medjucelijska komunikacija

Institut za patološku fiziologiju Medicinski fakultet

Univerzitet u Beogradu

POREME�AJ ME�U�ELIJSKIHVEZA (KOMUNIKACIJA)

Patofiziologija pojedinih poreme�aja/bolestiizazvanih poreme�ajem me�u�elijskih veza

ME�U�ELIJSKA VEZA

• Neophodna je za sve organizme

• Više�elijski organizmi moraju da usklade aktivnost �elija

• Tako�e je zna�ajna i za jedno�elijske organizme

Crevna šupljina Resica

Osnovna membrana

Plazmne opnesusednih �elija

Me�u�elijski prostor

Transmembranskebelan�evine

�vrst spoj

Zonula adherens

Citoplazmneplo�e

Desmosom

Me�u�elijskavlakna

Vlakna ucitoplazmi

Pukotinastispoj

Spojenikanali opna

Spojevi �elija

• 2 tipa fizoloških signala: elektri�ki i hemijski

• Elektri�ki signali dovode do promene potencijala �elijske membrane

• Hemijski signali su molekuli koje lu�e jedne �elije i deluju na druge (ciljne �elije) dovode�i do promene potencijala i/ili pokretanja drugih aktivnosti u ciljnoj �eliji

ME�U�ELIJSKA (CELL-TO-CELL) VEZA

1. Pukotinaste veze (gap junctions)2. Kontakt-zavisni signali3. Mesna veza hemijskim supstancama

(citokini...)4. Udaljene veze (hormoni .....)


Plazmna opna

Zatvoren OtvorenPukotinasti spoj

Konekson

Koneksin (monomer)

Me�u�elijskiprostor

2-4 nmrazmak

Hidrofilnikanal


1. Pukotinaste veze (gap junctions)• To su proteinski tuneli koji se protežu kroz susedne membrane �elija i

omogu�uju prenos hemijskih i elektri�nih signala izme�u �elija.• Mogu biti otvoreni ili zatvoreni.• Kada su otvoreni, joni i mali molekuli kao što su aminokiseline, ATP, cAMP

mogu direktno pre�i iz �elije u �eliju.• Nalaze se u skoro svim tipovima �elija kao što su miši�i, plu�a, jetra.

Pukotinasti spojevi obrazujuneposredne citoplazmnespojeve izme�u susednih�elija

2. Kontakt-zavisni signali• Kada se površinski molekul na jednoj �eliji veže za površinski

molekul drugih �elija• Imunski sistem i �elije u toku rasta i razvoja koriste kontakt–zavisne

signale• Narušenje ovih signala može dovesti do neodgovaraju�eg odgovora

ciljne �elije i nastanka poreme�aja


Kontakt zavisnim signalimapotrebna je interakcija izme�umembranskih molekulana obe �elije

Pukotinasti spoj (Gap Junctions)

Strujni tok

Pukotinastispoj

• ŠVANOVE �ELIJE

Šarko-Mari-Tutova (Charcot-

-Marie-Tooth) bolest

•Slabost, spoticanje

•demijelinacija

•X-vezana mutacija gena za koneksin

3. Mesna veza

• Mesna veza izme�u �elija može biti AUTOKRINA I PARAKRINA.

• Histamin, citokini [podešavaju�i (regulatorni) peptidi], eikosanoidi...


(a) Autokrini signali deluju na �eliju koja je izlu�ila molekul;(b) Parakrini signali ostvaruju se lu�enjem molekula iz jednei delovanjem na druge, susedne �elije

MolekulReceptora b b

3. Mesni (lokalni) signali

Posredan, privremen spoj }elija u tokuzapaljenjskog procesa. Kotrljanje i zaustavljanjeleukocita putem adhezijskih molekula ispoljenih naendotelnim }elijama i odgovaraju}ih liganada aktiviranih naleukocitima. (ICAM–1) me|u}elijski adhezijski molekul–1;(L) leukocit.

© B.�.P

MEHANIZMI APOPTOZE

Citotoksi�ka T �elija prepoznaje površinske molekule na �eliji koju treba uništiti.(a) Apoptoza se pokre�e citotoksi�kom T �elijom preko nesekrecijskog vezivanja molekula Fas-Fas liganda.(b) Apoptoza nastaje sekrecijskim mehanizmima T �elije pokrenutim perforinomi granzimima.

