NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 39 NR. 2 MEI 2015

Lever Nieuws 4 Lever Ingezonden: Acute hepatitis C: een stille epidemie 5 Hoe gaat het eigenlijk

met Tim Hendrikx 7 Casus UMCG 10 Lever Alert Nieuwe Organ Preservation and Resuscitation

Unit 15 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever De Eerste Keer 17 Lever Op Locatie 19

Lever Ingezonden: Combinatie-therapie met DAA’s: de kop is er af 21 Lever proefschrift 23

DUTCH LIVER WEEK 2015

2 LEVER NR 2 MEI

congresagenda 2 0 1 5 - 2 0 1 6

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE

HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

Omslagfoto: Locatie DLW 2015: Mövenpick Hotel Amsterdam.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Bristol-Myers Squibb.

■ 23 - 26 JUNI 2015 Dutch Liver Week 2015(echocursus op dinsdag 23 juni)Locatie: Mövenpick Hotel te AmsterdamInlichtingen: Secretariaat NVH,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 8 - 11 JULI 2015ILTS 21st Annual International CongressLocatie: Sheraton Chicago Hotel & Towers, Chicago, IL, USAWebsite: http://2015.ilts.org

■ 4 - 6 SEPTEMBER 2015ILCA 2015International Liver Cancer Association 9th Annual ConferenceLocatie: Paris, FranceWebsite: www.ilca2015.org

■ 1 OKTOBER 2015Nationale Hepatitis Dag 2015Locatie: Beurs van Berlage, AmsterdamWebsite: http://www.virology-education.nl/event/aankomende-bijeenkomsten/nationale-hepatitis-dag-2015/

■ 8 - 9 OKTOBER 2015Najaarscongres Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en HepatologieLocatie: NH Koningshof te VeldhovenInlichtingen: Secretariaat NVGE,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: congres@nvge.nl

■ 15 - 16 OKTOBER 2015Dutch Liver Retreat (DLR)Locatie: Kasteel Schortinghuis, SpierInlichtingen: Secretariaat NVH,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 13 - 17 NOVEMBER 2015AASLD 2015Locatie: San Francisco, CA, USAWebsite: www.aasld.org

■ 16 MAART 2016 Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-LeverziektenLocatie: Conference Center NH Konings-hof te Veldhoven

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:Mw. dr. M.J. CoenraadDr. K.F.J. van de GraafProf. dr. S.C.D. van IJzendoornMw. dr. R.S. SverdlovMw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR HaarlemTel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitterDr. K.F.J. van de Graaf, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterMw. dr. M.J. CoenraadMw. dr. E.M.M. KuiperProf. dr. H.J. Metselaar

Prof. dr. R.J. PorteMw. dr. R.S. SverdlovMw. dr. J. VerheijDr. J.M. VrolijkProf. dr. S.C.D. van IJzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Dr. K.F.J. van de GraafPostbus 6572003 RR Haarlemfax: 023-5513087

COLOFON

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087Inlichtingen via het secretariaatE-mail: congres@mdl.nl

■ 17 - 18 MAART 2016 Voorjaarsvergadering Nederlandse Vereniging voor GastroenterologieLocatie: Conference Center NH Koningshof te VeldhovenInlichtingen: Secretariaat NVGE,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: congres@nvge.nl

■ 13 - 17 APRIL 2016 The International Liver Congress 2016 (ILC 2016)Locatie: BarcelonaWebsite: https://ilc-congress.eu

■ 21 - 24 MEI 2016 Digestive Disease WeekLocatie: San Diego, CAWebsite: www.ddw.org

3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

Na afloop van het International Liver Congress (ILC)

2015 in Wenen eind april met weer meer dan 10.000

bezoekers uit alle delen van de wereld en sterke ver-

tegenwoordiging door NVH leden, clinici en onderzoekers,

wordt het nu weer iets rustiger. Tijd om gedurende de zomer

nieuwe plannen te maken, zowel voor experimenteel werk als

voor klinische studies. De vooruitgang in de behandeling van

chronische hepatitis C met nieuwe middelen, die uiteindelijk

ook Nederland zullen bereiken, blijft indrukwekkend. Bij het

jaarlijkse patiëntenseminar van de Europese Leverpatiënten-

vereniging ELPA heeft een internationaal hoog gewaardeerde

hepatoloog en hoogleraar uit Wenen van zijn eigen ervaring

als HCV-geïnfecteerde patiënt bericht gegeven en bekend

gemaakt dat hij na levensbedreigend leverfalen, ontwikkeling

van een hepatocellulair carcinoom en uiteindelijk lever-

transplantatie, nu pas dankzij twee van de nieuwe middelen

virusvrij is en optimistisch naar de toekomst uitkijkt. Voor

mij zeker de meest indrukwekkende presentatie gedurende

het ILC 2015. Zijn boodschap was duidelijk: uiteindelijk moet

elke HCV-geïnfecteerde patiënt de kans op behandeling met

polymerase (“–buvirs”), protease (“-previrs”), NS5A (“-as-

virs”) en/of miRNA inhibitoren hebben in de toekomst.

Maar ook op andere gebieden zoals auto-immuun-, geneti-

sche, cholestatische, en metabole leverziekten valt vooruitgang

te boeken en kon de Nederlandse hepatologie behoorlijk

bijdragen tot groei in kennis van pathofysiologie, diagnostiek

en therapie. Ook valt de echocursus gedurende het ILC 2015

te noemen, zoals we die al sinds jaren van de Rotterdamse col-

legae gedurende de ‘Dutch Liver Week’ kennen. Gefeliciteerd

met en complimenten voor al deze kwalitatief opmerkelijke

prestaties van leden van de NVH!

Terug naar de NVH in Nederland: bij de voorjaarsmeeting in

maart in Veldhoven werd de NVH door de ‘basalisten’ bij de

DEGH bijeenkomsten vertegenwoordigd. De Young Hepato-

logist Award voor basaal onderzoek 2015 werd uitgereikt aan

Wybrich R. Cnossen van de Nijmeegse groep van Prof. dr.

Joost Drenth na haar openbare verdediging voor een in PNAS

2014;111:5343-8 gepubliceerd artikel over ‘LRP5 mutations

and canonical Wnt signalling associated with hepatic cystoge-

nesis’.

Het bestuur van de NVH ondergaat dit jaar weer een aantal

veranderingen door de tot 6 jaar beperkte bestuursperiode:

dr. Bert Baak, OLVG Amsterdam, heeft als klinisch lid het

bestuur verlaten en is vervangen door dr. Jan Maarten Vrolijk,

Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, die vooral de klinische hepato-

logie, met name virale-hepatitiszorg, vertegenwoordigt. Wij

danken Bert Baak voor zijn enorm engagement gedurende de

afgelopen jaren.

De secretaris heeft een sleutelfunctie in de NVH en zorgt voor

een soepele en efficiënte organisatie van alle activiteiten van de

NVH. Wij hadden het geluk gedurende de laatste jaren enorm

enthousiaste, zeer toegewijde en betrokken secretarissen in de

NVH te hebben. Op de foto ziet u prof. dr. Klaas Nico Faber,

secretaris tot 2013, dr. Saskia van Mil, secretaris 2013-2015,

en secretaris-elect dr. Stan van de Graaf (bij de afgelopen

voorjaarsvergadering in Veldhoven). We danken Saskia van

Mil van harte voor al haar inzet, geduld en vasthoudendheid,

die nodig zijn om de NVH succesvol te sturen. We hebben

met groot vertrouwen dr. Stan van de Graaf, bio-chemicus en

actueel assistant professor aan de afdeling MDL en het Tytgat

Instituut voor Lever- en Darmonderzoek van het AMC te Am-

sterdam, als opvolger gekozen en wensen hem veel succes met

deze uitermate uitdagende taak. Saskia van Mil werd inmid-

dels opgevolgd in het bestuur door dr. Ronit Shiri-Sverdlov,

Universiteit Maastricht, die bij haar basaal onderzoek op het

gebied van metabole leverziekten vooral op NAFLD/NASH

focusseert en medeorganisator was van de eerste Europese

NON-alcoholic steatohepatitis meeting in Maastricht afgelo-

pen maart (zie bericht verderop in deze Lever).

Wij wensen al onze leden gezondheid, veel creatieve ideeën en

een prachtige zomer!

Ulrich Beuers

V A N D E V O O R Z I T T E R

Geachte collegae,

Klaas Nico Faber, Saskia van Mil en Stan van de Graaf

4 LEVER NR 2 MEI

LEVE

R

NIE

UW

S

A ls onderdeel van het voorjaarscongres in congrescentrum

Koningshof te Veldhoven vond afgelopen maart weer de

Dutch Experimental Gastroenterology & Hepatology (DEGH)

meeting plaats. De basale sectie van de NVH organiseert

deze samen met de sectie experimentele gastroenterologie

(SEG) van de NVGE. Meestal is ons werkveld gekenmerkt

door pais en vree, met vriendelijke en gedreven mensen die

al dan niet gezamenlijk allerlei aspecten van de lever onder-

zoeken. Maar dit jaar veranderde de DEGH in een strijdtoneel.

Voorheen reikte de NVH een prijs uit voor het beste basaal he-

patologisch artikel van het afgelopen jaar. De winnaar kreeg een

geldbedrag en oorkonde welke tijdens de DEGH werd uitgereikt.

Soms was de winnaar niet zelf aanwezig, wat het prestige van

deze prijs niet stimuleerde. Vanaf dit jaar gaat het anders, en wel

middels een heuse “Battle.” De basale battle op de DEGH was de

eerste keer, en deze proefeditie beviel zo goed dat het ook voor

de najaarsvergadering ingepland gaat worden, om de klinische

Young Hepatologist 2015 te identificeren.

Op 18 maart presenteerden drie uiterst gemotiveerde jonge on-

derzoekers hun reeds gepubliceerde resultaten in een flitspresen-

tatie van slechts 5 minuten. Deze drie publicaties waren vooraf

geselecteerd uit alle inzendingen in de rubriek “Lever van eigen

bodem”, een vast onderdeel van het blad zoals u dit nu in handen

Terugblik DEGH Meeting 2015

Dutch Liver Week 2015, deelname nog mogelijk!

De week begint traditiegetrouw met

een 1-daagse echocursus, waarbij

de beginselen van de abdominale

echografie worden bijgebracht. Het

programma bestaat uit een theoretische

introductie en oefening op gezonde vrij-

willigers; daarna kan het geleerde in de

praktijk worden gebracht op computer-

simulatoren, welke het mogelijk maken

om de meest voorkomende pathologie

in beeld te brengen (van leveradenoom

tot appendicitis). Na de echocursus,

volgen drie dagen Klinische Hepatologie.

De DLW zal een goed overzicht geven

over de belangrijkste leveronderwerpen,

op maat gepresenteerd voor MDL-artsen,

chirurgen, internisten, infectiologen,

kinderartsen, radiologen etc., al dan niet

in opleiding.

