NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

NVH-najaarssymposium 2012 in Slot Zeist

JAARGANG 36 NR. 2 MEI 2012

Henkjan Verkade in de Schijnwerpers 4 Hoe gaat het eigenlijk met Hein Verspaget 8 Geschiedenis

van de levertransplantatie in Nederland 10 Casus: Raynaud t.g.v. Inf-α 13 Alert: Het geheim van

triple therapy voor HCV 14 Pilotstudie machine preservatie donorlevers 18 IL28B genotypering

voor HCV 21 Manoe Janssen en Roeland Zoutendijk – Young Hepatologist Award winners 2012 25

2 LEVER NR 2 mEi 2012 3

congresagenda 2 0 1 2

Omslagfoto: Slot Zeist, locatie Najaarsmeeting NVH 4 en 5 oktober a.s.. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron­vermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574­7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol­Myers Squibb, Gilead, Roche en Janssen­Cilag B.V.Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 12 - 15 JUNI Dutch Liver Week 2012

Locatie: Zalencentrum Engels, Rotterdam

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Postbus 657 ­ 2003 RR Haarlem

Tel.: 023 ­ 551 3016

www.hepatologie.org

E­mail: secretariaat@nvh.nl

www.hepatologie.org

■ 7 - 9 SEPTEMBER The Viral Hepatitis Congress

Locatie: J.W.Goethe University, Frankfurt

Inlichtingen: www.viral­hep.org

■ 20 - 22 SEPTEMBERPrague Hepatology Meeting

Locatie: Praag

Inlichtingen:

http://www.congressprague.cz/en/

kongresy/phm2012

■ 27 - 29 SEPTEMBEREuropean Club for Liver Cell Biology

(ECLCB­5)

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Website: http://www.eclcb.eu/

■ 3 OkTOBER Cursorisch onderwijs in Maag­Darm­

Leverziekten.

Jaarbeurs te Utrecht

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Postbus 657 ­ 2003 RR Haarlem

Tel.: 023 ­ 551 3016

E­mail: secretariaat@mdl.nl

■ 4 EN 5 OkTOBER NVH Najaarscongres

Slot Zeist te Zeist

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Postbus 657 ­ 2003 RR Haarlem

Tel.: 023 ­ 551 3016

www.hepatologie.org

E­mail: secretariaat@nvh.nl

■ 20 - 24 OkTOBER 20th UEGW Amsterdam 2012

Locatie: RAI Amsterdam

Inlichtingen: www.uegw.org

■ 9 - 13 NOVEMBER The Liver Meeting van AASLD

Locatie: Boston, Massachusetts

Inlichtingen: www.aasld.org

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:Dr. L.C. BaakMw. dr. M.J. CoenraadMw. dr. S.W.C. van MilMw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR Haarlemsecretariaat@nvh.nl

Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitterProf. dr. K.N. Faber, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterMw. dr. M.J. CoenraadDr. L.C. BaakProf. dr. J.P.H. Drenth

Dr. G.H. KoekMw. dr. S.W.C. van MilDr. S.W.M. Olde DaminkDr. C.C. Paulusma

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Prof. dr. K.N. FaberPostbus 6572003 RR Haarlemfax: 023­5513087

COLOfON

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SyMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE

HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

LEVE

R

NIE

UW

S

De week begint, inmiddels traditie­

getrouw, met een 1­daagse echo­

cursus. Samen met de Medizinische

Hochschule Hannover zullen de begin­

selen van de abdominale echografie

worden bijgebracht. Het programma

bestaat uit een theoretische introduc­

tie en oefening op gezonde vrijwil­

ligers; daarna kan het geleerde in de

praktijk worden gebracht op compu­

tersimulatoren.

Na de echocursus volgen drie dagen

Klinische Hepatologie. Dit jaar zul­

len meerdere Vlaamse sprekers en

voorzitters een bijdrage leveren aan

de cursus. Wij hopen met hen ook

Vlaamse collega’s te mogen verwelko­

men als deelnemers aan de cursus.

De DLW zal een goed overzicht geven

over de belangrijkste leveronderwer­

pen, op maat gepresenteerd voor mdl­

artsen, internisten, kinderartsen, radio­

logen etc., al dan niet in opleiding.

De cursus dient door AIOS MDL

eenmaal verplicht te worden gevolgd

in het vervolgdeel van de opleiding.

Er is nog ruimte voor deelname, pro­

gramma en inschrijvingskaart kunnen

worden aangevraagd bij het secretari­

aat: 023­5513016.

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

Uitnodiging

DinsDag 12 tot en met vrijDag 15 juni

Zalencentrum engels, Groot HandelsGebouw, rotterdam

w w w . h e p a t o l o g i e . o r gdLW 2012

D U t C h L I V E R w e e K

De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 tot 15 juni te Rotterdam.

DLW 2012NVH-najaarscongres 2012

4 en 5 oktober a.s. in Slot Zeist, reserveert u deze dagen vast in uw agenda!

In verband met de UEGW in Amsterdam zal onze vereniging dit najaar een aparte

najaarsmeeting organiseren. Op donderdag 4 oktober zal in de middag een

symposium rond NAFLD / NASH worden georganiseerd en daarnaast zullen beide

dagen vrije voordrachten worden gepresenteerd. Het volledige programma en

een inschrijvingsformulier kunt u eind juni tegemoet zien.

Op dit moment kunnen voor de bijeenkomst abstracts worden ingezonden via

de website van de NVGE: www.nvge.nl (­> najaarsactiviteiten). Zoals gebruikelijk

kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden.

Sluitingsdatum voor inzending: maandag 18 juni a.s. 17.00 uur.

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

The Goals:1. Networking; meet your fellow Liver

scientists working at Dutch Institutes

2. Discussions; discover common re­

search interests.

3. Faster/better/nicer together; initiate

novel collaborations.

The Means:1. PhDs and post­docs present their

research ideas and latest (unpublished)

data

2. PIs uncover their main researchlines

3. Scientific speed­dating (with awards

for the best spontaneous collaborative

project!)

4. An informal meeting in a nice setting.

Accordingly, we invite all basic liver scien­

tists for the DLR2012, so block/mark your

agenda’s/planners for:

NVH – Dutch Liver Retreat 2012Date 11 & 12 October 2012Location kasteel Schortinghuis, Spier (Castle Schortinghouse in Spier)

All liver scientists will receive this mailing

and it may be passed to any other resear­

chers with hepatological interest. We aim to

design a program that is interesting for all

basic scientist with an interest in the liver

and will be given a comprehensive over­

view of the scientific Liver landscape in the

Netherlands.

We look forward to meet you again at an

exciting DLR.

Section Experimental Hepatology NVH

Saskia van Mil, Coen Paulusma, Joost

Drenth, Klaas Nico Faber

 

Reaching for the Top: Basic Liver Research in The NetherlandsThe NVH – Dutch Liver Retreat 2012

Following the many enthusiastic responses

of the attendees of the first two Dutch

Liver (Science) Retreat in 2010 and 2011,

we (the section experimental Hepatology

of the Dutch Society for Hepatology­NVH)

will again organize this 2­day meeting for

all basic scientist with a special interest in

the liver.

4 LEVER NR 2 mEi 2012 5

LEVE

R

in

dE

sch

ijn

wER

pER

s

“Daar, rechts, zit de kin­

dergeneeskunde en daar,

links zit het laboratori­

um Kindergeneeskunde”, wijst Verkade

omhoog, beide afdelingen verbonden

door een brug. Een brug slaan tussen

lab en kliniek is hier in Groningen wel

heel letterlijk vorm gegeven.

Waar komt jouw enthousiasme voor onderzoek vandaan?Verkade is het voorbeeld van een klini­

cus met een buitengewone interesse in

biochemisch onderzoek. Hij studeerde

Geneeskunde aan de Erasmus Univer­

siteit Rotterdam alwaar hij in 1987 cum

laude afstudeerde. “Het curriculum to­

endertijd bevatte veel biochemie en mijn

eerste biochemische onderzoekservaring

deed ik op bij de afdeling Endocrino­

logie. Ik draaide mee in het onderzoek

naar de effecten van corticosteron op

de regulatie van mannelijke geslachts­

hormonen. Hier raakte ik geënthou­

siasmeerd voor onderzoek maar ik wilde

kinderarts worden. In Groningen kreeg

ik de mogelijkheid om promotieon­

derzoek te doen op de afdeling Kinder­

geneeskunde bij Prof. dr. Roel Vonk,

met de garantie op een opleidingsplek.

Er was een uitstekende kruisbestuiving

tussen lab en de kliniek. Ik was de eerste

AIO van Folkert Kuipers en deed basaal

onderzoek naar de mechanismen van

hepatische vetuitscheiding naar gal en

klinisch onderzoek naar intestinale

vetabsorptie in pasgeborenen”. In 1993

promoveerde Verkade, wederom cum

laude. “Daarna ben ik een post­doc

gaan doen in Canada (Edmonton) in

We staan in de hal van het UMCG voor de ingang van het Beatrix Kinderziekenhuis. Schuin voor de ingang staat een ovale, roze theatertent met een dak dat doet denken aan een grote roze darm die statig de hoogte in rijst. “Hier worden voorstellingen gegeven voor kinderen en ieder jaar trekt hier de avondvierdaagse voorbij; de patiëntjes staan dan op de balkons, een fantastisch evenement. Allemaal activiteiten om de kinderen zoveel mogelijk contact te laten houden met de maatschappij”. We zijn op bezoek bij Prof. dr. Henkjan Verkade, hoofd van de afdeling Kindergeneeskunde, geboren westerling maar Groninger dan Gronings: “Beter worden en beter maken”, dat is zijn motto, en dat kan niet zonder een goede kruisbestuiving tussen lab en kliniek.

Interview met Prof. dr. Henkjan Verkade

LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S Beter worden en beter maken

Lees verder op pagina 7.

het lab van Dennis Vance alwaar ik de

mechanismen van lipoproteine sercretie

door de lever heb bestudeerd. Ik had

voor deze periode 2 grants aangevraagd

die beide gehonoreerd werden. Helaas

moest ik er eentje weer inleveren. Die

post­doc periode was een eye­opener,

een verrijking. Het heeft mijn blik ver­

ruimd qua onderzoek (de wereld is gro­

ter dan galvorming alleen), de onder­

zoekscultuur en de culturele verschillen

tussen mensen. Bovendien heb ik daar

veel celbiologische kennis opgedaan. In

mijn AIO en postdoc periode heb ik 6,5

jaar geen patiënt gezien”.

Verkade kwam terug op het oude nest

en werd, na de opleidingen respectie­

velijk tot kinderarts en tot kinderarts­

MDL, staflid bij de Kindergastroentero­

logie. ”Ik begon mijn opleiding en ging

onderzoek doen naar de regulatie van

vetabsorptie in de darm met als doel een

therapeutische strategie te ontwikkelen

om toxische verbindingen sneller uit te

scheiden. Hier liep ik tegen een klassiek

geval van serendipiteit aan” (en goede

onderzoekers onderscheiden zich door

het onderkennen van een serendiepe

waarneming, red.). “Ik bestudeerde

vetabsorptie bij pasgeborenen, deed

als voorwerk mijn eerste ‘whole­diper

extraction’....en die luier was van mijn

dochter. Pasgeborenen die borstvoeding

krijgen zien vaak geler, stapelen meer bi­

lirubine, dan zuigelingen die flesvoeding

krijgen....en moedermelkvet wordt com­

pleter opgenomen in de darm. Er blijft

in de ontlasting dan ook minder (niet­

opgenomen) vet over bij borstgevoede

pasgeborenen. Tijdens de organische

extractie van de faeces bevond de biliru­

bine zich in de organische, vetoplosbare

fase. Vanuit mijn ervaringen in de gal­

vorming, was ik gewend dat bilirubine

zich in de waterige fase bevond. Door

deze onverwachte waarneming werd het

idee geboren dat borstvoeding, via een

completere vetabsorptie, leidt tot een

verhoogde heropname van bilirubine uit

de darm en dat het interfereren met de

vetopname in de darm kan resulteren in

een verlaagde stapeling van vetoplosbare

toxische stoffen zoals bilirubine. Dit

leidde tot een nieuwe onderzoekslijn

die gehonoreerd werd met een KNAW

fellowship. Zo hebben we in ratten (en

daarna in patiënten) laten zien dat het

remmen van vetopname in de darm

een potentiele therapie kan zijn voor

Crigler­Najjar patiënten, patiënten met

een ongeconjugeerde hyperbilirubine­

mie”.

Hoe is bij jou patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek verdeeld?“Sinds 2008 ben ik hoofd van de afde­

ling Kindergeneeskunde in het Beatrix

Kinderziekenhuis, een functie die ik

uitoefen in nauwe samenwerking met

goede vriend en collega kinderarts­

MDL, Prof.dr. Edmond Rings. Ongeveer

25% van mijn tijd besteed ik aan pati­

entenzorg waaronder poli, met name de

hepatologie, en de kinder intensive­care.