© B.�.P

4. Udaljena veza

• Nervni i endokrini sistem– Endokrini sistem – hormoni– Nervni sistem – hemijski i elektri�ni signali

• Citokini preneti do udaljenih �elija putem krvi


4. UDALJENA VEZA(a) Hormone lu�e endokrine žlezde (�elije) u krvotok.Samo ciljne �elije sa odgovaraju�im receptorom za hormon �e odgovoriti na taj signal.

(b) Neurotransmiteri su hemijske supstancekoje lu�e neuroni i koji difundujukroz sinapsnu pukotinu do ciljne �elije.

(c) Neurohormoni su hemijske supstance kojelu�e neuroni u krvotok da deluju na udaljene ciljne �elije.

Nemaodgovora

Ciljna�elijasa recep-torom

Endokrina�elija

Krvotok

�elijabez

recep-tora

Odgovor

Ciljna�elija

Neuron

Depolarizacija

Neuron

Nemaodgovora

Ciljna�elijasa recep-torom

�elijabez

recep-tora

Odgovor

© B.�.P

Dejstvo u relativnoj blizini

* oslobo�en iz susednih �elija do ciljnih �elija

Dejstvo je prolazno

Udaljeno dejstvo

* prenosi se putem krvi

Dugotrajno dejstvo

• Sli�nosti � skladište se u mehuri�ima, osloba�aju se iz �elije egzocitozom, vezuju se za specifi�ne receptore - depolarizacija membrane

Neurotransmiter Hormon

© B.�.P

Primeri endokrinog (a) i neuro-endokrinog (b) prenosa poruke od}elije-do-}elije. (a) Paratireoidne`lezde (sme{tene sa zadnje strane{titne `lezde) stvaraju i lu~eparatireoidni hormon (PTH) kojideluje na kosti (metabolizam Ca2+);(b) hipotalamus lu~i korti-kotropin–osloba|aju}i hormon (KOH – CRH),koji podsti~e adenohipofizu da lu~iadrenokor-tikotropni hormon(ACTH) koji deluje na korunadbubre`ne `le-zde podsti~u}ilu~enje kortisola.

Grejvsova (Graves) bolest nastala poreme}ajem hormonske veze. Usled neod-govaraju}eg podsticaja tireoidne `lezde (T`l) dolazi do njenog uve}anja i pove}anefunkcije, bez odgovaraju}e povratne sprege. Isprekidana linija sa kru`i}em =poreme}aj

© B.�.P

Primer poreme}aja neuroendokrine veze – dijabetesinsipidus (DI). Jedan tip DI (centralni, neurogeni)nastaje ozledom hipotalamusa ili neurohipofize (npr.,tumor, krvarenje), zbog ~ega dolazi do smanjenoglu~enja vazopresina (antidiurezni hormon – ADH).Jedna od posledica toga jeste poliurija (lu~enje > 4Lhipoosmolarne mokra}e dnevno).(HT) hipotalamus; (NHf) neurohipofiza; (V2R) tubulnireceptor ADH.

©B

.�.P

Mogu}i mehanizmi nodgovaraju}eg dejstva PTH (otpor na PTH)

1. Poreme}aj vezivanja hormona za receptor1a. Poreme}aj receptorskog prepoznavanja

hormona1b. Prisustvo izmenjenog receptora

2. Poreme}aj spajanja aktiviranog receptora sa αs3. Poreme}ena/nedovoljna funkcija podjediniceαs3a. Smanjeno stvaranje podjedinice αs3b. Smanjeno podsticajno dejstvo podjedi-

nice αs4. Smanjen odgovor pove}anja cAMP na PTH

© B.�.P

Elektri�ka Spojnica (Sinapsa)

�� ! �� "�# �� $�� %� ��$�&�� "'"(−) � *�+ ��

, -�.��

��

��

a

b

11

2

Hemijskaspojnica

��

��

Me�u�elijski prostor(sinapsna pukotina)

[~4 x 10-9m(30-50 nm)]

b

Na+

ACh Sinapsna pukotina

Krvotok

Holin

Holin

Acetat

Ca2+

AChE

a

Sinapsnimehuri�i

Presinapsniživ�ani

završetak

PreSM

Acetil-CoAHAT

AChCoA

*

Holin

Na+

Na+

εεεεδδδδnAChR

K+

ββββαααα αααα

PoSMM2R

IP3

DAGPIP2

PLC ααααq

M3R

cAMPATP

ααααiAC

H+

O-

CCH3

O

+(CH3)3N

CH2

CH2

OH APo

Mit

��

Elektri�ke/Hemijske sinapseElektri�ne sinapse

Brzi dvosmerni prenos

Pukotinasti spoj

Jonski sadržajCitoplazmni kontinuitet

Hemijske sinapseSpor jednosmeran prenos

Presinapsni mehuri�i, postsinapsnireceptori

Hemijski neurotransmiteri

Sinapsna pukotina

Me�u�elijskiprostor

Hidrofilnikanal

Razmak2.7 nm

Koneksoni

Plazmnaopna

Pukotinasti spoj

Neuron

Depolarizacija

Prenosnik(neurotransmiter)

