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Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica – UNIFICorso di Farmacologia 2005

ANTIDISLIPIDEMICI

Statine

Fibrati

L’origine delle statine:LA COMPACTINA ISOLATA DA Penicillium Citrinum

STATINE

derivate da funghi sintetiche

Gruppo metan-sulfonico

ROSUVASTATINA

OO

N

N

S

N

OH

OHO

O

CH3

CH3

CH3

F

CH3

Ca(3R, 5S)

LE STATINE SONO ANALOGHI METABOLICI DELIdrossi-metil-glutaril- Coenzima A (HMG-CoA)

HMG-CoA

Mevalonato

HMG-CoA reduttasiSTATINE

Squalene

Colesterolo

Le STATINE inibiscono la biosintesi del mevalonato

e dei suoi prodotti

LE STATINE INDUCONO L’ESPRESSIONE dei RECETTORI PER LE LDL NEGLI EPATOCITI

Aumento clearance

LDL circolanti

Aumento espressionerecettori LDL epatici

Deplezione pool critico di colesterolo nell’epatocita

Riduzione attività HMG CoA reduttasi

STATINE

Diminuita produzionedi VLDL

Alterata composizionedelle VLDL

MECCANISMO D’AZIONE DELLE STATINE

PP Responsive Element

• induction of lipoprotein-lipase expression

• induction of apoA-1 and apoA-2 expression (HDL-C)

DNAPPAR RXR

PPARPPAR RXR

NUCLEUS

Glitazones

Fibrates

9cis-Retinoic Acid

Modificata da: Staels B. et al.: Circulation 98, 2088, 1998

Prostanoids

I FIBRATI INTERAGISCONO CON I RECETTORI PPAR

LA FAMIGLIA DEI RECETTORI PPAR

• Membri della famiglia dei recettori nucleari per gli ormoni che fungono da fattori di trascrizione, capaci di trasmettere segnali da fattori liposolubili al genoma.

• I recettori PPAR eterodimerizzano con il recettore X retinoide (RXR) e riconoscono siti specifici del DNA (RE: responsive elements) ai quali si legano inducendo repressione o attivazione di uno specifico gene bersaglio.

• Sono stati identificati, fino ad oggi, tre differenti geni che codificano per tre diversi tipi di recettori PPAR: , (denominato anche , NUC 1 o FAAR) e .

• I recettori PPAR- sono espressi prevalentemente in tessuti che metabolizzano notevoli quantità di acidi grassi, come fegato, rene, cuore e muscolo scheletrico.

• L’espressione dei recettori PPAR- è elevata nel tessuto adiposo, dove modulano la differenziazione degli adipociti ed inducono l’espressione di geni critici per l’adipogenesi.

100

10

Rosuva5,4

Ceriva*10,0

Atorva8,2

Fluva**27,6

Simva*11,2

Prava**44,1

* p<0,05 vs rosuvastatina; ** p<0,001 vs rosuvastatina

IC5

0 (

nM)

(sca

la l

og

)

McTaggart F et al, Am J Cardiol 2001, 87: 28B-32B

Concentrazioni inibenti (IC50) l’enzima HMG-CoA reduttasi

delle principali statine in microsomi epatici umani

Blasetto JW et al, Am J Cardiol 2003, 91:3C-10C

Età >65 anni (n=195)Donne (n=303)Donne in postmenopausa (n=267)

Ipertensione* (n=282)Aterosclerosi (n=221)Diabete tipo 2 (n=32)

Obesità** (n=157)

Var

iazi

on

e ri

spet

to a

l b

asa

le (

%)

* P.A. >140/90 mmHg o assunzione di farmaci antipertensivi; ^BMI >30 kg/m2

-60

-40

-30

-20

-10

0

10

-50

C-LDL

-50 -51-48 -47 -48

-46

-51

C-HDL

9,4 9,8 9,1 8,66,5

9,49,2

TG

-20 -20-17

-20-17

-21

-17

Tipico profilo anti-dislipidemico delle statine(l’esempio è la rosuvastatina x 12 settimane)

I PRINCIPALI TRIALS CLINICI CON LE STATINE:LO STUDIO 4S (1994)

• Pazienti con angina pectoris o pregresso IMA nettamente ipercolesterolemici (LDL-C in media = 188 mg/dl)

• Trattamento: simvastatina (dose 20-40 mg/giorno)

