London, 2007.4. Medical Ethics Today, The BMA handbook of ethics and law, BMJ Books, wyd. 2, London, 2004.5. Elliot C.: White coat, black hat. Adventures of the dark side of medicine, Beacon Press, Boston, 2010.

FUTYRYSTYKA KSZTAŁCENIA MEDYKÓWSystemy kształcenia w służbie zdrowia będą zapewne tworzone w przyszłości na podstawie następujących

zasad:• integracja szkolenia przed- i podyplomowego,• obniżenie barier zawodowych między różnymi zawodami w służ bie zdrowia,• strategia związków odnowy środowiska z rozwojem zdrowia indywidualnego, rodziny i społeczeństwa,• wykorzystanie jednostek usługowych służby zdrowia w procesie kształcenia,• rozwój kształcenia przy użyciu środków technotronicznych, prze znaczonego początkowo dla tych, którzy będą

zainteresowani,• kształcenie „fazowe” – skierowane na czasowe wykonywanie specjalistycznych funkcji związanych z ochroną

zdrowia z możliwością przekwalifikowania się na czynności innej fazy; charak terystyka tej zasady to sekwen-cja okresów i poziomów kształcenia oraz rodzajów pracy zawodowej.

Jeżeli założyć, że lekarz przystępuje do pracy w 25. roku życia, a kończy pracę zawodową w 65. roku życia, to okres jego pracy zawodowej trwa 40 lat. W ciągu tego czasu, jak to wynika z obliczeń ekonomicznych, wy-mienia się około 87% produktów i technologii przemysłowych. Dotyczy to także produktów i technologii me-dycznych, a więc leków, narzędzi diagnostycznych, technik badaw czych, stosowanych w naukach medycznych i w ochronie zdrowia. Można także stwierdzić, że absolwentowi medycyny pod koniec jego pracy zawodowej przydaje się tylko około 13% wiadomości i umiejętno ści nabytych w czasie studiów.

Świat zawodowy, w którym zapewne będzie obracał się lekarz w niedalekiej przyszłości, charakteryzować się będzie następującymi cechami:

• integracja międzydyscyplinarna nauki,• integracja nauki i praktyki,• naukowo uzasadniona organizacja pracy,• rachunek ekonomiczny.

Pojawiają się nowe i zmieniają swój charakter i zakres obecnie istniejące specjalizacje lekarskie. Dlatego le-karz musi mieć zdolności do przekwalifikowania się.


96

Regulamin ogłaszania prac

1� W kwartalniku Medycyna Metaboliczna są zamieszczane artykuły zamówione przez Redakcję, prace oryginalne i kliniczne, prace poglądowe, artykuły redakcyjne, miscellanea, oceny książek oraz inne, stosownie do potrzeb czytelników.

2� Redakcja przyjmuje do druku prace w języku polskim lub angielskim z załączonymi streszczeniami w obu językach na dyskietkach z dwoma egzemplarzami wydruku (margines lewy o szerokości 4 cm, z podwójnym odstępem między wierszami).

3� Przesłanie pracy jest równoznaczne z oświadczeniem, że nie była dotychczas nigdzie publikowana ani złożona w innej redakcji.

4� Prace doświadczalne przeprowadzone na ludziach muszą odpowiadać wymogom Konwencji Helsińskiej, tzn. że na ich przeprowadzenie autorzy muszą uzyskać zgodę odpowiedniej terenowej komisji etycznej. Do pracy należy dołączyć poświadczenie autora o uzyskaniu takiej zgody.

5� Objętość prac oryginalnych nie powinna przekraczać 9 stron maszynopisu, a poglądowych – 12 stron.6� Na pierwszej stronie tekstu należy podać tytuł pracy w języku polskim i angielskim, pełne imię i na-

zwisko autora lub autorów artykułu, nazwę placówki, z której praca pochodzi, pełne imię i nazwisko jej kierownika. Prace osób, które nie są samodzielnymi pracownikami naukowymi, powinny zawierać ak-ceptację kierownika lub ordynatora. Tekst pracy oryginalnej powinien się składać ze wstępu, materiału, metodyki, wyników, omówienia wyników i wniosków. W pracy należy stosować jednostki SI.

