manejo del asma grave
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Dra. Mercè PalauServei de Pneumologia-Hospital de ViladecansUniversitat de BarcelonaViladecans. Barcelona.
Manejo del ASMA GRAVE
Maimónides (siglo XII)Médico y sabio español (Córdoba) y
judio• Escribió tratados sobre el asma. Recomienda a los
asmáticos huir del aire contaminado de la ciudad, vivir en pisos altos y ventilados, con las habitaciones
• alejadas de las letrinas.• Se trasladó a Egipto . Corte del Sultán Saladino.• “El aire puro -dice Maimónides- es la regla más
importante para la preservación de la salud del cuerpo y del espíritu”.
GUIAS ASMA
• GINA (Global Initiative for Asthma) Red internacional de organizaciones y expertos en asma).
• GEMA 4.1 (Guia Española en el Manejo del Asma) Expertos de Sociedades científicas Españolas. Pacientes. Medio asistencial.
SOCIEDADES CIENTÍFICAS
Con la revisión externa metodológica del INPECS: Instituto para la Excelencia Clínica y Sanitaria
LABORATORIOS PATROCINADORES
Asma Bronquial : Definición • EL asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos
que comparten manifestaciones clínicas similares pero de etiologìas probablemente diferentes.
• Desde un punto de vista pragmático, se la podría definir como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente. (GEMA 4.1 2016)
DIAGNOSTICO:
Algoritmo diagnóstico
-
Clasificación. Gravedad
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33‐54.
Tratamiento de mantenimiento
Tratamiento. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 55 71.‐
Determinación gravedad según tratamiento
Una vez que el paciente está siendo tratado, la gravedad se determina en función de los requerimientos mínimos de medicación para mantener el control.
Grado de control
*
*Valorar factores de riesgoDiagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33‐54.
Ajuste cíclico del tratamiento en función de la evaluación periódica del
control
Tratamiento. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 55‐71.
Asma Grave
• Se define el asma grave no controlada (AGNC)• Como la enfermedad asmática que persiste
mal controlada pese a recibir tratamiento con una combinación de GCI / LABA, a dosis elevadas en el último año,o bien glucocorticoides orales durante al menos seis meses del mismo periodo.
Fenotipos asma grave
Asma Alérgica
• Supone un 40-50 % de las asmas graves y tiene una base atópica,orquestada por la activación de la células T helper tipo 2 (Th 2), la producción de interleucina (IL) 4, IL-5 e IL-13 y el cambio deisotipo en los linfocito B hacia la producción de Ig E Cursan con patrón inflamatorio eosinofílico puro o mixto (eosinofilia y neutrofilia) en el esputo. La periostina, que puede medirse en sangre, y la fracción espirada de FENO son buenos biomarcadores de la variante Th2 “elevada”.
Asma Eosinofílica de Inicio Tardío
Supone algo más del 25 % de las asmas graves y se caracteriza por la presencia de eosinófilos en esputo.Puede cursar con rinosinusitis crónica y pólipos nasales. Un subgrupo desarrolla intolerancia a los AINE. En su patogenia estan implicadas alteraciones en el metabolismo del ácido araquidónico y, en ocasiones, inflamación Th2. Una elevada producciónde IL-5 puede explicar la inflamación eosinofílica en ausencia del clásico mercanismo Th2 mediado por la alergia.
Asma Asociada a Obesidad
• Afecta fundamentalmente a mujeres con un BMI elevado. Padecen exacerbaciones frecuentes y muchos síntomas, pero con una función pulmonar poco alterada. Mecanismos propuestos: Los mecanismos propuestos son: factores inmunionflamatorios,hormonales, mecánicos.déficit de vitamina D y presencia de comorbilidades como SAHS o RGE. Con frecuencia muestrn poca eosinofilia, niveles bajos de FENO y pobre respuesta a los glucocorticoides.
Asma Neutrofílica de Inicio Tardio
Se asocia a un aumento de la metaloproteasa en el BAL y se puede acompañar de limitación crónica al flujo aéreo con importante atrapamient .Pueden existir antecedentes de tabaquismo y los glucocorticoides son poco eficaces.
TRATAMIENTOObjetivo
El objetivo principal del tratamiento del asma es:-Lograr y mantener el control de la enfermedad lo antes posible.-Prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al flujo aéreo.-Reducir al máximo su mortalidad.
Tratamiento de mantenimiento
Tratamiento. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 55 71.‐
Determinación gravedad antes de comenzar tratamiento
En la presentación inicial de la enfermedad, si el paciente no está recibiendo tratamiento de mantenimiento, se debe valorar la gravedad y utilizarla como guía para elegir el tratamiento farmacológico y tomar otras decisiones terapéuticas.
Escalón 5 (I)
Escalón 5 (II)1) AUMENTAR LA DOSIS DE GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
HASTA UNA DOSIS ALTA EN COMBINACIÓN CON UN AGONISTA B2-ADRENERGICO DE ACCIÓN LARGA.1) Dosis medias y altas los GCI se administran 2 veces al día2) Budesonida: Se puede aumentar su eficacia terapéutica
aumentando la frecuencia de administración hasta 4 veces al día.