Follow up: 5,4 anni

• Riduzione dei livelli di LDL-C a 122 mg/dl

mediamente del 35%

• End point primario: mortalità totale - 30%

• Mortalità coronarica: diminuzione del 42%

• Incidenza di eventi coronarici gravi: -34%

SIMVASTATINA(studio 4S)

riduzione relativa del rischio (RRR) = 34%

riduzione assoluta del rischio (RAR) = 7,68%

numero necessario da trattare (NNT) = 13

Simvastatina (4S)

Pravastatina (CARE)

Pravastatina (LIPID)

Pravastatina (WOSCOPS)

Lovastatina (AFCAPS)

Gemfibrozil

0 5 10 15 20 25 30 35 40

RRR %

P.S. C-LDL 188

P.S. C-LDL 139

P.S. C-LDL 150

P.P. C-LDL > 155

P.P. C-LDL 150

P.S. C-HDL 32

ANTIDISLIPIDEMICI e RIDUZIONE DEL RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI:

I PRINCIPALI STUDI CLINICI CONTROLLATI

30 decessi 28 infarti miocardici non fatali

6 strokes non fatali

23 interventi di by-pass coronarico

20 interventi di angioplastica 82 ricoveri per angina instabile

Stime tratte dallo studio “LIPID” su 1000 pazienti trattati in un periodo di 6,1 anni

La diminuzione dei livelli di LDL- colesterolo non rappresenta l’unico meccanismo d’azione delle

statine

• sulla funzione endoteliale• sulla parete vasale

• sulla funzione macrofagica• sullla reattività piastrinica

• anti-infiammatori ed immunomodulanti

Le statine esercitano effetti:

HMG-CoA

Mevalonato

Geranyl-difosfato


Farnesyl-difosfato

Squalene

Colesterolo

Dolicololo

Geranylgeranyl difosfato

Ubiquinone

IL “CROCEVIA” DEL MEVALONATO

Farnesyl difosfato Geranylgeranyl difosfato

Prenilazione di proteine

PROTEINE RAS PROTEINE RHO

stimolazione dellaproliferazione edifferenziazione

cellulare

citoscheletrocitochinesi

invasività cellularefagocitosi

IL RUOLO DEGLI ISOPRENOIDI

farnesyltransferasi geranylgeranyltransferasi

Da ROGERS M.J.Statins: lower lipids and better bones ?Nature Medicine 6, 21, 2000

funzione endotelialeeNOS ; t-PA

cellule muscolari liscemigrazione e proliferazione

funzione linfocitariaattivazione e proliferazione

funzione macrofagicametalloproteasi

accumulo esteri del colesterolo

funzione piastrinicaadesione - aggregazione

ossidazione LDL

Principali effetti “pleiotropici” delle statine

STATINE

F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

Da: New Engl.J.Med. 342, 101, 2000

migrazionecellule

muscolarilisce

formazionecellule

schiumose

adesione edinfiltrazioneleucocitaria

celluleT

Modificata da: N.Engl.J.Med. 340,115,1999

adesione edaggregazione

piastrinica

RHO

RHORHO

RHO-chinasi

RHO-chinasi

GDP-

GTP-

(inattiva)

(attiva)

(inattiva)

+

inibizione di

eNOS

Semplificata da: LAUFS U. & LIAO J.K. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors.

Trends Cardiovasc. Med. 10, 143-148, 2000

(attiva)

UP-REGULATION DELLA NO-SINTETASI INDOTTA DA STATINE IN CELLULE ENDOTELIALI IN COLTURA

Da Laufs U. et al: Circulation 97, 1129, 1998

Azioni anti-infiammatorie delle statine

Statine

modulazione dell’espressione genica

Diminuita secrezione di citochine pro-infiammatorie(IL-6, IL-8)

Inibizione della liberazione della chemochina MCP-1

Inibizione dell’espressione di molecole di adesionesui leucociti (CD11, LFA-1)e sulle cellule endoteliali

(ICAM-1, P-selectina, CD40)

molecole di adesione macrofagi

KWAK BR et al: Autoimmunity Reviews 2, 332-338, 2003

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIDISLIPIDEMICI

F.Ledda -Dipartimento Farmacologia - UNIFI

STATINE – TOLLERABILITA’

L’effetto sulla funzione epatica è dose-dipendente, si manifesta entro i primi tre mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1 – 3 % (Farmer J. & Torre Amione G.: Drug Saf. 23, 197, 2000).

Il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e incremento delle CPK di più di 10 volte) è stimato essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in monoterapia. Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale considerevolmente nei pazienti trattati con le posologie più elevate di statine (Christian U. et al. Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998).