7� Wykaz piśmiennictwa (w pracach oryginalnych do 25 pozycji, a w pracach poglądowych do 40 pozycji) należy przepisywać na osobnych kartkach, podając prace w kolejności cytowania w tekście artykułu, w którym zawsze należy podać w nawiasie numer pozycji z wykazu. Każda pozycja piśmiennictwa (pi-sana od nowego wiersza) powinna zawierać kolejno: nazwisko autora, inicjał imienia (bez kropki), tytuł pozycji, nazwę czasopisma (skrót wg Index Medicus), rok wydania, tom, stronę początkową i końcową, a przy książkach – nazwę wydawnictwa, miejsce i rok wydania. Jeżeli autorów pozycji piśmienniczej jest więcej niż 3, podaje się tylko nazwiska pierwszych 3 autorów oraz skrót „i wsp.”. Pod wykazem należy umieścić adres pierwszego autora z dopiskiem: „Adres do korespondencji”.

8� Tabele należy przepisywać na osobnych kartkach, a na ich odwrocie zaznaczyć ołówkiem tytuł pracy i nazwisko pierwszego autora. W tekście na lewym marginesie należy ołówkiem zaznaczyć miejsce wła-mania tabeli�

9� Podpisy pod ryciny, jeśli są dołączone do pracy, należy przepisywać na osobnych kartkach.10� W tekście na lewym marginesie należy ołówkiem zaznaczyć miejsce włamania ryciny. Ryciny powinny

być przygotowane w taki sposób, aby się nadawały do reprodukcji. 11� Streszczenia pracy w języku polskim i angielskim (do 200 słów) z podaniem inicjałów imienia, nazwiska

autora i tytułu prac powinny być przepisane na osobnych kartkach. Redakcja nie ponosi odpowiedzialno-ści za poprawność tłumaczenia. Przy streszczeniach należy umieścić słowa kluczowe w języku polskim i angielskim (do 5).

12� Redakcja zastrzega sobie prawo do dokonywania niezbędnych poprawek oraz koniecznych skrótów bez porozumiewania się z Autorem.

13� Po nadesłaniu pracy i po pozytywnej kwalifikacji Redakcja zawiadamia Autora o jej przyjęciu. Prace nie przyjęte zostaną Autorowi odesłane.


97

PROŚBA REDAKCJI DO CZYTELNIKÓWRedakcja uprzejmie prosi o złożenie zamówienia na prenumeratę 2015, na adres czasopisma „Medycyna Metaboliczna”,

ul. Płocka 15C/73, 01-231 Warszawa, e-mail: [email protected] ułatwia funkcjonowanie czasopisma.Koszt roczny 80 zl.

DziękujemyRedakcja „Medycyny Metabolicznej”

LISTDO P. T. KOLEŻANEK I KOLEGÓW LEKARZY PRZEDSTAWIAJĄCY

ZNACZENIE „MOJEGO DZIENNIKA DOMOWEJ KONTROLI CUKRZYCY”

Szanowne Koleżanki, Szanowni KoledzyPrzedstawiając „Mój Dziennik Domowej Kontroli Cukrzycy” pragniemy wskazać jak ważne jest uzyskiwanie

- w leczeniu cukrzycy i profilaktyce jej powikłań oraz kontroli chorób skojarzonych - dobrej jakości wyników le-czenia dzięki partnerskiej i racjonalnej współpracy Pacjentów.

Z własnego, wieloletniego doświadczenia a także doświadczenia PT Koleżanek i Kolegów wiemy, że jest to możliwe.

Praktyczne upowszechnianie takich dążeń jest od wielu lat głównym celem aktywności autorów. Prosimy o przyłączenie się do realizacji tej idei. Służy do tego celu „Mój Dziennik Domowej Kontroli Cukrzycy”.Pragniemy za pomocą Dziennika uzyskać świadomą i partnerską motywację Pacjentów do leczenia i lepsze

jego wyniki oraz zmniejszenie nieuzasadnionych obaw i lęków.

Autorzy Dziennika Prof. zw. dr hab. med. Jan Tatoń

Prof� dr hab� med� Anna Czech Towarzystwo Edukacji Terapeutyczne, Warszawa.


98

NIEPRAWIDŁOWOŚCI TWORZENIA AUTORYTETU LEKARZA – ZNACZENIE DLA PRAKTYKI MEDYCZNEJ

Do zakłócenia autorytetu lekarza do chodzi wtedy, gdy autorytetowi mądrości nie dorównuje autorytet moralny oraz elementy emocjonalne i charyzmatyczne. Potrzeba równowagi między tymi trzema składnikami autorytetu lekarza jest różna w zależności od osoby Pacjenta i rodzaju choroby. Choroby przewlekłe stwarzają bardzo szcze-gólne zapotrzebowanie na terapeutyczny wpływ autorytetu lekarza. Interesujący w tym zakresie jest przykład cukrzycy.