Si a pesar de dosis altas de GCI, seguimos con mal control, añadir:2) TIOTROPIO y/o3) ALRT (antagonista de los R de los leucotrienos): MONTELUKAST y/o4) TEOFILINA
Si a pesar de todo lo anterior, seguimos con mal control:
Considerar tratamiento por fenotipos:
5) OMALIZUMAB: Asma alérgica6) AZITROMICINA: Asma neutrofílica7) REDUCCIÓN PONDERAL: Obesidad.
Escalón 6En todos los pacientes que:- Asma permanezca mal controlada a pesar de utilizar
todos los fármacos del Escalón 5.
- Limitación diaria de sus actividades y exacerbaciones frecuentes….
Escalón 6Habría que considerar:1) Termoplastia y/o
2) Triamcinolona IM (trigon de pot) o
3) Glucocorticoides VO - Dosis más baja eficaz posible
- Durante el mínimo tiempo posible.- Vigilar efectos adversos: osteoporosis, fracturas,
HTA, descompensación DM…
Tratamiento Asma.
MepolizumabReslizumab
Pitrakinraligustrazine
Omalizumab
Lebrikizumab
MEDI-528
Nuevas dianas terapéuticas
Omalizumab en el tratamiento del asma alérgico grave
Criterios de derivación al especialistaNo se pudo establecer de forma objetiva el diagnóstico de asma con exploraciones complementarias básicas; valoración de la intensidad de la inflamación bronquial; valoración de posible componente alérgico; sospecha de pseudoasma; sospecha de enfermedad agravante no diagnosticada; sospecha de asma ocupacional; lactante con sibilancias moderadas persistentes, que no responde al tratamiento habitual; no se dispone de los recursos necesarios para valorar los posibles desencadenantes o la función pulmonar.Mal control sintomático; exacerbaciones frecuentes; riesgo futuro incrementado; administración de tratamientos especiales (inmunoterapia con alérgenos, omalizumab, termoplastia, macrólido, etc.); efectos secundarios graves del tratamiento; rinosinusitis y poliposis nasal graves; niños con asma moderada o grave que no se controle con la medicación apropiada una vez comprobada la técnica de inhalación y la adherencia al tratamiento.Síndrome de solapamiento asma/EPOC, asma grave no controlada tras dosis elevadas de tratamiento convencional múltiple; aspergillosis broncopulmonar alérgica; embarazada asmática mal controlada; antecedentes de asma de riesgo vital; exacerbación por administración de AINE (EREA); asma corticodependiente o corticorresistente; anafilaxia; alergia alimentaria
PROBLEMAS TERAPÉUTICOS
FORMAS ESPECIALES
PROBLEMAS
DIAGNÓSTICOS
Indicación actual de Omalizumab (UE)
FEV1 = Volumen espiratorio forzado en 1 segundo; CEI: corticoesteroides inhalados; IgE = Inmunoglobulina E; LABA = Agonistas beta2 de larga duración; Xolair® European SmPC 2012. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000606/WC500057298.pdf [Accessed 06 October 2016].
Mejoría del control del asma en pacientes (edad ≥6 años)
• Asma alérgico grave persistente• Prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes• Síntomas diurnos o despertares nocturnos frecuentes• Múltiples exacerbaciones del asma grave documentadas, a pesar de las altas
dosis diarias de CI más un LABA• En pacientes ≥12 años: función pulmonar reducida (FEV1 <80%)
Posología y forma de administración1
IgE = Inmunoglobulina E.
1. XOLAIR EU Summary of Product Characteristics (2015).
Niveles basales de lgE en suero (UI/mL)
Peso corporal (kg)
Pauta de 2 semanas Pauta de 4 semanas
• La dosis adecuada y la frecuencia se determinan a partir de los niveles basales de IgE (UI/ml) antes del inicio del tratamiento y del peso corporal (kg)
• Administración subcutánea cada dos o cuatro semanas
Omalizumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado frente a IgE
• Se une a la IgE circulante independientemente de su especificidad
• Forma pequeños complejos, biológicamente inertes de Omalizumab: IgE
• No activa el complemento
Adapted with permission from Boushey H. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S77-S83.
CDRs* murino(<5% de la molécula)
Estructura humana
de la IgG1 kappa(>95% de la molécula)
*CDR = región determinante de la complementariedad
F c ε R I = Re c ep t o r d e I g E d e a l t a a f i n i da d 1 ; GM -C S F = F ac t o r es t i m u l an t e de co l on i as d e g r an u l o c i t o s y m agr ó f a gos ; I gE = I nm un og l obu l i na E ; I L = I n t e r l e uq u i n a ; L i n f oc i t os T H = L i n f oc i t os T co l ab o r ad ore s .
