LUCCACARDIOLOGIA

STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE

Evidenze per la scelta di un trattamento appropriato

Roberto LorenzoniUO Malattie Cardiovascolari - Lucca

Lucca 6 ottobre 2007

LUCCACARDIOLOGIA

Tasso di mortalità in ospedale nei 7 paesi più industrializzati per

STEMI e UA/NSTEMI

0

2

4

6

8

10

12

(%)

USA Giappone Francia Germania Italia Spagna RegnoUnito

UA/NSTEMI STEMI

Source: Datamonitor 2003.

LUCCACARDIOLOGIA

Incidenza di morte, infarto, angina dopo 30 giorni da una SCA

0

5

10

15

20

25

30

35

(%)

Argentina Francia Regno Unito Canada USA Olanda

Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.

LUCCACARDIOLOGIA

ACSACS……

ACSACS……

Primary Primary preventionprevention

•AFCAPS/AFCAPS/TexCAPS TexCAPS

•WOSCOPS WOSCOPS

•ASCOT-LLA ASCOT-LLA •CARDSCARDS

Primary Primary preventionprevention

•AFCAPS/AFCAPS/TexCAPS TexCAPS

•WOSCOPS WOSCOPS

•ASCOT-LLA ASCOT-LLA •CARDSCARDS

Secondary Secondary preventionprevention

•4S 4S >6 mo >6 mo

•CARECARE 3-20 mo 3-20 mo

•LIPIDLIPID 3-36 mo 3-36 mo •HPSHPS

Secondary Secondary preventionprevention

•4S 4S >6 mo >6 mo

•CARECARE 3-20 mo 3-20 mo

•LIPIDLIPID 3-36 mo 3-36 mo •HPSHPS

Treatment gapTreatment gap

Statins administration in ACS in the context of other primary and

secondary prevention trials

Benefit gapBenefit gap: 1-2 yrs: 1-2 yrs

Pre-clinical CHDPre-clinical CHD Chronic CHDChronic CHD

LUCCACARDIOLOGIA

Early statins in ACS: What Evidence?

Observational studies Stenestrand et al , 2001 (RIKS-HIA database) Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) Newby et al, 2002 (SYMPHONY) Fonarow et al, 2005 (NRMI-4) Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS)

Small trials

Large RCTs MIRACL (2001) A to Z (2004) PROVE-IT TIMI 22 (2004)

Meta-analysis

6/35LUCCA

CARDIOLOGIA

LUCCACARDIOLOGIA

Mortality with very early (<24 hrs) statin therapy in patients with ACS

HR 0.44 HR 0.44 (95% CI 0.1-0.64)(95% CI 0.1-0.64)

77

HR 0.16 HR 0.16 (95% CI 0.08-0.37)(95% CI 0.08-0.37)

(n=1426)(n=1426)

(n=6771)(n=6771)

Euro Heart Survey 2001-01 (8.197 patients)Euro Heart Survey 2001-01 (8.197 patients)

LUCCACARDIOLOGIA

MIRACL 1° studio statine nella fase acuta della

SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6

Tempo dell'evento coronarico indice

Mesi dall'evento coronarico

LUCCACARDIOLOGIA

3086 pazienti

24-96 ore (mediana 63 ore)

• Uomini e donne 18 anni

• UA o AMI

• TC 270 mg/dL

• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate

Atorvastatina 80 mg(n=1538)

Placebo(n=1548)

16 settimane

MIRACLdisegno dello studio

Caratteristiche pazienti

• Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero

Endpoint principale di efficacia

Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

LUCCACARDIOLOGIA

MIRACL Eventi ischemici

P=.048

20

15

10

5

0

Placebon=1548

Tempo dalla randomizzazione (settimane)

4 8 12 160

Inci

den

za % Atorvastatina

(80 mg) n=1538

16% RRR nell'endpoint triplo combinato

Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718

LUCCACARDIOLOGIA

MIRACLRiduzione assoluta nel numero degli eventi rispetto alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e