Nestor diabetologii światowej, Eliot Joslin z Bostonu, powiedział jakieś 70 lat temu, że każdy chory na cuk-rzycę musi się stać własnym lekarzem. W istocie aktywny udział pacjenta jest kluczem do pomyślnego leczenia cukrzycy. Chory staje się partnerem w zespole leczącym, a tradycyjny związek lekarz-pacjent jest poddawany reformom. W zasadzie jednak mają być zachowane trzy typy autorytetu lekarza.

Autorytet mądrości, wynikający z kompetencji zawodowych, w rzeczywistości zyskuje na znaczeniu jako uza-sadnienie wszelkich istotnych zależności między chorym a lekarzem. Pacjent ma prawo do stałego doświadczania kompetencji zawodowych lekarza jako racjonal nej, logicznej podstawy jego działań. Pacjent chce wiedzieć, na ja-kich podstawach opiera się rozumowanie lekarza, czy jest ono nauko we, oparte na racjonalnych doświadczeniach. Osoba mająca cukrzycę wymaga od lekarza widocznych kompetencji zawodowych oraz gotowości do udzielania wyjaśnień. Obejmuje to całkowicie uzasadnione żądanie chorego, aby działalność lekarzy poddawać systemowi kontroli jakości.

Jednocześnie autorytet moralny lub paternalistyczny we wzajemnych stosunkach między lekarzem a przewle-kle chorym na cukrzycę ulega pewnemu przekształceniu. Ma duże znaczenie gdy opracowuje się i dostosowuje do indywidualnych potrzeb cele oraz plany leczenia i gdy brakuje naukowych dowodów. Zatem chory na cukrzycę typu 2 z niewystarczającym wyrównaniem metabolicznym potrzebuje wskazań, np. dotyczących jego planów życiowych, opartych na autorytecie moralnym.

Istotnym pozostaje trzeci, emocjonalny, charyzmatyczny składnik autorytetu lekarza. Staje się to oczywiste w momentach krytycznych takich jak objawy niewyrównania cukrzycy lub wykrycie późnych powikłań. Chory oczekuje wtedy na empatię lekarza, która dostarcza mu wsparcia w jego działaniach i decyzjach. Brak elementu charyzmatycznego dominuje gdy współczucie lekarzy lub innych pracowników służby zdrowia ulega wypaleniu. Zazwyczaj prowadzi to do poważnych problemów we wzajemnych stosunkach lekarz-pacjent oraz zmniejszania skuteczności leczenia.

RedakcjaMedycynyMetabolicznej

Informacja o ważnej organizacji wspomagającej badania naukowe w diabetologii

1. EURADIAAlianceforEuropeanDiabetesResearch

Advocacy for Diabetes Research in EuropeEURADIAmissionistoimprovethelivesofpeopleaffectedbydiabetesbothnowandinthefuture,throughadvocacyofdiabetesresearchinEuropeatthehighestpoliticalandsocietallevelsofinfluence,andbyshapingtheallocationofresourcesfordiabetesresearchinEuropethroughincreasedawareness.

[email protected]

Alarm about funding for diabetes research in EuropeDiabetes is a major epidemic:morethan30millionEuropeans(EU27)havethecondition,afigureexpectedtoincreasesharplyby2025.Thereisadramaticriseinbothtype1andtype2diabetes,especiallyinyoungerpeople.Indirectcosts(costsoflostproduction)maybeasmuchasfive times those of the direct costs,whichalreadyrepresent more than 10% of total health expendituresinmostEUMemberStates.Diabetes is highly ranked among the leading single causes of death, but the actual number of deaths forwhich diabeteswas an undocumentedcontributingfactorisseveraltimeshigher.Diabetes research in Europe is under-fundedrelativetothepotentialofitsresearchersanditsimportancetosociety.SupportfordiabetesresearchfromtheEuropeanCommissionhasseenawelcomeincreaseduringthe6thand7thResearchFrameworkProgrammes,butspendingondiabetesresearchinEuropeismuchlowerthanintheUnitedStatesdespitesimilarexpertiseandopportunity.There is an urgent need for much greater investment in research in order to find a cure for diabetesanditscomplications.EURADIA’saimistoincreasepublicandprivatefundingfordiabetesresearchinEuropeandtoensurethatsuchresearchiswellcoordinated.