Tot vorig jaar heb gescopieerd maar

ik vind, samen met al mijn kinderarts­

MDL collega’s hier, dat dat geconcen­

treerd moet zijn dus dat doe ik maar

niet meer. 45% besteed ik aan onderwijs

en onderzoek; ik ben geen opleider, wel

plaatsvervangend opleider. We doen

veel basaal onderzoek naar bilirubine

klaring en galzout en vet kinetiek en

hebben een aantal goede complentaire

samenwerkingensverbanden binnen

Europa. Ook de prognose en behande­

lingsresultaten van galgangatresie is een

onderzoekstopic, waarvoor een landelijk

samenwerkingsverband is opgericht, De

resterende 30% van mijn tijd is weg­

gelegd voor management.”

Groningen-levertransplantatiecentrum.Op onze vraag waar in Nederland de

eerste levertransplantatie is uitgevoerd

antwoord Verkade zonder twijfel:

”Hier”, en na onze riposte ‘fout, Arn­

hem’, “ zeker, maar die patient is gelijk

na transplantatie overleden. Van de

~120 levertransplantaties die er jaar­

lijks in Nederland worden uitgevoerd

worden er ~60 in Groningen verricht,

waarvan vervolgens ongeveer één­derde

in kinderen. Deze transplantaties in

kinderen worden alleen in Groningen

gedaan (net als darm­, darm­lever­, en

long­levertransplantaties bij kinderen).

In Nederland kunnen we trots zijn op

het transplantatieprogramma voor

volwassenen en kinderen, echter het

orgaantekort blijft een probleem. Het is

blijkbaar nog niet duidelijk genoeg voor

de samenleving waarom het belangrijk

is om je organen ter beschikking te stel­

len. Feit is dat het werven van donoren

het meeste succes heeft bij mensen

met een transplantatie ervaring in hun

omgeving. Zij zien de positieve effecten

van orgaandonatie. Er moet dus meer

benadrukt worden dat een nieuw orgaan

voor een kind een nieuw leven is.

Het nut van orgaandonatie moet dus

duidelijker op het netvlies komen.”

Privé“We zijn met z’n vieren thuis, 2 kinde­

ren, jongen en meisje. En iedereen is

gezond. Mijn vrouw is kinderneurologe

en ook werkzaam op het UMCG (“nee,

wij praten ook wel over andere zaken

dan medische’). Vroeger heb ik geturnd

maar nu doe ik een stormbaantje in

het weekend. En klussen in ons nieuwe

huis. Verder hebben we een ‘culturele

verplichting’, we kopen ieder jaar een

10­rittenkaart voor de schouwburg.

Kom je nog eens ergens.”

Boodschappen en ambities“We (de dokters en de politiek) moeten

ons bewust blijven van het feit dat we

dokters opleiden die zowel basaal als

klinisch geschoold zijn zodat de brug

tussen lab en kliniek gehandhaafd blijft.

Translationeel onderzoek wordt vaak

verengd tot medische trials echter in

de huidige en toekomstige medische

wetenschap is het vereist dat dokters

“We moeten ons bewust blijven van het feit dat we dokters opleiden die zowel basaal als klinisch geschoold zijn.”

7Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

Viread™ bij chronische hepatitis B

Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Snelle en aanhoudende suppressie1-4

Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5

Geen resistentie1-3

right from the start

110104/003

Beknopt Curriculum Vitae

1962 Geboren te Pijnacker

1980­1987 Studie Geneeskunde, Erasmus Universiteit Rotterdam

(Cum laude)

1987­1991 PhD in het lab van Prof. Dr. R.J. Vonk, UMC Groningen

1991­1992 Postdoc, Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada

1993 PhD, Thesis: “Lipid absorption and Metabolism”

(Cum laude)

1992­2005 Afdeling Kindergeneeskunde, UMCG: Opleiding

Kindergeneeskunde, NWO klinische research fellow;

KNAW fellow

2005­heden Hoogleraar Kindergeneeskunde, UMCG/Beatrix

Kinderziekenhuis

2008­heden Hoofd afdeling Kindergeneeskunde, UMCG/Beatrix

Kinderziekenhuis

Geselecteerde Publicatielijst (2002-2012)1. de Vries W, Homan­Van der Veen J, Hulscher JB, Hoekstra­Weebers

JE, Houwen RH, Verkade HJ; Netherlands Study Group of Biliary

Atresia Registry. Twenty­year transplant­free survival rate among

patients with biliary atresia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011

Dec;9(12):1086­91.

2. Cuperus FJ, Iemhoff AA, van der Wulp M, Havinga R, Verkade HJ.

Acceleration of the gastro­intestinal transit by polyethylene glycol

effectively treats unconjugated hyperbilirubinaemia in Gunn rats. Gut

(2010)59(3):373­80.

3. Lukovac S, Los EL, Stellaard F, Rings EH, Verkade HJ. Effects

of essential fatty acid defi­ciency on enterohepatic circulation of

bile salts in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Phys­iol (2009)

297(3):G520­31.

4. Cuperus FJ, Hafkamp AM, Havinga R, Vitek L, Zelenka J, Tiribelli

C, Ostrow JD, Verkade HJ. Effective treatment of unconjugated

hyperbilirubinemia with oral bile salts in Gunn rats. Gastroenterology

(2009) 136(2):673­82.

5. van Hasselt PM, de Koning TJ, Kvist N, de Vries E, Lundin CR,

Berger R, Kimpen JL, Hou­wen RH, Jorgensen MH, Verkade HJ;

Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention

of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: lessons from

the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics (2008)

121(4):e857­63.

6. Verkade HJ. A novel hypothesis on the pathophysiology of neonatal

jaundice. J Pediatr (2002) 141(4):594­5.

genetische en biochemische exper­

tise hebben. Het is dus zeer spijtig dat

NWO/ZonMw het Agiko programma

per 1 januari 2012 heeft stopgezet door

een bezuinigingsronde opgelegd door

het Ministerie van OC&W. We gaan nu

in Groningen zelf een Agiko programma

opstarten. Verder zit het ‘investigator­

initiated onderzoek’ een beetje in de

verdrukking, helemaal onderzoek met

kinderen. Het is goed dat er regels zijn

en dat we verantwoording moeten afleg­

gen maar onderzoek aan patiënten moet

wel mogelijk blijven, ook in de kinder­

geneeskunde”.

Je wordt dit jaar 50 jaar, heb je nog

andere ambities met betrekking tot

je werkzame leven? “Mijn hart ligt bij

metabolisme en lever en darm zijn daar

onlosmakelijk mee verbonden. Dus, zo­

lang ik mijzelf kan blijven verwonderen

en verrijken ben ik meer dan tevreden!

Ik haal nog steeds heel erg veel voldoe­

ning uit mijn werk, zowel in de kliniek

als in het lab. En het is een geweldige

stimulans wanneer ik jonge (klinische)

onderzoekers kan enthousiasmeren voor

(translationeel)onderzoek en ze beter en

zelfverzekerder de (onderzoeks)wereld

in kan sturen. Beter worden en beter

maken!”

Vervolg van pagina 5.

8 LEVER NR 2 mEi 2012 9

LEVE

R

in

dE

sch

ijn

wER

pER

s

In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met ….?’ is Hein Verspaget aan het woord.

Hein werkt als associate professor en hoofd van het researchlaboratorium op de afdeling

Maag­, Darm­ en Leverziekten van het Leids Universitair Medisch Centrum. Zijn eigen

onderzoekslijnen liggen voornamelijk op het gebied van weefsel hermodellering in (pre­

maligne) ziekteprocessen van het maag­darmkanaal, met de laatste jaren een duidelijke

verschuiving naar de lever. Daarnaast is hij ook direct inhoudelijk betrokken bij opzet,

organisatie en uitvoering van onderzoeksprojecten, zowel basaal als translationeel, van

de klinische stafleden binnen de afdeling. Deze wederzijdse samenwerking heeft tot vele

en mooie onderzoeksvruchten geleid.

LEVE

R

BA

SALI

ST

Hein Verspaget

Als redelijk ervaren onderzoeker

voelt het enigszins ongemak­

kelijk om gevraagd te worden

iets te schrijven voor deze “Hoe is het

eigenlijk met” rubriek. Ik ben niet echt

uit beeld of weg geweest maar wel rede­

lijk nieuw in de categorie basalisten van

de Nederlandse Vereniging voor He­

patologie, aangezien ik pas sinds 2004

lid ben van de vereniging. Niet dat ik

niet bekend was met het leverveld maar

mijn aandachtgebieden lagen meer bij

het maag­darmkanaal. Als opgeleid

celbioloog aan de Landbouw Universi­

teit in Wageningen, met wetenschap­

pelijke omzwervingen in Rotterdam,

Utrecht en uiteindelijk Leiden, werd

mij gevraagd dit vakgebied te imple­

menteren in ontstekingsprocessen van

de darm in het academisch Ziekenhuis

te Leiden. Deze onderzoekslijn werd

toentertijd opgezet door dr. Salvador

Peña met ondersteuning door prof.

Karel Haex. Voor mijzelf resulteerde

dat in een proefschrift over cellulaire

activiteit bij de ziekte van Crohn en

voor de afdeling een formeel laborato­

rium op het gebied van de immunolo­

gie en celbiologie, naast het bestaande

biochemisch laboratorium hoofdzake­

lijk gericht op dunnedarm pathologie

als Coeliakie. Naast deze bestendige

onderzoekslijnen ontstond er binnen de

afdeling meer gerichte belangstelling op

het gebied van de oncologie en voor le­

verziekten. Naast de klinische interesse

voor erfelijke tumoren in het spijsver­

teringskanaal ging de aandacht op het

laboratorium, gezien mijn persoonlijke

wetenschappelijk interesse, meer uit

naar proteolytische processen die een

rol spelen bij invasieve groei en uitzaai­

ing van tumoren. Lag de nadruk daarbij

aanvankelijk op de plasminogeen

activatoren en hun inhibitoren op het

eiwitchemisch vlak en functionele ac­

tiviteit is dat onderzoek in de loop der

jaren uitgebreid naar andere enzymen,

zoals matrix metalloproteïnasen en hun

remmers, en de analyses zowel naar

functie als naar hun genetische opmaak

in relatie tot ziektebeloop en overleving

van patiënten met maag­darm tumoren

en hun voorloper stadia.

In die periode kwam de lever ook al

in beeld vanwege uitzaaiingen van het

colorectaal carcinoom naar dit orgaan.

Daarnaast had toenmalig leverspecialist

dr. Roelof Janssens op onze afdeling

naast pharmacodynamisch onderzoek

van medicijnen verwerking door de

lever ook interesse in koperstapeling

door de lever bij Primaire Biliare Cir­

rose. Aangezien wij bij de chronische

darmontstekingen naar koper­houden­

de antioxidanten keken was uitbreiding

van het leveronderzoek in de richting

met bestudering van koper/zink­ en

mangaan­superoxide dismutases en

metallothioneïne een logische stap.

Zijn vertrek, de komst van prof. Cock

Lamers en het starten van een lever­

transplantatieprogramma in het LUMC

klinisch aangestuurd door dr. (nu prof.)

Bart van Hoek gaf een andere wending

aan het leveronderzoek in de afdeling.

Primaire aandacht ging uit naar klinisch

gerelateerd onderzoek en verbetering

van het transplantatieprogramma. Daar­

naast werd gestart met de aanleg van een

leverziektenbiobank voor toekomstig

onderzoek, naar analogie van wat er al

werd gedaan voor chronische darm­

ontstekingen en intestinale oncologie,

een investering die zich later, en nu nog

steeds, heeft uitbetaald. Op instigatie

van het nieuwe afdelingshoofd prof.

Daan Hommes werd een nadrukkelijker

signatuur van het leveronderzoek in het

laboratorium nagestreefd.

Het eerste echte lever­laboratorium­

project was gericht op de functionele

activiteit van de matrix metalloproteïna­

sen MMP­2 en MMP­9 bij chronische

leverziekten en orthotope levertrans­

plantaties door Johan Kuyvenhoven,

dat werd vergemakkelijkt door onze

ervaringen met deze enzymen bij

de andere onderzoekslijnen IBD en

HOE GAAT HET EIGENLIJk MET...?oncologie. De bevinding dat MMP­2

voornamelijk samenging met fibrose­

ontwikkeling in de lever en MMP­9

gerelateerd was met ischemie/reperfu­

sieschade en rejectie na OLT werden

nog verder onderzocht door Rogier ten

Hove. Zijn initieel onderzoek naar chi­

merisme na OLT werd uitgebreid met

de genetische en functionele relatie van

MMP polymorfismen en hun chimeren

expressie, in post­OLT lever en bloed,

in het beloop van de transplantaties

en optredende complica­ties. Hierbij

bleken specifieke MMP­2 genotypes, in

recipiënt en donor, geassocieerd te zijn

met non­anastomotische strictuurvor­

ming na OLT. Dit onderzoek wordt nu

vervolgd door Kerem Sebib Korkmaz.

