Käypä hoito suositus – mitä uutta tyypin 2 diabeteksen

hoitoon?

Työterveyslaitos23.5.2008

LL TIMO VALLE

KANSANTERVEYSLAITOS & MEHILÄINEN DIABETESKLINIKKA

Varusmiesten keskipaino

Santtila et al. Med Sci Sports Exerc 38: 1990-4, 2006

Varusmiesten Cooperin testi

Santtila et al. Med Sci Sports Exerc 38: 1990-4, 2006

DIABETEKSEN KÄYPÄ HOITO 2007

SSLY KevätkokousSaariselkä 24.3.2007

Aikataulu

2005

Aloituskokous 8/05 – rajaus, tavoitteet, aikataulu

Ryhmän täydennys (PN, JT, MS)

Työnjako 10/051. näytönastekatsaus

KIRJOITUSVIIKKO (LG,AV,MP)

Tekstin hyväksymiskokous

Lopullinen tekninen tekstimuoto

LAUSUNTOKIERROS

Päätöskokous 12.3.2007

Nettiversio ja virallinen julkistus 05/07

Painettu versio 14.6.2007

2006 2007

Saariselkä

1. Päivitys 10-12/07

Suosituksen aihe

Aikuisten diabetes

tyypistä riippumatta

Fiktiivinen esimerkkipotilas• Suvussa infarkteja 60 vuotiailla, ikä 36 v.

• HbA1c 8.4%, RR 156/96 mmHg, LDL 3.5 mmol/L

• Vyötärönympärys 105 cm, BMI 27 kg/m2

• Potilas tupakoi

DM 1tavoitteet ?

DM 2tavoitteet ?

Erityiset hoidon tavoitteet

• Glykemia

• Lipidit

• Verenpaine

• Tromboosin esto

Lower is better (hypot)

Lower is better

Lower is better

ASA kaikille

Yleiset hoidon tavoitteet

Glukoosi Lipidit Verenpaine

HbA1c 6.0-7.0% LDL< 2.5 mmol/L < 130/80 mmHg

fP-Gluc < 6 mmol/L CV – tapahtuma Lääkehoidon aloitusPP < 8 mmol/L < 1.8 mmol/L kun >140/90 mmHg

Yksilöllisesti tavoitetasoa nostavia tekijöitä (kirjaa)

Labiilius Riski hyvin matala? Muut sairaudetAmmatti Lääkitysongelmat LääkitysongelmatHoitomuoto KaatumisriskiMuut sairaudet (elinajanodote)Pelot

Yksilöllisesti voidaan pyrkiä myös tiukempaan tavoitetasoon ! (kirjaa

Kohdistettu riskitekijöiden hoito

• Dyslipidemia

• Verenpaine

• Glukoositaso

• Tupakka

• ASA

• Ylipaino, vyötärölihavuus, liikunta

Kokonaisvaltainen hoito tärkeää! - Steno-2 study

• 160 T2DM-potilasta, joilla mikroalbuminuria, keski-ikä 55 vuotta

• tehostettu vs. standardihoito, seuranta-aika 7,8 v

• Interventio: elämäntapa (dieetti, liikunta, tupakointi) + lääkehoito

– Lääkehoidon päätavoitteet: • hyperglykemia (tavoite HbA1c <6.5%)• hypertension (tavoite <130/80 mmHg)• dyslipidaemia (kokonaiskolesteroli <4.5 mmol/l)• ASA ja ACE-estäjä/AT2-salpaaja kaikille

The Steno-2 Study

85 CVD events in 35 conventional patients (44%) versus 33 CVD events in 19 intensive patients (24%)

12 24 36 48 60 72 84 960

Hazard ratio 0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007

Conventional

Intensive

Gæde et al NEJM:2003;348:383-393

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)