STATINE –TOLLERABILITA’FATTORI DI RISCHIO di MIO-TOSSICITA’

(Rosenson RS – Am J Med 116,408, 2004)

Fattori legati al paziente:età avanzata, sesso femminile, disfunzione epatica, insufficienza renale, ipotiroidismo,

dieta (succo di pompelmo), politerapia.

Fattori legati alle statine:alti livelli sistemici, elevata lipofilia, alta

biodisponibilità, ridotto legame alle proteine plasmatiche, meccanismi di bio-

inattivazione (citocromi)

STATINE :INTERAZIONI E TOLLERABILITA’

L’incidenza di miopatia sale dallo 0,1% fino al 3% nei pazienti trattati con associazione statina-acido nicotinico, al 5% nei pazienti trattati con gemfibrozil e statine, ed addirittura al 28% in caso di associazione statina-gemfibrozil-ciclosporina. Il rischio è particolarmente evidente nei soggetti trattati con alte dosi di statine (Christian U. et al.,

Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998).

Nel caso di associazione di questo tipo, è opportuno monitorizzare i pazienti con storia clinica e determinazione dei livelli di CPK ad intervalli di sei settimane (Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996).

F.Ledda -Dipartimento Farmacologia - UNIFI

NewsBayer decides to withdraw cholesterol lowering drug

Fred Charatan, Florida

Cerivastatin (Baycol in the United States, Lipobay in the United Kingdom), a cholesterol lowering drug made by Bayer Corporation

and initially approved in the US in 1997, has been withdrawn by the manufacturer. There have been 31 deaths in the US from severe

rhabdomyolysis in patients taking the drug. Twelve patients were

taking concomitant gemfibrozil, which lowers blood concentration of

triglycerides. Rhabdomyolysis, a serious and potentially fatal adverse effect of all statin (cholesterol lowering) drugs, is about 10 times more common with cerivastatin than with other statins, according to Dr John Jenkins, director of the office of drug evaluation at the US Food and Drug Administration (FDA). Fatal rhabdomyolysis after cerivastatin treatment has been reported most frequently when the drug is given at high doses, when it is used in elderly patients, and particularly when it is prescribed with

gemfibrozil. In a letter to health professionals dated 8 August 2001, Bayer said that its data indicated "an increased reporting rate of rhabdomyolysis at the 0.8 mg dose of Baycol alone." The FDA agreed with and supported Bayer's decision to withdraw cerivastatin from the US

market……………

© BMJ, August 18, 2001

http://bmj.com/misc/terms.shtml

TOSSICITA’ MUSCOLO-SCHELETRICA DA STATINE

è dipendente dalla dose e dai livelli plasmatici

il meccanismo è verosimilmente correlato all’inibizione della

via biosintetica del mevalonato (dolicololo, ubiquinone, prenilazione di proteine ras ?)

è potenziata da interferenze farmacologiche sui processi di degradazione metabolica delle statine

(interazioni di tipo farmacocinetico; es. ciclosporina)

è potenziata da altri farmaci dotati di effetti tossici sul muscolo scheletrico (interazioni di tipo farmacodinamico;

es. gemfibrozil)F.Ledda - Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

“CROSS-TALK BETWEEN STATINS AND PPAR” Semplificata da: Martin G. et al. J.Clin.Invest. 107, 1423, 2001

HMG-CoA

MEVALONATO


SQUALENE

Colesterolo

Geranyl-geranyl difosfato

Prenilazione di proteine

PROTEINE RHO

inibizione attività PPAR

TOSSICITA’ MUSCOLO SCHELETRICA DA STATINELa lezione della cerivastatina

Dosaggi elevati : rischio dose-dipendente

Interazione con i fibrati

Interazioni farmacologiche a livello del sistema dei citocromi (CYP 3A4)

INTERAZIONE FRA SUCCO DI POMPELMO E LOVASTATINA IN VOLONTARI SANI

Da Kantola T. et al: Clin Pharmacol. Ther 63, 397, 1998


• è deputato al metabolismo di quasi il 50 % dei farmaci in uso e degli ormoni steroidei

• la sua attività rappresenta circa il 60 % dell’intera capacità metabolica del fegato ed il 70% circa di quella dell’intestino

• è deputato al metabolismo di quasi il 50 % dei farmaci in uso e degli ormoni steroidei

• la sua attività rappresenta circa il 60 % dell’intera capacità metabolica del fegato ed il 70% circa di quella dell’intestino