Kriterijumi:1. Supstanca mora biti prisutna u presinapsnom

neuronu2. Supstanca mora biti oslobo�ena kao odgovor

na presinapsnu depolarizaciju, na Ca2+-zavisan na�in

3. Specifi�ni receptori za supstancu moraju biti prisutni na postsinapsnoj membrani

Živ�ani prenosnik(neurotransmiter)

Nadražajne/ko�e�e sinapse

Nadražajne:Glutamatergi�ke

Ko�e�e:GABA-ergi�ke

PRIMERI

Glutamat• Glavni nadražajni neurotransmiter u CNS• Mnogo glutamata �� ekscitotoksi�nost

– Pove�an ulaz Ca2+ kroz NMDA receptore– Degeneracijske bolesti

• Dva tipa receptora za glutamat:1. Jonotropni

• AMPA• NMDA

2. Metabotropni

• Uklju�en je u procese u�enja i pam�enja

��&&&&�� /��/��/��/�� 0��123��245 ��&�� &� �� # �� &�� $�� 6��# �� 6��# �4�7�123��245 �� 2��30# �� 2��3 �� &�� # 8� �� %9 �� # �� 8�� :%9 ��&� �� :%9�� "� �� ;�%9# %� �� :� 8��# �0� ��

2��302��302��302��30

<<<<��6��6��6��6��::::%9%9%9%9

��

6��

::::%9%9%9%9

��

" %

29=>9

<<<<��6��6��6��6��

?��

��

��

?��

��

�� a

bc

d,e

g

f

�0

Mg

GABA• Glavni ko�e�i neurotransmiter u CNS

– Hiperpolarizacija postsinapsne membrane

• Dva tipa GABA receptora:– GABAA

• Cl- kanal �� Cl- provodljivost u neuronima• “brzi” odgovor (1 msec)

– GABAB• G-proteinski receptor• K+ provodljivost• “spori” odgovor (1sec)

GABA receptor (kompleks)

GABAPikrotoksin

Barbiturat

Cl- kanal

Steroid

Benzodiazepin

"@-��!@��@��&�@ ��@63-33 ��@��@��@��@63-3#@ 3A��@��@-"#@ �A1�@��&�@��#@ 7-��@��−��8�8��#@ 7�7��@��−��8�−��#@ 2�>�@��&��@��@��

:�−

��

?��

��

Cl−−−−

�1>0474>�12�1>0474>�12�1>0474>�12�1>0474>�12 ��!@7-��!��!��@��

3A�[��

��/��!��]

+

�7�041�1�7�041�1�7�041�1�7�041�1[��!@��!@��!��!

�8��@ ��@��@��]

-�2;4-�2;4-�2;4-�2;4��1B3;��121�1B3;��121�1B3;��121�1B3;��121 ��@��@ �A1�!��!8��!

β��@��

63-363-363-363-3 63-3!��!��!

/��""""!��C��8��@��

+

-30-17?0371-30-17?0371-30-17?0371-30-17?0371 8��!��

��

+

�7324<[��@��5"�"(@��@ 9�!C(�+(@��@ −�#/��@��5@ −�]

�� 2�> �/��!�<3%

;�%9

D<4021D<4021D<4021D<4021>323<>323<>323<>323<

��! ��@�@��!��!7�7�@��

+/

��

++

� �� 63-33 �� # �� 63-33 �� 8�� $�� :��E! �:! "))F!7/� 1��:/�� G�� -�� '�� <��6��:/��

Mem

bran

aSpolja

Unutra

Neke vrste jonskih kanala

Ca2+

Mem

bran

a

Depolarizacija

Unutra

Na+

K+

Napon-zavisniLigand-zavisni(van�elijski)1

Ligand-zavisni(�elijski)2

1e.g. neurotransmiter 2e.g. jonski-posredovan kanal

Na+

K+Cl-

ZATV

OR

ENO

TVO

REN

© B.�.P.

