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Mecanismos a través de los cuales los fármacos modifican perfil lipídico
Ej. Receptor beta
AMPc
Adenilciclasa
ATP
AMPfde
Ej. UCP
Ej. PPARRecep.Estrogénicos
Ej. LpL
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Fármacos y colesterolemia
• Incremento– Bendroflumetiazida
– Betabloqueantes
– Carbamacepina
– Ticlopidina
– Etcétera
• Reducción– Estrógenos
– Antiestrógenos
– L-asparaginasa
– Etcétera
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Ácidos Grasos Libres
• Incremento– Agonistas beta 2
– Etcétera
• Reducción– Betabloqueantes
– Etcétera
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HDL
• Incremento– Estrógenos
– Antiestrógenos (Variable)
– Etcétera
• Reducción– Betabloqueantes
– Etcétera
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Aumento de los niveles de AMPc y perfil lipídico
• Incremento de Actividad de Adenilciclasa• Reducción de la Actividad de Fosfodiesterasa (Ej.
cilostazol)– Reducción de secreción de VLDL
– Potenciación del efecto de otras hormonas sobre VLDL (Ej. glucagon)
– Liberación de LpL desde adipocitos en ratas
– Aumento de eflujo de HDL-3 de fibroblastos humanos cargados de colesterol
Elam et al, 1998
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Salicilatos y lípidos
• Desacople de la fosforilación oxidativa respecto de la cadena respiratoria (efecto 2,4- DNF símil)
• Reducción de la lipogénesis por inhibición parcial de la incorporación de acetato a ácidos grasos
• Inhibición de la lipólisis inducida por epinefrina
• Desplazan ácidos grasos de cadena larga de su ligadura proteica
• Balance: incremento del ingreso de AG libres a músculo e hígado. Incremento de la oxidación de AG y cuerpos cetónicos
Insel, P.A.1996
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Receptores estrogénicos y lípidos
• Dos variedades de receptores: alfa y beta• El efecto antiaterógeno se debería a receptor alfa 1
– E2 reduce la progresión ateromatosa en animales, incluyendo los defectuosos en APO E (Apo e -/-)
– E2 afecta permeabilidad endotelial a LDL, oxidación de LDL, expresión de citoquinas y moléculas de adhesión, homeostasis macrofágica del colesterol, proliferación y migración muscular, calcificación, agregación plaquetaria
Hodgin, J.B., et al, 2001
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Receptores estrogénicos y lípidos
• E2 a través de RE alfa:– Estimula la actividad de esterasa neutral de
colesterol (inhibiendo acumulación en macrófagos)
– Regulan la ligadura y clearance hepático de colesterol
– Incrementa apo B e incrementa la expresión de Apo E
Hodgin, et al, 2001
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Estrógenos y lípidos
• TRH en menopausia presenta un efecto antioxidante respecto de LDL (transdérmica=oral???)
• Incrementan Apo B, Apo AI, HDL y TG• En aquellos sujetos que incrementan mucho sus
TG, se pueden observar: reducción marcada del tamaño de la partícula de LDL y mayor tendencia a la oxidación
Wakatsuki A et al, 2001
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Estrógenos y lípidos
• TRH Incrementa el ratio Ácido Araquidónico / linoleico
Lewis-Barned, NJ., 2000
• Antiestrógenos– Tamoxifeno inhibe la actividad de LpL in vivo
e in vitro Hozumi,Y., et al, 2000
– Levormeloxifeno: reducción de CT (13-20% vs 8% E+NETA) y LDL (22-30% vs 12% E+NETA) Alexandersen P. et al, 2001
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Tamoxifeno y lípidos
• Reducción de colesterolemia de un 12%
• Premenopáusicas:– Reducción de LDL– No cambio en: HDL, TG, Apo A IV, Apo B
• Postmenopáusicas:– Reducción de Apo B, LDL y TG– No cambio en: HDL. Apo A1