CYP3A4

SUBSTRATI DEL CYP-3A4

CYP3A4

Ciclosporina A

Eritromicina

Felodipina

Lidocaina

Midazolam

Nefazodone

Ketocanozolo

Triazolam

Verapamil

Warfarin

Lovastatina Atorvastatina Cerivastatina Simvastatina

Da Christians U. et al.: Pharmacol. Ther. 80, 1-34, 1998

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE:le principali classi di farmaci a rischio

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Ciclosporina Eritromicina, Claritromicina – antibiotici macrolidi Antifungini azolici (ketoconazolo e simili) Calcio-antagonisti Acido nicotinico Diazepam, Midazolam, ecc. – benzodiazepine Anticoagulanti cumarinici (warfarin)

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Gemfibrozil – fibrati


Rosenson R.S. Am J Med 116, 408, 2004

STATINE: incidenza di rabdomiolisi/milione di prescrizioni

(Stati Uniti, dati fino al 2001)

David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585

Rhabdomyolysis per 10000 person-years of therapy with lipid-lowering drugs

used as monotherapy or as combination therapy with another drug

Differenze farmacocinetica delle statine:metabolismo epatico

Fluvastatina

LovastatinaSimvastatinaAtorvastatina

Cerivastatina

Pravastatina

CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8

50 – 80%

Prodotti di degradazione attivi o inattivi

Rosuvastatina

<5%

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Rosuvastatina

CerivastatinaSimvastatina

FluvastatinaAtorvastatina

Pravastatina

* log D con pH 7,4

McTaggart F et al, Am J Cardiol 2001, 87: 28B-32B

Caratteristiche fisico-chimiche delle statine:lipofilia/idrofilia

ROSUVASTATINA inibizione della sintesi di colesterolo negliepatociti rispetto a quella nei fibroblasti

Mc Taggart F, 2003

Nezasa K et al; Drug Metabolism and Disposition, 30:1158-1163, 2002

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

ProstataTesticoliSurreneTiroide

Cervello

OcchioMilza

Ileo

FegatoRene

PolmoneCuore

Cervelletto

CLUptake (mL/min/g tessuto)

Autoradiografia tissutale dopo somministrazione di 5mg/kg di rosuvastatina marcata nel ratto

Distribuzione della rosuvastatina in vari tessuti

trasporto attivo per alta affinità con un sistema organo-specifico(OATPs :Organic Anion Transport

Proteins)

DIAPOSITIVE NON UTILIZZATE A LEZIONE

Da SIRTORI C.R.: Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis. 8, 392, 1998


Effetto inibitorio delle statine sulla crescita di cellule muscolari lisce e

reversione da mevalonatoFonte: Corsini A. et al. Pharmacol. Ther. 84, 413, 1999


Inibizione della secrezionedi metalloproteasi

(gelatinasi)indotta dalla fluvastatina

in macrofagi umaniDa Bellosta et al:

Arterioscl. Thromb.Vasc.Biol.18, 1671, 1998


Baycol Withdrawn From Market

Bayer Pharmaceutical Division voluntarily withdrew its statin

medication Baycol (cerivastatin) from the market on August 9,

2001, because of reports of sometimes fatal rhabdomyolysis,

according to the US Food and Drug Administration (FDA). A story in the August 9, 2001, New York Times said the move was made

because of 31 deaths that had been linked to the cholesterol-lowering medication.

It is believed that >700 000 people in the United States took the drug to lower cholesterol. Those at highest risk for developing rhabdomyolysis were also taking a drug called Lopid or were taking the 0.8 mg dose of Baycol. The FDA advised those patients to discontinue the drug.

Bayer had attempted to make warnings about combining the 2 drugs or going immediately to the higher dose more apparent, but they apparently decided that the new labeling was not doing its job. Baycol will continue to be available in Japan, where neither the high dose nor Lopid is used.

Although rhabdomyolysis is known to occur in rare instances with other statins, the FDA, in a released statement, said it occurred more frequently with Baycol than with other drugs in its class. "We are not considering any regulatory action with regard to the other statins," John Jenkins, director of the agency’s drug evaluation office, told the Washington Post.