De cursus is in zijn geheel te volgen,

maar kan ook per dag worden geboekt. In

aansluiting aan de cursus, zullen alle pre-

heeft. Eenzelfde proces werd doorlopen met drie publicaties over

darmonderzoek, waardoor er in slechts 30 minuten een zestal

presentaties te bewonderen was waar de energie en kwaliteit

vanaf spatte. Geen verrassing dat dit een volle zaal trok.

Direct na afloop van de laatste presentatie werden de winnaars

bekendgemaakt. Wybrich Cnossen mag zich de Young Hepato-

logist 2015 noemen na presentatie van haar artikel. De mensen

in de zaal hadden het gevoel zelf aanwezig te zijn geweest bij

Young Hepatologist

2015:

Wybrich Cnossen

sentaties (powerpoint dia-series) beschik-

baar worden gesteld via de homepage

van de NVH. De digitale versie van het

programma en de inschrijvingskaart zijn u

onlangs per e-mail toegezonden en tevens

te downloaden van de NVH website.

Aanmelden via secretariaat@nvh.nl.

Graag tot ziens in Amsterdam!

Minneke Coenraad

Voorzitter organisatiecommissie DLW2015

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfisme. Behandelduur: (1) OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine. De totale behandelduur bedraagt 24 of 48 weken. Behandeling met OLYSIO moet worden ingesteld in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en worden toegediend gedurende 12 weken, gevolgd door nog eens 12 of 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. (1A) Totale behandelduur 24 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, die geen co-infectie met hiv hebben; of therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4 zonder cirrose, die een co-infectie met hiv hebben. (1B) Totale behandelduur 48 weken: Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, met cirrose, die een co-infectie met hiv hebben; of patiënten die eerder non responder waren (d.w.z. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. (2) OLYSIO met sofosbuvir (+/-) ribavirine. Totale behandelduur 12 weken: Therapienaïeve patiënten, patiënten na een eerder recidief en patiënten die eerder non responder waren (incl. partiële responders en null-responders), met HCV genotype 1 of 4, met of zonder cirrose, met of zonder co-infectie met hiv. OLYSIO met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot significant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfibrozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥ 1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥ 1/100 tot < 1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien. De meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (21%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE14. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 02/2015

Telefoon: 0800-242 42 42 - E-mail: janssen@jacnl.jnj.com - Internet: www.janssennederland.nl

© J

anss

en-C

ilag

B.V.

-PH

NL/

NO

/031

5/00

02

Olysio verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad

Janssen-Cilag B.V.

5

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN

Acute hepatitis C: een stille epidemie

Een acute hepatitis C (AHCV)

infectie wordt gedefinieerd als

de eerste periode na transmis-

sie, welke in de literatuur wisselt van

6 maanden tot een jaar. Het verkrij-

gen van een acute hepatitis C infectie

kan op uiteenlopende manieren. De

meest bekende hiervan is door middel

van het delen van injectiemateriaal.

Enerzijds is dit veel voorkomend bij

injecterende drugsgebruikers, maar

ook in grote delen van de wereld komt

iatrogene transmissie door inadequate

sterilisatie nog op grote schaal voor.

Transmissie door het delen van naalden

werd in Nederland gedurende de jaren

tachtig en negentig van de vorige eeuw

grotendeels uitgebannen door opiaat

substitutie en het gratis beschikbaar

stellen van injectiemateriaal. Echter

hierin lijkt Nederland, samen met een

aantal West-Europese landen, nog

steeds als een van de weinige in geslaagd

te zijn. Opkomende epidemieën zelfs

in westerse landen lijken te zorgen voor

een revival van AHCV. Een tragisch

voorbeeld is de toename van AHCV in

blanke Amerikaanse jongeren in vooral

landelijke gebieden, waar misbruik van

‘prescription opiates’ resulteert in de

overstap naar het goedkopere heroïne.

In Nederland hebben vooral infec-

tiologen de laatste decade te maken

met een andere epidemie aan AHCV.

Hepatitis C blijkt het ook als soa goed te

doen, met name binnen HIV positieve

MSM. Hepatitis C is in zeer lage mate

overdraagbaar binnen heteroseksueel

contact en zelfs ook in zeer lage mate

door middel van anaal seksueel contact.

Het lijkt erop dat de combinatie van

HIV samen met traumatiserende anale

seks de overdracht mogelijk maakt.

Deze rectale trauma’s kunnen manueel

(fisten/toys) aangebracht zijn of in de

vorm van andere soa’s (syfilis, gonorroe

of chlamydia) waardoor een porte

d’entrée ontstaat.

Deze relatief nieuwe soa is waarschijn-

lijk zo recent pas opgekomen doordat

de effectieve behandeling van HIV heeft

geleid tot onder andere het ontstaan

van ‘serosorting’ ( HIV+ mannen die

onbeschermde seks hebben met HIV+

mannen). Samen met de opkomst van

internet en prijsvechters in de luchtvaart

leidde dit weer tot uitgebreide Europese

-transmissie- netwerken waarin HCV en

andere soa’s vrij spel hebben.

Het verkrijgen van zicht op deze epide-

mie is niet eenvoudig. Een AHCV infec-

In het jaar 2014 werd het medisch nieuws gedomineerd door de klinische doorbraak van nieuwe hepatitis C medicatie op de wereldmarkt. In dit jaar zal deze doorbraak moeten resulteren in een groot aantal genezen patiënten. Bij het verruimen van de behandelindicatie komt een einde van de epidemie in Nederland binnen handbereik. Echter, dit is alleen mogelijk als de aanwas van nieuwe infecties tot stilstand komt. Binnen de groep HIV geïnfecteerde mannelijke patiënten die seks hebben met mannen (MSM) lijkt dit allerminst het geval.

Lees verder op pagina 6.

haar onderzoek, zo meeslepend werd het gepresenteerd. Ook

Tim Hendrikx (speciaal overgevlogen vanuit Oostenrijk) en Ynte

de Boer namen deze mogelijkheid hun fantastische onderzoek te

promoten erg serieus en de strijd om de prijs te winnen werd op

het scherpst van de snede gevoerd. Zowel wij als de SEG/NVGE

waren erg enthousiast over dit nieuwe onderdeel van de voor-

jaarsvergadering en verwachten dat dit concept ook de komende

jaren bijzondere sessies zal opleveren.

Hieronder de artikelen van onze drie kandidaten:

Cnossen WR, te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn M,

Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP. Whole-

exome sequencing reveals LRP5 mutations and canonical Wnt

signaling associated with hepatic cystogenesis. Proc Natl Acad

Sci U S A. 2014.

Hendrikx T, Jeurissen ML, Bieghs V, Walenbergh SM, van Gorp PJ,

Verheyen F, Houben T, Guichot YD, Gijbels MJ, Leitersdorf E, Hof-

ker MH, Lütjohann D, Shiri-Sverdlov R. Hematopoietic overexpres-

sion of Cyp27a1 reduces hepatic inflammation independently of

27-hydroxycholesterol levels in Ldlr-/- mice. J Hepatol. 2015.

de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B,

van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ouden

JW, Verdonk RC, Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM, Vrolijk JM,

Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J, Berg T, Stickel

F, Sarrazin C, Schramm C, Lohse AW, Weiler-Normann C, Lerch

MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloemena E, Verspaget HW,

Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga C, Franke L, Bouma G; Dutch

Autoimmune Hepatitis Study Group; LifeLines Cohort Study; Study

of Health in Pomerania. Genome-wide association study identifies

variants associated with autoimmune hepatitis type 1. Gastroente-

rology. 2014.

Stan van de Graaf, mede namens Saskia van Mil

6 LEVER NR 2 MEI

tie is een ziektebeeld zonder duidelijke

fysieke verschijnselen. Vermoeidheid,

spier- en buikpijn zijn voorkomende

aspecifieke klachten. Icterus wordt zel-

den gezien in het acute stadium.

De arts is bij een gegronde verdenking al

snel op aanvullend onderzoek aangewe-

zen, waarbij in de HIV zorg de reguliere

ALAT controles een uitgangspunt zijn.

Echter, studies hebben aangetoond dat

zelfs in het acute stadium het ALAT

nog niet verhoogd kan zijn, zelfs het

ontstaan van antistoffen kan maanden

op zich laten wachten. Kortom, AHCV

wordt vaak gemist, zeker buiten regu-

liere HIV zorg.

Recente, nog ongepubliceerde Neder-

landse data geven inzicht in de omvang

van de epidemie. In 2014 werden er in

totaal 91 AHCV infecties gediagnosti-

ceerd in 18 van de 19 geconsulteerde

HIV behandelcentra. Daaruit volgt een

gemiddelde incidentie van 11/1000

AHCV infecties binnen HIV positieve

MSM. Deze data sluiten aan op eerder

gepubliceerde gegevens uit het MOSAIC

cohort over 2005-2010. Er mag dus

geconcludeerd worden dat de epidemie

nog steeds gaande is.

In de behandeling van hepatitis C wordt

traditioneel onderscheid gemaakt tussen

de acute en chronische variant. AHCV

is in de regel eenvoudiger en met betere

succespercentages te behandelen dan

chronische. Voorkeursbehandeling in

Nederland is, volgens de richtlijnen,

nog steeds 24 weken peginterferon en

ribavirine. Echter, recente studies heb-

ben bij HCV mono-geïnfecteerden laten

zien dat 12 weken peginterferon al tot

een slagingspercentage van 70% kan

leiden. Bij een HIV coïnfectie is het suc-

cespercentage bij een behandeling van

24 weken peginterferon en ribavirine

ongeveer 60%.

Met de komst van eerste generatie di-

rect-acting anti-virals (DAAs) bocepre-

vir en telaprevir zijn succespercentages

binnen de behandeling van chronische

Aankondiging: Nationale Hepatitis Dag 2015: 1 oktober in de Beurs van Berlage, Amsterdam

De Nationale Hepatitis Dag is de belangrijkste bijeenkomst voor iedereen die

beroepsmatig in aanraking komt met virale hepatitis. In navolging op het succes

van de bijeenkomst in 2014, organiseert Virology Education op donderdag 1 ok-

tober de Nationale Hepatitis Dag 2015 in de Beurs van Berlage Amsterdam. Het

doel van de Nationale Hepatitis Dag is kennisuitwisseling tussen alle doelgroepen

die betrokken zijn bij de opsporing, preventie en behandeling van virale hepatitis

in Nederland. Dit jaar zal er een interactief programma worden samengesteld

waarin kennisuitwisseling tussen de verschillende disciplines centraal staat, om

zo tot nieuwe inzichten, opvattingen en veranderingen in beleid te komen.

Kijk op www.virology-education.nl voor meer informatie

HCV aanzienlijk verbeterd. Echter, de

werkzaamheid is tot op heden binnen

AHCV niet aangetoond.

De Dutch acute hepatitis C in HIV study

(DAHHS) werd als investigator initiated

trial in 2013 gestart in 10 HIV centra

in Nederland. Deze studie onderzocht

de effectiviteit en veiligheid van 12

weken boceprevir, peginterferon en

ribavirine (zonder peginterferon lead-

in) voor AHCV genotype 1 infecties.

Gedurende 15 maanden werden er 127

patiënten met een nieuwe HCV infectie

gescreend en hebben 14 HIV centra 65

patiënten verwezen voor behandeling

in één van de studiecentra. De eerste

resultaten werden onlangs op de CROI

(conference on retroviruses and op-

portunistic infections) gepresenteerd.