• Azot monoksid (NO) je zna�ajan parakrini/autokrini �inilac.

• Razgra�uje se vrlo brzo (2-30 sec).• U mozgu deluje kao neurotransmiter.• U cirkulatornom sistemu deluje kao opušta�

(relaksant) glatkog miši�a - vazodilatacija.

AZOT-MONOKSID (NO) KAO SIGNALNI MOLEKUL

Slab odgovor glavnih ciljnih tkiva:Gojaznost, bolest jetre, miši�na neaktivnostSuvišak hormona:

GlikokortikoidiHormon rastaKateholaminiOralna kontraceptivna sredstvaTiroksinProgesteronHorionski somatomamotropin

Autoantitela na INS receptorSmanjena reaktivnost receptorazbog hiperinsulinizma:Primarni hiperinsulinizam

(adenom β-�elija)Sekundarni hiperinsulinizam:Zbog postreceptorskog defekta(gojaznost, Kušingov sindrom,akromegalija, trudno�a)

Zbog dugotrajne hiperglikemije

PRERECEPTORSKAINHIBICIJA

RECEPTORSKAINHIBICIJA

POSTCEPTORSKI UTICAJI

ββββββββ

αααααααα

7��7��7��7��

7��7��7��7��

7��7��7��7��

7��7��7��7��

7��7��7��7��

7��7��7��7��

12�12�12�12�1��

3��

:��

�inioci koji smanjuju insulinski odgovor tkiva.

RECEPTORI VEZANI ZA ENZIM

Podešavanje adenilatne ciklaze G proteinom. a) Receptorska aktivacija; b)Podsticanje adenilat ciklaze; c) Dvojno podešavanje adenilatne ciklaze; prika-zani su neki primeri ovih aktivnosti.

(R) receptor; (G) guanin nukleotid vezuju�i protein (G protein); (s) podsticajno; (i) inhibitorno; (α)(β)(γ)podjedinice G proteina; (GDP) guanozin-difosfat; (GTP) guanozin-trifosfat; (AC) adenilatna ciklaza;(cAMP) cikli�ni adenozin-monofosfat; (PKA) protein kinaza-A(cAMP zavisna); (L) ligand

A��@��

0β γ βγ

0�

��

67� 67�

3:α α�

<%<"

<��@�@��@�@��

�3��

��@��@�3��

��3:

>9

�� :%9

1�/��3:

>��

��

>��

�� 1�/��

67�37�

α ��@��6��@�@67�#@��@��#@��α!@β �@γ ��

�3��3��

�>33�� G�8��

��

��:%9

>��3

:α

��

α ��@3:

0β γ

67�

<"

α

��

, -�.��

�ELIJSKITranskripcijski podešava�ki proteini u vezi sa erb A

Tireoidno-steroidna grupaVitamin AVitamin D

Neosetljivost na tireoidni hormonTestisna feminizacija i srodni poreme�ajiNeosetljivost na kortisolPseudohipoaldosteronizamVitamin D-zavisni rahitis (II tip)

Primeri receptora povezanih sa odgovaraju�im poreme�ajima

Svojstven ligandVrsta Receptora Poreme�aji povezani saizmenama receptorskih komponenti

MEMBRANSKIFamilija G proteina

Protein-kinaze

Familija HR-prolaktina

Gvanilat-ciklaza (cGMP)

PTH, TSH, SRIFADH

Insulin, IGF-IPDGF, EGFHR, prolaktin, citokiniNervni �inilac rasta(A)NP

Pseudohipoparatireoidizam (neosetljivostna dejstva PTH)Nefrogeni diabetes insipidusGrejvsova (Graves) bolest

Diabetes mellitus (neosetljivost na insulin)

Laronov patuljast rast

Nedelotvoran u edematoznim stanjima

Odvijanje/ishod receptorskiposredovane endocitoze �e-stica LMG. (apo-B100) apoli-poprotein B100; (ER) grubiendoplazmni retikulum; (L)lizosom; (LMG) lipoproteinmale gustine; (MK) masnekiseline; (M6P) manoza-6-P;(M6PR) receptor M6P; (P)fosfat.