SoRelle R. Circulation, August 21, 2001


CASI FATALI DI RABDOMIOLISI DA STATINEREGISTRATI DALLA F.D.A. PRIMA DEL GIUGNO 2000

(Fonte: Staffa J.A.: N Engl J Med 346, 539, 2002)

INCIDENZA PER MILIONE DI PRESCRIZIONI

TUTTE LE STATINE INSIEME : 0,15

CERIVASTATINA : 3,16 ALTRE STATINE : 0,04 – 0,19

CERIVASTATINA / ALTRE STATINE > 16-80

CERIVASTATINA - CASI TOTALI 31 comprendenti:

12 casi in associazione con gemfibrozil12 casi in monoterapia con 0,8 mg6 casi in monoterapia con 0,4 mg

1 caso con dosaggio ignoto


CERIVASTATINA: DATI DELLA FARMACOVIGILANZA ITALIANA

Fonte: Boll. Informazione Farmaci n° 4-5, 2001

Reazioni avverse segnalate al 29/08/2001 : 122Casi di rabdomiolisi: 21

Casi di mialgia/miopatia : 49Altri eventi (cefalea, gastralgia, ecc) : 52

Eventi occorsi in associazione a gemfibrozil : 11Eventi occorsi in associazione a ciclosporina : 1

Casi mortali : 4 3 dei quali per sospetta rabdomiolisi

ed 1 per infarto


CONFRONTO FRA LA POTENZA IN VITRO (IC50)DI DIVERSE STATINE

(Christian U. et al., Pharmacol. Ther. 80, 1, 1998)

Molecola IC50 Rapporto

Cerivastatina

1,1 nM/L ___

Simvastatina

66 nM/L 1/60

Lovastatina 77 nM/L 1/70

Pravastatina

176 nM/L 1/160


DAL PUNTO DI VISTA DEL METABOLISMO EPATICOLE STATINE POSSONO ESSERE DIVISE IN TRE

GRUPPI

Lovastatina, simvastatina atorvastatina e cerivastatina:substrati del CYP3A; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti dal fegato. Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati noti del CYP3A possono interferire con la farmacocinetica di queste statine.

Fluvastatina: substrato prevalente del CYPC9; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti inattivi dal fegato. Potenziali interazioni soprattutto con i substrati del CYPC9 (alprenololo, diclofenac, tolbutamide, warfarin, ecc ).

Pravastatina: mancanza di significativa eliminazione CYP3A-dipendente; la maggior parte della dose è eliminata in forma immodificata.


The tragic rate of rhabdomyolysis with cerivastatin, which seems to be at least ten-fold higher than with first generation statin, indicates weakness in post-release regulation and surveillance of drugs with potential for rare but potentially lethal adverse effects.

The recent experience with troglitazone underscores problems with recognizing adverse clinical outcomes and translating this information to clinicians in a manner that would circumvent or minimize adverse outcomes..……..

……appropriate measures to reduce risk of adverse drug effects should include efforts to delineate the mechanisms by which the toxic effects are produced……In addition, education of physicians on risk-benefit ratios, drug interactions and dosing issues should be intensified……..

J.A. Farmer: Learning from cerivastatin experience. Lancet J.A. Farmer: Learning from cerivastatin experience. Lancet 358358, 1383, , 1383, October 2001October 2001

F. Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

Da: Maron D.J. Circulation 101, 207, 2000


Biodisponibilità (%)

Christians U. et al: Pharmacol.Ther. 80, 1, 1998

0

10

20

30

40

50

60

70

STATINE : FARMACOCINETICA

F.Ledda – Dipartimento di Farmacologia - UNIFI

STATINE: PARAMETRI FARMACOCINETICIDa: Sirtori C.R. et al. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 8,392,1998



Nello studio 4S, fra i 2222 pazienti trattati con simvastatina, si sono verificati 6 casi di aumento delle CPK ed un solo caso di miopatia.

Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors. Drugs 61, 197, 2001



Nello studio EXCEL, in oltre 4000 pazienti con lovastatina, l’incidenza di miopatia è stata stimata in 0,1% nei pazienti trattati con 40 mg al giorno e di 0,2% in quelli trattati con 80 mg al giorno.

Da Davidson M.H. Safety profiles of the HMG-CoA reductase inhibitors. Drugs 61, 197, 2001


Da Christians U. et al.: Pharmacol. Ther. 80, 1-34, 1998INTERAZIONI FARMACOLOGICHE CON LE STATINE


“Simvastatin and rhabdomyolysis”Ricerca su PUB MED – National Library of Medicine

Periodo 1990 - 2001

25 case reports

4 pazienti sottoposti a trapianto3 pazienti con insufficienza renale e/o sottoposti ad

emodialisi1 paziente sottoposto a bypass coronarico

19 pazienti trattati con associazioni farmacologiche

Dati aggiornati al settembre 2001


“Simvastatin and rhabdomyolysis”