Het gevonden genezingspercentage was

78% in de gehele behandelgroep en 95%

in de patiëntengroep die op week 4 al

ondetecteerbaar was (klassieke voor-

speller van succes). Een halvering van

de peginterferon therapie voor AHCV

wordt hiermee mogelijk.

Het succes van deze studie dat enerzijds

bestond uit het succespercentage en

anderzijds uit de snelle inclusie gaat

waarschijnlijk ten onder aan het feit dat

nieuwe DAAs de Nederlandse markt

betreden en behandelingen met pegin-

terferon zullen worden afgesteld. Echter,

binnen de behandeling van AHCV

Vervolg van pagina 5. lijkt de bovengenoemde combinatie

veelbelovend, mede gezien de fors lagere

geneesmiddelenkosten. Daarbij komt

dat een aanzienlijk deel van de patiën-

ten een re-infectie oploopt. Binnen de

DAHHS had 34% al een eerdere AHCV

doorgemaakt. Kortom, een groot ge-

deelte van dit cohort zal meerdere keren

behandeld moeten worden met zeer

dure medicatie. Dus zowel vanuit het

oogpunt van de kosten als de bewezen

effectiviteit van DAAs zou peginterferon

binnen AHCV de komende jaren nog

een grote rol kunnen blijven spelen.

AHCV vormt hiermee een serieus pro-

bleem binnen de HIV positieve MSM

populatie en zal gezien het chronische

karakter van HIV en de jaarlijkse toe-

name van de HIV positieve MSM popu-

latie er mogelijk alleen maar groter op

worden. Echter, doordat ACHV juist bij

HIV positieve MSM relatief eenvoudig

te diagnosticeren is, is de identificatie en

daarmee de eradicatie juist binnen deze

groep misschien wel mogelijk. Wellicht

zal het ‘treatment as prevention’ prin-

cipe dat binnen HIV zorg steeds meer

voet aan de grond krijgt ook binnen de

hepatitis C voor het inperken van de

epidemie kunnen zorgen.

S.J. Hullegie en B.J.A. Rijnders,

Interne geneeskunde en Infectieziekten,

Erasmus MC, Rotterdam

7

LEVE

R

BA

SALI

ST

Tim Hendrikx

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Reeds op jonge leeftijd had ik

veel belangstelling voor het

menselijk lichaam. Met name:

hoe gaat het menselijk lichaam om met

ziektekiemen en wat loopt er precies

mis bij bepaalde aandoeningen? Mede

door deze nieuwsgierigheid was mijn

keuze om Biomedische Wetenschappen

te gaan studeren aan de universiteit van

Hasselt dan ook snel gemaakt. Onder-

zoek doen om inzicht te verwerven in

pathologische mechanismen (met een

klinisch draagvlak) was voor mij het

leukste vak dat er bestaat!

Tijdens mijn opleiding groeide voorna-

melijk mijn interesse voor de lever en

lever-gerelateerde aandoeningen.

Ik was dan ook blij dat ik mijn master-

stage kon voltrekken bij de afdeling

Moleculaire Genetica aan de Univer-

siteit Maastricht onder begeleidend

oog van dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Haar

groep is namelijk gespecialiseerd in het

onderzoek naar de ontwikkeling van

ontsteking in een vette lever, ofte-

wel non-alcoholische steatohepatitis

(NASH). Tijdens deze periode iden-

tificeerden we 27-hydroxycholesterol,

een afbraakproduct van cholesterol, als

mogelijk doelwit voor de behandeling

van NASH, als mooi voorbeeld van het

translationele onderzoek van de groep.

In muizen deficiënt voor de low-density

lipoprotein receptor (Ldlr-/-) kon-

den we aantonen dat toediening van

27-hdroxycholesterol leidt tot een aan-

zienlijke vermindering in de ontwikke-

ling van leverontsteking na een periode

van hoog-vet, hoog-cholesterol dieet

(als muismodel voor NASH). Met het

beschrijven van deze studie behaalde ik

de prestigieuze Dr. Jan Huynen Award

voor beste Master thesis op het gebied

van Levenswetenschappen.

Vervolgens kreeg ik de kans om mijn

promotieonderzoek te starten in Ronit´s

groep. Eerder onderzoek van de groep

had aangetoond dat de opname van

gemodificeerd cholesterol in de lever

een belangrijke rol speelt in de ontwik-

keling van leverontsteking. Meer nog,

de specifieke opslag van dit cholesterol

in de Kupffer cellen, macrophagen in

de lever, was geassocieerd met de mate

van ontsteking. Zo werd aangetoond dat

wanneer het cholesterol zich opstapelt

in de lysosomen, de afvalbakjes van

de cel, er meer ontsteking aanwezig is

in de lever. Daardoor lag de focus van

mijn PhD project op het bestuderen

van de mechanismen waarop lysosmale

cholesterol opstapeling kan leiden tot

ontsteking in de lever. Gedurende mijn

PhD traject kon ik aantonen dat inflam-

masomen, belangrijke sensoren van in-

tracellulaire schade, geactiveerd worden

door lysosomale cholesterol opstapeling

en op deze manier kunnen leiden tot

ontsteking tijdens NASH. Daarnaast

demonstreerde ik dat, als vervolg op

het werk tijdens mijn masteropleiding,

de overexpressie in Kupffcer cellen van

Cyp27a1, het enzym verantwoordelijk

voor 27-hydroxycholesterol productie,

een vermindering in de ontwikkeling

van leverontsteking veroorzaakt in Ldlr-

/- muizen na hoog-vet, hoog-cholesterol

dieet. Verder testte ik ook het effect

op leverontsteking in het beschreven

muismodel van de toevoeging van plant

sterolen en stanolen, hetgeen cholesterol

verlagend werkt, aan de cholesterolrijke

voeding. Op deze manier konden we

nieuwe targets identificeren voor de

verbetering van therapie opties voor

NASH.

Tussentijds kwamen er aanwijzingen

vanuit de literatuur, alsook binnen onze

eigen onderzoeksgroep, dat natuur-

lijke antilichamen die specifiek gericht

zijn tegen gemodificeerd cholesterol

een mogelijke sleutelrol spelen tijdens

het ziekteproces van NASH. Specifieke

immunoglobulines type M (IgMs) zijn

in staat het “slechte” gemodificeerde

cholesterol aan te vallen, waardoor dit

cholesterol minder schade in de lever

kan veroorzaken. In samenwerking met

Prof. Dr. Christoph Binder toonden

we aan dat een verhoging van deze

specifieke IgMs de ontwikkeling van

leverontsteking kan voorkomen in Ldlr-

/- muizen. Dit onderzoek was dan ook

volledige complementair met ons eerder

onderzoek, verricht in Maastricht, waar-

in wij al veronderstelden dat specifiek

het gemodificeerd cholesterol bijdraagt

aan de inflammatoire respons in de

lever. Om de rol van deze antilichamen

tijdens NASH verder te bestuderen, wist

ik tegen het einde van mijn promotie-

traject twee travel grants te bemachtigen

waardoor ik ter plekke in het lab in We-

nen mijn onderzoek kon verderzetten.

Aan de hand van de data die ik tijdens

deze periode heb gegenereerd kreeg ik

de Kootstra beurs voor getalenteerde

toekomstige Post Docs aan de univer-

siteit van Maastricht. Hierdoor verblijf

ik momenteel in het lab van Prof. Dr.

Binder aan de Medische Universiteit

van Wenen en tracht verder inzicht te

krijgen in de rol van specifieke antilicha-

men tegen gemodificeerd cholesterol in

NASH aan de hand van muismodellen,

maar verder ook door het onderzoeken

van levers van NASH patiënten. In de

nabije toekomst hoop ik een beurs bin-

nen te halen om dit onderzoek verder

Lees verder op pagina 9.

Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.

Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen.

AbbVie HCV-regimeviekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten)exviera® (dasabuvir tabletten)

* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8

Omdat iedere patiënt telt.

Be sure.*

15091/ABB - HCV-regime A4 advertentie_v4.indd 1 18-02-15 10:12

9Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.

Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen.

AbbVie HCV-regimeviekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten)exviera® (dasabuvir tabletten)

* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8

Omdat iedere patiënt telt.

Be sure.*

15091/ABB - HCV-regime A4 advertentie_v4.indd 1 18-02-15 10:12

uit te breiden. Daarnaast geniet ik volop

van al het moois hetgeen Oostenrijk mij

te bieden heeft.

BiosketchTim Hendrikx (Bree, 1986) studeerde

Biomedische Wetenschappen aan de

Universiteit Hasselt waar hij in de

zomer van 2010 afstudeerde in de

masteropleiding Klinische Moleculaire

Levenswetenschappen. In datzelfde jaar

begon hij met zijn promotieonderzoek

bij de afdeling Moleculaire Genetica aan

de Universiteit Maastricht in het lab van

Dr. Ronit Shiri-Sverdlov. Focus van dit

onderzoek was de moleculaire mecha-

nismes te bestuderen waarop cholesterol

opstapeling in de lysosomen kan leiden

tot ontsteking in de lever. Hij behaalde

4 jaar later zijn doctoraat en kon door

het verkrijgen van de Kootstra Grant

zijn onderzoek als PostDoc voortzet-

ten in het lab van Prof. Dr. Christoph

Binder aan de Medische Universiteit van

Wenen in samenwerking met de groep

van Ronit in Maastricht.

Selected publications

1. Hendrikx T, Jeurissen ML, van Gorp PJ, Gijbels MJ, Walenbergh SM, Houben T, van

Gorp R, Pöttgens CC, Stienstra R, Netea MG, Hofker MH, Donners MM, Shiri-

Sverdlov R. Bone marrow specific caspase-1/11 deficiency inhibits atherosclerosis

development in Ldlr-/- mice. FEBS J. 2015 Mar 29. doi: 10.1111/febs.13279.

2. Sofie MA Walenbergh, Tom Houben, Tim Hendrikx, Mike LJ Jeurissen, Patrick J van

Gorp, Anita CE Vreugdenhil, Marlou P Adriaanse, Wim A Buurman, Marten H Hofker,

Antonella Mosca, Patrick J Lindsey, Anna Alisi, Daniela Liccardo, Nadia Panera,

Ger H Koek, Valerio Nobili and Ronit Shiri-Sverdlov. Plasma cathepsin D levels: a

novel tool to predict pediatric hepatic inflammation. Am J Gastroenterol. 2015

Mar;110(3):462-70. doi: 10.1038/ajg.2015.29.

3. Tim Hendrikx, Mike LJ Jeurissen, Veerle Bieghs, Sofie MA Walenbergh, Patrick van

Gorp, Fons Verheyen, Yasmin Dias Guichot, Marion Gijbels, Eran Leitersdorf, Marten

Hofker, Dieter Lütjohann, Ronit Shiri-Sverdlov. Kupffer cell specific Cyp27a1 over-

expression reduces hepatic inflammation in hyperlipidemic Ldlr-/- mice. J Hepatol.