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Tiazidas y lípidos séricos
Colesterol Total
LDL HDL Triglicéridos
Tiazidas 14 10 2 14
Tiazidas bajas dosis
0 0 0 0
Indapamida 0 (+9) 0 0 0
Espironolac-
tona5 ?? ?? 31
Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001; Plouin et al, 1991
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Furosemida y lípidos séricos
• Incrementos agudos de Colesterol total (10.1%, p=0.001), HDL (9.0%, p=0.006), Apo B (9.8%, p=0.003), Triglicéridos y Apo A-1
Campbell, et al. Archives of Internal Medicine, 1998
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Betabloqueantes y lípidos séricos
Colesterol Total
LDL HDL Triglicéridos
BB “pool” 0 0 -8 22
Propranolol 0 -3 -11 16
Atenolol 0 -2 -7 15
Metoprolol 0 -1 -9 14
Acebutolol -3 -4 -3 6
Pindolol -1 -3 -2 7
Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Kasiske, et al, 1995
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Alfa bloqueantes y lípidos séricos
Colesterol total
LDL HDL Triglicéridos
Pool -4 -13 5 -8
Doxazosin -4 -5 2 -8
TOHM Study, 1993 ; Opie, 2001
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Doxazosin y Lípidos Séricos
• Metabolitos 6 y 7. Hidroxiderivados del doxazosin inhiben la oxidación de LDL in vitro Chait et al, American Journal of Hypertension, 1994
• Partículas de LDL incrementan su tamaño tras 12 semanas de tratamiento con doxazosin (1-4 mg/día)
Tamasawa et al, Journal of Diabetes and its Complications, 2000
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Antagonistas cálcicos y lípidos séricos
Colesterol total
LDL HDL Triglicéridos
Pool 0 0 0 0
Amlodipina -1 -1 1 -3
Frishman, 1992; TOHM Study, 1993; Opie, 2001
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Inhibidores de la ECA y lípidos séricos
Colesterol Total
LDL HDL Triglicéridos
Pool 0 0 0 0
Enalapril -1 -1 3 -7
Opie, 2001
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Captopril y composición lipoproteica
• Incrementos pequeños en el índice esfingomielina / lecitina de HDL-2 en pacientes con hipertensión esencial
Bagdade et al, European Journal of Clinical Pharmacology, 1996
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Lípidos y antirretrovirales
• Lipodistrofia– Redistribución grasa (obesidad troncal y
visceral; lipomatosis bilateral simétrica –axilar- y dorsocervical)
– Dislipidemia e insulinorresistencia– Mecanismo: homología entre antiproteasas y
proteínas involucradas en el metabolismo lipídico y adipocitario
Ducobu, J et al., 2000
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Lípidos y antirretrovirales
• LIPOCO Study– Depleción grasa: relacionada con stavudina
(“lipoatrofia”)– Redistribución (medicación antirretroviral)– Adiposidad subcutánea: incremento de la ingesta
calóricaSaint-Marc, et al. 2000
• Actividad de PAF-AH: incrementada (protección) (?), correlaciona con LDL y TG
Khovidhunkit, et al, 1999
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Interacciones farmacocinéticas
Absorción
DisoluciónGrado de ionizaciónLiposolubilidad
Distribución
Ligadura proteicaVolumen aparente de distribución
Vd= F * D / C0
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Interacciones farmacocinéticas
Droga A
Droga B
DesplazamientoDe la droga A
PROTEINA
Mayor fracciónlibre
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Interacciones farmacocinéticas
Desplazan a las sulfonilureas
•AINES•Sulfinpirazona•Probenecid•Fibratos•Sulfonamidas•Inhibidores de la MAO•Anticoagulantes orales
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Interacciones farmacocinéticas
Clearance
CT = CR + CH + CP ….
