PROF.JOSÉ AMARO SUAZO

Más Antibióticos …

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Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)

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AMINOGLICÓSIDOS

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Introducción

Son antibióticos que inhiben la síntesis proteica a nivel ribosomal de los microorganismos

Relativamente tóxicos en comparación con otras drogas pero siguen siendo útiles en el tratamiento de bacterias Gram (-) aerobias.

Son drogas bactericidas

Químicamente se los clasifica como aminociclitolestienen 2 o mas amino azúcares unidos por enlaces glucosídicos al grupo aminociclitol o hexosa

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Un poco de historia

Waskman en 1943 aísla una cepa de actinomicetos (Streptomyces griseus) que producía una sustancia antibiótica que se le da el nombre de Estreptomicina

1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae quien producía Neomicina

1957 aislaron la cepa Streptomyces kanamycetus de donde sale la Kanamicina

1963 aparecen la Gentamicina y la Netilmicina

1970 aparecieron la Tobramicina y Amikacina

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CLASIFICACIÓN

La diferencia va estar dada por los aminoazúcares unidos al

anillo de aminociclitol.

Grupo 1: Estreptomicina

Grupo 2: Neomicina Paramomicina

Grupo 3: Kanamicina Amikacina Dibekacina Tobramicina

Grupo 4: Gentamicina Sisomicina Netilmicina

Grupo 5: Espectinomicina

Farmacodinamia

Son bactericidas rápidos pero dependiente de concentración. A mayor concentración mayor rapidez de destrucción del microorganismo

Actúan fundamentalmente sobre bacterias Gram (-) por lo tanto deben atravesar la membrana externa y la membrana citoplasmática para llegar a su sitio de acción

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MECANISMO DE ACCIÓN

Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción

ribosómica 30 S de la bacteria.

1) Pasaje de la membrana externa:

Difunden a través de porinas de membrana

2) Pasaje de la membrana celular:

mecanismo dependiente de energía que es obtenida de la cadena

de electrones de la membrana. Se la llama FASE 1 y es concentrativa

(en contra de gradiente)

3) Efectos sobre la función ribosomal:

se unen a la subunidad 30 s específicamente en el sitio de unión al

ARNt en el ribosoma.

Provocan una lectura errónea del código genético.

Además la unión al ribosoma aumenta la entrada del AMG a la célula.

Se denomina feedback positivo por proteínas anómalas

Las proteínas aberrantes se insertan en la membrana bacteriana,

alteran la permeabilidad y aumentan la entrada del atb. Se denomina FASE 2

Mecanismo de acciónDifusión a través de la membrana externa por canales llamados porinas

Transporte dependiente de energía en la membrana interna: FASE 1 DEPENDIENTE DE ENERGIA

Unión a la fracción ribosomal 30s

(-) formación del complejo de iniciación

Lectura errónea del código genético

Proteínas anormales

Hórmesis y dependencia

Inhiben la síntesis de proteínas

Inserción en la memb. Citop. Aumentando la entrada del AMG. FASE 2

Efecto bactericida

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Mecanismos de resistencia

Inactivación del fármaco por enzimas sintetizadas por el microorganismo (Adenilación, fosforilación y acetilación)

Disminución del ingreso del antibiótico al interior de la célula (se ve en las bacterias anaerobias que no aportan la energía de la cadena de electrones)

Disminución de la afinidad del sitio blanco

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Efecto bactericida

¡¡¡Concentración dependiente!!!!

Una vez superada la CIM, a mayor concentración del ATB mayor será su efecto bactericida.

Interacciones que aumentan el efecto bactericida:

- BETA LACTÁMICOS: se utilizan para el tratamiento de Enterococos y Pseudomonas NUNCA mezclar en la misma solución

- TETRACICLINAS: se potencian contra bacterias como Brucelas

Interacciones que lo disminuyen: B LACTAMICOS + AMG EN MISMA SOLUCIÓN SE INACTIVAN

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Efecto post antibiótico

Es la actividad bactericida residual que persiste después que disminuye la concentración sérica por debajo de la CIM.

Es muy marcado para bacterias Gram (-) susceptible llegando a superar las 8 hs en algunas.

Es uno de los fundamentos del implemento de la monodosis diaria de AMG

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Espectro

Son drogas de reducido espectro

Actúan sobre bacterias Gram (-) aerobias

Moderada actividad frente a Gram + potenciándose con Betalactámicos sobre todo en Enterococcus, Streptococcus y algunas cepas de S. aureus

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Estreptomicina Kanamicina Gentamicina -AmikacinaM. tuberculosis Neomicina Tobramicina-Sisomicina

S. aureus(meticilino sensible) E. coli E. coli

S. epidermidis P. mirabilis P. mirabilis

Klebsiella Klebsiella

Morganella Morganella

Serratia Serratia

H. influenzae H. influenzae

S. aureus(meticilino sensible)

S. aureus (meticilino sensible)

S. epidermidis S. epidermidis

Paromomicina Enterobacter

muy tóxico solo se usa Citrobacter

para Entamoeba histolytica Pseudomonas aeruginosa

vía oral Amikacina

M. tuberculosis

Espectro

Farmacocinética

A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, para uso local en tracto digestivo)

D: distribución extracelular, solo alcanzan

[ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del oído interno, no pasan BHE, traspasan placenta, baja o nula unión a proteínas (excepto Estreptomicina 20-45%)

M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta marcadamente en IR)

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Efectos adversosNefrotoxicidad:

Luego de que el AMG sea filtrado (en el túbulo proximal) es endocitado y depositado en los lisosomas. Cuanto mayor es la concentración que se endocita, tanto mayor es la toxicidad.