Parallel aan deze studies was er een

project gestart naar infecties na OLT

op basis van veranderingen in lectine

complement activatie, samen met de

afdelingen Nierziekten (dr. Anja Roos)

en Heelkunde (dr. Lee Bouwman), naar

aanleiding van resultaten bij niertrans­

plantaties. Bert­Jan de Rooij heeft

hierbij de prachtige bevindingen gedaan

dat veranderingen in de genetische op­

maak van de belangrijkste componenten

van dit systeem, MBL en Ficoline­2, die

geproduceerd worden door de (donor)

lever, van grote voorspellende waarde

zijn voor bacteriële en CMV infecties na

transplantaties. Deze studies, die als hij

als studentstagiair was begonnen wordt

nu, na een MLDS­subsidie, als AGI­KO

project vervolgd. In deze levertransplan­

tatie studies wordt er nauw samenge­

werkt met de groep van transplantatie­

chirurg prof. Robert Porte uit het UMC

Groningen. Een meer recente en MLDS­

ondersteunde onderzoekslijn, die door

Danny van der Helm wordt uitgevoerd,

is de bestudering van fibrotisch lever­

weefsel regeneratie door mesenchymale

stromale (stam)cellen. Het LUMC heeft

hiervoor een goed geoutilleerde onder­

zoeks­ en productiefaciliteit, die ook

wordt toegepast bij proefdieronderzoek

en behandeling van patiënten met de

ziekte van Crohn. Daarmee is nog niet al

het onderzoek omschreven want samen

met dr. Minneke Coenraad, die sinds

enkele jaren aan de klinische levertrans­

plantatiestaf is toegevoegd, wordt ook

haar wetenschappelijke interesse op het

gebied van hepatocellulair carcinoom

en portale hypertensie bij chronische

leveraandoeningen vertaald naar gericht

laboratorium onderzoek.

Op de vraag “Hoe gaat het eigenlijk met

…Hein” kan ik dus antwoorden: goed.

Als onderzoeksleider en hoofd van het

wetenschappelijk laboratorium van de

afdeling Maag­, Darm­ en Leverziekten

van het LUMC heb ik diverse toppen

en dalen gekend (zie ook het figuur met

publicaties in mijn wetenschappelijke

tijd), en zowel voorspoed als tegenslag

mogen beleven. Mijn ervaring heeft wel

geleerd dat het niet veel uitmaakt in

welk deelgebied je je begeeft, celbiologie,

immunologie, oncologie, gastroen­

terologie of hepatologie; veel van de

technieken zijn het zelfde en overal

voor inzetbaar. En elk onderscheid is

mijns inziens kunstmatig. Essentieel

voor succesvol onderzoek zijn een goede

samenwerking met collega’s en het

elkaar enthousiasmeren en stimuleren in

nieuwsgierigheid en creativiteit.

Curriculum Vitae Hein Verspaget.

Geboortedatum: 11­10­1952 te Eindhoven.

Studie: Celbiologie, Wageningen.

Proefschrift: Cellular activity in Crohn’s disease, abnormalities in

the immune response. Leiden, 1987.

Positie(s): Onderzoeker, universitair (hoofd)docent,

associate professor, hoofd researchlaboratorium

Maag­, Darm­ en Leverziekten LUMC 1979­nu.

Zes typerende publicaties:1. Partial defect of neutrophil oxidative metabolism in Crohn’s

disease. HW Verspaget, MAC Mieremet­Ooms, IT Weterman, AS

Pena. Gut (1984) 8, 849­853.

2. Disordered regulation of the in vitro immunoglobulin synthesis by

intestinal mononuclear cells in Crohn’s disease. HW Verspaget, AS

Pena, IT Weterman, CBHW Lamers. Gut (1988) 29, 503­510.

3. Metallothionein concentration in the liver of patients with Wilsons

disease, primary biliary cirrhosis, and liver metastasis of colorectal

cancer. TPJ Mulder, AR. Janssens, HW Verspaget, J van Hattum,

CBHW Lamers. Journal of Hepatology (1992) 16, 346­350.

4. Urokinase receptor and colorectal cancer survival. S Ganesh, CFM

Sier, MM Heerding, G Griffioen, CBHW Lamers, HW Verspaget. The

Lancet (1994) 344, 401­402.

5. Plasma MMP­2 and MMP­9 and their inhibitors TIMP­1 and TIMP­2

during human orthotopic liver transplantation ­ The effect of apro­

tinin and the relation to ischemia/reperfusion injury. JP Kuyven­

hoven, IQ Molenaar, HW Verspaget, MG Veldman, G Palareti, C

Legnani, SE Moolenburgh, OT Terpstra, CBHW Lamers, B van Hoek,

RJ Porte. Thrombosis and Haemostasis (2004) 91, 506­513.

6. Lectin complement pathway gene profile of donor and recipient

determine the risk of bacterial infections after orthotopic liver

transplantation. B­JF de Rooij, B van Hoek, WR ten Hove, A Roos,

LH Bouwman, AF Schaapherder, RJ Porte, MR Daha, JJ van der

Reijden, MJ Coen raad, J Ringers, AG Baranski, BG Hepkema, DW

Hommes, HW Verspaget. Hepatology (2010) 52, 1100–1110.

“Mijn ervaring heeft wel geleerd dat het niet uitmaakt in welk deelgebied je je begeeft..; veel van de technieken zijn hetzelfde en overal inzetbaar.”

Publicaties Hein Verspaget.

Publ

icat

ies

IBD Oncologie Lever

10 LEVER NR 2 mEi 2012 11

LEVE

R

in

dE

sch

ijn

wER

pER

s

Lees verder op pagina 12.

LEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS

DOOR BART VAN HOEk,

LUMC, LEIDEN

De ontwikkeling van levertransplantatie in de USANa de eerste beschrijvingen van dierlijke

orthotope levertransplantatie (OLT)

door Vittorio Staudacher in 1952 en

auxiliaire levertransplantatie (ALT)

door C. Stuart Welch in 1955 (1­3)

begonnen Thomas E. Starzl in Chicago

en Fanny Moore in Boston in 1958

met orthotope levertransplantatie

(OLT) bij honden. In tegenstelling tot

verwacht bleken dit zeer bloederige

operaties zonder succes te worden.

In 1959 introduceerde Starzl koude

preservatie en een venoveneuze bypass,

waarna de honden een week overleef­

den. Daarna begon toen nog moeilijk

te beheersen rejectie (4). In 1959 werd

6­mercaptopurine gesynthetiseerd en

Roy Calne in Cambridge toonde hoe

men het afgeleide azathioprine moest

gebruiken. In 1961 ging Thomas Starzl

naar Denver, Colorado (USA). Daar

en eerder in Chicago deed hij ongeveer

200 OLTs bij honden. Op 1 maart 1963

verrichtte Starzl in Denver de eerste

humane OLT bij een jongen met biliaire

atresie, maar de patiënt verbloedde

tijdens de operatie. Na de eerste OLTs in

1963 in Denver traden steeds problemen

op met longembolie, abcessen en andere

complicaties, waardoor alle patiënten na

korte tijd overleden, waarop OLT bij de

mens daar in 1966 stopte (4).

In november 1963 werd in het Lucas

Ziekenhuis in Amsterdam een inter­

nationale transplantatie­conferentie

gehouden waar Starzl statische lever­

preservatie beschreef. Elders faalden op

dat moment andere pogingen met OLT

in Frankrijk (Demirlau) en in Boston.

Velen dachten na het mislukken van de

eerste OLTs dat auxiliaire levertrans­

plantatie (ALT) de weg was om verder

te komen, al bleef Starzl met OLT

doorgaan. In Leiden liep een in 1966

door het ZWO (nu NWO) gesubsidi­

eerd onderzoeksproject van de chirurg

Niels van der Heyde, getiteld ‘Auxiliare

levertransplantatie bij honden’, waarbij

onderzoek werd gedaan naar competi­

tie tussen beide levers en de noodzaak

van portale bloedvoorziening (5­7).

Solko Schalm was hierbij betrokken en

ontwikkelde “Een eenvoudige en klinisch

toepasbare methode voor het conserveren

van een levertransplantaat”, zoals de titel

van zijn proefschrift (1968 ) luidde (8).

Tussen 1965 en 1968 vonden in de USA

in Denver, Minnesota en Californie,

in Groot­Brittannië, in Nederland en

in Australië een aantal humane ALTs

plaats, echter zonder succes. De langste

overleving was 33 dagen; leverinfar­

cering en infectie waren belangrijke

doodsoorzaken.

De eerste Nederlandse levertransplantatiesDe eerste Nederlandse levertransplan­

tatie vond 20­5­1966 in Leiden plaats

bij een patientje met biliaire atresie.

Het was een ALT met een lever van een

non­heart­beating (NHB) (baby)donor.

De operateurs waren professor Vink als

1e operateur, met hulp van de chirurgen

van Houten, Hans Terpstra en Niels

van der Heyde (foto). Deze laatste

verhuisde naar het Gemeente Zieken­

huis in Arnhem en verrichtte daar in

1968 de tweede Nederlandse ALT.

Helaas overleefden beide Nederlandse

patiënten evenmin als de buitenlandse

ALT ontvangers in die tijd. Behalve een

klein krantenberichtje werd er niet over

gepubliceerd. Hepatoloog in Arnhem

was L. (Jim) Schalm en later Karl Brandt

en Gerard van Berge Henegouwen. Vele

jaren lang was Arnhem een belangrijk

hepatologisch centrum van Nederland,

met Frans Bronkhorst in Arnhem en

Christoph Jerusalem in Nijmegen als

‘lever’pathologen.

Begrip van rejectie, de ontdekking van

anti­lymfocyt globuline en inzicht in

weefseltypering groeiden. Jon van Rood

in Leiden ontdekte de HLA­typering en

was de oprichter van Eurotransplant in

1967. Brettschneider in de USA experi­

menteerde in die tijd met machinepre­

servatie. In 1968 werd het concept van

hersendood erkend, en de donatatie­

procedure evolueerde. Anesthesie en

IC behandeling verbeterden. Van 1963

tot 1975 werden wereldwijd in 30 centra

130 levertransplantaties verricht, maar

van die patiënten waren er in 1976 nog

slechts 12 in leven (9). In de jaren ’70

verbeterden geleidelijk de resultaten van

OLT in Denver en in Cambridge (Roy

Calne), tesamen met King’s College

Hospital in London (Roger Williams).

De tijd was rijp voor een herstart van

OLT in Europa door pioniers in Han­

nover (Pichlmayr), Parijs, Groningen en

Innsbruck. Eind 1980 verhuisde Thomas

Starzl naar Pittsburgh, USA waar hij met

Groth, Iwatsuki en als hepatoloog David

Van Thiel en vele anderen een snel

In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de

hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Deze keer de bijzondere geschiede­

nis van de eerste levertransplantatie in Nederland. Wie was het eerste en wat doet Arnhem in het rijtje van transplantatiecentra?

De beginjaren van levertransplantatie in Nederland en elders

groeiend en succesvol levertransplanta­

tieprogramma begon.

In 1977 werden in Groningen voorbe­

reidingen voor de start van een nieuw

levertransplantatie­centrum getroffen.

Ruud Krom kwam vanuit Leiden naar

Groningen, en Willy Que en Chris Gips

had­den er al een stevige hepatologische

basis gelegd. In 1978 vloog het Groning­

se team eerst met een –door Karl Brandt

vanuit Arnhem verwezen­ patiënt naar

London (Roger Williams), alwaar deze

patient werd getransplanteerd (10). Na

deze generale repetitie startte in 1979

het team van de chirurgen Gauke Koot­

stra en Ruud Krom en hepatoloog Chris

Gips in Groningen het op dat moment

vijfde lever­transplantatiecentrum ter

wereld. Alles was gepland als een militai­

re operatie en iedere infuuslijn stond op

een tekening in het protocol. Dankzij de

goede voorbereiding, de strenge selectie

van ontvangers (hepatorenaal syndroom

– een nog niet goed bekend ziektebeeld

in die tijd ­ was een contra­indicatie) en

een doordacht protocol was de 1­jaars

patiënt­overleving in Groningen 50%

(11, 12). Herman Sikkens, Jan Weits en

vanaf 1982 Els Haagsma, Ids Klomp­

maker en Toon van der Putte waren

naast Chris Gips de hepatologen, Hans

Wesenhagen de anesthesist en Houthoff

en Joris Grond de pathologen. Ruud

Krom introduceerde de end­to­end

arteriële en galweg­anastomose (13, 14).

Met Charles Bijleveld als kinder­hepa­

toloog startten daarna eind 1981 ook de

kinder­levertransplantaties.

Levertransplantatie; een geaccepteerde behandelingIn 1983 was volgens de NIH con­

sensus levertransplantatie niet meer

experimenteel maar een geaccepteerde

behandeling. In 1984 zette Maarten

Slooff de leverchirurgie in Groningen

voort toen Ruud Krom naar de Mayo

Clinic in Rochester MN, USA emi­

greerde om daar met Russel Wiesner

als hepatoloog het OLTprogramma te

starten. Na mijn verhuizing in 1989 van

Groningen naar Rochester, zag ik daar

vele Groningse trekjes in de protocol­

len, als selectieve darmdecontaminatie

en vooral de on­Amerikaans belangrijke

rol voor hepatologen (15). Vanaf 1983

kwam het in 1976 ontdekte ciclospori­

ne beschikbaar, resulterend in betere

transplantaat­ en patiëntoverleving.