10251 diabetespotilasta USA/Kanada

• Baseline: keski-ikä 62 v, T2DM kesto 10 v, HbA1c 8.2%, fP-gluc 9.7 mM

• Intensiiviryhmän tavoite HbA1c <6%, standardi 7-7.9%

• Glykemiatasot saavutettiin 6-9 kk:ssa: 6.4% vs 7.5%

• 4 vuoden seurannan jälkeen intensiiviryhmässä 257 kuolintapausta vs. 203 standardihoidon ryhmässä (tehostettu hoito lisäsi 3 tapausta 1000 potilasta kohden per hoitovuosi)

• Intensiiviryhmässä 10% vähemmän primaaripäätetapahtumia (nonfataali/fataali sydäninfarkti/stroke)

• Yhtä syytä kuolintapausten kohoneeseen riskiin ei ole todettu (poissuljettu mm. yksittäiset lääkkeet, hypoglykemiat, insuliinihoito)

• Tutkimus jatkuu vielä kesän 2009 loppuun asti

• Vuonna 2008 valmistuu kaksi samanlaista tutkimusta; VADT (1800 diabeetikkoa), ADVANCE (13000 diabeetikkoa)

Julkaisematon tutkimus, tiedot: NIH

Dyslipidemian hoito

Lipidihoidon kulmakivet

KasvistanolitKasvisterolit

Fibraatit

Statiinit Etsetimibi Insuliini-herkisteet?

Rimonabantti?

Ruokavalio Liikunta

Painon-pudotus

Elintapamuutokset + Lääkehoito

Glykemian hoito

Oireettomien aikuisten diabetesriskin arviointi viiden vuoden välein

Diabeteksen riskitesti + riskitekijät

Ei kohonnutta riskiä:

Uusi arvio 5 vuoden kuluttua

T2DM riskitekijät- T2DM lähisuvussa- BMI > 30 kg/m2 / vyötärö 100 cm (M) / 90 cm (N)- gluc koholla, IGT, IFG, GDM- Hypertensio tai CVD, (CHD, stroke tai PAD)

NGT Uusi arvio 3 v

kuluttua

Kohonnut riski:

Risk score ≥ 12 tai 2 riskitekijää

OGTTIGT tai IFG

ElintapaohjausSeuranta vuosittain

(gluc, HbA1c)

DiabetesHoito ja seuranta

diabetesvastaanotolla

Hyperglykemian oraalinen lääkehoito tyypin 2 diabeteksessa

Insuliinineritys

• Insulinotroopit: - sulfonyyliureat: - glibenklamidi - glipitsidi - glimepiridi - ei-sulfonyyliureat: - repaglinidi - nateglinidi

- inkretiinilääkkeet

Insuliiniherkkyys

• Tiatsolidinedionit: - rosiglitatsoni - pioglitatsoni

• Metformiini

• Rimonabantti (?)

(Sokerin imeytyminen)

• α-glukosidaasin estäjät: - akarboosi - miglitoli

Meta-analyysi rosiglitatsoni-tutkimuksista

Nissen SE. NEJM, 2007

- 42 rosiglitatsoni-tutkimusta

Pioglitazone meta-analysis

19 randomized, double-blind, controlled trials (of 41 trials)

16390 patients

Duration 4 months - 3.5 years

Primary end-point: death, myocardial infraction or strokeSecondary end-point: serious heart failure

Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:1180-1188.

Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:1180-1188.

Estimates of the Incidence of the Cardiovascular End Points According to Randomized Treatment Assignment to Pioglitazone or Control

Pioglitazone meta-analysis

Death, myocardial infarction, or stroke Serious heart failure

Hazart ratio = 0.82(95% CI 0.72-0.94)P=0.005

Hazart ratio = 1.41(95% CI 1.14-1.76)P=0.002

Serious heart failure Pioglitazone 200 / 8554 → 2.3%Control 139 / 7836 → 1.8%

Rosiglitazone meta-analysis

4 randomized, 1 open and 3 double-blind, controlled trials (of 140 trials)

14 291 patients

Duration 1-4 years

Relative risk for myocaridal infarction, heart failure, cardiovascular mortality

Singh, S. et al. JAMA 2007;298:1189-1195.

Singh, S. et al. JAMA 2007;298:1189-1195.

Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Rosiglitazone vs Control for Myocardial Infarction, Heart Failure, and Cardiovascular Mortality

Rosi: 94/6421 1.5%Control: 83/7870 1.1%

RR = 1.42(95% CI 1.06-1.91)P=0.02

Myocardial infarction

Rosi: 102/6421 1.6%Control: 62/7870 0.8%

RR = 2.09(95% CI 1.52-2.88)P<0.001

Heart failure

Rosi: 59/6421 0.9%Control: 72/7870 0.9%

RR = 0.90(95% CI 0.63-1.26)P=0.53

CV mortality

LDL cholesterol

HDL cholesterol

Triglycerides

Pioglitazone Rosiglitazone

Pioglitatsoni vs. rosiglitatsoni- ensimmäinen head-to-head tutkimus

Pioglitatsoni Rosiglitatsoni45 mg 8 mgn=369 n=366

Triglyseridit -12% +15% p<0.001 pio vs. rosi

HDL kolesteroli +15% +8% p<0.001 pio vs. rosi

LDL kolesteroli +16% +23% p<0.001 pio vs. rosi

LDL koko (nm) +0.46 +0.33 p=0.005 pio vs. rosi

Goldberg RB et al. Diabetes Care , 2005

- kesto 6 kk

The Incretin Effect Demonstrates the Response to Oral vs IV Glucose

Mean ± SE; N = 6; *P ≤.05; 01-02 = glucose infusion time.Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Ve

no

us

Pla

sm

a G

luc

os

e (

mm

ol/L

)

Time (min)

C-p

epti

de

(nm

ol/L

)

11

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Time (min)02

02

Incretin Effect

Oral Glucose IV Glucose

**

*

*

**

*

Incretin effect is deteriorated in type 2 diabetes

Subjects Without Diabetes

Subjects With Diabetes

Oral Glucose

Intravenous Glucose

Mean (SEM)Adapted from Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.

Time (hour)

-1 0 1 2 3 40

40

80

120

Pla

sm

a I

ns

uli

n (μU

/mL

)

-1 0 1 2 3 40

40

80

120

Pla

sma

Insu

lin

(μU

/mL

)

Time (hour)

GLP-1 Modes of Action in Humans

GLP-1 is secretedfrom the L-cellsin the intestine

This in turn…

• Stimulates glucose-dependent insulin secretion

• Suppresses glucagon secretion• Slows gastric emptying

Long term effectsdemonstrated in animals…

• Increases beta-cell mass and maintains beta-cell efficiency

• Reduces food intake

Upon ingestion of food…

Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Gliptiinit

eli DPP-4 inhibiittoriteli ”incretin enhancers”

• Vildagliptiini (Galvus®)

• Sitagliptiini (Januvia®)

• Saxagliptiini

• + muita tulevaisuudessa

Treatment difference: –32.8 mg/dl (p<0.001)*

*Least-squares mean difference in weighted mean glucose

Brazg R et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:186-193.

Effect of adding sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, to metformin on 24-h glycemic control and β-cell function in patients

with type 2 diabetes

Glu

cose

(m

g/d

l)

8:00 Day 1

Metformin ≥1500 mg/day (n=13)Sitagliptin 50 mg BID + metformin ≥1500 mg/day (n=13)

13:00 19:00 0:00Day 2

7:30

100

120

140

160

180

240

200

220

Dose 17:30

Dose 218:30

Breakfast Lunch Dinner

Period 1

Initial Combination of Sitagliptin and Metformin Produced a Marked Improvement in A1C

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

A1C

(%

)*

-0.8-1.0

-1.3

-1.6

-2.1

Mean baseline A1C = 8.8%

Placebo change from Baseline = 0.17 %

*Placebo-subtracted LS mean change from baseline at Week 24

Open LabelSita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d.

Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d.

Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d.

MF 1000 mg b.i.d.

MF 500 mg b.i.d.

Sita 100 mg q.d.