Klatrinskiomota�

Klatrinomobavijenmehuri�

Mehuri� bezomota�a (ne-utralni pH)

Klatrinskitriskelioni

Kruženjeklatrina

Endosom(E) Spajanje me-

huri�a sa E

Izdvajanje LMGR od E

LSpajanjeE i L

20 L

Ugradnja u �el.membranu

FL Ho

Hidroliza HoE lipazom

AK

Kruženje LMGR domembrane

Receptori LMG(LMGR)

Razgradnja doAK i MK

Endosom ( pH):razdvajanje LMGod receptora

ER Gol�i

M6PR

Prethodnicienzima

P

ATP H+

ADP

M6P

�estica LMG

© B.�.P

PRIMER ENDOCITOZE

Endocitoza u završnim fazama fagocitoze

Proces egzocitoze. Mehanizmi stvaranja i lu~enja insulina. Strukturni delovi pankreasne β–}elije koji u~estvuju u biosintezi i osloba|anju insulina podstaknutom glikozom. Egzocitoza insulina iz sekrecijskih mehuri}a, koji prate mikrofilamente koji se kontrahuju u prisustvu kalcijuma. (M) mitohondrija.

© B.�.P

Signali u neuromiši�noj spojnici (NMS)• Struktura NMS

• Acetilholin/acetilholinesteraza

• potencijal završne plo�e i akcijski potencijal

• ACh � EPP � APaktivacija voltažnih Na+ kanala

Završna plo�a

ACh receptori

NINIKKOTINOTINSKISKI (neuromiši�ne sinapse; ANS)• 2 podtipa• Stimulator - nikotin, antagonst - kurare

MUSMUSKKARINARINSKISKI (CNS) • 5 podtipova• Stimulator - muskarin, antagonist -

skopolamin i atropin

POREME�AJI SINAPSNOG PRENOSA

• Lambert-Itnov (Lambert-Eaton) miastenijski sindrom

• Miastenija gravis• Otrovi• Kurare• Ko�ioci preuzimanja (kokain za dopamin i

serotonin, tricikli�ki antidepresivi za noradrenalin i serotonin)

Lambert-Itnov miastenijski sindrom (LEMS)

• Presinapsni poreme�aj NMS• Udružen sa malignitetom plu�a• Antitela na naponski-zavisne Ca2+-kanale

spre�avaju ulazak kalcijuma i potonje osloba�anje acetilholina

• Slabost miši�a– Bulbarni i o�ni miši�i su manje zahva�eni

• Slabljenje refleksa• Slabost koja se poboljšava sa naporom• Autonomna disfunkcija

Botulizam2(Clostridium

botulinum)

Depolarizacija

Ca2+

Sinapsnimehuri�i

Izmenjeno Normalno

Aktivni pojas

Myastheniagravis3

Lambert-Itnov(Lambert-Eaton)miastenijski sindrom1

Slaba depolarizacijaili njen izostanak

Presinapsni`iv~ani

zavr{etak

PreSM

Sinapsnapukotina

PoSM

**

AChE ACh

Ca2+At

TK

Holin

Hemiholinijum

Preuzimanje

ACh

Neostigmin4; OFI

Acetat

Slaba depolarizacijaili njen izostanak

Produženadepolarizacija

2

43Smanjena

izvijuganostPoSiM

1

��

Izmenjen prenos impulsa u neuromiši�noj sinapsi. (*) prostiranje impulsa; (1) auto-At (smanjenje kvantnogosloba�anja ACh), karcinom malih �elija plu�a (At protiv napon-zavisnih Ca2+ kanala), aminoglikozidi (gentamicin,kanamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin, neomicin, amikacin - ko�enje sinteze proteina - poreme�aj funkcijeCa2+ kanala; (2) proteoliza specifi�nih presinapsnih proteina uzrokovana botulinum toksinom (desno gore); (3) bloknikotinskog receptora uzrokovan auto-At i komplementom uzrokovano liziranje postsinapsne membrane; (4) povratni(reverzibilni) blok AChE; (OFI) organofosforni insekticidi (malation itd.) [trajni (ireverzibilni) blok AChE]; (TK)tubokurarin [takmi~arski (kompeticijski) blok nAChR].

%%%%

VAMP p65

St St

SNAP-25 Neureksin

Ca2+α−LT

A

BPreSM

Opna mehuri�a

Mesta delovanja otrova: (A) botulinum; tetanus; (B) α−latrotoksin (α−LT - otrovpauka); (p65) sinaptotagmin; (St) sintaksin.