EURADIAAlianceforEuropeanDiabetesResearch

ContactEURADIAe.V.isaNon-Profit-Associatiori,registeredattheCountyCourtDusseldorf,RegistryNumber:VR9885(RheindorferWeg3,40591Dusseldorf,Germany)

ExecutiveCommitteeProfPhilippeA.Halban,ChairDrLaurentVaur,Vice-ChairDrPhilipAmbery,TreasurerMsSylviaLion,MemberMsAnne-MarieFelton,Member

www.EURADIA.orgAresourceforresearchersandhealthcareprofessionalsconductingbasicorclinicalresearchinthefieldofdiabetes.ThewebsiteprovidesinformationfromEURADIAonresearchissuessuchas:•DIAMAPReportandDatabases•EURADIAactivities•Callsforgrantapplications•FrameworkProgrammeprojects• Quarterly Newsletter•NewsfromtheEuropeanUnion•PositionStatements•Linkstoonlinejournals

[email protected]

EURADIA PartnersEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD)FederationofEuropeanNursesinDiabetes(FEND)InternationalDiabetesFederation-EuropeanRegion(IDF-Europe)InternationalSocietyforPediatrieandAdolescentDiabetes(ISPAD)JuvenileDiabetesResearchFoundationInternational(JDRF)PrimaryCareDiabetesEuropę(PCDE)AstraZenecaBayerHEliLillyandCompanyGlaxoSmithKlineMerckSharp&Dohme(MSD)NovartisNovoNordiskSanofi-Aventis

2. DIAMAPRoad Map for Diabetes Research in Europe

TheaimofDIAMAP,aprojectfundedbytheEuropeanCommission(FP7-HEALTH-200701),wastochartthefutureofdiabetesresearchinEuropeforthebenefitofthepersonwithdiabetes.InsupportofthisinnovativemissionasurveywascarriedoutofEuropeandiabetesresearch,andastra-tegicroadmappingexercisefordiabetesresearchinEuropewasundertaken.TheDIAMAPreport,comprisingstrategicmapsandreportsfromsevensub-groups,isintendedtoguideinvestmentindiabetesresearchinEuropefortheperiod2010-2019andtosuggestmeansforimprovedcoordination.ThetwopublicDIAMAPdatabasesprovideinsightintothecurrentlandscapeofEuropeandiabetesresearchandits’funding.DIAMAPpresentsthefirststrategic plan for European diabetes research,forthebenefitofallindi-vidualswiththecondition.TheDIAMAPstrategicroadmapreportandresearchandfundingdatabasesarenowavailablefrom:www.DIAMAP.eu

Informatyka w leczeniu cukrzycy – rola internetuWczasie szybkiego rozwoju internetuwostatnich latachpojawiło sięwielediabetologicznych stroninternetowychzawierającychmateriałyedukacyjnedlalekarzyiPacjentów.Prezentująonetakżepro-gramykomputerowesłużącesamokontroli.Zapomocąinterneturealizujesiętakżeedukacjęterapeutyczną.Należy pamiętać, że oprócz informacji wartościowych i przydatnych w terapeutycznej samoopiece,winterneciepojawiasięwieleopiniibezwartości i takżereklam.Koniecznejestwięckrytyczneichwybieranie.Wybrane, informatyczne źródła (adresy) dotycząceopiekinadosobamizcukrzycą:•AmericanDiabetesAssociation(http://www.diabetes.org)•ADAJournalsWebSite(http://www.diabetesjournals.org)•EASDWebSite(http://www.easd.org)•„Diabetologia”(http://link.springer.de/link/service/journals/00125/)•JoslinDiabetesCenter(http://www.joslin.org)•NDEI–NationalDiabetesEducationInitiative(http://www.ndei.org)•Medscape–Diabetes&Endocrinology(http://www.medscape.com)•ChildrenWithDiabetes(http://www.childrenwithdiabetes.com/clinic/)•„Diabetyk”(http://www.diabetyk.pl/)•InsulinPumpers(http://www.insulin-pumpers.org/)•JoslinDiabetesCenter–Education(http://www.joslin.harvard.edu)•MojaCukrzyca–AkcjaS.O.S.(http://www.cukrzyca.akcjasos.pl/)•PolskieStowarzyszenieDiabetyków(http://www.diabetyk.org.pl/)•PTD–TabelaWymienników(www.cukrzyca.pl)•www.medycyna-metaboliczna.pl•www.zaleceniaptd2014.viamedica.pl

medycyna metaboliczna - 2015, tom xix, nr 3

Documents