Chronische rejectie was in die tijd nog

een groot probleem (16), wat pas later

verdween met de komst van tacrolimus

na 1990. De door Belzer ontwikkelde

University of Wisconsin (UW) vloeistof

zorgde in de tachtiger jaren voor betere

preservatie.

Solko Schalm was inmiddels van Leiden

naar Rotterdam gegaan waar hij een

centrum voor hepatologie ontwikkelde.

Onderzoek naar ALT werd hier met

name door Kees Reuvers voortgezet

(17). In 1986 begon het Rotterdamse

levertransplantatie­programma onder

leiding van chirurg Onno T. Terp­

stra, aanvankelijk alleen ALT. Herold

Metselaar, Sjoerd de Rave en Rob de

Man waren de hepatologen. ALT bleek

toch inzetbaar voor de behandeling van

chronische leverziekten (18). Uitein­

delijk bleek OLT echter superieur voor

behandeling van cirrose en verrichtten

Huug Tilanus en Jan IJzermans in Rot­

terdam alleen OLTs.

Nadat Onno Terpstra naar Leiden

ging werd daar in september 1992 na

24 jaar de levertransplantatie herstart

met zowel OLT voor cirrose en lever­

tumoren als ALT bij acuut leverfalen

en metabole stoor­nissen. Tweederde

van de overlevenden na ALT voor acuut

leverfalen bleek uiteindelijk zonder

transplantaat en dus zonder immuun­

suppressie verder te kunnen (19). Een

nieuwe ALT techniek werd ontwikkeld

met renoportale anastomose (20), en

mogelijkheid van hergebruik van het

transplantaat (21). Hans Terpstra, Jan

Ringers en even later Andrzej Baranski

waren aanvankelijk naast Onno Terpstra

de chirurgen met Bart van Hoek als

AMSTERDAM: Alle deelnemers aan het Organentransplantatie Symposium, dat gister, vandaag en

morgen in het nieuwe St. Lukasziekenhuis wordt gehouden, hadden zich vanochtend ten behoeve

van de visuele pers verzameld op het bordes van het ziekenhuis. In het midden met de handen

over elkaar geslagen, Dr. CHRISTIAAN BARNARD. (Krantenbericht 1963) (bron: geheugenvanne­

der­land.nl).

Bovenzijde van operatieverslag van de eerste

levertransplantatie in Nederland 20 mei 1966

in Leiden.

12 LEVER NR 2 mEi 2012 13

Literatuur

1. Busuttil RW, De Carlis LG, Mihaylov PV,

Gridelli B, Fassati LR, Starzl TE. The First

Report of Orthotopic Liver Transplantati­

on in the Western World. Am J Transplant

2012.

2. Welch CS. [Liver graft]. Maroc Med

1955;34(359):514­515.

3. Goodrich EO, Jr., Welch HF, Nelson JA,

Beecher TS, Welch CS. Homotrans­

plantation of the canine liver. Surgery

1956;39(2):244­251.

4. Starzl TE. The puzzle people. Memoirs

of a transplant surgeon. Pittsburgh, PA:

University of Pittsburgh Press; 1992.

5. van der Heyde MN. Heterotopic auxiliary

liver transplantation. II. A technique

for heterotopic partial liver homotrans­

plantation in dogs. Arch Chir Neerl

1966;18(4):285­291.

6. van der Heyde MN, Vink M, Stol H, Dicke

HW, Schalm SW. Heterotopic auxili­

ary liver transplantation. 3. Functional

competition­­cause of atrophy of the

auxiliary liver transplant. Arch

Chir Neerl 1966;18(4):293­298.

7. van der Heyde MN, Schalm L. Auxiliary

liver­graft without portal blood. Experi­

mental autotransplantation of left liver

lobes. Br J Surg 1968;55(2):114­118.

8. Schalm SW, Terpstra JL, Popescu DT,

Krom RA, Jerusalem C. Orthotopic liver

transplantation after preservation without

perfusion for up to six hours: A control­

led trial evaluating

different preservation fluids in dogs and

pigs. Surgery 1975;78(5):637­643.

9. Putnam CW, Starzl TE. Transplanta­

tion of the liver. Surg Clin North Am

1977;57(2):361­373.

10. Macdougall BR, Johnson PJ, Williams R

et al. Liver transplantation in a 27­year­

old female with familial HBsAg­positive

hepatocellular carcinoma. Neth J Med

1978;21(3):101­116.

11. Krom RA, Gips CH, Kootstra G, Newton

D. [6 liver transplantations performed

in Groningen]. Ned Tijdschr Geneeskd

1981;125(22):878­885.

12. Gips CH. Liver transplantation in

Groningen­­long­term survivors in the first

cohort. Neth J Med 1986;29(11):357­

358.

13. Krom RA, Kingma LM, Wesenhagen

H, Slooff MJ, Haagsma EB, Gips CH.

Choledochochole dochostomy is succes­

sful in orthotopic liver transplantation.

Transplant Proc 1984;16(5):1228­

1229.

14. Krom RA, Gips CH, Houthoff HJ et al.

Orthotopic liver transplantation in Gro­

ningen, The Netherlands (1979­1983).

Hepatology 1984;4(1 Suppl):61S­65S.

15. Wiesner RH, Hermans P, Rakela J et

al. Selective bowel decontamination to

prevent gram­negative bacterial and

fungal infection following orthotopic

liver transplantation. Transplant

Proc 1987;19(1 Pt 3):2420­2423.

16. van Hoek B, Wiesner RH, Krom RA,

Ludwig J, Moore SB. Severe ductopenic

rejection

following liver transplantation: inci­

dence, time of onset, risk factors,

treatment, and outcome. Semin Liver Dis

1992;12(1):41­50.

17. Reuvers CB, Terpstra OT, ten Kate FW,

Kooy PP, Molenaar JC, Jeekel J. Long­

term survival of auxiliary partial liver

grafts in DLA­identical littermate beagles.

Transplantation 1985;39(2):113­118.

18. Terpstra OT, Schalm SW, Weimar W et al.

Auxiliary partial liver transplantation for

end­stage chronic liver disease. N Engl J

Med 1988;319(23):1507­1511.

19. van Hoek B, de Boer J, Boudjema K, Wil­

liams R, Corsmit O, Terpstra OT. Auxiliary

versus orthotopic liver transplantation for

acute liver failure. EURALT Study Group.

European Auxil­iary Liver Transplant

Registry. J Hepatol 1999;30(4):699­705.

20. Ringers J, Baranski AG, Dubbeld J et al.

A novel technique for auxiliary partial

liver transplan­tation with reno­portal

anastomosis and avoidance of the he­

patoduodenal ligament. Am J Transplant

2006;6(11):2802­2808.

21. Ringers J, Dubbeld J, Baranski AG et al.

Reuse of auxiliary liver grafts in second

recipients with chronic liver disease. Am

J Transplant 2007;7(11):2615­2618.

22. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B et al.

Aprotinin and transfusion requirements

in orthotopic liver transplantation: a

multicentre randomised double­blind

study. EMSALT Study Group. Lancet

2000;355(9212):1303­1309.

23. Dubbeld J, Hoekstra H, Farid W et al.

Similar liver transplantation survival with

selected car­diac death donors and brain

death donors. Br J Surg 2010;97(5):744­

753.

24. Blok JJ, Braat AE, Adam R et al.

Validation of the donor risk index in

orthotopic liver trans­plantation within

the Eurotransplant region. Liver Transpl

2012;18(1):112­119.

hepatoloog. Laura Krikken en Teta Sie­

mens verzorgden de anesthesie. Robert

Porte verrichtte in de Leidse beginjaren

een Europese studie die bloedverlies bij

OLT moest beperken (22). Sinds 2001

werd begonnen OLT toe te passen met

levers van non­heart­beating donoren in

een strict landelijk protocol met goede

resultaten (23). Ook worden tegenwoor­

dig meer levers van ‘marginale’ donoren

geaccepteerd om de 15% sterfte op de

wachtlijst terug te dringen, waarbij de

‘donor risk index’wordt gebruikt om de

risico’s te beperken (24).

Inmiddels zijn zowel de Groningse,

de Rotterdamse als de Leidse groepen

uitgebreid. Sinds 1997 wordt na wet­

telijke goedkeuring van deze drie centra

intensief samengewerkt in het Landelijk

Overleg Levertransplantatie (LOL) op

gebied van allocatie, studies, en is er een

gezamenlijk protocol voor indicatie en

selectie van ontvangers (www.mdl.nl).

Het accent kwam te liggen op preven­

tie en behandeling van langetermijn

complicaties. De gemiddelde 1­jaars

patiëntoverleving na OLT voor cirrose

in ons land ligt nu op 90% en de 5­jaars

overleving op 80­85%. Soms wordt

een split levertransplantatie verricht.

Levende­donor levertransplantatie vindt

in ons land vooral plaats met een linker

leverkwab van ouder naar kind. De

resultaten van levertransplantatie verbe­

teren nog steeds, mede door onderzoek

waarin ons land vanaf het begin een

internationale rol heeft gespeeld.

casus

LEVE

R

CA

SUS

Een 44 jarige mannelijke patiënt werd verwezen ter

evaluatie van een chronische hepatitis C infectie. De

patiënt liep hepatitis op door multipele bloedtransfu­

sies tijdens behandeling wegens een testis teratoom in 1985.

Hij werd behandeld met amlodipine wegens hypertensie.

Nadere analyse liet een chronische hepatitis C zien, genotype

Ia, met een hoge virale load en een ALAT van gemiddeld 200

U/ml. Er werd gestart met een antivirale therapie (peginterfe­

ron­alfa 2a 180 μg/week en ribavirine 1200mg/dag).

De transaminasen normaliseerden snel en op week 4 was de

HCV­PCR > 4 log gedaald. De patiënt had weinig bijwerkin­

gen en werkte nog dagelijks in de steigerbouw.

14 Weken na begin van de antivirale therapie meldde de

patiënt zich omdat hij sinds twee weken veel pijn en tintelin­

gen in beide handen had. Op de top van de 4e vinger van zijn

linker hand zag hij een zwarte verkleuring, deze vinger voelde

ook doof. De gemiddelde temperatuur in Alkmaar was toen

1°C overdag en ­ 2°C in de nacht. Tijdens zijn werk trok de

patiënt twee wanten over elkaar heen, zonder verbetering. Hij

kon amper iets aanraken en ook in de warmte verbeterden de

klachten niet. Vroeger had hij nooit dergelijke klachten gehad

en droeg hij bij werken in de kou slechts dunne werkhand­

schoenen.

Bij lichamelijk onderzoek werd een Raynaud fenomeen bei­

derzijds gezien met een beperkte necrose op de top van digitus

IV van de linker hand (fig 1). De transaminasen waren al

langere tijd normaal en de HCV­PCR op week 12 negatief. De

patiënt had een lichte anemie, trombocytopenie en leucope­

nie zoals regelmatig gezien wordt onder antivirale therapie.

Autoantistoffen en cryoglobuline waren niet aantoonbaar,

BSE, CRP en complement normaal. Bij capillair microsco­

pisch onderzoek werden geen afwijkende vormen aangetrof­

fen zoals gezien kan worden bij sclerodermie of aanverwante

aandoeningen.

Er werd geconcludeerd dat er sprake was van een mogelijk

door peginterferon alfa­2a geïnduceerd Raynaud fenomeen.

Peginterferon­alfa werd tijdelijk gestopt, ribavirine wel gecon­

tinueerd. De symptomen verbeterden snel (fig 2). In totaal

heeft de patiënt drie peginterferon injecties overgeslagen.

Omdat de antivirale therapie te kort was en het risico op een

relaps hoog, werd de antivirale therapie 3 weken later weer

hervat en parallel behandeld met losartan 1dd50mg gecombi­

neerd met isosorbidedinitraat (ISDN) zalf 1% op de 3e en 4e

vinger van beide handen. De patiënt werd frequent op het he­

patologische spreekuur gecontroleerd en blootstelling aan kou

werd ontraden. De therapie werd gecontinueerd tot aan het

eind van de antivirale therapie. De patiënt bereikte een SVR.

Beschouwing:De relatie tussen interferon­alfa therapie en het Raynaud

fenomeen is in de literatuur vaker beschreven, vooral bij onco­

logische patiënten. 1,2,3,6 Dit probleem ontstaat vaak in de loop

van de therapie. 4 De symptomen zijn reversibel na staken van

de therapie of behandeling met vasodilatatoren. De onderlig­

gende pathofysiologie is onduidelijk. Direct vasospastische

effecten van interferon­alfa zijn bekend. Ook zijn er arteriële

microthrombosen beschreven. 3 Tevens is het mogelijk dat

interferon­alfa via een inductie van auto­immune aandoe­

ningen met vasculitis en endotheel proliferatie een Raynaud

fenomeen zou kunnen veroorzaken. 3,4 Bij onze patiënt leek dit

minder waarschijnlijk. Autoantistoffen of cryoglobulinen wer­

den niet aangetroffen. De capillaire microscopie toonde geen

afwijkingen. Ongetwijfeld werd het Raynaud uitgelokt door

blootstelling aan kou, maar warmte en de calciumantagonist

hadden geen effect op de symptomen, wel het staken van

peginterferon. Al met al maakt dit een relatie tussen peginter­

feron­alfa en het Raynaud fenomeen zeer waarschijnlijk.