2014 Oct 1. doi: 10.1016/j.jhep.2014.09.027.

4. T Hendrikx, V Bieghs, S MA Walenbergh, P J van Gorp, F Verheyen, M LJ Jeuris-

sen, M MF Steinbusch, N Vaes, C J Binder, G H Koek, R Stienstra, M G Netea, M H

Hofker and R Shiri-Sverdlov. Macrophage specific caspase-1/11 deficiency protects

against cholesterol crystallization and hepatic inflammation in hyperlipidemic mice.

PLoS One. 2013 Dec 2;8(12):e78792. doi: 10.1371/journal.pone.0078792. eCol-

lection 2013.

5. Bieghs V, Hendrikx T, van Gorp PJ, Verheyen F, Guichot YD, Walenbergh SM, Gijbels

M, Rensen SS, Bast A, Plat J, Kalhan SC, Leitersdorf E, Hofker M, Lütjohann D,

Shiri-Sverdlov R. The Cholesterol Derivative 27-Hydroxycholesterol Reduces Steato-

hepatitis in Mice. Gastroenterology. 2013 Jan;144(1):167-178.e1. doi: 10.1053/j.

gastro.2012.09.062.

Vervolg van pagina 7.

Verkorte productinformatie Exviera® (januari 2015). Naam en samenstelling: Exviera 250 mg fi lmomhulde tabletten. Elke fi lmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfi brozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefi ciëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afl everstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594-603; 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-14; 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973-82; 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al; PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-92; 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroen-terology. 2014;147(2):359-365; 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.

Verkorte productinformatie Viekirax® (januari 2015). Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg fi lmomhulde tabletten. Elke fi lmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafi l (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fl uticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofi elen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afl everstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

10 LEVER NR 2 MEI

Een 36-jarige patiënte

werd verwezen naar

onze afdeling hepato-

pancreato-biliaire chirur-

gie. Haar voorgeschiedenis

vermeldde een sectio en een

hernia nuclei pulposi. Haar

voornaamste klacht was een

niet goed te duiden complex

van vermoeidheid, duizelig-

heid, concentratiestoornissen

en kouwelijkheid. Zij had

moeite om op gewicht te blij-

ven. Verder had zij chronische

pijnklachten, waarvoor o.a. een revalidatiegeneeskundige

beoordeling had plaats gevonden. Bij algemeen bloedonder-

zoek waren lichte leverproefstoornissen vastgesteld zonder

duidelijke verklaring. Bij een bezoek aan de longarts werd

hypoxemie gemeten bij inspanning (pO2 van 11.2 naar 8.7

kPa met een saturatiedaling naar 92%). Bij een CT-thorax/

abdomen werd een tumor in de lever en een portosystemi-

sche shunt gezien zonder aanwijzing voor portale takken in

de lever en zonder thoracale afwijkingen. Echocardiogram

toonde geen aanwijzingen voor pulmonale hypertensie. Van-

wege een beoordeling voor levertransplantatie werd zij naar

ons verwezen.

Nadere analyse van de lever met behulp van MRI liet een

focale nodulaire hyperplasie (FNH) danwel adenoom zien van

7 cm in segment 8. Verder werd de bekende portosystemische

shunt gezien, zonder intrahepatische porta (figuur 1a). Bij pa-

tiënte werd op ons verzoek in het AMC een occlusieportogram

verricht: de shunt werd selectief gekatheteriseerd. Na occlusie

van de shunt met een ballon werd een vulling van de rudi-

mentaire portale hoofdstam en de intrahepatische portatakken

gezien. Omdat bij patiënte dus toch een porta(tak) naar de

lever liep en een intrahepatisch portaal systeem aanwezig bleek

en omdat de shunt te groot was voor een radiologische sluiting

(>2cm), stelden wij een chirurgische sluiting voor.

Bij laparotomie werd de infrahepatische vena cava vrijgelegd

met de shunt vanuit de vena portae in het ligamentum hepato-

duodenale. Een half uur proefklemmen van de shunt leverde

geen gestuwd darmpakket op. Intra-operatieve echo van de le-

ver liet een portale flow zien vanaf het moment van klemmen,

die toenam met de tijd. Hierop werd patiënte gehepariniseerd

en werd de shunt opgeheven met behulp van een vaatstapler.

Na 6 dagen werd zij in goede conditie ontslagen met therapeu-

tische antistolling. Tien weken na ontslag werd poliklinisch

een echo-doppler verricht, waarop nog steeds een goed intra-

hepatisch portaal signaal werd gevonden. Patiënte voelde zich

een stuk beter: minder moe en minder kouwelijk, alleen nog

wat last van de wond. Haar zuurstofsaturatie normaliseerde.

Vier maanden na de operatie werd een controle-MRI vervaar-

digd. Deze liet een afname van de afwijking in segment 8 zien

van 7 naar 4,4 cm en een open portaal systeem (figuur 1b). Er

werd een controlebezoek afgesproken voor over een half jaar,

waarvoor zij deze zomer terug zal komen.

BesprekingEen congenitale afwezigheid van de vena portae (congeni-

tal absence of the portal vein, CAPV) wordt ook wel een

Abernethy malformatie genoemd, naar de Engelse chirurg

die dit in 1793 beschreef [1]. Bij zowel kinderen als volwassen

uit dit zich in portosystemische encefalopathie soms gecom-

bineerd met levertumoren en hepatopulmonaal syndroom.

Deze complicaties kunnen een indicatie zijn voor chirurgie

of levertransplantatie [2]. Het is een zeldzame afwijking in de

groep van de congenitale portosystemische shunts (CPSS),

die in 1994 door Morgan is geclassificeerd in twee hoofdtypes

[3] (figuur 2). Bij type I wordt de lever helemaal niet geper-

fundeerd door portaal bloed en is er dus sprake van een totale

shunt. Er is een ware afwezigheid van portale perfusie van de

lever, zowel macroscopisch als microscopisch. Bij type Ib is er

nog wel een confluens van vena lienalis en vena mesenterica

superior met een vena portae aanwezig, terwijl bij type Ia de

vena lienalis en de vena mesenterica superior apart uitmonden

in de systemische veneuze circulatie. Chirurgische therapie is

levertransplantatie.

Bij type II wordt de lever wel geperfundeerd of kan geper-

fundeerd worden door portaal bloed, waarbij dit congenitaal

(type IIa) of verworven (type IIb) kan zijn. De rudimentaire

streng van de gecollabeerde porta kan gemakkelijk over het

hoofd gezien worden. Bij type II bestaat de behandeling uit li-

Indeling Abernethy shunts volgens Morgan. HV: venae hepaticae, IVC:

vena cava inferior, SV: vena lienalis, SMV: vena mesenterica superior,

PV: vena portae. Naar: Hu GH, Shen LG, Yang J et al, World J

Gastroenterol. 2008 October 21; 14(39): 5969-5979.

Figuur 2

casusLE

VER

C

ASU

S Hepatische encephalopathie en een afwezige vena portae; een indicatie voor levertransplantatie of lijkt dat maar zo?

Dr. Mijntje Nijboer

11

gatie van de shunt (figuur 3), eventueel in 2 tempi afhankelijk

van de precieze anatomie en de peroperatieve congestie van

het darmpakket [4]. Hierna herstelt de portale doorbloeding

zich.

Op basis van de beeldvorming met CT en MRI werd ook bij

deze patiënte aan een shunt type Ib gedacht. Dit onderscheid

heeft grote consequenties voor de behandeling. Een selectief

angiogram met occlusie van de shunt moet dus duidelijkheid

verschaffen tussen type I en II [5], hetgeen ook bij deze casus

gelukkig verricht is. Door het routinematig verrichten van een

portagram met occlusie van de shunt blijkt in onze ervaring

dat een waar type I nog zeldzamer is dan al werd gedacht.

Bij deze patiënte is er ook aanwezigheid van een (benigne)

levertumor. CPSS-malformaties worden geassocieerd met

Voorbeeld van een Abernethy type II portosystemische shunt. De ster in de afbeelding is de

shunt. Zicht vanaf de rechter zijde van de patiënt, links is craniaal. Deze foto is niet afkomstig

van de patiënte in deze casus.

Figuur 3

T1 gewogen coronale MRI-opname van patiënte voor en na opheffen van de shunt. Bij fig. 1a is

de portoveneuze shunt te zien, die uitkomt in de vena cava ogenschijnlijk zonder entree in de

lever. Op fig. 1b is de vena portae te zien die nu de lever ingaat.

Figuur 1a Figuur 1b

Referenties[1] Abernethy J. Account of two instances

of uncommon formation in the viscera

of the human body. Phil Trans R Society.

1793;83:59–66.

[2] Wojcicki M, Haagsma EB, Gouw AS

et al. Orthotopic liver transplantation

for portosystemic encephalopathy in

an adult with congenital absence of

the portal vein. Liver Transpl.2004

Sep;10(9):1203-7.

[3] Morgan G, Superina R. Congenital

absence of the portal vein: two cases

and a proposed classification system

for portasystemic vascular anomalies.

J. Pediatr. Surg. 1994;29 (9): 1239-41

[4] Blanc T, Guerin F, Franchi-Abella S et

al. Congenital portosystemic shunts in

children: a new anatomical classification

correlated with surgical strategy. Ann

Surg. 2014 Jul;260(1):188-98

[5] Franchi-Abella S, Branchereau S, Lam-

bert V et al. Complications of conge-

nital portosystemic shunts in children:

therapeutic options and outcomes.

J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010

Sep;51(3):322-30.

[6] Zhang K, Wang Q, Wang H et al.

Computed tomography and magnetic

resonance imaging of multiple focal

nodular hyperplasias of the liver with

congenital absence of the portal vein in

a Chinese girl: case report and review

of the literature. Eur J Med Res. 2014

Nov 26;19(1):63.

[7] Kondo F. Benign nodular hepatocellular

lesions caused by abnormal hepatic

circulation: etiological analysis and intro-

duction of a new concept. J Gastroente-

rol Hepatol. 2001 Dec;16(12):1319-28.

nodulaire afwijkingen in de lever, zoals adenomen en FNH’s

[6]. De gedachte is dat dit wordt veroorzaakt door de abnor-

male hepatische circulatie, met een compensatoir verhoogde

arteriële flow [7]. Herstel van de portale flow naar de lever

resulteert in een normalisatie van de arteriële (hyper)perfusie

en regressie van de levertumor. Wij zijn benieuwd of bij haar

volgende controle de levertumor bij onze patiënte nog verder

in grootte zal zijn afgenomen [5].

Dr. Mijntje Nijboer, fellow HPB-chirurgie en

levertransplantatie, UMCG

Drs. Ruben de Kleine, HPB-chirurg, UMCG

Prof dr. Robert Porte, HPB-chirurg, UMCG

Dr. Frank Bodewes, kinder-MDL-arts, UMCG

Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.

BE THE

WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ONE

a HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1

b EASL defi ne cure as SVR12.2

c HARVONI o� ers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

Date of preparation: January 2015 HAR/NL/15-01/PM/1018

Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b

- Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5

99% completed regimens of up to 12 weeks1

- ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1

ONE pill, once a day1,c

- The fi rst and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c

PI freeRBV freecIFN free

GEREGISTREERD IN EUROPA

SINDS NOVEMBER 2014.