LIPID

Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

LUCCACARDIOLOGIA

High-dose statins in ACS an intriguing hypothesis

The early benefits of statin therapy are derived largely from the anti-inflammatory effects of the drugs

The delayed benefits are lipid-modulated

LUCCACARDIOLOGIAAdapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

Effetto pleiotropico delle statine

Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA

Disfunzione/attivazione endoteliale

Infiammazione/attivazione immunologica

inibitorioinibitorio

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoSintesi

colesterolo epatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombotrombo

Nucleo lipidicoNucleo lipidico

Statine

inibitorio

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI

(effetto lento/ritardato)

LUCCACARDIOLOGIA

MIRACL sottoanalisi di valutazione dei livelli di CRP

Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566

-34%*

11 11.5

2.9

1.9

0

2

4

6

8

10

12

CR

P (

mg

/L)

Baseline 16 settimane

Placebo Atorvastatina 80 mg(n=1548) (n=1538)

*p<0.01

LUCCACARDIOLOGIA

PROVE IT Riduzione aggressiva dei lipidi vs moderata nella fase acuta della SCA

4S4S(N=4444)(N=4444)

CARE (N=4159)CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6

Tempo dell'evento coronarico indice

Mesi dall'evento coronarico

PROVE IT (N=4162)PROVE IT (N=4162)

LUCCACARDIOLOGIA

4162 pazienti

• Uomini e donne 18 anni

• Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio

• TC 240 mg/dL

• Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato

Atorvastatina 80 mg(n=2099)

Pravastatina 40 mg(n=2063)

18-36 mesi

PROVE ITdisegno dello studio

Caratteristiche pazienti

• Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus

Endpoint principale di efficacia

Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504

10 giorni

LUCCACARDIOLOGIA

PROVE IT end point triplo combinatomorte, IMA, recidiva di SCA

Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410

Mese 6 fino a fine dello studio

Randomizzazione a 30 giorni

Giorni successivi alla randomizzazione

Pa

zie

nti

(%

)

100 5 15 20 3025

2

1

0

3P=.046

28% RRR endpointtriplo combinato

28% RRR endpointtriplo combinato

Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg

n=2063

n=2099

6 12 18 24

PP=.003=.003

Mesi successivi alla randomizzazione

Pa

tie

nts

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

n=1752

n=1812

4

5

LDL-C (mg/dL)

20

40

60

80

100

120

Rand. 30 gg 4 Mesi. 8 Mesi. 16 Mesi. finale

Pravastatin 40mg

Atorvastatin 80mg49%

21%

P<0.001

Media finale LDL-CMedia finale LDL-C

Prava 95Prava 95

Atorva 62 Atorva 62

<24h

PROVE IT sottoanalisi: riduzione del colesterolo

LDL

LUCCACARDIOLOGIA

PROVE IT sottoanalisi: riduzione della PCR

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.

Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg

1

10

100

CR

P m

edia

na

(mg

/L)

Randomizzazione 120 giorni30 giorni

2.1 mg/L

1.3 mg/L

Fine dello studio

P<.001

(n=1453) (n=1432)

LUCCACARDIOLOGIA

IM r

ico

rren

te o

mo

rte

coro

nar

ica

(%)

Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28;

Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.00

0.04

0.02

0.06

0.08

0.10

LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L

LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L

LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

PROVE IT sottoanalisi: riduzione di LDL e PCR

LUCCACARDIOLOGIA

PACT (Pravastatin in Acute Coronary Treatment) Pravastatina nelle prime 24 ore della SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice

Mesi dall'evento coronarico

PROVE IT (N=4162)

PACT (N=3408)

LUCCACARDIOLOGIA

PACT: disegno dello studio

3408 pazienti

24 ore

• Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI

• Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato

Pravastatina 20 mg or 40 mg

(n=1710)

Placebo(n=1698)