Ko�enje osloba�anja ACh

Ko�enje holinergi�ke aktivnosti može dovesti do smrti usled paralize miši�a

bakterija Clostridium botulinum - botulinusni toksin

Toksin spre�ava osloba�anje ACh u NMS, pri �emu nastaje slabost i paraliza miši�a. Simptomi botulizma su otežani govor i gutanje, miši�na slabost, privi�anja, narušenje funkcije GIT

Presinapsni poreme�aj provo�enja u NMS

Ko�enje osloba�anja Ach

Pošto je mehanizam dejstva botulinusnog toksina poznat, u vrlo malim dozama može se koristiti u nekim klini�kim poreme�ajima koji su pra�eni dužom miši�nom kontrakcijom (spazmom).

Botulinum toksin A koristi se u Th strabizma, hemifacijalnih spazama (miši�ni spazam jedne strane lica), distonija (produžena miši�na kontrakcija, ponavljani gr�eviti pokreti).

Ko�enje AchE(sinapsna pukotina)

* Nema hidrolize ACh

CH2 O+

O

CCH2 CH3(CH3)3NOO2N P

O

O CH2CH3

CH2CH3

S AChE

Paration

*

Nikotinska dejstva uklju�uju gr�evito trza-nje skeletnih miši�a, fascikulacije, slabost,hipertenziju, tahikardiju i u teškim slu�aje-vima klenutost i zatajivanje disanja.

Muskarinska dejstva pbuhvataju muku,povra�anje, abdominalne gr�eve, beznad-zorno pražnjenje bešike i creva, pove�anubronhijalnu sekreciju, kašalj, �ujno disanje,dispneju, znojenje, salivaciju, miozu, zamu-�en vid i suzenje; u teškom trovanju mogunastati bradikardija, prekid provo�enja, hipo-tenzija i plu�ni otok.

Trovanje uzrokovano inaktivacijom acetilholinesteraze (AChE). U organofosfatne insekticidespadaju hlorpirifos, fosforotioinska kiselina, dihlorvos, fention, malation i paration; u karbamatskeinsekticide spadaju aldikarb, propoksur, karbaril, bendiokarb itd.; u terapijske karbamate spadajuambenonium, neostigmin, fizostigmin i piridostigmin. Organofosfatni insekticidi trajno ko�e AChE iuzrokuju nagomilavanje acetilholina (ACh) na muskarinskim i nikotinskim sinapsama, a i u CNS;karbamati povratno ko�e AChE. Neka organofosfatna jedinjenja mogu oštetiti aksone perifernihživaca.

CNS dejstva uklju�uju zabrinutost, uzne-mirenost, tremor, gr�eve, zbrkanost, slabost i komu.

Miastenija gravis

• Postsinapsni poreme�aj u NMS• Autoimunska bolest

– Antitela na nikotinske ACh receptore• Ošte�enje ili blokada receptora

– Smanjena funkcija receptora �� slabost miši�a

• Bolest neuromiši�ne spojnice koja se ogleda slaboš�u i patološkom zamorljivoš�u miši�a.

- Brza zamorljivost bulbusnihmiši�a

– Slabost miši�a vrata– Ptoza o�nog kapka– Vi�enje dvostruke slike (diplopija)– Otežan govor (dizartrija)- Otežano gutanje (disfagija)

- Slabost udovaRuke > noge��

NormalnaNMS

NMS u miasteniji gravis

Ispoljavanja i elektrofiziološki nalazi u miasteniji gravis. (a1) Izgled lica pre iposle ubrizgavanja neostigmina (a2); (b) “jitter” snimljen koncentri�nom iglastomelektrodom; nastanak drugog šiljka varira u zavisnosti od prvog usled prekidaprovo�enja u završnoj motornoj plo�i (ZMP); pojedina�ni zapisi (gore) i preklopljenizapisi (dole); (c) miši�ni potencijali izazvani supramaksimalnim draženjem (3 Hz)ulnarnog živca u m. abductor quinti u normalne osobe (gore) i u miasteniji gravis(dole) (kalibracija 10 mV). (Prilago�eno prema: Perkin GD et al. 1996.)