Al dañar las células del túbulo proximal se ocasiona una menor eliminación del fármaco y esto a su vez aumenta la potencialidad tóxica.

Lo que provoca es una NTA (necrosis tubular aguda) que en un principio puede ser reversible.

Neomicina es la mas fuertemente nefrotóxica

Estreptomicina no se concentra en corteza renal y es así la menos nefrotóxica

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Ototoxicidad

Afectan tanto la función auditiva como la vestibular.

A mayor concentración plasmática mayor concentración en la endolinfa (donde su vida media es 6 veces mayor).

El daño que se ocasiona es la perdida de las células ciliadas internas del oído interno.

El grado del daño de las neuronas sensitivas destruidas guarda relación con el tiempo de exposición

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Efectos adversos

EFECTOS VESTIBULARES

EFECTOS COCLEARES

Estreptomicina Gentamicina

Amikacina Kanamicina Neomicina

Tobramicina Netilmicina

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Bloqueo neuromuscular

Disfunción del nervio óptico (Estreptomicina)

Síndrome de malabsorción

Embriotoxicidad

Otros efectos adversos:

Alergias: efectos dermatológicos como púrpura, rash, urticaria, dermatitis exfoliativa.

Hematológicos: eosinofilia, anemia hemolítica, defectos en la coagulación.

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Efectos adversos

Interacciones adversas

Ototoxicidad: Vancomicina,

Nefrotoxicidad: Vancomicina, Cisplatino, Anfotericina B, Diuréticos de asa, Cefalosporinas.

Bloqueo neuromuscular: con bloqueantes periféricos, succinilcolina, Clindamicina.

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MONODOSIS DIARIA

Efecto bactericida concentración dependiente

Efecto post antibiótico

Saturación de endocitosis del túbulo proximal Menos tiempo

de pasaje a endolinfa y mas para salida

Menor acumulación en endolinfa

Menor ototoxicidad

Menor concentración intracelular en tp

Menor nefrotoxicidad

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Aplicaciones terapéuticas

Endocarditis bacteriana

TBC

Infecciones urinarias

Neumonía INTRAHOSPITALARIA

Peritonitis

Infecciones en general por Gram (-)

Sepsis

Apendicitis

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Por lo tanto…

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A pesar de sus efectos tóxicos sobre oído y riñón, su

exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales

como:

Rápido efecto bactericida dosis-dependiente

Sinergismo con los betalactámicos

Baja resistencia

Bajo costo

MACRÓLIDOS

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MACRÓLIDOS

Son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos

útiles para infecciones causadas por bacterias

intracelulares.

Medicamentos constituidos por un

anillo lactónico macrocíclico unido

por enlaces glucosídicos al que se

le unen 1 ó más desoxiazucares aminados.

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CLASIFICACIÓN

La diferencia va estar dada por la cantidad de átomos

que componen la molécula.

Anillo de 14 átomos de carbono:

Eritromicina

Claritromicina

Anillo de 15 átomos de carbono:

Azitromicina Diritromicina Fluritromicina

Roxitromicina Oleandomicina

Anillo de 16 átomos de carbono:

Espiramicina Josamicina Miocamicina

Raquitamicina20:00

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por

unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria

(fijación a nivel de 23 S e interfiere en la elongación)

Bacteriostáticos o bactericidas, depende de su

concentración, del microorganismo, del inoculo, su

sensibilidad y de la fase de proliferación.

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MECANISMO DE ACCIÓN

Se concentran dentro de los macrófagos y PMN,

lo que resulta favorable para el tratamiento de

infecciones producidas por patógenos intracelulares.

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ERITROMICINA

primer macrólido descubierto, 1952 desde una cepa de

Streptomyces erythreus

es el más utilizado y el que sirve de patrón para comparar a

los demás.

inconveniente: necesidad de 4 dosis/día por la rápida

inactivación en el medio ácido del estómago.

solución: administración en forma de ésteres, menos

susceptibles de ataque por el ácido.

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FARMACOCINÉTICA

Absorción digestiva buena (mejora con el ayuno).

Los alimentos dificultan la absorción.

Distribución:

Líquido ascítico y pleural 50%.