DOSSIER INGEDIEND BIJ ZiNL

2015-01-30 Harvoni advertentie_A4.indd 1 20-02-15 09:36

13

alertLE

VER

A

LER

T

Nieuwe Organ Preservation and Resuscitation Unit

Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.

BE THE

WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ONE

a HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1

b EASL defi ne cure as SVR12.2

c HARVONI o� ers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

Date of preparation: January 2015 HAR/NL/15-01/PM/1018

Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b

- Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5

99% completed regimens of up to 12 weeks1

- ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1

ONE pill, once a day1,c

- The fi rst and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c

PI freeRBV freecIFN free

GEREGISTREERD IN EUROPA

SINDS NOVEMBER 2014.

DOSSIER INGEDIEND BIJ ZiNL

2015-01-30 Harvoni advertentie_A4.indd 1 20-02-15 09:36

Machineperfusie (MP) is een alternatieve me-

thode van preservatie van donororganen en is

veelbelovend in het verbeteren van de kwaliteit

van het donororgaan en reductie van preservatieschade. De

standaardpreservatie van donororganen is statische koude

preservatie van het orgaan in een koelbox met ijs. MP is

dynamische preservatie waarbij het orgaan via de bloedvaten

doorspoeld wordt met speciale vloeistof. Daardoor is het mo-

gelijk om zuurstof en voedingstoffen aan het orgaan te geven

en afvalstoffen af te voeren of te verdunnen.

Meer kwaliteit en kwantiteitUit onderzoek is gebleken dat de toepassing van MP tweele-

dig is. Allereerst kunnen organen, die met de huidige criteria

getransplanteerd worden, in kwaliteit verbeterd worden. Hier-

door wordt de kans op complicaties kleiner. De hypothese is

dat aanbod van voedingsstoffen tijdens de preservatie het or-

gaan minder vatbaar maakt voor ischemie/reperfusie schade.

Van de lever zijn de eerste experimentele onderzoeken met

MP veelbelovend. Door koude zuurstofrijke MP kan de kwali-

teit en de energiehuishouding van de lever verbeterd worden.

Dit hebben we onderzocht in dierexperimentele studies en een

klinische pilot studie en gaan we binnenkort onderzoeken in

een internationale randomized controlled trial.

Daarnaast kunnen organen op hun functie getest worden

via MP. Hierdoor kunnen organen die niet getransplanteerd

worden, omdat er ernstig getwijfeld wordt aan de kwaliteit

ervan, met MP getest en opgekrikt worden totdat de functie

goed genoeg is om ze alsnog te transplanteren. Voor de lever

hebben we uitvoerig onderzoek hiernaar gedaan en ontwik-

kelen we nu een protocol om afgewezen levers met MP testen

te testen en op hun functie (o.a. de galproductie en lactaat-

metabolisme) om te beoordelen of ze alsnog getransplanteerd

kunnen worden.

Van operatiekamer naar OPR UnitVoordat de OPR Unit bestond werd MP van donororganen

toegepast op een van de operatiekamers. Afhankelijk van het

type perfusie was de operatiekamer ongeveer 4 tot 6 uur bezet.

Door de ingebruikname van de nieuwe OPR Unit voor MP

blijft de operatiekamer beschikbaar voor operatieve ingrepen

van patiënten.

Op de toekomst voorbereidIn de nieuwe OPR Unit zijn de omstandigheden voor MP ide-

aal: alle benodigde materialen, medische gassen en apparatuur

zijn in deze ruimte voorhanden. Ook de hygiëne en veiligheid

zijn net zo goed als die in een operatiekamer. In de OPR Unit

bevindt zich een aantal zones waarbinnen steriel gewerkt kan

worden. Doordat er meerdere steriele zones zijn kunnen nie-

ren, longen en levers tegelijkertijd behandeld worden. Tevens

is er een locatie waar organen voorbereid kunnen worden voor

MP. De beschermde steriele zones zijn onderling uitwissel-

baar. Hiermee creëren we flexibiliteit en een grote capaciteit

voor MP. We zijn daarmee op de toekomst voorbereid, waarin

we verwachten dat steeds meer donororganen met MP gepre-

serveerd en geoptimaliseerd zullen gaan worden.

Door R. van Rijn (arts-onderzoeker en transplantatiecoördinator) en prof.dr. R.J. Porte (HPB chirurg)

De Organ Preservation & Resuscitation (OPR) Unit klaar voor gebruik

FOTO

: HEN

K VE

ENST

RA

Op 13 februari jl. is een Organ Preservation & Resuscitation Unit (OPR Unit) in gebruik genomen in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Deze ruimte bevindt zich op de eerste verdieping van het Operatiekamer Complex. De OPR Unit is zodanig ontworpen en ingericht dat op professionele wijze machinale perfusie van donornieren, -levers en -longen mogelijk is. Voor zover we weten is de nieuwe OPR Unit wereldwijd de eerste in zijn soort.

Hoger doseren, minder

eenheden, lagere kosten1

Ursofalk® 500 mg Tablet

22-2

015

-NL

Referenties en productinformatie zie elders in dit blad.

15

van eigen bodemIn deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

NVH-leden zijn toegekend.

Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, 2) er een

duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal

100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

Sven van IJzendoorn

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM

CMV primary infection is associated with donor-specific

T-cell hyporesponsiveness and fewer late acute rejections

after liver transplantation

Xiao-Lei Shi, Emmy L.D. de Mare-Bredemeijer, Özlem Tapirda-

maz, Bettina E. Hansen, Rogier van Gent, Margo J.H. van Cam-

penhout, Shanta Mancham, Nicolle H.R. Litjens, Michiel G.H.

Betjes, Annemiek A. van der Eijk, Qiang Xia, Luc J.W. van der

Laan, Jeroen de Jonge, Herold J. Metselaar, Jaap Kwekkeboom;

American Journal of Transplantation, accepted

Viral infections, such as cytomegalovirus (CMV), abrogate

transplantation tolerance in animal models. Whether this also

occurs in humans remains elusive. We investigated how CMV

affects T cells and graft rejection after liver transplantation.

We showed that patients with CMV primary infection had a

lower T-cell response towards the donor, and were protected

from the occurrence of acute rejection late after transplanta-

tion. Additionally, CMV primary infection patients showed

signs of operational tolerance. Our data suggest that CMV

primary infection may promote tolerance to liver allografts,

and CMV status should be considered when tapering or with-

drawing immunosuppression.

Kostandinos Sideras, Steven Bots, Katharina Biermann, Dave

Sprengers, Wojtek G. Polak, Jan N.M. Ijzermans, Robert A. de

Man, Qiuwei Pan, Stefan Sleijfer, Marco J. Bruno, Jaap Kwekke-

boom. Manuscript accepted for publication by the British Journal

of Cancer (BJC).

De identificatie van tumorantigenen is van groot belang voor

de ontwikkeling van vaccins tegen hepatocellulair carcinoom

(HCC). De onderzoekers hebben 15 geselecteerde tumoranti-

genen getest door middel van immunohistochemie op tissue

microarrays (TMA) van 133 patiënten met HCC.

Zij vonden een panel van 4 tumorantigenen (Annexin-

A2, GPC-3, MAGE-C1 en MAGE-C2) welke het meest tot

expressie kwamen in het tumorweefsel en het minst in het

omgevende tumor-vrije leverweefsel. In 95% van de patiënten

is tenminste 1 van de 4 tumorantigenen aanwezig, en 44%

heeft multipele antigenen. De onderzoekers hopen dat deze

antigenen-panel gebruikt kan worden om vaccins te ontwik-

kelen tegen HCC.

To target or not to target viral antigens in HBV related HCC?

Buschow SI, Sprengers D, Woltman AM. Journal of Hepatology,

2015, Feb 21 doi: 10.1016/j.jhep.2015.01.043. [Epub ahead of

print]

In een recente publicatie van een casus in “Journal of Hepa-

tology” concluderen Prof. Dr. Bertoletti en collega’s dat T-cel-

therapie gericht tegen HBV-eiwitten in de pratijk uitvoerbaar

is en dat deze therapie mogelijkheid biedt voor de behandeling

van HBV-gerelateerde hepatocellulair carcinoma. In een reac-

tie hierop wordt door ons uiteengezet dat: I) De werkzaam-

heid van deze strategie nog onvoldoende wordt aangetoond.

II) Het nog onvoldoende bekend is of tumorcellen HBV-

eiwitten doorgaans stabiel tot expressie brengen en ook op

MHC aan T-cellen presenteren. III) Een effectieve anti-virale

respons een mogelijk risico vormt voor beschadiging van het

niet-maligne deel van de HBV-geïnfecteerde lever.

Human graft-derived mesenchymal stromal cells potently

suppress all-reactive t-cell responses

Emmy L.D. de Mare-Bredemeijer, Shanta Mancham, Monique

M.A. Verstegen, Petra E. de Ruiter, Rogier van Gent, David

O’Neill, Hugo W. Tilanus, Herold J. Metselaar, Jeroen de Jonge,

Jaap Kwekkeboom, Sean R.R. Hall and Luc J.W. van der Laan

Accepted for publication in Stem Cells and Development (in

press)

After liver transplantation, recipient allogeneic T-cell re-

sponses contribute to graft rejection. Mesenchymal stromal

cells from bone marrow (BM-MSCs) can suppress allogeneic

T-cell responses. Human liver grafts also harbor populations

of MSCs (L-MSCs). We compared the immunosuppressive

effects of L-MSCs and BM-MSCs on allogeneic T-cell respon-

ses, and found that proliferation, cytotoxic degranulation

and IFN-γ production of alloreactive T cells were stronger

suppressed by L-MSCs than BM-MSCs. Suppression was

mediated by both cell-cell contact and secreted factors, with

significant roles for PD-1/PD-L1 interaction and Indoleami-

ne-2,3-dioxygenase. L-MSCs may therefore be relevant in liver

transplantation by promoting allohyporesponsiveness.

Lees verder op pagina 16.

16 LEVER NR 2 MEI

The Intrahepatic T Cell Compartment Does Not Normalize

Years After Therapy-Induced Hepatitis C Virus Eradication

Spaan M, Claassen MA, Hou J, Janssen HL, de Knegt RJ, Boon-

stra A. J Infect Dis. 2015 Jan 30. pii: jiv059.

De lange termijn consequenties van therapie-geïnduceerde

virale klaring in de lever en het bloed van patiënten met

chronische HCV-infectie zijn vrijwel onbekend. In deze studie

hebben we aangetoond dat 4 jaar na klaring, regulerende

T-cellen (Tregs) en immunosuppressieve cytokinen de HCV-

specifieke immuniteit in bloed nog steeds onderdrukken. Ook

in aspiraat leverbiopten afgenomen 4 jaar na eliminatie van

het virus toonden we intrahepatische Tregs aan in alle patiën-

ten. Het identificeren van mechanismen die bijdragen aan de

langdurende regulatie van HCV-specifieke immuunresponsen

in de lever na eliminatie van het virus is zeer relevant voor de

ontwikkeling van beschermende vaccins, vooral bij patiënten

met een hoog risico op herinfectie.