1 ms

a1 a2 b c

��

Tubokurarin

Tetanusni toksin Mehanizam dejstvaTetanusni toksin Mehanizam dejstva

��

63-3−0:�� :��

��

6��−0

2��@��@��/��&@��

3��@��

2��$��

63-3

2��$��6��

b

G��&

��&

38��@��@8��

��@��@��

""""

%%%%

"�@>��&�@��# %�@0��@ 0��/H�&��@ ��&�#

*�@α−��@��

****

****

��

a

Mehanizmi i mesta dejstva toksina tetanusa. Tetanus jeneurološki poreme�aj koji je uzrokovan tetanospazminom,snažnim proteinskim toksinom koji stvara Clostridiumtetani (anaerobni, pokretni gram-pozitivan štapi�).Neuronske veze uklju�ene u nadzor dejstva suprotsta-vljaju�ih grupa miši�a fleksora i ekstenzora (a). Oslo-bo�en toksin vezuje se za završetke perifernog motornogneurona, ulazi u akson i prenosi do tela živ�ane �elije umoždanom stablu i ki�menoj moždini putem retrogradnogintraneuronskog prenosa. Toksin tada prelazi prekosinapse do presinapsnih završetaka, gde spre�ava osloba-�anje ko�e�ih prenosnika (neurotransmitera) - glicina(Gli) i γ-aminobuterne kiseline (GABA) (b).

Opistotonos

Kolera

• Kolera– Vibrio cholerae u zaga�enoj vodi– V. cholerae lu�i toksin u tanko crevo– Toksin menja G protein koji podešava

lu�enje vode i soli• Spre�ava hidrolizu GTP• Podsti�e stvaranje cAMP

– Crevne �elije izlu�uju vodu/jone– Težak proliv (dijareja)

• �esto smrtna usled dehidratacije i acidobaznog poreme�aja

�elijski signali - Kolera

H2O, joni

H2O, joniGDPGTP

Toksinaktivni inaktivni

Crevne �elije

Spolja

Unutra

Netou�inakcAMP

Crevna šupljina

αααα-podjedinica

Kokain

•Izolovan iz Erythoxylum coca•Datira od pre 2000 godina. •Kokain je izolovan kao aktivni sastojak 1860. god.

•Mehanizam dejstva: Kokain je snažan blokator preuzimanja dopamina, serotonina i noradrenalina. Koristi se kao mesni (lokalni) anestetik - blokada Na-kanala

•Uzrokuje brzu euforiju, snažan ose�aj nagrade, smanjenje umora, pove�anje razli�itih senzacija.

Glavni dopaminergi�ki putevi mozga koji su verovatno poreme�eni u shizofreniji.Nalazi sa PET ukazuju da su vidna i slušna privi�anja uzrokovana izmenama delatnosti veza bazalnih ganglija (4) sa �eonom (1, 2) i inferotemporalnom korom (IT) preko talamusa (T) i veza inferotemporalne kore sa bazalnim ganglijama. Ovi i drugi nalazi ukazuju da shizofrenija nastaje narušenjem korteksnog strijato–talamusnog kola što dovodi do ispada senzornog odabiranja i izmene sistema pažnje. (3) Pojasna vijuga; (5) akumbensno jedro (6) lu�no jedro hipotalamusa; (7) prednje tegmentno podru�je; (8) peteljka hipofize; (PM, M) premotorna i motorna kora.

© B.�.P

Ushodnidopaminergi�ki

nadražajni(levo) i ko�e�i(desno) putevi

Moždano stablo

GABA-ergi�ka�elija

Moždanakora Glutamatske �el.

GABA �elije

Globus pallidus(pars externa)

Dopaminergi�ke�elije

Subs

tant

iani

gra

Talamus

Suptalamusnojedro

Globus pallidus(pars interna)

Glu

Parscompacta

Parsreticulata

Glu

GABA

Glu

Glu

NishodniGABA-ergi�kistrijatonigralniko�e�i put

GABA

GABA

Nadražajno; ko�e�e

POKRETI Ki�mena moždinaVoljni miši�i

Stri

atum

Nc. ventralis anterior, nc. ventralislateralis, centrum medianum

Glu

AChHII

Glu

DADAD1 D2

��

Interakcije GABA-ergi�kih, holinergi�kih i dopaminergi�kih neurona bazal-nih ganglija. (D1, D2) dopaminski receptori; (DA) dopamin; (Glu) glutamat; (HII)holinergi�ki interstrijatni interneuron.

Neposredni i posredni put kroz bazalne ganglije;neposredni put vodi kroz strijatum (ncC, PU) do talamusai dalje, a posredni put vodi do talamusa i dalje prekosuptalamusnog jedra (STJ).

