Limitaciones de los marcadores actuales del Filtrado Glomerular: Necesidad de nuevas soluciones

Dra.Elisabet Coll

Servicio de Nefrología y Trasplante Renal

Hospital Clínic Universitari

Marcador de FG/Medida de FG

Sustancia endógena

Administraciónexógena

Volumen de distribución

Concentración plasmática

Secrecióntubular

Reabsorcióntubular

FG

Eliminación renalEliminaciónextrarrenal

Marcador ideal de FG

1. Producción constante/ Fácil de administrar2. Seguro3. Práctico4. Fácilmente difundible al espacio extracelular5. No unión a proteínas + libremente filtrable6. No reabsorción tubular7. No secreción tubular8. No eliminación ni degradación extrarrenal9. Técnica exacta y reproducible10.No interferencias con otros componentes11.Coste adecuado

Marcadores/Medida clásica del FG

Endógenos

•BUN•Creatinina•Aclaramiento de creatinina•Fórmulas basadas en la creatinina sérica

Exógenos

•Aclaramiento de inulina•Aclaramiento de radiofármacos

Medida del FG con marcadores endógenos

Marcador Producción Eliminación Depende Interferencias

BUN hepática FG,

Reabsorción tubular,

TGI, piel

Ingesta proteica + metabolismo

nitrogenado + FPR

AAS, bil, Hb, lípidos, ac.úrico,

tetraciclina, sulfonamidas

Creatinina muscular FG,Secreción tubular,

Degradación TGI

Masa muscular

Ingesta de carne

gluc, fructosa, piruvato, prot plasma, bil,

cefalosporinas

Aclaramiento creatinina

Secreción tub.,

Error recogida

orina, muestras

mal guardadas

Fórmulas Sobreestima FG,

No tiene en cuenta eliminación extraR,

secreción tub...

Creatinina sérica

Filtración libre

Producción PROPORCIONAL A LA MASA MUSCULAR: Niveles plasmáticos estables- Edad- Sexo

Creatinina

En adultos: niveles normales• 0,8- 1,3 mg/dL (hombre)• 0,6 - 1 mg/dL (mujer)

50 – 110 mcmol/Lx 88,4

: 88,4

Factores que afectan la concentración sérica de Factores que afectan la concentración sérica de creatininacreatinina

EdadEdad

Sexo FSexo F

RazaRaza

DietaDietaVegetarianoVegetarianoCarnívoroCarnívoro

Estado nutricionalEstado nutricionalDeportistaDeportista

MalnutriciónMalnutrición

ObesidadObesidad

FármacosFármacos

Disminución de producción por reducción de Disminución de producción por reducción de masa muscularmasa muscularDisminución de producción por menor masa Disminución de producción por menor masa muscularmuscular

Afroamericanos: Mayor masa muscularAfroamericanos: Mayor masa muscular

Disminución de producciónDisminución de producciónAumento transitorio de producciónAumento transitorio de producción

Aumento de producción por mayor masa Aumento de producción por mayor masa muscular y mas ingesta proteicamuscular y mas ingesta proteicaDisminución de producción por reducción de Disminución de producción por reducción de masa muscularmasa muscularExceso de masa grasaExceso de masa grasa==

Creatinina: Considerar las diferencias de masa muscular

No tener en cuenta los valores de referencia del laboratorio

FG = 100ml/min FG = 50ml/min

Cr = 1.3 mg/dl

VarónJovenSano

MujerAñosaEnferma

Medida de la función renal

Insuficiencia Renal “Oculta”

La creatinina plasmática no detecta el deterioro

inicial de la función renal

FG puede reducirse al 50% sin elevación en la creatinina plasmática

Aclaramiento de creatinina No afectado por la masa muscular

Mínima influencia de la eliminación extrarrenal

Problemas

Variabilidad de la secreción tubular

Recogida de orina

14% variación en pacientes entrenados

Fórmulas derivadas de la creatinina

Jelliffe & Jellife, 1971 Cr

Mawer, 1972 Peso, edad, creatinina

Kampmann, 1974 Peso, edad, creatinina

Cockroft-Gault, 1976 Peso, edad, creatinina

Hull, 1981 Edad, creatinina

Bjornsson, 1983 Edad, creatinina

Walser, 1993 Peso, edad, creatinina

Levey, 1999 (MDRD) Edad, sexo, raza, Cr, BUN y albumina

MDRD abreviada Edad, creatinina, sexo, raza

Fórmulas derivadas de la creatinina

COKCROFT-GAULT

Cl creatinina (mL/min)

[140 – Edad (años)] x Peso (Kg) x 1,73

[72 x Cr (mg/dL) x SC]

=

X 0.85 mujeres

Cokcroft-Gault, 1976

Fórmulas derivadas de la creatinina

MDRD-7, fórmula de Levey

Filtrado glomerular (mL/min/1.73 m3)

170 x Cr (mg/dl)-0.999 x edad (años) -0.176 x (0.762 si mujer y/o 1.180 afroamericano) x BUN (mg/dl) -0.170 x Alb (g/dl) 0.138

Levey, 1999

MDRD abreviada, fórmula de Levey

Filtrado glomerular (mL/min/1.73 m3)