Inflammatory monocytes recruited to the liver within 24

hours after virus-induced inflammation, resemble Kupffer

cells, but are functionally distinct.

Movita D, van de Garde MD, Biesta P, Kreefft K, Haagmans B,

Zuniga E, Herschke F, De Jonghe S, Janssen HL, Gama L, Boon-

stra A, Vanwolleghem T. J Virol. 2015 Feb 11. pii: JVI.03733-14.

[Epub ahead of print]

Weinig is bekend over de vroege aangeboren afweerreacties

in de lever na virale hepatitis infecties. Wij vergeleken de

inflammatie in de lever van muizen na een eenmalige injectie

met LPS, een TLR4 agonist, of na infectie met een persiste-

rend virus (het lymfocytomegalovirus -LCMV). LCMV leidt

tot een systemische infectie waarbij de lever reeds vroeg in

het proces betrokken raakt. Terwijl beide triggers binnen 24u

leiden tot een massieve infiltratie door inflammatoire mono-

cyten in de lever, is de functie van deze cellen in beide situaties

verschillend. Na LPS-stimulatie vertonen zij meer fagocyte-

rende capaciteiten, terwijl de secretoire capaciteit domineert

na virus-geïnduceerde lever inflammatie. We tonen verder

aan dat de lever Kupffer cellen als eerste geïnfecteerd worden,

maar hun fagocyterende functie behouden. De plasticiteit van

inflammatoire monocyten wordt verder geïllustreerd door

veranderingen op transcriptniveau, waarbij ze meer Kupffer

cell genen gaan exprimeren. Het geheel identificeert inflam-

matoire monocyten als essentiële spelers binnen de eerste 24u

na virus-geïnduceerde lever inflammatie.

Re-evaluation of HBV clinical phases by system biology iden-

tifies unappreciated roles for the innate immune response

and B cells

Vanwolleghem T, Hou J, van Oord G, Andeweg AC, Osterhaus

AD, Pas SD, Janssen HL, Boonstra A.

Hepatology. 2015 Mar 22. doi: 10.1002/hep.27805. [Epub ahead

of print]

Hepatitis B virus infecties verlopen volgens 4 sequentiële klini-

sche fasen waarbij progressieve leverschade afgewisseld wordt

met fasen waarin levertesten langdurig normaal blijven. De

immuun mechanismen die deze verschillende fasen bepalen,

zijn niet bekend. Wij bestudeerden de verschillende klinische,

serologische en virologische karakteristieken in het perifeer

bloed, het serum cytokine profiel en het fenotype van circule-

rende lymfocyten in een homogene cohorte van 71 chronische

HBV patiënten met maximum F2 fibrose. Deze parameters

werden vergeleken met het perifeer bloed transcriptoom van

de gehele cohorte of het genexpressie-patroon in leverbiopten

van een select aantal patiënten. Slechts subtiele verschillen

kunnen aangetoond worden tussen de klinische fasen mbv de

huidige gevoelige multiparametrische multiplex en flowcyto-

metrische assays. Kwalitatieve en kwantitieve verschillen in de

activiteiten van het aangeboren en adaptief immuunsysteem

worden echter duidelijk bij de transcriptoom analyse. Dit leidt

tot een immunologische fingerprint van elke klinische fase,

waarin de activiteiten van B cellen, de interferon/antivirale

responsen en in mindere mate NK cellen discriminerend zijn.

Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analo-

gue consolidation therapy for chronic hepatitis

B. Chi H, Hansen BE, Yim C, Arends P, Abu-Amara M, van der

Eijk AA, Feld JJ, de Knegt RJ, Wong DK, Janssen HL. Aliment

Pharmacol Ther. 2015 Mar 5. doi: 10.1111/apt.13150. [Epub

ahead of print].

It is unknown when to stop with nucleos(t)ide analogue (NA)

treatment in chronic hepatitis B patients. We analyzed 94 pa-

tients who stopped NA after at least 1 year of therapy. Patients

were HBeAg-negative and had undetectable HBV DNA at time

of discontinuation. At 3 years, a persistent virological relapse

(≥2 tests of HBV DNA >2000 IU/mL 6 months apart within

1 year) developed in 49% of the start-of-treatment HBeAg-

positive and 53% of the start-of-treatment HBeAg-negative

patients. For both HBeAg-positive and HBeAg-negative

patients, consolidation therapy of ≥3 years was associated with

lower persistent virological relapse rates compared to <1 year.

Plasma cathepsin D levels: a novel tool to predict pediatric

hepatic inflammation

Walenbergh SM, Houben T, Hendrikx T, Jeurissen ML, van

Gorp PJ, Vreugdenhil AC, Adriaanse MP, Buurman WA, Hofker

MH, Mosca A, Lindsey PJ, Alisi A, Liccardo D, Panera N, Koek

GH, Nobili V, Shiri-Sverdlov R. American Journal of Gastroen-

terology. 2015 Mar;110(3):462-70. doi: 10.1038/ajg.2015.2.

PMID: 25732418

NASH is histologically characterized by hepatic fat accumu-

lation, inflammation, and ballooning, which eventually may

progress to end-stage liver disease, even in young individuals.

Hence, there is a critical need for specific noninvasive markers

to predict hepatic inflammation at an early age. We investiga-

ted whether plasma levels of cathepsin D (CatD), a lysosomal

protease, correlated with the severity of liver inflammation in

Vervolg van pagina 15.

17

pediatric NAFLD. Our results in children demonstrated that

plasma CatD levels were significantly lower in subjects with

liver inflammation compared with steatotic subjects. Further-

more, we found that CatD levels correlated with pediatric

NAFLD disease progression better than current noninvasive

markers. Conclusion: Plasma CatD holds a high diagnostic

value to distinguish pediatric patients with hepatic inflamma-

tion from children with steatosis.

Subsidies

Fonds Nuts Ohra subsidie voor onderzoek naar machinale

perfusie van donorlevers

R. van Rijn, arts-onderzoeker en prof.dr. R.J. Porte, HPB - en

levertransplantatiechirurg Universitair Medisch Centrum Gro-

ningen

Machinale perfusie is een veelbelovende nieuwe preservatie-

methode waarmee donororganen beter buiten het lichaam

kunnen worden bewaard en geoptimaliseerd voor trans-

plantatie. Machinale perfusie is met name interessant voor

levers afkomstig van zogenaamde donation after circulatory

death(DCD of non-heart-beating) donoren omdat deze levers

extra schade oplopen door zuurstofgebrek tijdens het overlij-

den van de donor. Daardoor bestaat er een hoog risico op het

ontstaan van invaliderende intrahepatische galwegstricturen

na transplantatie. In een gerandomiseerde, internationale stu-

die zal de effectiviteit van hypotherme geoxygeneerde perfusie

(DHOPE) in het voorkomen van galwecomplicaties na DCD

levertransplantatie worden onderzocht (DHOPE-DCD Trial).

Tumor antigen expression in hepatocellular carcinoma in a

low-endemic western area

“Fibrates for cholestatic ITCH” - de FITCH studie

Ruth Bolier en Ulrich Beuers (AMC). Toekenning gastrostart-

subsidie à € 7.500,-

Chronische jeuk is voor veel patiënten met cholestase het

meest belastende symptoom omdat het leidt tot slaapstoor-

nissen, sociale isolatie (concentratiestoornissen, schaamte)

en daarmee depressie en soms zelfs suïcidaliteit. De behan-

delopties zijn beperkt, zowel in aantal als in effectiviteit. Op

basis van de anti-inflammatoire en mogelijk antiproliferatieve

werking op de galwegen behandelden wij empirisch enkele

patiënten met refractaire jeuk met de PPAR-agonist bezafi-

braat. Dit leidde tot een sterke reductie van de jeukintensiteit.

Met de dubbelblinde, placebo-gecontroleerde FITCH studie,

uitgevoerd in 13 Europese centra, hopen wij de werking van

bezafibraat op cholestase-geassocieerde jeuk te kunnen beves-

tigen.

DE EERSTE KEERDeze rubriek wordt geschreven door

aios; gegrepen uit de dagelijkse hepato-

logie praktijk, een bijzondere patiënt,

een zeldzame diagnose of een opvallend

ziektebeloop.

Tijdens een etalagestage van vier maan-

den op de Hepatologie afdeling in EMC

vanuit de VU maak je veel mee. Zo is

medisch inhoudelijk bijna het hele

leerboek leverziekten voorbij gekomen

met enkele bijzondere ‘witte raven’;

bijvoorbeeld een 63-jarige, asympto-

matische man met glycogeenstapeling

(type 3, case report in de maak).

Wat betreft ziektebeelden blijft mij als

‘eerste keer’ het hepatisch coma van

een knal gele patiënt met de ziekte van

Wilson bij. Hij was van het ene op het

andere moment niet meer aanspreek-

baar. Na een dagje zonder verbetering

op zaal werd hij op de IC opgenomen.

Gelukkig is hij enige tijd daarna suc-

cesvol getransplanteerd. Een andere

patient met een alfa-1-antitrypsinede-

ficiëntie levercirrose werd opgenomen

met een ernstige hepatische encefalo-

pathie. Rond vijf uur begon hij uit volle

borst de mooiste, althans dat dacht hij,

aria’s en Jordaneese liederen te zingen.

Helaas was dat niet zo fraai en de hele

afdeling heeft een week zeer slecht

geslapen omdat hij pas ophield met

zingen in de vroege ochtenduren. Na

zijn levertransplantatie was het zingen

voorbij.

Het mooie van de kliniek is dat je het

lief en leed van patiënten van dicht-

bij meemaakt. Zo was een puberale

jongen van een jaar of 20, opgenomen

ter beoordeling voor een transplan-

tatie. Tijdens een nachtdienst trof de

verpleging hem met zijn vriendin aan,

lepeltje lepeltje in zijn ziekenhuisbed.

Ze waren diep in slaap maar werden

om 03.00 wakker gemaakt door de

verpleging. Zij moest vertrekken,

maar kon op dat tijdstip niet meer

thuis komen. Daarom is ze maar in het

dagverblijf gecrasht. Een paar uur later

was de patiënt, tot ontsteltenis van de

verpleging, niet meer op zijn kamer te

vinden. Bij het ochtendgloren werd hij

terug gevonden, innnig verstrengeld

met zijn vriendin in het dagverblijf op

een klein bankje. Of hij getransplan-

teerd wordt weten we nog niet; zijn

nachtje EMC vergeet hij waarschijnlijk

niet.

Kortom, een etalagestage in een

transplantatiecentrum is voor elke aios

leerzaam, leuk en zeker aan te bevelen.

Leendert Oterdoom,

aios VU medisch centrum

Ik geef de pen door aan Marijn

Visschedijk, aios UMC Groningen

Ook iets te vertellen maar niet de pen

gekregen? Mail naar

e.m.m.kuiper@erasmusmc.nl

• Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met- chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4)

• Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2

Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169

DAKLINZA.IN COMBINATIE-BEHANDELING BIJ HEPATITIS C

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! VERGOEDING!