Raynaud fenomeen veroorzaakt door interferon­alfa 2a

Vervolg van pagina 11.

Lees verder op pagina 14.

Figuur 1. Raynaud fenomeen op de vingertoppen van linker hand. Figuur 2. Vingertoppen van linker hand na tijdelijk staken van

Peginterferon­alfa.

14 LEVER NR 2 mEi 2012 15

Het vroegtijdig stoppen van een succesvolle antivirale therapie

bij hepatitis C is niet wenselijk en geeft aanleiding tot een hoog

risico op een relaps. Angiotensine II­antagonisten in com­

binatie met calciumantagonisten zouden bij de behandeling

van een Raynaud een toegevoegde kunnen hebben. 7 Er werd

gestart met losartan in combinatie met locale applicatie van

ISDN op de meest betrokken vingers. De antivirale therapie

werd hervat en kon succesvol worden beëindigd zonder reci­

dief van het Raynaud.

Concluderend is bij de patiënt sprake geweest van een Ray­

naud fenomeen veroorzaakt door peginterferon­alfa tijdens

antivirale therapie van een hepatitis C. Het continueren van de

antivirale therapie werd mogelijk gemaakt door behandeling

met losartan, een calciumantagonist en locale ISDN­zalf.

Michael Klemt Kropp, MDL­arts

Medisch Centrum Alkmaar

Lees verder op pagina 17.

alert

LEVE

R

ALE

RT

Chronische hepatitis C genotype 1: triple therapieSinds 1 april 2012 zijn zowel telaprevir als boceprevir, in com­

binatie met peginterferon en ribavirine, beschikbaar gekomen

voor de behandeling van chronische hepatitis C genotype

1. Triple therapie verhoogt de kans op sustained virologic

response (SVR) bij patiënten met genotype 1 enorm; patiënten

die niet eerder antiviraal behandeld zijn hebben een kans op

SVR van 65­75% in tegenstelling tot 40­50% bij peginterferon

en ribavirine alleen. In de editie van Lever van februari 2012

zijn de behandelschema’s bij toevoeging van boceprevir / tela­

previr uitgelicht. Hier wordt ingegaan op de werking van het

oude regime, wat anders is aan boceprevir / telaprevir en hoe

triple therapie leidt tot een enorm verhoogde kans op SVR bij

antivirale therapie voor chronische hepatitis C genotype 1.

Werkingsmechanisme peginterferon-α-2a/b en ribavirineInterferon is een natuurlijk glycoproteine dat geproduceerd

wordt als respons op invloeden van buitenaf, zoals bij infectie

(bacteriëel, viraal) en bij tumorcellen. De productie geschiedt

Antivirale behandeling chronische hepatitis C genotype 1:het geheim van triple therapie

Vervolg van pagina 13. door cellen van het immuunsysteem maar ook door andere

cellen, zoals fibroblasten en epitheelcellen. Interferon wordt

geclassificeerd in type­I­, type­II en type­III­interferon.

Type­I­interferon is een familie van cytokines, onder andere

interferon­α en –β. Het medicijn peginterferon is de gepegy­

leerde vorm van synthetisch interferon­α. Figuur 1 illustreert

de intracellulaire productie en effecten van type­I­interferon.

Type­I­interferon bindt aan een specifiek receptor complex

welke na binding een transcriptiefactor activeert, interferon­

stimulated gene factor 3 (ISFGF3), welke de expressie van

interferon­stimulated genes induceert. De belangrijkste

effecten van type­I­interferon zijn activatie en maturatie van

dendritische cellen. Dit leidt to upregulatie van het major

histocompatibility complex (MHC) en verscheidene cytoki­

nes en cytokinereceptoren. Belangrijkste gevolgen van deze

cascade zijn verhoogde CD4­positieve en CD8­positieve T­cel

responses en een gemoduleerde T­cel respons via stimulatie

van T­helper(Th)­1­differentiatie.

Interferon­γ is het enige type­II­interferon en dit cytokine

speelt een rol bij onder andere activatie en differentiatie van

T­ en B­lymfocyten, natural killer cellen en macrofagen.

Type­III­interferon bestaat uit interferon­λ­1 (interferon­29),

interferon­λ­2 (IL28A) en interferon –λ­3 (IL­28B). Qua wer­

king lijkt type­III­interferon op type­I­interferon.

In het kader van chronische hepatitis C zijn de twee belang­

rijkste functies van interferon de antivirale en immunomo­

dulatoire effecten. Interferon heeft een direct antiviraal effect

via de productie van onder andere 2”­5” oligoadenylate

synthetase (2’ – 5’ OAS), double­stranded RNA activated

protein kinase (PKR) en myxovirus (Mx) eiwitten. De immu­

nomodulatoire effecten van type­I­ en type­II­interferon zijn

hierboven beschreven, ingedeeld naar type interferon. Aldus

beïnvloedt interferon virale replicatie middels direct antivirale,

maar vooral immunomodulatoire effecten.

De keuze voor interferon­α in in 1986 als behandeling voor

chronische hepatitis C was empirisch; toen was de ziekte

bekend als non­A non­B hepatitis. Interferon­α had in die tijd

reeds bij verscheidene humane hepatitis virussen laten zien

de replicatie te remmen. Aldus koos men bij non­A non­B

hepatitis voor behandeling met interferon­α (1). Bij de eerste

patiënten met chronische hepatitis C werd een daling van het

ALAT gezien en bij sommigen later zelfs genezing (2).

Ribavirine is een guanosine analoog met brede activiteit tegen

DNA en RNA virussen. Ribavirine heeft een bescheiden en tij­

delijk effect op HCV replicatie in vivo. In de kliniek is het van

groot belang omdat het de kans op relapse tijdens antivirale

therapie verlaagt, zowel bij peginterferon / ribavirine als bij

toevoeging van boceprevir / telaprevir (3­5).

Het onderliggend mechanisme dat ten grondslag ligt aan

het therapeutisch belang van ribavirine is onbekend. Wel is

gebleken dat een afbraakproduct van ribavirine, ribavirine 5’

triphosphaat (RTP), door virale polymerasen gebruikt wordt

als substraat. Op deze wijze zou ribavirine RNA verlenging

remmen. Ten tweede zou ribavirine als immunomodulator

werken door de productie van Th1­cytokines te stimuleren en

aldus Th2 cytokine productie te onderdrukken. Tenslotte zou

ribavirine een mutageen effect hebben; ribavirine induceert

‘error catastrofe’ wat leidt tot vorming van mutanten van het

virus die minder levensvatbaar zijn (6).

Proteaseremmers: de eerste direct acting antiviralsBoceprevir en telaprevir grijpen direct in op de replicatie van

het virus en heten daarom direct acting antivirals (DAA’s)

(Figuur 2). Boceprevir en telaprevir zijn non structrural (NS)

protein 3/4A protease inhibitors. De protease die ze remmen

heeft als functie het eiwit na replicatie te knippen. Boceprevir

en telaprevir remmen de proteolytische activiteit en voorkó­

men daarmee formatie van nieuwe replisomen. In vitro en

in vivo laten proteasremmers een snelle en directe daling van

het HCV­RNA zien (7). De eerste daling in HCV­RNA vindt

binnen 48 uur na inname plaats (8). Monotherapie met deze

proteaseremmers leidt tot selectie van mutante soorten en

aldus tot breakthrough en / of relapse. In combinatie met pe­

ginterferon­alfa­2a/b en ribavirine is de kans op breakthrough

Literatuur:1. Bachmeyer C, Farge D, Guckman E et al. Raynaud’s phenomenon

and digital necrosis induced by interferon­alpha. Br j Dermatol

1996;135:481­3

2. Husein­ElAhmed H, Callejas­Rubio JL, Ortega Del Olmo R et al.

Severe Raynuad syn­drome induced by adjuvant interferon alfa in

metastatic melanoma. Curr Oncol 2010;17:122­3

3. Kruit WHJ, Eggermont AMM, Stoter G. Interferon­α induced Ray­

naud’s syndrome. Ann Oncol 2000;11(11):1501­2

4. Creutzig A, Caspary L, freund M. the raynaud phenomenon and

interferon therapy. Ann Intern Med 1996;125:423

5. Schapira D, Nahir AM, Hadad N. Interferon­inducede Rayuad’s

syndrome. Semin Arthritis Rheum 2002;32(3):157­62

6. Iorio R, Spagnuolo MI, Sepe A et al. Severe Raynaud’s phenomenon

with chronic hepati­tis C disease with interferon. Pediatr Infect Dis

2003;22(2):195­7

7. Dziadio M, Denton CP, Smith R. Losartan therapy for Raynaud’s

phenomenon and scle­roderma: Clinical and biochemical findings.

Arthritis Rheum 1999;42(12):2646

FOTO

: DIG

IDAA

N

Figuur 1: Intracellulaire productie en cascade van signalen van

interferon. Leonidas et al. Mechanisms of type­I and type­II­interferon­

mediated signalling. Nature Reviews Immunology 5, 375­386

(May 2005).

Voo

r m

eer

pro

duc

tinf

orm

atie

zie

eld

ers

in d

it b

lad

. P

EG11

1101

4

“ NIEUW: het gemak van de Pegasys voorgevulde pen”

• Patiëntvriendelijk

• Eenvoudig in gebruik

• Veilige toediening

• Juiste dosering

D E S TA B I E L E FA C TO R

2105152_A4 adv pen.indd 1 22-11-11 16:11

17

bij deze middelen bij niet eerder behandelde genotype 1

patiënten bij een volledige kuur slechts enkele procenten (9).

Toevoeging van een van de twee proteaseremmers bewerkstel­

ligt zodoende een sterk verhoogde slagingskans van antivirale

therapie.

Terug naar de praktijk. Het behandelschema van boceprevir

en telaprevir verschilt; na een lead­in met peginterferon /

ribavirine wordt boceprevir toegevoegd, terwijl telaprevir niet

na lead­in, maar slechts de eerste 12 weken samen met pegin­

terferon / ribavirine als triple therapie wordt voorgeschreven.

Ondanks het feit dat het werkingsmechanisme overeenkomt,

zijn de behandelschema’s verschillend en dat is een direct ge­

volg van het feit dat de registratiestudies in opzet verschillen.

Omdat verschillende DAA’s zeer sterk antiviraal werken, is er

momenteel veel aandacht voor de mogelijkheid van het beha­

len van SVR met slechts DAA’s (een interferon­free regimen).

Zeer recent is een studie gepubliceerd in The New England

Journal of Medicine welke laat zien dat het behalen van SVR

mogelijk is met antivirale therapie bestaande uit vier DAA’s

zonder gebruik van interferon danwel ribavirine (10). DAA’s

zijn veelbelovend, maar tot op heden in de klinische praktijk

alleen aan de orde in de vorm van boceprevir / telaprevir toe­

gevoegd aan de bestaande therapie.

ConclusieDe nieuwe behandeling voor chronische hepatitis C genotype

1, peginterferon / ribavirine met boceprevir / telaprevir, leidt

Referenties

1. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A,

Peters M, Waggoner JG, et al. Treatment of chronic non­A,non­B

hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary

report. N Engl J Med 1986;315:1575­1578.

2. Lau DT, Kleiner DE, Ghany MG, Park y, Schmid P, Hoofnagle JH.

10­year follow­up after interferon­alpha therapy for chronic hepati­

tis C. Hepatology 1998;28:1121­1127.

3. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Fou­

cher J, Bourliere M, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients

with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa­2a plus

ribavirin. Gastroenterology 2006;131:1040­1048.

4. Kwo Py, Lawitz EJ, McCone J, Schiff ER, Vierling JM, Pound D,

Davis MN, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor,

in combination with peginterferon alfa­2b and ribavirin in treatment­

naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT­1):

an open­label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet

2010;376:705­716.

5. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T,

Bronowicki JP, et al. Telaprevir and peginterferon with or without

ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839­

1850.

6. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G,

Lonjon I, Castera L, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic

hepatitis C. Gastroenterology 2004;126:703­714.

7. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van

de Wetering de Rooij J, McNair L, et al. Rapid decline of viral RNA

in hepatitis C patients treated with VX­950: a phase Ib, placebo­

controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131:997­

1002.

8. Malcolm BA, Liu R, Lahser F, Agrawal S, Belanger B, Butkiewicz

N, Chase R, et al. SCH 503034, a mechanism­based inhibitor of

hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation

and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon

cells. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1013­1020.

9. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sul­

kowski MS, Jacobson IM, et al. Boceprevir for untreated chronic

HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195­1206.

10. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib

R, Reindollar R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for

hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216­224.

Vervolg van pagina 15.

tot een enorme toename in kans op SVR. De verklaring voor

de enorme toename van eradicatie van het hepatitis C virus is

de combinatie van direct antivirale activiteit bij immunomo­

dulatoire werking van peginterferon en ribavirine.

D.M. Hotho, R.J. de Knegt

Afdeling Maag­, Darm­ en Leverziekten, Erasmus MC,

Rotterdam

Figuur 2: Replicatie van het hepatitis C virus. Murray etal. Hepatitis C:

An unsuspected drug target. Nature 465, 42–44 (06 May 2010).