FcεRI
Mastocito
IgE
Células epiteliales
Célula plasmática
Alérgeno
Célula dendrítica
IgEIgE
FcεRI
Célula B
Inflamación crónica
de vía respiratoria
Bronco-contricción
crónica
RemodelaciónHiper-sensibilidad
EXACERBACIONES
RESPUESTA FASE TARDÍA
Citoquinas (IL4, IL5, GM-CSF), Quimioquinas, Factores de crecimiento
Célula TH2
IL4, IL13
EosófiloGM-CSF, IL3, IL5
GM-CSF, IL3, IL5
GM-CSF, IL13
IgE
BasófiloFcεRI
Histamina, leucotrienos, Factores de activación de plaquetas, Triptasa, Prostaglandina D2, Citoquinas
Broncoespasmo Edema Secreción mucosa
RESPUESTA FASE TEMPRANA
SÍNTOMAS DE DÍA Y DE NOCHE
Omalizumab actúa directa e
indirectamente para interrumpir la
respuesta inflamatoria alérgica y la
inflamación de las vías respiratorias6
1. Rabe KF et al. Allergy 2011;66:1142-51. 2 Chanez P et al. Respir Med 2010;104:1608-17. 3 Prussin C et al. J Allergy Clin Immunol 2003;112:1147-54. 4 Djukanović R et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:583‒93. 5 Hochaus G et al. Curr Med Res Opin 2003;19:491–8. 6 Holgate ST et al. Allergy 2009;64:1728-36. 7 Beck LA et al. J Allergy Clin Immunol 2004;114:527-30. 8 Massanari M et al. Respir Med 2010;104:188-96. 9 Noga O et al. Int Arch Allergy Immunol 2003;131:46–52. 10. Fahy JV et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1828-34. 11. van Rensen ELJ et al. Allergy 2009;64:72-80. 12 Humbert M et al. Allergy 2008;63:592-6. 13 Korn S et al. Respir Med 2009;103:1725-31. 14 Riccio AM et al. Int J Immunopathol Pharmacol 2012;25(2):475–84. 15 Mauri P et al. Immunol Letters 2014;162:2–10. 16 Roth M et al. PLoS ONE 2013;8(2):e56015. 17. Hoshino M et al. Respir 2012;83:520–8. 18. Pace E et al. Allergy 2010;65:1495-6. 19 Berger P et al. Allergy 2007:62:154-61.
Omalizumab es el primer anticuerpo de anti-IgE monoclonal humanizado1–19
43
Los 7 objetivos del tratamiento del paciente con AAG
Control de síntomas.
Mejorar la calidad de vida.
Disminuir las hospitalizaciones y las visitas al especialista.
Evitar los efectos adversos del tratamiento.
Prevenir exacerbaciones.
Minimizar la pérdida progresiva de FP.
Prevenir el remodelado.
44
Omalizumab
5. Humbert et al (INNOVATE). Allergy 2005;60:309–316. NNT = número de pacientes que es necesario tratar; RRR = reducción del riesgo relativo
45
Omalizumab: Reducción de exacerbaciones
Estudio INNOVATE
Omalizumab reduce las exacerbaciones en pacientes con altos niveles de biomarcadores
Tasas de exacerbaciones
Bajos niveles basales de FENO
Altos niveles basales de
FENO
Bajos niveles basales de eosinofilos
Altos niveles basales de eosinofilos
Bajos niveles basales de periostina
Altos niveles basales de periostina
Omalizumab 0.60 0.50 0.65 0.70 0.73 0.66Placebo 0.71 1.07 0.72 1.03 0.72 0.93
n=193p=0.45*
Porc
enta
je d
e re
ducc
ión
de la
tasa
de
exac
erba
cion
es p
or a
sma
(mea
n, 9
5% C
I) FENO40
0
-40
-80
20
-20
-60
Eosinofilos Periostina
n=201p=0.001*
n=383p=0.54*
n=414p=0.005*
n=279p=0.94*
n=255p=0.07*
<19.5 ppb 19.5 ppb <260/L 260/L <50 ng/mL 50 ng/mL
-16
-53
-9
-32
-3
-30
6(ii)
FENO = fractional exhaled nitric oxide. Hanania NA, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med, 2013; 187:804-11.
NEXTBACKGLRESP/XOL/0028 Date of preparation: July 2015
Braunstahl et al (eXpeRience). Respir Med 2013;107:1141–1151.47
Omalizumab: Reducción de exacerbaciones en estudios de vida real
Estudio EXPERIENCE
Braunstahl et al (eXpeRience). Respir Med 2013;107:1141–1151.48
Omalizumab: El control de síntomas y QoL en estudios de vida real
Estudio EXPERIENCE
Omalizumab reduce el requerimiento de corticoides orales
5(vi)
Series1
-50%
-40%
-30%
-20%
-10%
0%
10%
20%
30%
-45%
18.3%
Omalizumab + OAT (n=59) OAT (n=23)
% c
ambi
o de
la m
edia
de
la d
osis
de
man
teni
mie
nto
de O
CS
Cambio desde el basal en la media de mantenimiento de la dosis de
OCS a la semana 321
*p=0.013 (Omaluzumab + OAT vs. OAT); OAT = Tratamiento de asma optimizado.1, Siergiejko Z, Swiebocka E, Smith N, et al. Oral corticosteroids with omalizumab in severe allergic (IgE-mediated) asthma patients. Current Medical Research & Opinion 2011;27(11):2223–2228.