186 x Cr -1.154 x edad -0.203 x (0.742 si mujer y/o 1.210 afroamericano)

www.kdoqi.org

Marcadores exógenos

INULINA

“Gold standard”Técnica engorrosa Investigación

RADIOISÓTOPOS

- 51Cr-EDTA- Iothalamato- 99Tc-DTPA

Precisa gammacámaraInviable en practica clínica diaria

Inulina•Polímero de la fructosa obtenido de tubérculos•Masa molecular de 5200 daltons•No se une a proteínas plasmáticas•Se distribuye por el fluído extracelular•FG libre (no reabsorción ni secreción tubular)

Técnica:1. Sobrecarga de agua2. Administración de inulina Ev (carga + perfusión)3. Recolección de la orina4. Medición de los niveles plasmáticos

Inconvenientes: cara/ sondaje urinario/ ingesta de mucho líquido

Radiocontrastes

I125-Iodotalamato Cr51-EDTA Tc 99m-DTPA

Aclaramiento calculado a partir de la cantidad inyectada de indicador dividido por el área integrada de la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo.

2 modelos:1. Bicompartimental: (plasma, espacio extracelular)2. Monocomparimental: pocas muestras (a los 90-120 minutos)

Inconvenientes: radioactividad/ elevado coste/ alergia al yodo

RadiocontrastesConcentraciónplasmática

Tiempo

B

AK1

K2

+ + + + + + + + + ++ + + + ++ + + + ++ + + + ++ + + + ++ + + + ++ + + + + +

Bun Creat Fórmulas Cl.creat Cl.RF Cl.Inul

CosteSeguridadPráctico

Exacto

Informatización de las fórmulas de cálculo de FG

Consulta ExternaConsulta Externa

Nuevos marcadores del FG

Exógenos

Aclaramiento de IohexolAclaramiento de IopromidaAclaramiento de Sinistrina

Endógenos

CreatolFragmentos de lamininaNeopterinaCistatina C

Aclaramiento de Iohexol

• Radiocontraste de baja osmolaridad

• Se cuantifica cromatografía líquida

• Eliminación plasmática exclusiva por FG

• Se distribuye por el espacio extracelular

• Propiedades farmacocinéticas idénticas al Cr51-EDTA

Requisito: conocer los datos antropométricos del paciente paracalcular la concentración teórica inicial.

Aclaramiento de IohexolSe requiere obtener una muestra a las 3-4 horas de la inyección(varía según FG)

FG estimado (ml/min x 1,73m2)

>40 15-40 5-15 <5

Una muestra

Dos muestras

3-4

3 y 4

6-8

6 y 8

24-32

24 y 32

48-72

48 y 72

Ventajas: 1) Escasa fijación a las proteínas no eliminación via biliar Aclaramiento extrarrenal de 2ml/min/1,73m2

2) Dosis muy pequeña no nefrotoxicidad 3) No radiactivo

Creatol

•5-hidroxicreatinina

•Metabolito oxidativo de la creatinina (se metaboliza a metilguanidina)

•No se detecta en plasma de individuos normales

•Se acumula en la insuficiencia renal. Se detecta cuando niveles séricos de creatinina > 1,25 mg/dL.

Laminina

•Glicoproteína. Componente estructural y biológicamente activo de las membranas basales.

•En las glomerulopatías la membrana basal juega un papelmuy importante.

•Un aumento de la velocidad de síntesis o en el cambio de laestructura o composición de la MBG puede jugar un papel en la evaluación del cambio patológico

•Monitorización de disfunción glomerular

Neopterina

•Liberada por monocitos macrófagos

en el rechazo renal, infecciones y neoplasias

•Eliminada exclusivamente por riñón: t1/2 90 min

•Aclaramiento de 225ml/min (FR normal)

•Medida urinaria expresada por mg de creatinina

•Fuerte correlación Cl.Creatinina y Cl.Neopterina

Cistatina C

0 25 50 75 1000.0

0.5

1.0

1.5r = 0,77

p < 0.0001

Cl. Iodotalamato(ml/min/1,73)

1/ci

stat

ina

0 25 50 75 1000.0

0.5

1.0

1.5r = 0.73

p < 0.0001

Cl. Iodotalamato (ml/min/1,73)

1/C

reat

. pla

sma

Serum cystatin C as a New marker for Noninvasive Estimation ofGlomerular Filtration Rate and as a Marker for Early Renal Impairment.Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quintó Ll, Saurina A, Vera M, Piera C, Darnell A. Am J Kidney Dis 36, 29-34, 2000.

Cistatina C

0 25 50 75 100 125 150 175 2000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00 Crea-N

Crea-P

Cist-N

Cist-P

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

Crea-P

Cist-P

Iodotalamato

1/C

ista

tin

a 1/C

rea

tinin

a

Conclusiones

• Los métodos actuales de determinación del filtrado glomerular tienen muchas limitaciones en cuanto a sensibilidad y especificidad.

• Los métodos mas precisos son caros, engorrosos y no aplicables a la práctica clínica diaria.

• Se necesita un método sensible, específico y coste-efectivo para cuantificar el filtrado glomerular de los pacientes con IRC