Como tudo, a liberação paramétrica surgiu da

necessidade de se fortalecer a garantia do processo via estudo das demandas, tendências, e, do entendimento de que quanto mais aplicamos a ciência, a tecnologia (C&T) e ferramentas de controle do processo de fabricação, na mesma proporção, e, em direção contrária, nós temos a contraposição na forma de confiabilidade e robustecimento do processo.

European Organization for Quality“O sistema de Liberação Paramétrica deve dar a

garantia de que o produto possui a qualidade planejada baseada nas informações adquiridas durante o

processo de industrial e em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação”

Pharmaceutical Inspection Convention, 2004, p.1

Eliminar os testes de esterilidade rotineiros para

produto acabado, enfase no processo de fabricação, com um abrangente, completo e robusto estudo de validação que garanta segurança microbiológica.

O FDA vem aprovando a liberação paramétrica há aproximadamente 20 anos (Wilson, 1998, p. 487)

Na liberação de lotes de produtos com

esterilização terminal baseada na conformidade dos parametros críticos de esterilização, sem a realização de teste de esterilidade.

USP 27/National Formulary 22 - 2004

•

• Promover e disseminar o conceito e o conhecimento sobre o tema via educação técnica com cursos de informação e formação

• Discutir com o orgão regulador formas de internalizar a discussão técnica com vistas a regulamentação da prática

• Criar condições para o desenvolvimento, implantação e monitoramento da Liberação Paramétrica no Brasil

• Propor seja escrito um capitulo de Liberação Paramétrica à Comissão Permanente de Revisão da Farmacopéia Brasileira

e s c o p o g e r a l

• O ensaio de esterilidade garante que por sí só que um lote de produto esteja estéril ?

•O ensaio de esterilidade negativo ou sem crescimento de microrganismos ‘não garante por si só’ que um lote esteja estéril’.

“O ensaio de esterilidade aplicado ao produto deve ser considerado como a ultima de uma série de medidas de controle, através do qual é garantida a esterilidade. O resultado do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre as condições ambientais e os registros relativos à fabricação do lote”.

São:

•Procedimentais- O teste só recupera um espectro limitado de

bacterias, fungos e leveduras

•Probabilisticas- Estatisticamente tem-se que não é possivel

detectar pequenos níveis de contaminação por mais que se aumente as quantidades de amostras

Extremófilas?Extremófilas?Hipertermófilas, ArqueobactériasHipertermófilas, Arqueobactérias

Existem evidencias de que em muitas situações de carencia de nutrientes, radiação UV, carbono e a temperaturas entre (-)15 a (+)115C, nada do que existe isoladamente disponível em nível de garantia de esterilização, daria segurança absoluta ao processo de esterilização, o que nos leva a concluir que a autoclavação tende a ser (aliás é…) uma uma das etapas importantes no processo de garantia da esterilidade do produto, e não a única.uma

não

•Até se adquirir experiencia, via acreditação do processo de fabricação, aconselha-se o uso de indicadores biológicos para acompanhamento de cada ciclo de esterilização.

No Processo - Visão Hierarquisada - Serviços Ordinários Serviços Semicriticos Serviços Críticos

•Amplifica o conceito que Qualidade se constrói ao longo do processo de fabricação

•Elimina o teste de esterilidade para liberação do produto acabado, quarentena, espaços de armazenagem, materiais de testes e amostras mediante processo validado

PRINCIPAS

ATRIBUTOS

• O produto pode ser liberado assim que a revisão dos dados do processo ofereça seguridade, aceitabilidade e aprovação.

• Redução do tempo de aproximadamente duas semanas para liberação do produto.

PRINCIPAS

ATRIBUTOS

Em termos probabilisticos provê de

maior margem de proteção o consumidor com relação ao teste de esterilidade propriamente dito.

PRINCIPAS

ATRIBUTOS

FERRAMENTAS

PRINCIPIOS

PRESSUPOSTOS

•Processo de esterilização bem conhecido e

entendido U.S.P.

•Parametros físicos de processo bem definidos, previsíveis e mensuráveis U.S.P.

•Letalidade do ciclo microbiologicamente validado através de uso apropriado de indicadores biológicos U.S.P.

• Controle absoluto do processo de esterilização, bem documentado e com o dados de validação. U.S.P.

General Requirements

•CGMP implantada e de alto nível

•Ativismo Técnico/Profissional

•Comissão de Auto Inspeção regulamentada e atuante

•A falha de um parâmetro de processo crítico para um determinado grupo assegura a rejeição do lote e não há prova adicional que possa reformar esta rejeição.

•Tratamento de situações atípicas e resultados fora dos limites.

•Os custos para uma extensiva validação de uma série de elementos e PCCs.

Destruir ou remover todas as formas de vida microbiana capaz de se desenvolver em ambiente considerado, através de processos fisicos (fisico-mecanicos) ou quimicos

É a incapacidade de desenvolvimento de formas sobreviventes ao processo de esterilização durante a conservação e utilização do produto

Garantir o prolongamento da vida útil do produto e depende das operações de pré esterilização, esterilização e pós esterilização.

Agentes da esterilização: o calor, a filtração, a radiação, o ETO, outros…

A escolha do método Procurar adequar o método compatível com o

produto, depende da natureza e da carga microbiana inicialmente presente ao ítem considerado

São Produtos: farmacêuticos, médico- hospitalares e alimentícios

É uma unidade que contém um tipo especifico de MO, com cc conhecida, resistente ao agente e que obedece a uma taxa de morte previsivel quando exposto a determinados parametros.