OCS reduced/stopped0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
62.7
30.4
Omalizumab + OAT (n=59) OAT (n=23)
Cambio en el uso de corticoides orales a la semana 32 comparados
con el basal
Paci
ente
s (%
)
p=0.013p=0.002
NEXTBACK
OCS reducción/interrupción
>5000Frecuencias similares de eventos adversos entre omalizumab y los
grupos control incluso en los pacientes con asma severa.
Pacientes tratados con omalizumab
La mayoría de los AEs son de corta duración y leves-
moderados.1
Más de 10 años de experiencia (sin incluir los pacientes incluidos
en estudios clínicos) en el tratamiento de pacientes con
asma alérgico grave en España
Seguridad de omalizumab
NEXT7 BACK
Seguimiento y respuesta
Recomendaciones de seguimiento (primeros 4-6 meses): Evaluación clínica habitual; no necesaria monitorización especial Tratamiento adicional: posibilidad de reducir corticoides sistémicos
o inhalados en función de la respuesta
Valoración clínica de la respuesta: Hasta las 16 semanas: receptores FcRI, < producción IgE QoL, corticoides, medicación rescate, exacerbaciones
Independiente del nivel IgE, edad, uso de corticoides, FEV1
Duración del tratamiento: Largo plazo (necesaria mayor experiencia para alternativas).
CONOCIENDO NUCALATRATAMIENTO ADICIONAL DIRIGIDO ANTI-IL5 PARA PACIENTES ADULTOS CON ASMA EOSINOFÍLICA REFRACTARIA GRAVE
ESP/NLA/0064/16 11/2016Solo con fines ilustrativos.El vial no se muestra a tamaño real
®
1
( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento
Es importante identificar el fenotipo de asma grave de su paciente4,5
El asma grave es una enfermedad heterogénea compuesta por fenotipos diferentes con características fisiopatológicas y clínicas específicas4,5
Se calcula que el porcentaje de pacientes asmáticos con asma grave llega al 10%6
El asma eosinofílica grave es un fenotipo de asma grave identificable que se caracteriza por inflamación eosinofílica4,7
En este fenotipo, los niveles de eosinófilos son un biomarcador útil de los síntomas y la gravedad del asma8,9
Un aumento del número de eosinófilos en sangre puede asociarse a exacerbaciones de asma grave7,10
Los eosinófilos desempeñan una función en la inflamación prolongada y el riesgo de exacerbación, bajo el control de IL-510–12
La interleucina 5 (IL-5) es la principal citocina responsable del crecimiento, diferenciación, captación, activación y supervivencia de los eosinófilos1,11
53
Conociendo Nucala – Tratamiento adicional para pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria grave
54
Nucala es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la unión de la interleucina 5 (IL-5) a la cadena alfa del complejo receptor de IL-5 (IL-5R), expresado en la superficie celular de los eosinófilos. Esto inhibe la señalización de IL-5R y el crecimiento, diferenciación, captación, activación y supervivencia de los eosinófilos1,11,13,14
¿CÓMO FUNCIONA NUCALA®?
®
®
Mecanismos de acción de mepolizumab y de omalizumab
Omalizumab se une a la IgE de manera selectiva y reduce la cantidad de IgE libre disponible para desencadenar la cascada alérgica mediante su unión a basófilos y mastocitos15.
Mepolizumab actúa sobre los eosinófilos al bloquear directamente su interacción con IL-51.
Los mecanismos de acción de las dos moléculas son diferentes y reflejan los distintos fenotipos de asma grave para los que están indicadas: mepolizumab para el asma eosinofílica refractaria grave, y omalizumab para el asma alérgica persistente grave1,16.
55
Mecanismos de acción Mepolizumab X Omalizumab
56 1. Nucala SmPC, 2015.
Inflamación en el asmaFisiopatología de los distintos tiposde asma
25
Macrófagos
NKTLinfocitosIL-33
Alérgenos
Célulascalciformes
Polución, microbios
IL-33IL-25TSLP
Célulasdendríticas
IL-33IL-25TSLP
IgE
Linfocitos B
Eosinófilos
Células del músculo liso
Neutrófilos
Linfocitos TNaive
Epitelio de lasvíasrespiratorias
ILC2
Basóilos Mastocitos
IL-13 IL-13
TH2
IL-5
IL-13
IL-4,IL-13
IL-5
IL-13
Asma alérgica eosinofílica Asma no alérgica eosinofílica Asma neutrofílica
CXCL8GM-CSF
LinfocitosTh17
IL-17A
IL-17R
Adaptado de Brusselle G et al. 2014
17
Nucala®, incorporado a dosis altas de ICS y a, al menos, un tratamiento adicional de mantenimiento, redujo los niveles de eosinófilos en sangre desde un nivel inicial de 290 cél/µL hasta 40 cél/µL en la semana 32 (n=182), lo que supuso una reducción del 84% frente a placebo. Esta reducción se observó dentro de las 4 primeras semanas de tratamiento.1
57
¿Cuál es el efecto farmacodinámico?