BMSDA039 WT adv 210x297.indd 1 19-02-15 13:26

19

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

Non-alcoholic Steatohepatitis research in Maastricht University Medical Centre

Within the FHML, the school

of Nutrition for Translatio-

nal Research in Metabolism

(NUTRIM) incorporates in depth mul-

tidisciplinary knowledge about metabo-

lic processes underlying disease etiology

and progression. The research approach

within NUTRIM is from bench to bed-

side and vice versa with unique and low

threshold collaboration between basic

scientists and clinicians regarding skills,

knowledge and infrastructure.

Within the department of Molecular

Genetics in Maastricht, the group of Ro-

nit Shiri-Sverdlov, a medical scientist, is

performing translational research with

the focus on Non-Alcoholic SteatoHe-

patitis (NASH). This research is done

in a strong collaboration with Dr Ger

Koek, a clinician of Internal Medicine

from Maastricht. The group currently

consists of one postdoc (Tim Hen-

drikx), four PhD students (Sofie Wa-

lenbergh, Mike Jeurissen, Tom Houben

and Jieyi Li) and one senior technician

(Patrick van Gorp). Students who do an

academic internship from the medical

or biomedical curriculum complete this

group, which has extensive experience

in performing translational mouse re-

search in the field of NASH and related

metabolic diseases.

By using human NASH cohorts and

animal models that mimic the human

situation of NASH, Ronit’s group is

focusing on the link between oxLDL,

lysosomal dysfunction and NASH. The

aim of the group is to investigate the

mechanisms by which oxLDL induces

hepatic inflammation. This research line

also involves dietary and immunological

aspects of the disease in related metabo-

lic tissues. Furthermore, they focus on

the establishment of non-invasive spe-

cific biomarkers for hepatic inflamma-

tion and on the identification of novel

treatments for NASH, aimed at reducing

lysosomal oxLDL in Kupffer cells. This

translational research has also impact on

other metabolic tissues (e.g. gut, adipose

tissue and arterial wall). Therefore, the

Ronit’s group collaborates with national

and international clinicians and resear-

chers from different disciplines, which

are currently involved in several tissue-

specific aspects of the research.

Recently, Ronit together with Ger Koek

and Sofie Walenbergh, organized the

first European Fatty Liver Conference

(EFLC) that was held in Maastricht.

One of the important goals of the

conference was to create awareness for

the crucial role that the liver plays in

the systemic metabolic consequences

(cardiovascular- and gastrointestinal

diseases, diabetes and cancer) of fatty

liver disorders, including NASH. This

symposium was attended by more than

a hundred participants and included re-

searchers, clinicians and representatives

of pharmaceutical companies, from the

Netherlands as well as from other Eu-

ropean countries. Due to the enormous

interest in this conference, the EFLC will

be organized biannually. Together with

this network of experts, which provides

a strong scientific and clinical setup, the

group of Ronit is aiming to connect and

integrate different disciplines for the

discovery of new scientific insights and

diagnostic tools, and innovative health

solutions for NASH.

Dr. Ronit Sverdlov

Universiteit Maastricht

Sofie Walenbergh, Mike Jeurissen, Tim Hendrikx, Patrick van Gorp, Ronit Shiri-Sverdlov and

Tom Houben

The Faculty of Health, Medicine and Life Sciences (FHML) of Maastricht University is merged with the academic hospital Maastricht (AZM) and combines the important functions of academic and regional hospitals (Maastricht University Medical Centre, MUMC+).

• Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met- chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4)

• Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2

Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169

DAKLINZA.IN COMBINATIE-BEHANDELING BIJ HEPATITIS C

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! VERGOEDING!

BMSDA039 WT adv 210x297.indd 1 19-02-15 13:26

20 LEVER NR 2 MEI

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®HSamenstelling: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir per filmomhulde tablet. Farma-cotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC code: nog niet toegewezen. Farmaceutische vorm: film omhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Contra-indicaties: Overgevoelig heid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijk tijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen/voorzorgen: Harvoni mag niet gelijk tijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glyco proteïne (P gp) zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne), mogen niet samen met Harvoni worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoA reduc-taseremmers (statines) kan leiden tot een signi ficante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/14/958/001-002. Registratiehouder: Gilead Sciences Inter national Ltd, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Harvoni.

Referenties1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. April 2014. Available at: http://www.easl.eu/_newsroom/latest- news/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 4. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 5. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinfor-matie worden vastgesteld. Beroeps beoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020 718 3650 Fax: 020 718 3651 e-mail: Benelux.safety@gilead.com

2015-02-20 Harvoni SmPC_83x119mm.indd 1 20-02-15 09:27

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa-interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 14-07-14 12:04

1392NL15PR01169

Verkorte productinformatie Daklinza®

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmaco therapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke patiënten. Vanwege beperkingen in het cruciale onderzoek blijven er veel onzekerheden bestaan betreffende de meest geschikte manier om Daklinza toe te passen bij de behandeling van genotype 2- en 3-infectie en hoe de behandeling aan te passen op basis van belangrijke factoren die mogelijk de virologische respons beïnvloeden. Hoewel het niet is onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op antivirale activiteit en beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. De volgende bijwerkingen werden vaak gemeld: verminderde eetlust, depressie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, migraine, opvlieger, hoesten, dyspneu, insoanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, bovenbuikpijn, constipatie, flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond, braken, jeuk, droge huid, alopecia, huiduitslag, artralgie, spierpijn en prikkelbaarheid. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen:.Vergoeding op basis van een Bijlage 2 voorwaarde: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC november 2014.

Referenties1. SmPC Daklinza.2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or

untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

Verkorte SPC-tekst Ursofalk® 250 mg capsules, Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten, Ursofalk® 50 mg/ml suspensie. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 250 mg capsules bevat 250 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per capsule. Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg UDCA per tablet. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie voor oraal gebruik bevat 50 mg UDCA per ml. Vijf ml suspensie voor oraal gebruik bevat 250 mg UDCA. Met een maatbeker kan 1,25, 2,50, 3,75 of 5,00 ml gedoseerd worden. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Pediatrische populatie: Hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen van 1 maand tot 18 jaar. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. Behandeling van PBC: stadia I - III: 12 - 16 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, in te nemen in 3 porties per dag gedurende de eerste 3 maanden. Indien de leverfunctie verbetert kan de dagelijkse dosering in een keer in de avond worden ingenomen. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Pediatrische populatie: Kinderen met cystische fibrose van 1 maand tot 18 jaar: 20 mg/kg/dag in 2 tot 3 porties, met een verhoging tot 30 mg/kg/dag wanneer noodzakelijk. Voor meer informatie omtrent dosering van Ursofalk® capsules, tabletten of suspensie raadpleeg de volledige SPC. Wijze van toediening: oraal. Indien de patiënt vanwege de grootte van de Ursofalk® capsule moeite heeft met het doorslikken, dan mag de capsule zonodig open gemaakt worden en de inhoud worden toegevoegd aan bijvoorbeeld yoghurt. De Ursofalk® tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden. Ursofalk® 50 mg/ml suspensie wordt toegediend aan de hand van een bijgeleverde maatbeker bij kinderen met meer dan 10 kg lichaamsgewicht of aan de hand van een commercieel verkrijgbaar spuitje voor eenmalig gebruik bij kinderen tot 10 kg lichaamsgewicht. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Pediatrische populatie: bij een onsuccesvolle porto enterostomie of wanneer er geen herstel optreedt van een goede galafvoer bij kinderen met biliaire atresie Waarschuwingen: Ursofalk® dient onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Vijf ml Ursofalk® suspensie bevat 0,50 mmol (11,39 mg) natrium. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Verpakking: Ursofalk® capsules: omdoos met 100 capsules in 4 blisterverpakkingen (Al/PVC) met elk 25 capsules. Ursofalk® tabletten: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Ursofalk® suspensie: fles met 250 ml. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. Ursofalk® capsules: RVG 08384. Ursofalk® tabletten: RVG 112405. Ursofalk® suspensie: RVG 101647. Registratie-houder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20150112.

Referentie: 1. http://www.efarma.nl, d.d. 17 maart 2015.

22-2

015-

NL

21

Sinds een paar maanden kun-

nen patiënten met hepatitis C

interferon-vrij worden behan-

deld. Achtereenvolgens zijn sofosbuvir,

simeprevir en daclatasvir beschikbaar

gekomen. Vanwege de prijs heeft de mi-

nister restricties opgelegd, waarbij zij in

deze eerste fase de behandeling toestaat

van die patiënten waar de noodzaak tot

therapie het grootst is: patiënten met

een levercirrose of bijna cirrose (F3 of

F4), patiënten op de wachtlijst voor of

na levertransplantatie, en patiënten met

(zeldzame) extrahepatische manifesta-

ties zoals cryoglobulinemie-geassocieer-

de nierinsufficientie en porfyria cutanea

tarda. Praktisch gezien komen hierdoor

ca. 1500 patiënten dit jaar in aanmer-

king voor behandeling.

Aan de ene kant is de beslissing om te

prioriteren logisch: omdat de behande-

ling zo duur is, kunnen wij ons – zelfs

in Nederland - niet veroorloven om

direct alle patiënten te behandelen.

Waarschijnlijk zou dat ook logistiek

niet kunnen, maar dat even terzijde.

Aan de andere kant is de beslissing ook

weer niet logisch, omdat in de registratie

studies met name patiënten met een

minder ernstige leverziekte zijn behan-

deld. Omtrent de effectiviteit, toxiciteit

en geneesmiddelen interacties bestaan

bij patiënten met ernstiger vormen van

leverziekte of na levertransplantatie dan

ook nog vele vragen. Nieuwe gegevens

komen echter in rap tempo beschikbaar;

voor de gemiddelde behandelaar is dit

alles nauwelijks nog te overzien.

De internist-infectiologen kunnen vol-

gens eigen richtlijnen behandelen, of de

blik op de EASL en AASLD/IDSA rich-

ten. De MDL-artsen hebben vooralsnog

alleen de EASL en de AASLD/IDSA; de

MDL-richtlijnen adviseren namelijk een

terughoudend beleid bij patiënten met

levercirrose. Nieuwe gezamenlijke richt-

lijnen van internist-infectiologen en

MDL-artsen zijn in de maak en worden

komende zomer verwacht.

Het wordt een hete zomer. De EMA

heeft naast sofosbuvir, simeprevir en

daclatasvir, inmiddels ook goedkeuring

gegeven aan ledipasvir, ombutasvir,

dasabuvir en paritaprevir. Deze nieuwe

middelen moeten ook in de nieuwe

richtlijnen worden verwerkt, want

ze kunnen maar zo vanaf de zomer

beschikbaar zijn. Middelen en combina-

ties die zonder maar ook met ribavirine

gebruikt kunnen worden. Met alle

bekende maar ook onbekende voor- en

nadelen.

Als na de Tambora-uitbarsting worden

we bedolven onder mogelijkheden. Ten

tijde van die uitbarsting waren er nog

nauwelijks thermometers; met behulp

van computersimulatie programma’s

wordt nu een inschatting gemaakt van

de klimatologische gevolgen, maar we

zullen er nooit zeker van zijn. De pati-

enten die we gaan behandelen accepte-

ren geen inschatting maar verwachten

zekerheid.