Líquido prostático 40%

Atraviesa BP (leche materna 50%)

No atraviesa BHE (no útil en infecciones del SNC)

Ausente en líquido sinovial y LCR.

Vida media 1.5 horas

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FARMACOCINÉTICA

Metabolismo: Hepático Cit P450

Parcialmente desmetilada.

Eliminación: Bilis en forma activa 80%

Principal vía de eliminación: heces en forma

inactiva.

Orina 2 – 5% en forma activa.

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EFECTOS ADVERSOS

Reacciones alérgicas: fiebre, eosinofilia y erupciones

cutáneas.

TGI: Dolor epigástríco, náuseas, vómitos, diarrea,

sobreinfecciones.

Hígado: Hepatitis colestásica (náuseas, vómito y

cólico abdominal, ictericia, fiebre, leucocitosis y

aumento de transaminasas.

Más frecuente con estolato (hipersensibilidad).

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ORALES O RESPIRATORIAS

· Moraxella catarrhalis· Streptococos del grupo A· S. pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Haemofilus influenzae· Bordetella pertusis· Neisseria meningitidis· Eikenella corrodens· Peptoestreptococos· Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales · Pasteurella species· Actinobacillus actinomycetemcomitans· Fusobacterium· P. multocida

RESPIRATORIAS ATIPICAS

· Mycoplasma pneumoniae · Legionella pneumoniae · L. longbeachae · Chlamydia pneumoniae

ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL O GENITOURINARIAS

· N. gonorrhoeae· C. trachomatis· H. ducreyi· M. hominis· Ureaplasma urealyticum· Gardnerella vaginalis· Mobiluncus species

OTROS GRAM POSITIVOS

· Corynebacterium species· Listeria monocytogenes· Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans

GRAM NEGATIVOS ENTERICOS

· Campylobacter yeyuni· Citrobacter freundii· Enterobacter cloacae· E. aerogenes

Microorganismos y tipo de infección que pueden ser tratados con los macrólidos.

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USOS

Infecciones respiratorias:

Infecciones por Mycoplasma pneumoniae.

Enfermedad de los legionarios: Legionella pneumoniae

Legionella micdadei

Infecciones de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis

N. gonorrhoeae

Ureaplasma urealyticum

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USOS

Tos ferina por Bordetella pertussis.

Gastroenteritis por Campylobacter jejuni

Pacientes alérgicos a Penicilina:

Infecciones por estreptococos (faringitis, escarlatina,

erisipelas por Streptococcus pyogenes).

Infecciones por Clostridium tetani

Infecciones por Treponema pallidum

Infecciones por estafilococos (alternativo 2

elección).

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INTERACCIONES

Inhibidor enzimático: Potencia los efectos de:

Astemizol, carbamazepina, corticoesteroides,

ciclosporina, digoxina, terfenadina, teofilina,

tiazolam, valproato y warfarina.

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Mejor estabilidad en medio ácido.

Mejor farmacocinética (mejor absorción

gastrointestinal, mayor penetración tisular y vida media

más prolongada).

Mejor tolerancia gástrica (menor efectos en TGI).

Mayor espectro y actividad antibacteriana.

Claritromicina y Azitromicina

v/s

Eritromicina

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AZITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA

Dosificación 1 vez/día 2 veces/día 2 veces/día

Tiempo de 3 días 7 – 10 días 7 – 10 días

Tratamiento

Actividad + + + + + + + +

in vitro

Concentración + + + + + + + + +

Tisular

Interacciones < < < < < < < < < <

Biodisponibilidad + + + + + + + + +20:00

CLARITROMICINA

FARMACOCINÉTICA

Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN.

Metabolismo: Hepático.

Metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina

Se elimina vía renal y heces. Intacta 20 a 40% en orina.

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FARMACOCINÉTICA

Distribución tisular amplia

Penetración tisular excelente.

Concentraciones 300 veces mayor en células que en el LEC.

Se concentra en el fagocito y por mecanismos quimiotácticos

llega al sitio de la infección.

Metabolismo : Hepático

Eliminación: Bilis, Renal 6.5% intacto.

Muy activa contra Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida,

especies de Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila,

especies de Fusobacterium y N. gonorrhoeae.20:00

AZITROMICINA

DIFERENCIAS EN ESPECTRO ANTIBACTERIANO

1. La Azitromicina tiene menor actividad sobre

microorganismos gram (+) y mayor actividad sobre H.

influenzae y especies de Campylobacter

2. La Claritromicina es más potente contra el estafilococo y el

estreptococo que eritromicina; mientras que es menos

activa contra H. influenzae y el gonococo.

3.- La eritromicina es altamente activa contra Streptococcus

b-hemolíticos del grupo A y Streptococus pneumoniae. La

mayoría de cepas de Streptococcus b hemolíticos

incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a

eritromicina.20:00

ROXITROMICINA

Espectro similar a Eritromicina, pero con mayor

actividad.

Tiene menor efecto sobre la flora intestinal.

Vida media 13 horas.

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Gracias…20:00