Conociendo Nucala®
¿Quién, de entre sus pacientes, podría beneficiarse de Nucala®?
Nucala® está indicado como tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria grave1
El programa de desarrollo clínico de Nucala® evaluó su eficacia en un grupo de pacientes con asma eosinofílica grave, identificados utilizando estos tres criterios:1
1. Tratamiento actual – dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS) y al menos un tratamiento de mantenimiento adicional, con o sin uso de corticosteroides sistémicos
2. Antecedentes de exacerbación – dos o más exacerbaciones en los 12 meses previos
3. Niveles de eosinófilos en sangre – ≥150 cél/μL al inicio del tratamiento o ≥300 cél/μL en los 12 meses anteriores (determinado mediante una prueba de sangre)
58
¿Para quién es?
Estudio DREAM18
Eficacia y seguridad de la dosis de Mepolizumab en asma grave
Objetivo: evaluar la eficacia, seguridad y farmacodinámica de tres dosis de mepolizumab administrado por vía IV* cada cuatro semanas comparado con placebo en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave
Diseño del estudio18
60
Cuando se incorporaban ambos tratamientos a ICS de dosis altas y a, al menos, un tratamiento adicional de mantenimiento
AleatorizaciónPeriodo de
PreinclusiónSeguimiento
2 semanas 4 semanas52 semanas
Visitas en la semana 0, semana 1, semana 4 y en intervalos de 4 semanas a partir de entonces
Visita 1 Visita 2Aleatorización
Visita 16 Visita 17
Mepolizumab 750 mg IV (cada 4 semanas) (n = 156)*
Mepolizumab 250 mg IV (cada 4 semanas) (n = 152)*
Mepolizumab 75 mg IV (cada 4 semanas) (n = 153)*
Placebo IV (cada 4 semanas) (n = 155)*
*dosis / vía de administración solamente utilizada en investigación
Estudio DREAM
Criterios de inclusión18
Tratamiento Inflamación eosinofílicaAntecedentes de exacerbación
Altas dosis de ICS/LABA (≥880g de propionato de fluticasona o equivalente)
y terapia de mantenimiento adicional con o sin corticosteroides
sistémicos
Definida como:
1. Recuento de eosinófilos ≥300 cél/L en la sangre periférica
2. ≥3% de eosinófilos en esputo
3. Concentración FeNO de 50 ppb o más
4. Deterioro del control del asma tras una reducción del 25% o menos, en la dosis de mantenimiento corticoides inhalados o orales
Antecedentes de ≥2 exacerbaciones en el año
previo
Estudio DREAM
Entre los criterios de inclusión de DREAM, encontramos:
Variable primaria y variables secundarias18
62
Variable primaria– Tasa de exacerbaciones clínicamente relevantes, definido como el empeoramiento
del asma que requería el uso de corticoides sistémicos durante al menos 3 días, hospitalización o visita a urgencias
Variables secundarias
– FEV1 pre-broncodilatador en la semana 52
– Puntuación del AQLQ en la semana 52
– Tasa de exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita a urgencias
– Puntuación del ACQ en al semana 52
AQLQ = Asthma Quality of Life Questionnaire; ACQ = Asthma Control Questionnaire.