CH = FSH * IE
FSH= Flujo sanguíneo hepáticoIE= índice de extracción
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Interacciones farmacocinéticas
Biotransformación
Reacciones de fase IOxidaciónReducciónHidrólisis
Reacciones de fase IIConjugación
OxidaciónCitocromo P450
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Interacciones farmacocinéticasReducen el clearance de sulfonilureas•AINES•Sulfinpirazona•Probenecid•Sulfonamidas•Inhibidores de la MAO•Anticoagulantes orales•Cloramfenicol
Aumentan el clearance de sulfonilureas•Alcohol•Rifampicina•Clorpromacina
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Interacciones farmacocinéticasClearance renal de metforminaReducido por cimetidinaCuidado con AINES
Clearance hepático de pioglitazona(CYP3A4)Potenciales interacciones con:Eritromicina, bloqueantes cálcicos, estatinas, Ciclosporina, cisapride, astemizol, corticosteroides,Triazolam, trimetoprima, etc. El ketoconazol inhibeel metabolismo de pioglitazonaGlitazonas podrían reducir las concentraciones de anticonceptivos orales
Clearance hepático de rosiglitazona(CYP2C8, 2C9)
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Excreción
Excreción Renal de Fármacos
Filtración glomerularSecreción tubularReabsorción
Interacciones a nivel de la secreción:Ejemplo: sistema de transporte de
ácidosorgánicos
Interacciones a nivel de la reabsorción:IonizaciónLiposolubilidad
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Sistema simpático y regulación de la glucemia
AumentaGNGGGLLL
123
Hígado
Páncreas
2= Liberación Insulina
2= Liberación Insulina
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Sistema simpático y regulación de la glucemiaEfectos de los betabloqueantes
DisminuyeGNGGGLLL
123
Hígado
Páncreas
2= Liberación Insulina
2= Liberación Insulina
+ “bloqueo” de la respuesta a la hipoglucemia+ Desplazamiento lig.proteica
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Drogas cardiovasculares que causan o exacerban la hiperglucemia
Bloqueantes beta Inhibición de la secreción insulínica
Empeoran la tolerancia
Diuréticos que inducen pérdida de potasio
Depleción de potasio:
-Secreción?
-Resistencia?
Inducen empeoramiento de la tolerancia en tipo2 y en no diabéticos. Combinación con betabloqueantes: sinérgica
Diazóxido Inhibe la secreción de insulina
Hiperglucemia tras pocas inyecciones
Encainida Mecanismo desconocido Hiperglucemia tras pocas semanas de tratamiento
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Agonistas beta 2 e hiperglucemia
Salbutamol
Fenoterol
Terbutalina
Ritodrina
Etcétera
Incrementan el output hepático de glucosa
•Hiperglucemia aguda a dosis elevadas vía i.v.
(pueden precipitar cetoacidosis)•Efectos exacerbados por corticosteroides
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Antimicrobianos e hiperglucemia
Pentamidina Destrucción betacelular
Hipoglucemia inicial
Hiperglucemia irreversible luego
Rifampicina Incremento de la absorción de glucosa a nivel intestinal
Hiperglucemia postprandial clínicamente irrelevante
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Fármacos endocrinológicos e hiperglucemiaGlucocorticoides Inhibición PostR
Incremento de GGL y GNG
Hiperglucemia dosis relacionada
Ocurre con dosis >7.5 mg/d de prednisolona
Contraceptivos Inhibición PostR Preparados de bajas dosis: irrelevantes
Esteroides anabólicos y compuestos relacionados
Inhibición PostR Clínicamente relevante
GH Inhibición PostR Clínicamente relevante
Análogos de somatostatina: ocreotide
Inhibición de la secreción de insulina; también inhibe glucagon y GH y absorción de glucosa
Empeoramiento de la tolerancia en normales: poco cambio en tipo 2; mejoría en pacientes tratados con insulina
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Drogas cardiovasculares e hipoglucemias
Betabloqueantes Bloqueo de la
Acción de catecolaminas
Reducen síntomas
Retardan la recuperación
Quinidina Estimula la secreción de insulina
Puede causar hipoglucemia es sobredosis
Fibratos Incrementan la utilización periférica
de glucosa
Clínicamente poco relevantes, excepto
Desplazamiento de SU
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Antiinflamatorios e hipoglucemias
Salicilatos Deprimen el output hepático de glucosa
En sobredosis
Paracetamol Necrosis hepáticas
En sobredosis agudas; a menudo fatales
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Antimicrobianos e hipoglucemias
Quinina Estimula la secreción de insulina
Alto riesgo en malaria infantil y en embarazo
Sulfametoxazol Estimula la secreción de insulina
En ancianos que reciben altas dosis; I.Renal
Pentamidina Destrucción betacelular
Hiperglucemia inicial; luego hipoglucemia
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Etanol e hipoglucemias
Alcohol etílico Inhibición de la GNG
Efecto exagerado en sujetos con reservas de glucógeno deplecionadas
Especialmente en malnutridos
Profunda hipoglucemia al ingerir alcohol con una comida rica en glucosa
(2-3 hs postingesta)