4 settimane

Caratteristiche pazienti

• Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione

Endpoint principale di efficacia

LUCCACARDIOLOGIA

0

5

10

15

20

PACT risultatiMorte, STEMI, NSTEMI

Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2

Placebon=1698

Pravastatina(40 mg)n=1710

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

6.4% RRR in endpointcombinatoP=NS

%

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

LUCCACARDIOLOGIA

Studio A to Z Simvastatina trattamento moderato vs

intensivo in pazienti con SCA

4S(N=4444)

CARE (N=4159)

LIPID (N=9014)

AVERT (N=341)

MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)

1 2 3 4 5 6

Tempo all'evento coronarico indice

Mesi dall'evento coronarico

PROVE IT (N=4162)PROVE IT (N=4162)

PACT (N=3408)

Phase Z of A to Z (N=4497)

LUCCACARDIOLOGIA

4497 pazienti

• Uomini e donne 21-80 anni

• ACS, MI

• TC 250 mg/dL

• Rispondenti ai criteri stabilità

• Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci

Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio

Caratteristiche pazienti

• Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus

Endpoint principale di efficacia

de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.

Simvastatina40 mg

(n=2265)

Placebo(n=2232)

1 mese 4 mesi 24 mesi

Simvastatina80 mg

Simvastatina20 mg

LUCCACARDIOLOGIA

A to Z: risultatiend point combinato

morte, IMA ictus, recidiva di SCA

0

5

10

15

20

11% RRR inendpointcombinatoP=NS

Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232

Simvastatina (40 mg, 80 mg)

n=2099

0 4 8 12 16 20 24

Mesi dalla randomizzazione

%

27/35LUCCA

CARDIOLOGIA

28/35LUCCA

CARDIOLOGIA

29/35LUCCA

CARDIOLOGIA

30/35LUCCA

CARDIOLOGIA

31/35LUCCA

CARDIOLOGIA

Rotating transducer Normal coronary anatomy

Images courtesy of Cleveland Clinic Intravascular Ultrasound Core Laboratory

The IVUS coronary imaging technique

32/35LUCCA

CARDIOLOGIA

Rosuvastatin 40 mg (n=349 evaluated serial IVUS examinations)

Patients

CAD, undergoing coronary angiography

Target coronary artery: ≤50% reduction in lumen diameter of

≥40 mm segment

No cholesterol entry criteria

≥18 years

Visit:Week:

Lipids LipidsTolerability

IVUSLipids

Tolerability

LipidsTolerability

TolerabilityTolerability Tolerability

1–6

20

313

426

539

652

765

878

991

10104

Eligibilityassessment

CAD=coronary artery disease; PCI=percutaneous coronary intervention; IVUS=intravascular ultrasound

IVUS

ASTEROID –study design

33/35LUCCA

CARDIOLOGIA

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30LDL-C HDL-C TC LDL-C/HDL-C

Mean

ch

an

ge f

rom

base

line (

%)

* p<0.001

- 53%

15%

- 34%

*

*

*

- 59%*

Percentage change in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C ratio

Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

34/35LUCCA

CARDIOLOGIA

(Studio ASTEROID, JAMA 2006)(Studio ASTEROID, JAMA 2006)

Rosuva 40 mgRosuva 40 mgRosuva 40 mgRosuva 40 mg

130130

6060

LDLLDL

Volume ateromaVolume ateromaVolume ateromaVolume ateroma

15

10

5

0

5

10

15

15

10

5

0

5

10

15

---

---

- 8.5%- 8.5%

mediatotalemediatotale

stenosicritiche stenosicritiche

- 6.7%- 6.7%HDLHDL

4343

4949

risultati a 2 annirisultati a 2 anni

35/35LUCCA

CARDIOLOGIA

Conclusioni L’uso precoce di statine nella SCA migliora

la prognosi Non tutte le statine riescono a migliorare

la prognosi Risultati clinici con atorvastatina alte dosi Risultati morfologici con rosuvastatina alte dosi

Il miglioramento della prognosi sembra legato oltre che alla riduzione delle LDL anche all’effetto antinfiammatorio delle statine