Estudio DREAM
300
250
200
150
100
50
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Reducción en el número acumulado de las exacerbaciones en el tiempo18
Placebo N=15575 mg mepolizumab N=153250 mg mepolizumab N=152750 mg mepolizumab N=156
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
Tasa
med
ia a
nual
de
exac
erba
cion
es
clín
icam
ente
rele
vant
es
Tasa de exacerbaciones clínicamente relevantes / año
• Placebo: 2.40• 250mg: 1.46
(39% reducción, p<0,001)• 75 mg: 1.24
(48% reducción, p<0,001)• 750 mg: 1.15
(52% reducción, p<0,001)
Estudio DREAM
~ 50% reduction
*Adaptado de Pavord ID et al. Lancet. 201218
Reducción en la tasa media anual de exacerbaciones con resultado de hospitalización o visita a urgencia18
Estudio DREAM
La tasa de exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita a urgencias fue menor en los pacientes de los grupos tratados con mepolizumab que en los del grupo placebo*
* No es posible inferir significación estadística debido a la metodología de jerarquía estadística (gatekeeping approach)
0,43
0,17
0,250,22
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
PlaceboN = 155
Mepolizumab75 mg
N = 153
Mepolizumab250 mgN = 152
Mepolizumab750 mgN = 156
Tasa
de
exac
erba
cion
es p
or p
acie
nte
/ añ
o
Respecto a placebo
0.40 (0.19, 0.81)
Respecto a placebo
0.58 (0.30, 1.12)
Respecto a placebo
0.52 (0.27, 1.02)
P
value2
0.106
P
value2
0.106
*Adaptado de Pavord ID et al. Lancet. 201218
Acontecimientos adversos18
Placebo Mepolizumab IV
N = 155 (%) 75 mgN = 153 (%)
250 mgN = 152 (%)
750 mgN = 156 (%)
AAs que llevaron a la interrupción permante del tratamiento del estudio o de la retirada del estudio
6 (4) 5 (3) 8 (5) 9 (6)
Acontecimientos adversos fatales 0 0 2 (1) 1 (<1)Acontecimientos adversos graves durante el tratamiento 25 (16) 20 (13) 24 (16) 19 (12)Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 17 (11) 11 (7) 16 (11) 10 (6)
Infecciones 5 (3) 7 (5) 3 (2) 5 (3)Trastornos cardiacos 1 (<1) 2 (1) 1 (<1) 4 (3)Lesiones, envenamiento y complicaciones de procedimiento 2 (1) 1(<1) 2(1) 1(<1)
Desórdenes gastrointestinales 1 (<1) 0 2(1) 1 (<1)Trastornos del sistema nervioso 3 (2) 0 0 1 (<1)Trastornos renales y urinarios 2 (1) 0 2(1) 0Trastornos vasculares 0 2(1) 1 (<1) 1 (<1)
Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron dolor de cabeza y nasofaringitis
Estudio DREAM
*Adaptado de Pavord ID et al. Lancet. 201218
Estudio MENSA19
Investigando la seguridad y eficacia de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave
Estudio MENSA19
19
Criterios de inclusión19
68
Altas dosis de corticosteroides inhalados
(ICS) (880 μg de propionato de fluticasona
o equivalente y
Al menos 3 meses de tratamiento con una
terapia de mantenimiento adicional
Dos o más exacerbaciones en los 12 meses previos que fueron
tratados con corticosteroides orales
sistémicos (OCS)
Tratamiento actual
≥150 cél/L al inicio del estudio
O
≥300 cél/L en los 12 meses anteriores.
Antecedentes de exacerbación
Nivel de eosinófilos en sangre
Estudio MENSA
Variable primaria y variables secundarias19
69
Variable primaria
– Tasa anualizada de exacerbaciones clínicamente relevantes
Variables secundarias
– Tasa anualizada de exacerbaciones con resultado de hospitalización o visita a urgencias
– Tasa anualizada de exacerbaciones con resultado de hospitalización
– Cambio del valor inicial de FEV1
– Cambio de la puntuación del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
Estudio MENSA
Nucala® redujo las exacerbaciones* de forma significativa en un 53%19
Nucala® redujo en un 61% la tasa media anual de exacerbaciones con resultado de hospitalización o visita a urgencias con respecto a placebo, cuando se incorporaban ambos tratamientos a ICS de dosis altas y a, al menos, un tratamiento adicional de mantenimiento (Nucala®: 0,08 al año, placebo: 0,20 al año; p=0,02)
Reducción en la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes frente a placebo en la semana 32 (variable primaria de MENSA)
*Definido como el empeoramiento del asma que requería el uso de corticoides sistémicos durante al menos 3 días, hospitalización o visita a urgencias.
19
71
Nucala® mejoró la calidad de vida relacionada con la salud en 7,0 puntos*19
El Cuestionario de Enfermedades Respiratorias de St. George (SGRQ) es una herramienta para evaluar el estado de salud, bien establecida y específica de la enfermedad, desarrollada para el asma y la EPOC, y en la cual, una diferencia de ≥4 puntos se considera clínicamente relevante20
Nucala® produjo mejoras en el cuestionario de calidad de vida (SGRQ), en comparación con placebo* en 7,0 puntos (p<0,001) 19
Mejora en la puntuación total del SGRQ desde los valores iniciales frente a placebo en la semana 32 (variable secundaria de MENSA)*
*No es posible inferir significación estadística debido a la metodología de jerarquía estadística (gatekeeping approach) utilizada. Los valores p proporcionados están sin ajustar para comparaciones múltiples.**Diferencia frente a placebo (IC 95%): -7 (-10,2 a -3,8). Puntuación inicial Nucala® y placebo: 47,9 y 46,9 puntos respectivamente.