18 LEVER NR 2 mEi 2012 19

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN

Pilotstudie machinepreservatie humane donorlevers van start in de Groningse regio

SANNA OP DEN DRIES

ONDERZOEKER HPB CHIRURGIE UMCG

ERNST BUITER

TRANSPLANTATIE COöRDINATOR UMCG

UMCG april 2012 ­ Levertransplantatie is een succesvolle behandeling voor patiënten met eindstadium leverfalen. Echter, de groeiende discrepantie tussen vraag en aanbod van geschikte donorlevers is een belangrijke oorzaak van sterfte op de wachtlijst en daarbuiten. Acceptatie dan wel afwijzing van een potentiële donorlever wordt naast de voorgeschiedenis gebaseerd op parameters van schade en functie in de laatste levensfase van de donor, alsmede het kritische oog van de uitnemende chirurg. De levers die buiten de selectiecriteria vallen, worden afgekeurd en niet gebruikt voor transplantatie. Tot voor kort ontbrak het ons aan mogelijkheden om de levers tijdens of na uitname objectief te kunnen beoordelen. Nieuwe technieken maken het naar verwachting binnenkort mogelijk om een donorlever ex­vivo optimaal te kunnen beoordelen en misschien zelfs in functie te verbeteren.

Gezien de schaarste aan leverdonoren is men genood­

zaakt in toenemende mate levers te accepteren van

zogenaamde “extended criteria donors” (ECD)

(>30% steatose, leeftijd >60 jaar, non­heart beating [NHB]

donatie). Een deel van deze groep levers blijkt vanwege een

te hoog risico op transplantaatfalen helaas regelmatig niet

gebruikt te kunnen worden voor transplantatie. De stan­

daard koude statische preservatiemethode (0 – 4 °C) blijkt

een suboptimale techniek voor de preservatie van dit type

donororganen. De combinatie van warme ischemie (NHB) en

koude preservatie leidt in ECD levers tot een hogere inciden­

tie van galwegepitheelschade, met als belangrijkste complica­

tie het ontstaan van de therapieresistente nonanastomotische

galwegstricturen (NAS).

Een alternatief voor de koude statische preservatie van deze

ECD levers is machinepreservatie. Machinepreservatie biedt

de mogelijkheid om de lever te perfunderen met een preser­

vatievloeistof en daarbij te koelen of te verwarmen (hypo­

therme of normotherme machinepreservatie).

Normotherme, geoxigeneerde machinepreservatie biedt

het voordeel dat de donorlever metabool actief is en dat de

vitaliteit beoordeeld kan worden door het meten van scha­

demarkers en functionele parameters in de perfusievloeistof,

het zuurstofverbruik van de lever, de galproductie en de

samenstelling van de gal. Ook biedt het de mogelijkheid om

het orgaan te optimaliseren en te conditioneren voorafgaand

aan de transplantatie door toevoeging van de juiste metabo­

lieten en beschermende stoffen aan de perfusievloeistof. Door

het gebruik van normotherme machinepreservatie zullen

naar verwachting meer levers gebruikt kunnen worden voor

orgaantransplantatie en kan mogelijk ook de incidentie van

specifieke, ischemie­gerelateerde oorzaken van transplan­

taatfalen na transplantatie (b.v. post­ischemische galwegstric­

turen) worden verminderd.

Vanuit het Universitair Medisch Centrum Groningen wordt

sinds 2002 onderzoek naar machinepreservatie van de lever

verricht. Als spin­off van dit onderzoek is in 2005 het bedrijf

Organ Assist ontstaan, opgezet door onderzoekers verbon­

den aan het UMCG. De ontwikkelingen aan verschillende

preservatiemachines hebben recent geleid tot de productie van

de Liver Assist®, een preservatiemachine die is opgebouwd uit

onderdelen met een officieel CE keurmerk. De Liver Assist®

is een drukgecontroleerd systeem met een continue portale

perfusie en een pulsatiele, arteriële perfusie. Middels een inge­

bouwde warmtewisselaar en een oxygenator kan de tempera­

tuur en de zuurstofspanning van de perfusievloeistof worden

gereguleerd. Voor het perfusiecircuit en de orgaankamer

wordt gebruik gemaakt van steriele disposables.

Verschillende experimentele studies hebben recent interes­

sante data opgeleverd met betrekking tot machinepreservatie

van levers op verschillende temperaturen, variërend tussen 4

en 37 graden Celsius. Er is tot op heden één klinische studie

uitgevoerd waarbij hypotherme machinepreservatie werd ver­

geleken met statische koude preservatie, gevolgd door trans­

plantatie. Dit leidde tot verbetering van een aantal parameters

en ziekenhuisopnameduur, maar geen significante verschillen

in belangrijke parameters zoals primaire non­functie van het

orgaan, vertraagde transplantaatfunctie, patiënt­ en transplan­

taatoverleving en vasculaire­ en galwegcomplicaties [Guarrera

JV, et al. Am J Transplant 2010; 10:372­381]. In een recente

studie van Tolboom H, et al. J Sur Res 2011, epub ahead of

print, ondergingen rattenlevers 60 minuten warme ischemie

gevolgd door statische koude preservatie of machinepreser­

vatie bij een temperatuur van 20, 30, of 37 graden Celsius,

waarna de levers werden getransplanteerd. Een bijzondere

bevinding van deze studie was de galproductie van de levers

post­transplantatie, wellicht de belangrijkste indicator van

normale leverfunctie, die verbeterde naarmate de levers

bij een hogere temperatuur waren geperfuseerd. De beste

galproductie werd gevonden bij de levers gepreserveerd met

machinepreservatie op 37 graden Celsius. Na diverse succes­

volle studies waarin varkenslevers normotherme machinepre­

servatie ondergingen, lijkt de tijd rijp om de overstap te gaan

maken naar humane levers.

Daartoe is er met toestemming van de NTS en de Medisch

Ethische Commissie van het UMCG een pilotstudie gestart

waarin de werkzaamheid en de bruikbaarheid van normo­

therme, geoxygeneerde machinepreservatie van menselijke

donorlevers getest zal worden. Het protocol is besproken met

de betrokken chirurgen en de donor­intensivisten en trans­

plantatiecoördinatoren in de Groningse regio.

In deze pilotstudie ondergaan twaalf humane donorlevers

normotherme machinepreservatie met behulp van de Liver

Assist®. De levers die worden gebruikt, zijn afgekeurd voor

transplantatie. Binnen het kader van de Wet op Orgaandona­

tie (WOD) en de Wet op Lijkbezorging (WLB) kunnen onder

bepaalde voorwaarden menselijke levers gebruikt worden voor

transplantatiegericht wetenschappelijk onderzoek. Hierbij zijn

twee scenario’s denkbaar:

Wanneer de donorchirurg een van tevoren voor transplantatie

geschikt geachte lever tijdens de donorprocedure uitneemt en

vervolgens toch moet afkeuren voor transplantatie (bijvoor­

beeld i.v.m. ernstige steatose, een te lange periode van warme

ischemie, onvoldoende perfusie of te veel stuwing na een NHB

procedure), mag een orgaan gebruikt worden voor transplan­

tatiegericht onderzoek tenzij hiertegen bezwaar is aangetekend

in het donorregister. Van de mensen die positief staan gere­

gistreerd in het donorregister heeft ongeveer 3% aangegeven

geen toestemming te geven voor wetenschappelijk onderzoek

indien het orgaan niet geschikt is voor transplantatie. Wan­

neer een persoon niet geregistreerd staat in het donorregister

dient samen met de toestemming voor orgaandonatie van de

Figuur 3. Detailopname van een varkenslever tijdens machinepreser­

vatie met geoxigeneerd bloed.

Witte pijl, canule in de vena portae; rode pijl, canule in de aorta;

blauwe pijl, canule in de galweg.

Figuur 2. De Liver Assist in bedrijf, gezien vanaf de achterzijde met de

twee oxygenatoren

Figuur 1. De Liver Assist leverpreservatiemachine

Lees verder op pagina 21.

21

nabestaanden gevraagd te worden of er bezwaar bestaat tegen

onderzoek.

In het tweede geval – een lever blijkt in aanloop al niet ge­

schikt voor transplantatie ­ geldt niet de WOD, maar de WLB.

De nabestaanden zullen, na voorlichting door de behandelend

intensive care arts en/of transplantatiecoördinator, expliciet

toestemming moeten geven voor het uitnemen van de lever

t.b.v. wetenschappelijk onderzoek (in dit geval: machinepre­

servatie). Dit kan bijvoorbeeld als er wel een orgaandonatie­

procedure wordt opgestart voor uitname van alleen de nieren.

De afgekeurde humane levers zullen volgens standaard MOD

procedure worden uitgenomen en op de gebruikelijke manier

(statische koude preservatie) naar het UMCG worden getrans­

porteerd. De levers worden 6 uur op de Liver Assist® normo­

therm, geoxygeneerd geperfuseerd en gedurende deze periode

worden samples van het perfusaat genomen, de galproductie

bijgehouden en biopten van lever­ en galwegen verkregen.

Deze pilotstudie zal naar verwachting een belangrijke bijdrage

leveren aan onze kennis op het gebied van orgaanpreservatie.

Machinepreservatie is bijzonder relevant voor de preservatie

van suboptimale levers, vanwege de verhoogde gevoeligheid

voor ischemie geinduceerde schade, in het bijzonder aan het

galwegepitheel. Normotherme, geoxygeneerde machinepre­

servatie is mogelijk in staat een fysiologische omgeving na te

bootsen waarin een lever metabool actief is en objectief te be­

oordelen op de functie. Hopelijk zal dit een methode blijken

die kan bijdragen aan het kwantitatief en kwalitatief vergroten

van het leveraanbod.

Voor meer informatie kunt u contact opnemen met:

Sanna op den Dries, onderzoeker HPB chirurgie UMCG (s.op.

den.dries@umcg.nl)

Ernst Buiter, transplantatiecoördinator UMCG (e.buiter@

umcg.nl)

Het begeleidende team bestaat uit:

Prof. dr. Robert Porte, Prof. dr. Ton Lisman, Prof. dr. Gerhard

Rakhorst, Dr. ir. Arjan van der Plaats, Dr. Henri Leuvenink,

Drs. Marieke de Boer, Sanna op den Dries, Negin Karimian,

Martin Kuizinga en Ernst Buiter.

Vervolg van pagina 19.

Recent hebben vier onafhankelijke genoom­brede associatie studies diverse single nucleotide polymorphisms (SNPs) geïdentificeerd nabij het IL28B gen op chromosoom 19, welke sterk zijn geassocieerd met zowel interferon geïnduceerde als spontane klaring van hepatitis C virus (HCV) infecties (1­4). Deze studies gaven het startsein voor een stormloop aan wetenschappelijk onderzoek naar de rol van genetische variaties rondom het IL28B gen in chronische virale hepatitis.

De IL28B SNPs rs12979860 en rs809917 lijken het

sterkst geassocieerd met het behalen van een

blijvende virologische respons, ofwel een sustained

virological response (SVR), op peginterferon en ribavirine

therapie. In de eerste en grootste studie met 1137 Ameri­

kaanse chronische HCV genotype 1 geïnfecteerde patiënten

die werden behandeld met peginterferon en ribavirine, bleek

genotype C/C van IL28B SNP rs12979860 een ongeveer twee

keer zo hoge kans op SVR te geven dan genotype C/T of T/T

(1). Het IL28B genotype was zelfs de belangrijkste voorspeller

van SVR voorafgaand aan de behandeling zoals bleek uit een

opvolgende publicatie vanuit ditzelfde cohort, waarin tevens

de associatie met de virale kinetiek gedurende de therapie

werd aangetoond (5). Drie vergelijkbare studies met patiën­

ten van Europese, Aziatische en Australische afkomst toon­

den gelijke resultaten voor IL28B SNP rs809917; genotype

T/T gaf een duidelijk verhoogde kans op SVR in vergelijking

met genotype T/G of G/G (2­4).

Ondanks dat er een hoge mate van correlatie bestaat tussen

IL28B SNPs, laat een recente studie zien dat kennis van zowel

rs12979860 en rs809917 additionele waarde kan hebben bij

de voorspelling van SVR (6). Het IL28B genotype blijft een

belangrijke voorspeller van respons in moeilijker te genezen

chronisch HCV geïnfecteerde patiënten, zoals patiënten met

gevorderde leverschade, patiënten die ook geïnfecteerd zijn

met het humaan immunodeficiëntie virus of patiënten na

levertransplantatie (7­9). Overigens lijkt de associatie tussen

de virologische respons en het IL28B gen zich niet tot HCV

genotype 1 of HCV überhaupt te beperken. Diverse studies

rapporteren over een relatie van IL28B SNPs met de virolo­

gische response op peginterferon en ribavirine in chronische

HCV genotype 2, 3 en 4 geïnfecteerde patiënten alsook met

peginterferon geïnduceerde HBeAg seroconversie in chroni­

sche hepatitis B virus geïnfecteerde patiënten (10­13).