Assegurar o nível de esterilidade do processo

Monitorar os ciclos de autoclavação, garantindo o processo de esterilização e estabelecendo as bases da revalidação

Além de monitorarmos momento a momento o que fazemos, temos que caracterizar muito bem os pontos frios do processo.

Conhecer a taxonomia do ecosistema residente

Labilidade da molécula ativa e/ou seus coadjuvantes/veiculos

Resistência da Embalagem

Geobacillus Sthearotermophilus((Bacillus Atrophaeus))

O processo de Garantia da Esterilidade inclui:Todos os ColaboradoresO desenho e Controle do ProdutoO controle da biocarga (material,

componentes auxiliares e ambiente)A segregação de produtos esterilizados e

não esterilizadosProcesso de liberação

Fundamental a formação do Comitê G.E. Farmacêuticos microbiologistas, tecnologos,

engenheiros que conheçam automação Experiência comprovada em fabricação e

processos esterilização Senioridade, competência, bagagem, autoridade Cada qual entender qual o seu papel

Validação do Processo de manufaturaRevisão no processoControle de Mudanças (CM) – toda e

qualquer mudança terap que ser documentada.

Críticos - água, ar, vapor, calor, mudança de projeto de/do produto

Ter controle da Biocarga do produto antes da esterilização

Valorizar o controle ambientalAtenção para os detalhes como frequência

de limpeza, deslocamento/descolamento de biofilme, etc…

Definir e controlar o tempo entre a manipulação e a esterilização

Controle microbiologico dos sistemas de envase e o contato com a solução

Garantir a execução dos POPs vigentes para desenho do produto, limpeza, sanitização, manutenção preventiva (Controle de Mudanças)

Controle dos Sistemas de Produção

Ex: PreparaçãoEx: FiltraçãoEx: Processo de Esterilização

Todos os itens que seguem devem ser confirmados a um

antes da recomendação para a liberação do produto acabado

A recomendação para a Liberação do Produto acabado deve certificar:

- detalhes da integridade do produto e cumprimento das especificações

- todos os critérios microbiológicos de esterilização devem estar atendidos e garantidos …..

….. …..

Reconciliação qualitativa e quantitativa total do produto esterilizado

Registro do ciclo de esterilização revisado e aprovado pela produção

Confirmação pela GQ de que os registros dos ciclos de esterilização estão dentro da especificação, além da produção

No caso de ocorrência de um ciclo fora das especificações, a recomendação de liberação será dada pelo Comitê de Garantia de Esterilidade

• Em grande parte hoje o teste de esterilidade serve para minimizar as possibilidades de se ter uma mistura entre produto esterilizado e não esterilizado

• Sabemos, entretanto, que preferentemente este expediente deve acontecer em função da organização da logistica interna e na definição precisa do fluxo

Ser unidirecional, progressivo, sem contra fluxos, ter barreiras físicas como ‘cercas’, portões e ‘cancelas’ de sentido único, e sistemas redundantes

Rigorosa reconciliação do lote indicando quantidade e razão para cada unidade removida do lote

Garantir que não haja retorno inadvertido de amostras para o lote

Ex: amostras para biocargas (laboratório) antes da esterilização, amostras de MKT, retrabalho, etc

FMEA – Failure Mode And Effect Analisys

Modelo matemático gradualista que visa detecção, via análise, de falhas potenciais, no projeto do produto ou do processo.

Risco no Processo

HACCP - Hazard Analisys and Critical Control Points

Risco Humano

É a análise documentada do processo para identificar PCCs e proporcionar detalhes para os métodos de controle e as tolerancias definidas (Definition of Pharmaceutical Inspection Convention, 2004.p2)

É o que não está de acordo com os critérios de aprovação de um determinado teste

- - informações conflitantes entre os Manuais e os procedimentos aplicados

- - manutenção de um programa ineficiente de validação do processo

- - condução de retestes multiplos sem ponto final definido

- - falta de validação do método

Realizar estudos de caso transformando o erro em ferramenta de acerto

É a principal causa das cartas de advertencia emitidas pelo FDA

ReferênciasReferências

•USP 28/NF23. 2005;

•Annex 17 – EU Guide to Good Manufacturing Practive – 2001

•Guidance on Parametric release – Pharmaceutical Inpection Cooperation Scheme(PIC/S) – HPFB Inspectorate 2001

ReferênciasReferências

•Note for guidance on Parametric Release –EMEA (The EuropeanAgency for the Evaluation of medicinal Product) 2001

•Disposicion 2819/2004 – Buenas Practicas de Fabricación para elaboradores, Importadores/Exportadores de Medicamentos Argentina 2004

ReferênciasReferências•Norma Brasileira ABNT NBR 15245:2005 32

páginas, primeira edição 29.07.2005 e válida a partir de 29.08.2005 Produtos para Saúde.

• Medical Devices-Validation and routine control of ethilene oxide esterilization

•USA- USP, o método já é aplicado (FDA)

•CEE - Pharmaceutical Inspection Convention 2004, p.1

•RDC17(abril de 2010)

•CP 29 (abril de 2010)

joao.elias@segmenta.com.br