19
El estudio MENSA, de fase III, confirma el beneficio en la reducción de exacerbaciones proporcionado por Nucala®, y aporta más información sobre las mejoras en la calidad de vida y el control del asma, en pacientes identificados según sus características clínicas y sus niveles de eosinófilos
Conclusión19
72
Estudio MENSA
Estudio SIRIUS21
Efecto reductor en el uso de corticosteroides orales de mepolizumab en asma eosinofílica
Variable primaria y variables secundarias21
35
Variable primaria– Porcentaje de reducción de la dosis diaria de OCS durante las semanas 20 a 24 en
comparación con la dosis determinadas durante la fase de optimización, en las siguientes categorías:– 90% a 100% de reducción – 75% a <90% de reducción– 50% a <75% de reducción– >0% a <50% de reducción
– Sin disminución de la dosis de OCS, falta de control del asma durante las semanas 20 a 24, o la retirada del tratamiento
Variables secundarias– Cada uno de los siguientes ítems, mientras que se mantiene el control durante las
semanas 20 a 24: – Proporción de pacientes que tuvieron una reducción de ≥50% en la dosis de OCS– Proporción de pacientes que tuvieron una reducción a ≤5.0 mg / día– Proporción de pacientes que lograron un cese total de la dosis de OCS– La mediana del porcentaje de reducción en la dosis de OCS
Estudio SIRIUS
Estudio SIRIUS21
75
21
*l
Criterios de inclusión21
76
Tratados con altas dosis de corticosteroides inhalados (ICS) y
Tratamiento con terapia de control adicional
Tratamiento actual
≥150 cél/L en sangre periférica al inicio del
estudioo
≥300 cél/L en sangre periférica en los 12 meses anteriores
Nivel de eosinófilos en sangre
Estudio SIRIUS
Dependencia de OCS
Uso de corticosteroides sistémicos de
mantenimiento durante los últimos 6 meses (5 a
35 mg / día de prednisolona o
equivalente en la visita 1)
No fue necesario que los pacientes tuvieran antecedentes
de exacerbaciones
2317
13 10
36
118
1511
56
0
20
40
60
Mepolizumab 100 mg SC (N = 69)Placebo (N = 66)
Reducción significativa de la dosis de OCS frente a placebo21
- Variable primaria
37
– Sin disminución de la dosis de OCS, falta de control del asma durante las semanas 20 a 24, o la retirada del tratamiento
(n = 25)
(n = 37)
(n = 5)
(n = 12) (n = 10)(n = 9) (n = 7)(n = 7)
Análisis de la reducción del % de OCS respecto al valor inicial durante las semanas 20 a 24 por categorías de reducción
(n = 7)
(n = 16)
Red
ucci
ón d
esde
el v
alor
in
icia
l (%
)
>0% a <50%50% a <75%75% a <90%90% a 100%
Estudio SIRIUS
Las odds de lograr una reducción de la dosis de OCS y mantener a su vez el control de los síntomas en pacientes tratados con Nucala® era 2,39 veces mayor que en pacientes tratados con placebo*, p=0,008
*Cuando se incorporaron ambos tratamientos a ICS de dosis altas y al menos un tratamiento adicional de mantenimiento
*Adaptado de Bel EH et al. N Eng J Med. 201421
Reducción significativa de la dosis de OCS – medida por resultados secundarios de eficacia21
38
54 54
14
33 32
8
0
20
40
60
(n = 37)
(n = 37)(n = 37)
Por
cent
aje
de
paci
ente
s
Mepolizumab 100 mg SC (N = 69)Placebo (N = 66)
(n =21)(n =22)
(n =37)
Cese total de la dosis de OCS
Reducción de la dosis de OCS a ≤5
mg
≥50% de redución en la dosis diaria
de OCS
OR 2.26P=0,03
OR 1.67P=0,41
OR 2.45P=0,02
Estudio SIRIUS
(n =5)(n =10)
La mediana de la reducción en la dosis diaria de OCS fue del 50% en el grupo de Nucala® y del 0% en el grupo placebo (p=0,007), cuando se incorporaron ambos tratamientos a ICS
de dosis altas y a, al menos, un tratamiento adicional de mantenimiento
Nucala® redujo la dosis diaria de corticosteroides orales (OCS) a la vez que mantenía el control de los síntomas21
79
El 54% de los pacientes tratados con Nucala® frente al 33% de los tratados con placebo, logró reducir la dosis diaria de OCS en al menos, un 50%* (p=0,03)
54% de los pacientes tratados con Nucala® frente al 32% de los tratados con placebo, logró reducir la dosis diaria de OCS hasta ≤5mg* (p=0,02)
La mediana de la reducción porcentual en la dosis diaria de OCS fue del 50% en el grupo Nucala® y del 0% en el grupo placebo (p=0,007)
En el grupo de Nucala®, el 14% de los pacientes logró un cese total de la dosis de OCS frente al 8% del grupo placebo (p=ns)
Las odds de lograr una reducción de la dosis de OCS y mantener a su vez el control de los síntomas en pacientes tratados con Nucala (n=69) era 2,39 veces mayor que en pacientes tratados con placebo* (n=66), p=0,008 (variable primaria del estudio SIRIUS)
*Cuando se incorporaron ambos tratamientos a ICS de dosis altas y al menos un tratamiento adicional de mantenimiento21
®
21
Perfil de Seguridad
81
Perfil de seguridad de Nucala
Nucala® está autorizado solo para uso s.c.1
Reacciones adversas de los dos estudios controlados con placebo en pacientes que recibieron Nucala® (n=263)1
*Systemic reactions including hypersensitivity have been reported at an incidence comparable to that of placebo1 **The most common symptoms associated with SC injections included: pain, erythema, swelling, itching and burning sensation1
The frequency of adverse reactions is defined using the following convention: very common (≥1/10) and common (≥1/100 to <1/10)1
®
Clasificación del control del asma en adultos
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33‐54.