Met de recente vergoeding van telaprevir en boceprevir is een

belangrijke verbetering van de behandeling van HCV genotype

1 geïnfecteerde patiënten gerealiseerd, gezien de aanzienlijk

IL28B genotypering nu mogelijk voor alle Nederlandse patiënten met chronische virale hepatitis

With them all the wayFrom viral suppression1 to reversal of disease progression2

Baraclude® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from the start, and all the way towards the long-term bene� t of reversal of disease progression.*3 Rapid and potent viral suppression4,5 brings early success that lasts long-term,**1,2 while minimal resistance†6 and favourable tolerability††1,2 provide con� dence for the years ahead. With Baraclude®, you can make the journey easier for you and your patients.

*96% of patients experienced histological improvement (de� ned as 2-point decrease in Knodell necroin� ammatory score from baseline with no worsening of Knodell � brosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak Fibrosis Score (de� ned as >1-point decrease from baseline). Histology samples were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901 for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients and 95% of HBeAg-negative patients achieved <300 copies/mL through Year 5 of Baraclude® treatment and Year 3 of Baraclude® re-treatment, respectively. The NA-naïve HBeAg-positive Baraclude® open-label rollover long-term treatment cohort consists of 146 Baraclude®-treated patients from Trial 022 who had a ≤35-day off-treatment gap between the last Baraclude® dose in study Trial 022 and the � rst Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satis� ed this de� nition regardless of treatment response achieved in Trial 022. The NA-naïve HBeAg-negative Baraclude® open-label rollover long-term re-treatment cohort consists of 99 Baraclude®-treated patients from Trial 027 who had a treatment gap 60 days between the last Baraclude® dose in study Trial 027 and the � rst Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satis� ed this de� nition regardless of treatment response achieved in Trial 027. Patients from Trials 022 and 027 received Baraclude® 0.5 mg daily. Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term ef� cacy analysis initially received a combination of Baraclude® 1 mg and lamivudine 100 mg daily. Subsequently the protocol was amended for

patients to receive monotherapy with Baraclude® 1 mg daily. †1.2% genotypic resistance in NA-naïve patients up to Year 6. Calculated as the cumulative probability through 288 weeks. All patients with detectable HBV DNA (300 copies/mL) at Week 48, 96, 144, 192, 240, 288 or end of treatment were monitored for resistance. The Baraclude®-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120, 108 and 99 patients at Week 48, 96, 144, 192, 240 and 288 respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to Tenney DJ, et al. 2009. ††Refer to the Baraclude® Summary of Product Characteristics for further details on dosing, adverse events, special warnings and precautions. References: 1. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422-430. 2. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of � brosis/cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2010;52:886-893. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-242. 4. Lok AS-F, McMahon BJ. AASLD practice guidelines, chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3). 5. Buster EH, van Erpecum KJ, Schalm SW, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):292-306. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its af� liates. ©2010 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave.

A � rst-line choice with long-term bene� ts 3-5

NLB

C-K0

005

01/

11

686H

Q11P

M00

1

NLBC_K0007_210mx297mm_v1.indd 1 9/6/11 2:25 PM

Lees verder op pagina 22.

22 LEVER NR 2 mEi 2012 23

hogere SVR percentages die worden behaald door toevoeging

van één van deze protease remmers aan peginterferon en

ribavirine (14­18). Hoewel verdere publicatie nog afgewacht

moeten worden, lijkt het IL28B genotype nog altijd van belang

voor de kans op genezing bij deze nieuwe behandelschema’s

met triple therapie (19­21).

Gezien de accumulatie van inzichten betreffende de rol van

variaties rondom het IL28B gen in patiënten met chronische

virale hepatitis, heeft het laboratorium van de afdeling Maag­

Darm­ en Leverziekten in het Erasmus MC de assays van twee

IL28B SNPs opgezet; namelijk rs12979860 en rs809917. Vanaf

heden is het zodoende mogelijk om het IL28B genotype van

uw patiënten in ons laboratorium te laten bepalen.

Adriaan J.P. van der Meer, Anneke J. van Vuuren, Robert J. de

Knegt

Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag­ Darm­ en Lever­

ziekten

Referenties1. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ,

Heinzen EL, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C

treatment­induced viral clearance. Nature 2009;461:399­401.

2. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T,

Bochud M, et al. Genetic varia­tion in IL28B is associated with

chronic hepatitis C and treatment failure: a genome­wide as­

sociation study. Gastroenterology 2010;138:1338­1345, 1345

e1331­1337.

3. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate

ML, Bassendine M, et al. IL28B is associated with response to

chronic hepatitis C interferon­alpha and ribavirin therapy. Nat

Genet 2009;41:1100­1104.

4. Tanaka y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Saka­

moto N, Nakagawa M, et al. Genome­wide association of IL28B

with response to pegylated interferon­alpha and ribavirin therapy

for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:1105­1109.

5. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna

KV, Urban T, et al. Interleu­kin­28B polymorphism improves viral

kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained

virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroentero­

logy 2010;139:120­129 e118.

6. Fischer J, Bohm S, Scholz M, Muller T, Witt H, George J, Sarrazin

C, et al. Combined effects of different IL28B gene variants on

the outcome of dual combination therapy in chronic HCV type 1

infection. Hepatology 2012.

7. Charlton MR, Thompson A, Veldt BJ, Watt K, Tillmann H, Pote­

rucha JJ, Heimbach JK, et al. Interleukin­28B polymorphisms are

associated with histological recurrence and treatment re­sponse

following liver transplantation in patients with hepatitis C virus

infection. Hepatology 2011;53:317­324.

8. O’Brien TR, Everhart JE, Morgan TR, Lok AS, Chung RT, Shao

y, Shiffman ML, et al. An IL28B genotype­based clinical pre­

diction model for treatment of chronic hepatitis C. PLoS One

2011;6:e20904.

9. Rallon NI, Soriano V, Naggie S, Restrepo C, Goldstein D, Vispo

E, McHutchison J, et al. IL28B gene polymorphisms and viral

kinetics in HIV/hepatitis C virus­coinfected patients treat­ed with

pegylated interferon and ribavirin. AIDS 2011;25:1025­1033.

10. De Nicola S, Aghemo A, Rumi MG, Galmozzi E, Valenti L, Sof­

fredini R, De Francesco R, et al. Interleukin 28B polymorphism

predicts pegylated interferon plus ribavirin treatment outcome in

chronic hepatitis C genotype 4. Hepatology 2012;55:336­342.

11. Mangia A, Thompson AJ, Santoro R, Piazzolla V, Tillmann HL,

Patel K, Shianna KV, et al. An IL28B polymorphism determines

treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 pa­tients

who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology

2010;139:821­827, 827 e821.

12. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, Lange CM, Muller T, Schlecker

C, Herrmann E, et al. Im­portance of IL28B gene polymorphisms

in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol

2011;54:415­421.

13. Sonneveld MJ, Wong VW, Woltman AM, Wong GL, Cakaloglu y,

Zeuzem S, Buster EH, et al. Polymorphisms near IL28B and se­

rologic response to peginterferon in HBeAg­positive pa­tients with

chronic hepatitis B. Gastroenterology 2012;142:513­520 e511.

14. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem

S, Poordad F, et al. Boce­previr for previously treated chronic HCV

genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207­1217.

15. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM,

Reddy KR, Bzowej NH, Marcel­lin P, et al. Telaprevir for previ­

ously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med

2011;364:2405­2416.

16. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sul­

kowski MS, Jacobson IM, et al. Boceprevir for untreated chronic

HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195­1206.

17. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS,

Everson GT, Fried MW, et al. Response­guided telaprevir com­

bination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med

2011;365:1014­1024.

18. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S,

Focaccia R, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N

Engl J Med 2011;364:2417­2428.

19. Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, Kawamura y, yatsuji H, Sezaki

H, Suzuki y, et al. Amino Acid Substitution in HCV Core Region

and Genetic Variation near the IL28B Gene Affect Viral Dynamics

during Telaprevir, Peginterferon and Ribavirin Treatment. Interviro­

logy 2011.

20. Jacobson I, Catlett I, Marcellin P, Bzowej NH, Muir A, Adda N,

Bengtsson L, et al. Telaprevir substantially improved svr rates

across all IL28B genotypes in the advance trial. J Hepatol

2011;54:S542­S543.

21. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson I,

Sulkowski M, Poynard T, et al. IL28b polymorphism predicts viro­

logic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with

boceprevir (BOC) combination therapy. J Hepatol 2011;54:S6.

Artikelen van eigen bodem

Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary

biliary cirrhosis: A systematic review.

Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY.

J Hepatol. 2012 Jan 13. PMID: 22245904

The reported incidence and prevalence of primary sclerosing

cholangitis (PSC) and primary biliary cirrhosis (PBC) show

quite some variation, depending on the applied search stra­

tegy, the population under study, and the scrutiny of case­fin­

ding and ascertainment. In this systematic review, the authors

show that incidence and prevalence rates for PSC range from

0 to 1.3 per 100,000 inhabitants/year and 0–16.2 per 100,000

inhabitants, respectively. PBC incidence rates range from 0.33

to 5.8 per 100,000 inhabitants/year and prevalence rates range

from 1.91 to 40.2 per 100,000 inhabitants; prev­alence rates

are increasing in time.

Specific immunization strategies against oxidized LDL: A

novel way to reduce non-alcoholic steatohepa titis in mice.

Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh S, Gijbels MJ, Verheyen F,

Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ,

Shiri-Sverdlov R.

Hepatology. 2012 Feb 15. PMID: 22334337

In the current manuscript, we show for the first time that anti­

bodies to oxidized LDL play an important role in NASH. Ldlr­

/­ mice were immunized with heat­inactivated pneumococci,

which were shown to induce the production of anti­oxLDL

IgM antibodies, due to molecular mimicry with oxLDL. As

ex­pected, immunized mice showed reduced hepatic inflam­

mation compared to non­immunized mice, indicating the

induction of a protective immune response after immuniza­

tion with pneumococci. These data point towards oxLDL as

a trigger for hepatic inflammation. Since therapy options for

NASH are very poor, the obtained results provide a new basis

for the prevention and treatment of patients with NASH.

Internalization of modified lipids by CD36 and SR-A leads to

disturbed lysosomal function and hepatic inflammation.

Bieghs V, Verheyen F, van Gorp PJ, Hendrikx T, Wouters K,

Lütjohann D, Gijbels MJ, Rensen S, Buurman WA, Greve JW,

Febbraio M, Binder CJ, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R.

PLoS One. 2012;7(3):e34378. PMID: 22470565

In the current manuscript, we show for the first time that the

uptake of modified lipids by the scav­enger receptors CD36

and SR­A in vivo leads to lysosomal cholesterol storage in

KCs. By specifically inactivating one of the two predominant

scavenger receptors on macrophages of hyperlipidemic mice,

we established that the contribution of each one of these two

receptors to hepatic inflammation is similar. Internalization of

lipids by these receptors leads to lysosomal cholesterol storage

in KCs and increased inflammation. These data provide a new

basis for prevention and treatment of NASH.

Bile acid sequestrants: more than simple resins.

Out C, Groen AK, Brufau G.

Curr Opin Lipidol. 2012 Feb;23(1):43-55.

PMID: 22186660

Galzoutbinders worden al geruime tijd gebruikt in de be­

handeling van hypercholesterolemie. Door het binden van

galzouten in de darm wordt hun reabsorptie verhinderd. De

lever reageert hierop door meer cholesterol om te zetten in

nieuwe galzouten, met als gevolg een verlaging van cholesterol

in plasma.

Gedurende de laatste 10 jaar zijn er nieuwe functies van gal­

zouten aan het licht gekomen, ze kunnen fungeren als belang­

rijke signaalmoleculen in verschillende metabole processen.

In deze review wordt besproken wat de positieve en negatieve

effecten kunnen zijn van galzoutbinders.

Zo is onlangs een galzoutbinder geregistreerd als aanvullende

therapie bij diabetes mellitus type 2 wegens positieve effecten

op de bloedsuikerspiegel. Eveneens zou er een gunstig effect

op het energieverbruik kunnen optreden. Tenslotte komen

de huidige inzichten aan bod met betrekking tot de mogelijke

werkingsmechanismen achter deze effecten.

Virological response to entecavir is associated with a better

clinical outcome in chronic hepati-tis B patients with

cirrhosis

Zoutendijk R, Reijnders JG, Zoulim F, Brown A, Mutimer D,

Deterding K, Hofmann WP, Petersen J, Fasano M, Buti M, Berg

T, Hansen BE, Sonneveld MJ, Wedemeyer H, Janssen HL; for the

VIRGIL Surveillance Study Group.

Gut. 2012 Apr 5. PMID: 22490523

Langdurige entecavir (ETV) behandeling bij patiënten met

van eigen bodem

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan NVH leden

zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatolo­

gie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impactfactor van het journal ≥ 4.

Saskia van Mil

Lees verder op pagina 24.

Vervolg van pagina 21.