>��&�@��#@@@@@�� @��

Posredni

Moždana kora

ncC, PU (strijatum)GPe

GPi

Talamus

SNr

SNc

STJ

Motorna poljamoždane kore

Nep

osre

dni

��

pove�ana aktivnost; smanjena aktivnost;Nadražajno; ko�e�e;

Gubitak dopaminergi�kihneurona dovodi do gubit-ka nadražaja D1 neuronastrijatuma u direktnomputu i gubitka ko�enjaD2 neurona strijatuma

u indirektnom putu

Suptalamusnojedro

Moždano stablo

GABA-ergi�ke �elije

Ki�mena moždina

Moždanakora Glutamatska �elija

Stri

atum

GABA �elije

Globus pallidus(pars externa)

Dopaminergi�ke �elije

Subs

tant

iani

gra

Talamus

Globus pallidus(pars interna)

Glu

Parscompacta (SNc)

Parsreticulata (SNr)

Glu

GABA

Glu

GABA

D1 D2

HIPOKINEZIJA

Glu

Voljni miši�i

Pove�ano ko�enje

Korteksno zapo�eti pokreti nisu olakšani;poreme�aj zapo�injanja pokreta

Pove�ano ko�enje talamusa

Pove�an nadražaj

NishodniGABA-ergi�kistrijatonigralniko�e�i put

Nc. ventralis anterior, nc. ventralislateralis, centrum medianum

Glu

AChHII

Glu

��

Patofiziologija Parkinsonove bolesti (prikaz zahva�enosti glavnih puteva). (HII)holinergi�ki interstrijatni interneuron.

Poreme�ajdetoksikacije

Manjak energije

ATP

Kompleks IKαKGDH

Endonukleaze

Mitohondrijskodisanje GSH

SMRT �ELIJE

Genskapredispozicija

Neurotoksini

SOD

Slobodniradikali

ProteazeLipaze

Apoptoza

Fe3+

Ca2+

Razgradnjadopamina

LipoperoksidacijaInaktivacija enzima

Mutacije DNKInterakcije i

nakupljanje proteina

Propadanjeorganela �elije

MPTPMPP+

MAO-B

MPP+

Laktat

Ca2+

NO sintaza

Aktivacija NMDAR

��

Mogu�i mehanizmi smrti neurona i biohemijske promene u Parkinsonovoj bolesti.Opis slike je na narednom slajdu.

Mogu�i mehanizmi smrti neurona i biohemijske promene u Parkinsonovoj bolesti.Monoaminooksidaza–B (MAO–B) pretvara MPTP u N–metil–4–fenilpiridinijum (MPP+)(aktivni toksin); MPP+, preuzet aktivnim transportom dopaminergi�kim nigralnim neuronima(normalni prenosni sistem preuzimanja dopamina, ko�i oksidacijsku fosforilaciju, verovatno nanivou kompleksa I disajnog lanca. Pored u�inka u nastanku manjka energije, MPP+ može stvoritislobodne radikale (nestabilni molekuli kojima nedostaje jedan elektron koga teže da zamenereakcijom oksidacije sa susednim molekulom) i u�estvovati u oksidacijskom stresu. U oksi-dacijskom stresu može da u�estvuje i dopamin �ijom se razgradnjom stvaraju slobodni radikalikoji mogu da usmrte �eliju oksidacijom razli�itih delova �elije. Uzrok smrti nigralnih �elijamože biti nekroza ili apoptoza. Nekroza može nastati nemogu�noš�u odgovaraju�eg uklanjanjajona kalcijuma što dovodi do razgradnje �elija koja je pra�ena gliozom i zapaljenjskomreakcijom. Apoptoza (programirana smrt �elije) može zapo�eti poreme�ajima mitohondrijauzrokovanih dejstvom toksina i oksidacijskim stresom. (GSH) redukovan glutation; (KαKGDH)kompleks alfa–ketoglutarat–dehidrogenaze; (NO) azotni oksid; (SOD) superoksid dismutaza. (MPTP) 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin.

Zgurenstav tela;nestabilnostpoložaja

Rigidnost

Tremor u mirovanju(odmakla bolest)

Ruke savijeneu laktovima i

ru�nimzglobovima

Blagapovijenostu bedrimai kolenima

Tremor umirovanju(4-8 Hz)

Kratki,vuku�i

hod

Bezizražajno lice;retko treptanje

b

Tremor umirovanju

��

Substantia nigranormalno

Substantia nigrau Parkinsonovoj bol. Parkinsonova bolest:

(a, a1) popre�ni presek kroz mezencefalon; (b) ispoljavanja.

a

a1

medjucelijska komunikacija

Documents