Tratamiento de mantenimiento
• Control del asma y prevención de las exacerbaciones: Escalones terapéuticos:
– Inhaladores y nebulizadores– Otros tratamientos:
• Control ambiental y medidas de evitación• Inmunoterapia con alérgenos• Vacuna antigripal y antineumocócica
• Educación: - Es parte indispensable del tratamiento de la enfermedad - Adquisición de información y habilidades de autocuidado - Mejorar el cumplimiento terapéutico - Conseguir el control de la enfermedad - Reducir exacerbaciones - Mejorar calidad de vida - Reducir cortes sanitarios • Valorar adhesión e inercia terapéutica
Tratamiento de mantenimiento
• La vía inhalatoria es la de elección para el tratamiento del asma.
• Con una técnica correcta todos los dispositivos se han mostrado eficaces.
• Debe elegirse el dispositivo adecuado para cada paciente.
• Debe adiestrarse a los pacientes en la técnica de inhalación.
• La técnica de inhalación debe ser supervisada.
Algoritmo diagnóstico
-
Diagnóstico. En: Plaza V (Coord). GEMA4.0. Madrid: Luzán 5; 2015. p. 33‐54.
Termoplastia I• Consiste en la aplicación de calor generado por radiofrecuencia, mediante un
catéter que se introduce en el árbol bronquial con broncoscopia flexible, para reducir la cantidad y contractilidad del músculo liso.
• En una fase inicial se utilizó un modelo experimental animal. Posteriormente, 2 ensayos clínicos aleatorizados han examinado la seguridad y eficacia de la termoplastia en pacientes con asma moderada-grave tras un año de seguimiento. Los resultados muestran que es un procedimiento seguro, con efectos adversos en general transitorios, y que comporta algunos beneficios clínicos.
• Meta-análisis muestra mejores resultados con TB que TB simulada y grupo control respecto AQLQ, PEF.
• A los 2 años, se estabilizan los efectos adversos.
Termoplastia II
Meta-analysis of the efficacy and safety of bronchial thermoplasty in patients with moderate-to-severe persistent asthma. J Int Med Res. 2011;39(1):10-22.Wu Q, Xing Y, Zhou X, Wang D.
MÚSCULO LISO BRONQUIAL (B2-adrenergicos relajan el ML)
HIPERTROFIA + HIPERPLASIA DEL ML- Cambios de remodelación bronquial:
- Cronicidad del Asma- Resistencias al tratamiento- Pérdida progresiva de función pulmonar.
TERMOPLASTIA
OTROS TRATAMIENTOS (I):CONTROL AMBIENTAL:
- Abandono del tabaquismo activo- Evitar tabaquismo pasivo y otros contaminantes
ambientales- Recomendaciones específicas en casos de asma
alérgica- Intervenciones específicas combinadas- Medidas individuales aisladas ineficaces- Diagnóstico de la intolerancia a AINE
Criterios de derivación al especialistaNo se pudo establecer de forma objetiva el diagnóstico de asma con exploraciones complementarias básicas; valoración de la intensidad de la inflamación bronquial; valoración de posible componente alérgico; sospecha de pseudoasma; sospecha de enfermedad agravante no diagnosticada; sospecha de asma ocupacional; lactante con sibilancias moderadas persistentes, que no responde al tratamiento habitual; no se dispone de los recursos necesarios para valorar los posibles desencadenantes o la función pulmonar.Mal control sintomático; exacerbaciones frecuentes; riesgo futuro incrementado; administración de tratamientos especiales (inmunoterapia con alérgenos, omalizumab, termoplastia, macrólido, etc.); efectos secundarios graves del tratamiento; rinosinusitis y poliposis nasal graves; niños con asma moderada o grave que no se controle con la medicación apropiada una vez comprobada la técnica de inhalación y la adherencia al tratamiento.Síndrome de solapamiento asma/EPOC, asma grave no controlada tras dosis elevadas de tratamiento convencional múltiple; aspergillosis broncopulmonar alérgica; embarazada asmática mal controlada; antecedentes de asma de riesgo vital; exacerbación por administración de AINE (EREA); asma corticodependiente o corticorresistente; anafilaxia; alergia alimentaria
PROBLEMAS TERAPÉUTICOS
FORMAS ESPECIALES
PROBLEMAS
DIAGNÓSTICOS
Gràcies