Goldstein et al Diabetes Care 30:1979-1987, 2007

A High Proportion of Patients On Initial Combination Therapy Achieved A1C Goals

A1C <6.5% A1C <7.0%

% to

Goa

l

0

10

20

30

40

50

60

70

Sita 50 mg b.i.d+ Met 1000 mg b.i.d.

Sita 50 mg b.i.d + Met 500 mg b.i.d.

Met 1000 mg b.i.d.

Met 500 mg b.i.d.

Sita 100 mg q.d.

Placebo

Exendiinit

eli inkretiinimimeetit eli GLP-1 agonistit

• Exenatide (Byetta ®)

• Exenatide LAR (long acting release)

• Liraglutide

+ muita tulevaisuudessa

Exenatide/Insulin Glargine Comparator Trial

-1.1% -1.1%

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

% C

han

ge

in H

bA

1c

HbA1c <7% HbA1c <6.5%

46% 48%

32%

25%

0

10

20

30

40

50

60

% P

ati

en

ts A

ch

ievi

ng

H

bA

1c ≤

7%

Exenatide

Insulin glargine

ITT population; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Exenatide Reduced Postprandial Glucose Excursions

Blo

od

Glu

co

se

(m

mo

l/L)

ITT sample; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.

6

8

10

12

14BaselineWeek 26

6

8

10

12

14BaselineWeek 26

Exenatide Insulin Glargine

Pre-B

reak

fast

Pre-L

unch

Pre-D

inne

r

3 AM

Pre-B

reak

fast

Pre-L

unch

Pre-D

inne

r

3 AM

Exenatide Resulted in Progressive

Weight Reductions

Time (weeks)

Ch

an

ge

in

Bo

dy

We

igh

t (p

ou

nd

s)

**

0 2 4 8 12 18 26

-6

-4

-2

0

2

4

6

**

**

Exenatide

Insulin Glargine

ITT population; Mean ± SE shown; *P <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.

Progressive Weight Reduction Exenatide-Treated Patients

n=265; Mean (SE)

No special diet or exercise counseling was provided

Δ W

eig

ht

(kg

)

Duration of Treatment (wk)

Placebo-Controlled Open-Label Extensions

Baseline weight: 100 kg

-4.6 ± 0.4 kg

-6

-4

-2

0

20 40 60 800

Mikä lääke hyperglykemian hoitoon?

Käytä luovuutta oikean lääkkeen löytämiseksi:

• Aloita aina metformiinilla, ellei jokin estä sen käyttöä

• Hae kombinaatiota jotka toimivat eli joiden kanssa potilas voi hyvin ja joilla pääset hoitotavoitteeseen

• Paastohyperglykemia: glitatsoni, NPH, insuliinianalogi

• Postprandiaalinen hyperglykemia: gliptiini, glinidi, ateriainsuliini, sekoiteinsuliini, exenatidi

• Kaikki arvot koholla: sulfonylurea, pitkävaikutteinen insuliinianalogi

• Rasvamaksa: glitatsoni (rosiglitatsoni)

• Mikroalbuminuria: glitatsoni sulfonylurean sijaan (?)

Mikä lääke hyperglykemian hoitoon?

Vältä näitä tilanteita:

• Sydämen vajaatoiminta: glitatsoni

• Aktiivi sepelvaltimotauti: rosiglitatsoni

• Osteoporoosi (tai vahva osteoporoosiriski): glitatsoni

• Pidemmälle edennyt munuaisen vajaatoiminta: metformiini ja suuriannoksinen sulfonylurea (insuliini hoidoksi)

• Hypoja päivällä: suuriannoksinen sulfonylurea

Mikä lääke hyperglykemian hoitoon?

Vältä näitä tilanteita:

• MODY 3 ja sulfonylurea

• MODY 2 ja turhan aktiivinen hoidon ote

• B12-vitamiinipuutos: metformiini (tarkista labrasta!)

• Varjoainekuvaus: metformiini

• Potilas herkkänä painonnousun suhteen: glitatsoni (jonka tilalle rimonabantti? tai rahakkaalle potilaalle exenatidi)

• Masennus: rimonabantti!

Hoida kokonaisvaltaisestija ajoissa!