Ricerca su PUB MED – National Library of Medicine

Periodo 1990 - 2001

Ciclosporina (5)Gemfibrozil (4)Ketoconazolo (2)Mibefradil (2)Claritromicina (1)Verapamil (1)Warfarin (1)Diltiazem (1)Altri (5)

Associazioni farmacologichecon simvastatina nei casi di rabdomiolisi riportati nella ricerca

Dati aggiornati al settembre 2001


Farmacocinetica delle statine:metabolismo epatico

Fluvastatina

LovastatinaSimvastatinaAtorvastatina

Cerivastatina

Pravastatina

CYP2C9 CYP3A4 CYP2C8


50 – 80%

Prodotti di degradazione attivi o inattivi

Profili farmacocinetici di pravastatina e lovastatina (20 mg/die) In soggetti con trapianto renale trattati con

ciclosporina per 28 giorni.Olbricht C. et al. Clin.Pharmacol. Ther. 62, 311, 1997

Pravastatina (n=22)AUC > 5 volte rispetto a pazienti

non trattati con ciclosporina

Lovastatina (n=21)AUC > 20 volte rispetto a pazienti

non trattati con ciclosporina


INIBIZIONE DELLA SINTESI DI COLESTEROLO IN VARI TESSUTI:Confronto FRA PRAVASTATINA () E SIMVASTATINA ()

Da Koga T. et al. Biochim.Biophys.Acta 1045, 115, 1990

F.Ledda - Dipartimento Farmacologia - UNIFI

SINTESICOLESTEROLO

PROLIFERAZIONECELLULARE

CELLULE DI RATTO

Simvastatina 0,24 2,8Fluvastatina 0,15 2,2Pravastatina 195 inefficace

CELLULE UMANE

Simvastatina 0,03 0,5Pravastatina 15 inefficace

Effetto di statine sulla sintesi di colesterolo e sulla

proliferazione in cellule muscolari lisce vascolari

valori espressi come IC50 in M

Modificata da CORSINI A. et al: Atherosclerosis 101,117,1993


STATINE - FARMACOECONOMIARAPPORTO COSTO/BENEFICIO

Semplificato da: Farmer A.: Am.J.Cardiol. 82, 26M, 1998


Dollari / anno di vitasalvato

Beta bloccanti - post-infarto 3600Statine - prevenzione secondaria 12000

Idroclorotiazide - ipertensione 25400Statine - prevenzione primaria 20000 - 40000Dialisi renale 40000

STATINE: relazione fra dosaggio ed incremento dei valori di

CPK

Rosenson RS: Am J Med 116,408,2004

NEW APPROACHES TO LIPID LOWERING

Torcetrapibcholesteryl ester trasfer protein (CETP) inhibitor

Ezetimibeinhibitor of intestinal cholesterol absorption

Avasimibeacyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase

(ACAT) inhibitor

Department of Pharmacology - UNIFI

Istvan ES, Science 2001, 292: 1160-1164

Legame di Rosuvastatina a HMG-CoA reduttasi alla cristallografia a raggi X

Raggiunto con 10mgRaggiunto con 20mg

Raggiunto con 40mgRaggiunto con 80mg

Non raggiunto

Paz

ien

ti c

he

rag

giu

ng

on

o

l'ob

iett

ivo

(%

)

0

20

40

60

100

80

13,4

n=134

Rosuvastatina

Dose media (mg) 20,8

n=140

Atorvastatina

+5,2%

+58,6%

+2,1%+11,3%

+82,1%

+5,2%

+18,1%

96,2%87,1%

Olsson AG et al, Am Heart J 2002, 144: 1044-1051

Percentuale di pazienti che raggiungono il target di C-LDL

(National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel II: NCTP-

ATP II) dopo 52 settimane, in relazione al dosaggio

New approaches to lipid lowering include new uses of proven treatments and development of novel agents.

Statins with increased LDL-C lowering potency, such as the new statinRosuvastatin have been developed.

New cholesterol transport inhibitors, such as ezetimibe, have been found to produce significant reductions in intestinal cholesterol absorption.

Inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase (avasimibe), which can reduce cholesterol storage in macrophages and thereby in arterial lesions have also been developed.

Combination approaches hold considerable promise……………

NOVEL APPROACHES TO LIPID LOWERING:what is on the horizon ?

Brown WV, Am J Cardiol. 87(suppl), 23B, 2001

dipartimento di farmacologia preclinica e clinica – unifi corso di farmacologia 2005...

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