Om aan de keuze-moeilijkheden tege-

moet te komen, is door LiverDoc een

app ontwikkeld (HCV-SVR-Predictor)

welke de behandelaar in staat stelt om

voor de individuele patiënt het best pas-

sende behandelschema te kiezen.

Op grond van de voornaamste karak-

teristieken (Mono- of HIV-coinfectie,

eerdere behandeling met een interferon-

regime, genotype en de aan- of afwezig-

heid van cirrose), wordt een opsom-

ming gegeven van SVR-percentages

afkomstig van alle verrichtte studies. Zo

is direct zichtbaar welke mogelijkheden

van behandeling er zijn, met de bijbeho-

rende SVR percentages en de mate van

bewijsvoering (grote of kleinere studies).

De behandelaar moet zelf, evt. samen

met de patiënt, een keuze maken; de app

geeft geen behandeladvies, maar geeft

de behandelmogelijkheden weer. Bin-

nenkort verschijnt er ook een behandel-

app, welke op vergelijkbare manier de

behandeladviezen (richtlijnen) van de

voor ons voornaamste wetenschappe-

lijke verenigingen naast elkaar legt.

Zie: www.liverdoc.nl

Met de app binnen handbereik, hebben

we in het Erasmus MC drie dagdelen

beschikbaar voor de behandeling van

hepatitis C. Inmiddels zijn ruim 80

patiënten gestart, met alle mogelijke

combinaties van sofosbuvir, simeprevir,

daclatasvir en ribavirine. Ernstige bij-

werkingen zijn vooralsnog niet voorge-

komen; wel moesten twee patiënten die

ook ribavirine gebruiken een bloed-

transfusie ondergaan. De eerste indruk

is, dat de leverenzymwaarden al binnen

enkele weken volledig normaliseren; het

HCV-RNA is bij de meeste patiënten

na 4 weken niet meer detecteerbaar.

We hopen op een van de komende

NVH-bijeenkomsten in Veldhoven

de resultaten te presenteren; mogelijk

gecombineerd met data van anderen als

‘real Dutch data’.

We houden ons strikt aan de voorschrif-

ten van de individuele DAA’s. Omdat

alle regimes sofosbuvir bevatten, behan-

delen we bijvoorbeeld daarom geen pa-

tiënten met primaire nierinsufficientie

(klaring <30 ml/min). Bovendien zien

we alle patiënten frequent voor controle

(1x per 4 weken).

De patiënten zijn vooral blij en opge-

lucht: eindelijk is er een interferon-vrije

behandeling! Voor de dokter is het heel

anders poli doen. Het is immers niet

meer de vraag of de patiënt zal genezen,

maar veel meer ‘waarom zou u nou niet

genezen?’ Voor het eerst kunnen we op

grote schaal patiënten met cirrose be-

handelen en genezen. Met de long-term

follow up studie van Ad van der Meer in

gedachten, kunnen we met name voor

de cirrose patiënten concluderen dat de

toekomst is begonnen!

Rob de Knegt, Raoel Maan, Solko Schalm

Marjolein van Tilborg

Afd. MDL, Erasmus MC en LiverDoc

Combinatie-therapie met DAA’s: de kop is er af

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN

Olysio® IFN-free* and ribavirin-independent† regimen.1

Dosing that’s as easy as 1,2,3

Janssen-Cilag B.V.

regimen.1

Olysio® – advancing IFN-free* treatment – at the core of HCV cure1-6 §

First ever, 12 week interferon-free* and ribavirin independent† regimen1,2

High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2

High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2

No discontinued treatment due to adverse events (in IFN* free, 12 week treatment arms)1,2

* For treatment intolerant/ineligible patients who are in urgent need of treatment.† Based on clinical assessment of each individual patient.

Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41

TIME PER DAYWITH FOOD

MONTHS(12 WEEKS)

1 2 3DAAs

OLYSIO® + SOF

Simple, all-oral dosing witha good safety and

tolerability profi le1,2

High SVR12 rates, (93%), regardless of prior treatment

experience or disease severity1,2

Only 12 weeks total treatment duration1

§ Hepatitis C Virus (HCV) cure , was defi ned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.

© J

anss

en-C

ilag

B.V.

-PH

NL/

NO

/031

5/00

02

62061_JAN_Olysio_Adv_NL_A4.indd 1 02-04-15 14:46

23

Olysio® IFN-free* and ribavirin-independent† regimen.1

Dosing that’s as easy as 1,2,3

Janssen-Cilag B.V.

regimen.1

Olysio® – advancing IFN-free* treatment – at the core of HCV cure1-6 §

First ever, 12 week interferon-free* and ribavirin independent† regimen1,2

High SVR12 rate (93%) in null responders with Metavir score F0–21,2

High SVR12 rate (93%) in naïve and null responders with Metavir score F3–41,2

No discontinued treatment due to adverse events (in IFN* free, 12 week treatment arms)1,2

* For treatment intolerant/ineligible patients who are in urgent need of treatment.† Based on clinical assessment of each individual patient.

Referenties: 1. Olysio SmPC. | 2. Lawitz E et al, The Lancet 2014; Published online July 28, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61036-9. | 3. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. | 4. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. | 5. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. | 6. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41

TIME PER DAYWITH FOOD

MONTHS(12 WEEKS)

1 2 3DAAs

OLYSIO® + SOF

Simple, all-oral dosing witha good safety and

tolerability profi le1,2

High SVR12 rates, (93%), regardless of prior treatment

experience or disease severity1,2

Only 12 weeks total treatment duration1

§ Hepatitis C Virus (HCV) cure , was defi ned as sustained virological response (SVR) with <25 IU/mL undetectable at the end of treatment and 24 weeks after planned end of treatment (EOT) in the Phase IIb study, and HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable 12 weeks after the planned EOT in the phase lll studies.

© J

anss

en-C

ilag

B.V.

-PH

NL/

NO

/031

5/00

02

62061_JAN_Olysio_Adv_NL_A4.indd 1 02-04-15 14:46

proefschriftenLE

VER

P

RO

EFSC

HR

IFT

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT TIM HENDRIKX

‘Intracellular traffic jam: cholesterol accumulation as cause for chronic inflammatory diseases’

Promotiedatum: 6 februari 2015

Universiteit Maastricht Promotor: Prof. dr. J.F.C. Glatz

Prof. dr. M.H. Hofker

Co-promotor:Dr. R. Shiri-Sverdlov

Chapter 1 provides a general overview

about the pathogenesis of atherosclero-

sis and NASH. Furthermore, the central

hypothesis regarding the role of distur-

bed cholesterol trafficking in macro-

phages in the development of chronic

inflammation is briefly introduced.

Finally, the general aim and the outline

of the thesis are described.

In chapter 2 the central hypothesis of

this thesis is discussed in more details

and recent evidence that shows the

involvement of lysosomal cholesterol

accumulation in driving inflammation

during atherosclerosis and NASH are

described. In addition, this chapter dis-

cusses the challenges in improving cho-

lesterol trafficking in macrophages and

recent successful research directions.

One potential mechanism by which

lysosomal cholesterol accumulation can

lead to inflammation is via the acti-

vation of inflammasomes. In chapter

3, we hypothesized that activated

inflammasomes in Kupffer cells (KCs)

stimulate cholesterol crystallization,

thereby leading to hepatic inflam-

mation during NASH. In order to

test this hypothesis, Ldlr-/- mice were

transplanted with bone marrow from

caspase-1/11-/- mice and fed a HFC diet

for 12 weeks. As expected, less severe

hepatic inflammation was present in

caspase-1/11-/--tp mice compared to

Wt-tp mice. Furthermore, KCs from

caspase-1/11-/--tp mice showed less

cholesterol crystals, enhanced choleste-

rol efflux and increased autophagy. We

concluded that hepatic inflammation

during NASH is maintained by a vicious

cycle whereby disturbed autophagy and

reduced cholesterol efflux leads to newly

formed cholesterol crystals, thereby

further activating inflammasomes.

As lysosomal cholesterol accumulation

is also observed during atherosclero-

sis, inflammasome activation may be

involved in the progression of athero-

sclerosis. Therefore, in chapter 4, we

hypothesized that hematopoietic cas-

pase-1/11-/- deficiency leads to reduced

atherosclerosis development. For this

purpose, caspase-1/11-/- bone marrow

cells were transplanted into Ldlr-/-

mice and fed a HFC diet for 12 weeks.

Hematopoietic deletion of caspase-1/11

resulted in a strong reduction in athe-

rosclerotic plaque size and decreased

necrotic core content. The data in this

chapter indicate that hematopoietic

caspase-1/11 activation plays an impor-

tant role in vascular inflammation and

atherosclerosis development.

Previously, 27-hydroxycholesterol

(27HC), a derivative of cholesterol

formed by Cyp27a1, has been shown to

mobilize cholesterol from the lysosomes

to the cytoplasm in vitro.

In chapter 5, we hypothesized that

27HC can redirect the intracellular

cholesterol distribution in vivo, thereby

influencing hepatic inflammation.

To test this hypothesis, Ldlr-/- mice

were depleted from Cyp27a1 in their

hematopoietic system by bone mar-

row transplantation and fed a HFC diet

for 12 weeks. Furthermore, 27HC was

administered subcutaneously to Ldlr-/-

mice that received regular chow or an

HFC diet for 3 weeks. We demonstrated

that Cyp27a1-/--tp mice show increased

hepatic inflammation and lysosomal

cholesterol accumulation, while 27HC

administration led to reduced hepatic

inflammation and lysosomal choleste-

rol trapping. Therefore, we conclude

that 27HC may be a potential target

to reduce lysosomal cholesterol and to

treat NASH.

In chapter 6, we hypothesized that

Cyp27a1 overexpression (the enzyme

involved in the production of 27HC) in

KCs reduces hepatic inflammation. To

test our hypothesis, Ldlr-/- mice were

transplanted with bone marrow from

mice overexpressing Cyp27a1 and given

a HFC diet for 12 weeks. In line with

our expectations, hepatic inflammation

was reduced in mice with hematopoie-

tic overexpression of Cyp27a1. These

changes occurred even though 27HC

levels in plasma and liver were not dif-

ferent from Wt-tp mice. Therefore, we

concluded that hematopoietic Cyp27a1

reduces hepatic inflammation indepen-

dently of 27-hydroxycholesterol levels in

plasma and liver.

In chapter 7, we hypothesized that

dietary plant sterol and stanol esters,

which are similar to 27HC, will also

reduce hepatic inflammation. In order

to test our hypothesis, Ldlr-/- mice were

given HFC diet with or without sup-

plementation of plant sterols or stanols.

We demonstrated that adding plant ste-

rol/stanol esters reduced hepatic inflam-

mation dramatically. This protective

effect of plant sterol and stanol esters

on hepatic inflammation is expected to

open new venues in the treatment or

prevention of NASH.

Finally, in chapter 8 we discuss the ma-

jor findings of this thesis in the context

of the current status in the field.

 

FOR INJECTION

EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV

www.liver-gi.nl/peg-ifn

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41