24 LEVER NR 2 mEi 2012

chronische HBV resulteert in een groot deel van deze pa­

tiënten in een virologische respons en verbetering van de

histologie. In deze studie is gekeken naar het optreden van

klinische progressie van de leverziekte (HCC, decompensatie

of overlijden) bij patiënten behandeld met ETV. Het behalen

van een virologische respons (HBV DNA <80 IU/ml) bleek

geassocieerd met een significant lagere kans op klinische pro­

gressie in patiënten met cirrose. Ook na correctie voor andere

factoren hield deze associatie stand. Een hogere afkapwaarde

van 2000 IU/ml was niet geassocieerd met een lagere kans op

ziekte progressie.

Mycophenolic acid augments interferon-stimulated gene

expression and inhibits hepatitis C virus infection in vitro

and in vivo.

Pan Q, de Ruiter PE, Metselaar HJ, Kwekkeboom J, de Jonge J,

Tilanus HW, Janssen HL, van der Laan LJ.

Hepatology. 2011 Dec 27. doi: 10.1002/hep.25562.

PMID: 22213147

Mycophenolzuur (MPA) is een zeer potent immuun suppres­

sive medicijn dat wordt toegepast in lever­ en nier­transplan­

tatiepatiënten. Tevens heeft MPA een sterk antiviraal effect op

een breed spectrum van virussen. Eerder onderzoek van onze

groep heeft aangetoond dat ook replicatie van het hepatitis C

virus (HCV) sterk werd geremd door MPA en de werking van

interferon­α (IFN­α) kan versterken. Nu hebben we kun­

nen aantonen dat de antivirale werking van MPA deels wordt

veroorzaakt door de opregulatie van specifieke interferon­

geïnduceerde genen, zoals IRF1, en grotendeels onafhankelijk

is van de remming van IMPDH. Deze bevinding geeft een

verklaring voor de synergie van MPA met IFN­α.

A dynamic perspective of RNAi library development.

Pan Q, van der Laan LJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP.

Trends Biotechnol. 2012 Apr;30(4):206-15. Epub 2012 Feb 1.

PMID: 22305928

Het uitschakelen van genen met behulp van op RNA interfe­

rentie (RNAi) gebaseerde technologie heeft het begrip van de

biologie van HCV aanzienlijk vergroot. De ontwikkeling van

RNAi­banken waarmee door het gehele genoom genen kun­

nen worden uitgeschakeld heeft geresulteerd in de ontdekking

van nieuwe genen die betrokken zijn bij verschillende biolo­

gische functies en de ontdekking van nieuwe therapeutische

doelwitten voor een groot aantal aandoeningen. Sommige

commercieel verkrijgbare lentivirale RNAi banken geven ech­

ter een zodanige overexpressie van zogenaamde small hairpin

RNA, dat het cellulaire systeem dat verantwoordelijk is voor

de productie van microRNA verzadigd raakte.

Subsidies van eigen bodem

Grant: Falk Research Grant

Toegekend aan: Kerem Sebib Korkmaz, Bart van Hoek en

Hein Verspaget

Afdeling: Maag­, Darm­, Leverziekten, Leids Universitair Me­

disch Centrum, Leiden.

Titel: Biliary strictures in primary sclerosing cholangitis and

after liver transplantation. Incidence, risk factors, treatment,

outcome and prevention.

Abstract: Deze studie beoogt de incidentie en de risicofactoren

en pathogenese voor het ontstaan van galwegstricturen na

levertransplantatie en bij primaire scleroserende cholangitis

(PSC) in kaart te brengen, en de uitkomst met en zonder

behandeling en preventie te bestuderen. Hierbij wordt in

eerste instantie gebruik gemaakt van klinische data en biobank

van de afdeling MDL van het LUMC. We verwachten hiermee

aanknopingspunten te vinden voor verbeterde preventie en

behandeling van deze stricturen.

Grant: Fonds Nuts-Ohra Grant

Toegekend aan: Bart van Hoek en Hein Verspaget

Afdeling: Maag­, Darm­ en Leverziekten, Leids Universitair

Medisch Centrum, Leiden.

Titel: Arteriële perfusie met t­PA bij donatie om de incidentie

van galwegstricturen en ischemie­reperfusieschade na ortho­

tope levertransplantatie te reduceren

Abstract: Het betreft een multicenter gerandomiseerde

gecontroleerde dubbelblinde prospectieve observationele

studie met interventie. Het project zal plaatsvinden gecoör­

dineerd vanuit het Leidse Levertransplantatie Centrum in

de drie Nederlandse levertransplantatie centra (Groningen,

Leiden en Rotterdam) tezamen met andere donorcentra, zoals

overeengekomen in het Landelijk Overleg Levertransplantatie

(LOL). De interventie zal bestaan uit het toevoegen van tissue

plasminogeen activator (t­PA) of placebo aan de UW vloeistof

bij het onder 200 mmHg druk spoelen van de organen via de

donor­aorta. Primaire uitkomstmaat is het aantal patiënten

met non­anastomotische galwegstricturen (NAS) in beide

groepen. Secundaire uitkomstmaten zijn: Transplantaat­over­

leving (graft­survival), patient overleving, aantal gevallen van

graftfailure door NAS, aantal ERCP’s/PTC’s/operaties voor

behandeling van galwegstricturen in het eerste postoperatieve

jaar, aantal ziekenhuisopnamedagen in eerste jaar, aantal IC

opnamedagen in eerste jaar, Adverse events (AEs) en Serious

Adverse Events (SAEs), transaminasenpiek ASAT/ALAT post­

operatief, peri­operatief bloedverlies, serum t­PA en metabo­

lieten spiegels in de lever­recipient, inncidentie van primaire

non­functie en dysfunctie en van arteria hepatica trombose

en van infecties, incidentie van retransplantaties overall en

voor voor NAS. Gestratificeerd wordt voor heart­beating en

non­heart beating donatie en diverse potentiële confounders

worden meegenomen in de analyse.

Vervolg van pagina 23.

Voor de derde maal werden ook dit jaar weer de Young

Hepatologist Awards uitgereikt aan de eerste auteurs van het

beste klinische en basale artikel gepubliceerd in 2011. Deze

prijs bestaat uit een certificaat en een geldbedrag van € 500,-.

De prijs voor het beste klinische stuk ging naar Roeland

Zoutendijk (ErasmusMC) voor het artikel ‘Entecavir tre-

atment for chronic hepatitis B: Adaptation is not needed

for the majority of naïve patients with a partial virological

response’ in Hepatology (2011 May 11. PMID:21563196).

Roeland was helaas niet in staat om de prijs in ontvangst

te nemen vanwege een verblijf in het buitenland (zie foto),

maar zal in het september magazine een stukje schrijven

over zijn onderzoek.

De award voor het beste basale paper ging naar Manoe Jans-

sen (UMC St. Radboud) voor ‘Secondary, somatic mutations

might promote cyst formation in patients with autosomal

dominant polycystic liver disease’, gepubliceerd in Gas-

troenterology (2011 Aug 19. PMID:21856269). Hieronder

maakt u kennis met Manoe en vertelt zij over haar onder-

zoek. Wij willen Roeland en Manoe nogmaals van harte

feliciteren met hun award!

Manoe JanssenTijdens mijn bachelor studie moleculaire levenswetenschap­

pen in Nijmegen kwam ik er achter dat er eigenlijk nog

heel veel onbekend is over de processen die in ons lichaam

plaatsvinden. In de master fase kon ik tijdens mijn onder­

zoeksstages voor het eerst zelf op zoek naar nieuwe stukjes

kennis. Het doen van onderzoek vond ik erg leuk dus voor

mij was de keuze om te gaan promoveren snel gemaakt. De

vraag was alleen nog wel wat dan het onderwerp zou worden.

Aan het einde van mijn studie kwam ik Joost Drenth tegen die

me enthousiast maakte voor het onderzoek naar polycysteuze

leverziekten. Het combineren van basaal onderzoek met een

humane ziekte sprak me erg aan en zodoende begon ik eind

2008 als promovendus aan de afdeling maag darm leverziekte

in het Radboud ziekenhuis.

Autosomaal dominante polycysteuze leverziekte (PCLD) is

een zeldzame erfelijke aandoening waarbij patiënten vocht ge­

vulde holtes in de lever ontwikkelen. De lever neemt hierdoor

sterk in volume toe en ondanks dat de lever functie intact

blijft zorgt de druk op omliggende organen voor veel klachten.

Levercystes ontstaan door een abnormale ontwikkeling van

galweg epitheel cellen maar het mechanisme hierachter is nog

grotendeels onbekend. Wel zijn twee genen bekend, PRKCSH

en SEC63, die gemuteerd kunnen zijn in patiënten met PCLD.

Om het mechanisme achter levercystevorming beter te be­

grijpen heb ik van patiënten met een heterozygote mutatie in

het PRKCSH gen een groot aantal cystes geanalyseerd. Hierbij

kon ik gebruik maken van het humane lever cyste weefsel dat

door leden van de onderzoeksgroep door de jaren heen was

verzameld. Door vervolgens met laser micro dissectie de cyste­

epitheel cellen uit te snijden kon ik de genetische informatie in

de cyste epitheel cellen vergelijken met het omliggende weef­

sel. Zo vonden we dat in bijna 80% van de cystes het wild type

PRKCSH allel niet meer aanwezig was terwijl in omringende

weefsels dit allel en het bijbehorende genproduct nog wel

aanwezig was. Met deze resultaten konden we laten zien dat

somatische mutaties en het verlies van het wildtype allel een

belangrijke rol spelen bij de cystevorming. Ook verschilden de

betrokken genetische regio’s tussen cystes binnen één patiënt

wat er op wijst dat de cystes onafhankelijk van elkaar ontstaan

zijn.

Het einde van mijn promotieonderzoek komt nu in zicht en ik

ben nog druk bezig met het vervolg op ons Gastroenterology

paper. Het is eindelijk gelukt om van een aantal cystes genoeg

DNA te verzamelen voor een genome wide array. Zo kunnen

we de somatische mutaties veel beter in beeld brengen en zien

we ook of verlies van het wildtype allel veroorzaakt wordt door

een grote of een kleine chromosomale afwijking én kunnen

we bepalen of het hier gaat om een deletie of een copy number

neutral verlies van informatie. Vóór eind juni hoop ik met

het antwoord op deze en andere vragen mijn proefschrift af te

ronden.

NVH young Hepatologist Awards 2012

Manoe Janssen – Basaal young Hepatologist 2012. Roeland Zoutendijk – Klinisch young Hepatologist 2012 (bij verstek).

25

27

proefschriften

LEVE

R

PR

OEf

SCH

RIf

T

Promotiedatum: 23 november 2011

Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen

Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt

We staan aan de vooravond van een

nieuw tijdperk van antivirale behande­

ling voor chronische hepatitis C. Na

ongeveer 2 decennia is de kans op een

blijvende virologische respons (SVR) ge­

stegen van 20% met interferon alfa mo­

notherapie tot 50­80% met de huidige

standaard behandeling bestaande uit pe­

ginterferon alfa en ribavirine. Vanaf dit

jaar zal de therapeutische cocktail voor

patiënten met genotype 1 uitgebreid

worden met een direct antiviraal middel

(DAA), telaprevir of boceprevir, en zal

het succespercentage van behandeling

nog verder toenemen. De behandel­

opties en resultaten in patiënten die

eerder niet succesvol werden behandeld

zijn echter teleurstellend. Ook zal met

de toevoeging van een eerste generatie

DAA het aantal bijwerkingen tijdens

behandeling alleen maar toenemen.

Daarnaast kunnen deze DAA’s niet

zonder immunomodulerende therapie

gegeven worden gezien het optreden

van resistentie en virale breakthrough

bij monotherapie. In dit proefschrift

laten we zien dat er nog ruimte is om

het immunomodulerende gedeelte van

de anti­HCV behandeling te verbeteren.

Continue subcutane toediening van

hoge dosis standaard interferon alfa in

combinatie met ribavirine kan leiden

tot een blijvende virologische repons in

eerdere peginterferon non­responders.

Daarnaast zijn 3 nieuwe middelen met

verschillende werkingsmechanismen

geëvalueerd in fase I onderzoek. Endo­

gene inductie van interferon alfa na toe­

diening van een orale toll­like receptor

7 agonist (ANA 773) liet een significante

HCV RNA daling zien. Een nieuw mid­

del (JTK­652) dat mogelijk de entree

van HCV in de gastheercel zou kunnen

remmen op basis van in vitro studies

liet milde bijwerkingen zien in gezonde

vrijwilligers en patiënten, maar liet geen

HCV RNA daling zien in chronische

HCV patiënten. Behandeling met een 2e

generatie DAA (narlaprevir) gedurende

7 dagen liet een meer dan 4 log10 HCV

RNA daling zien in zowel naïeve pati­

enten als eerdere non­responders met

genotype 1. Aansluitende behandeling

 

Promotiedatum: 7 december 2011

Rijksuniversiteit Groningen

Promotor: Prof. dr. H.J. Verkade

Bilirubine is een molecuul met para­

doxale eigenschappen. In relatief lage

concentraties is het een antioxidant,

maar in hoge concentraties is het zeer

toxisch voor onze lichaamscellen.

Vooral hersencellen zijn gevoelig voor

bilirubine, en bilirubineophoping in

ons lichaam kan leiden tot permanente

met peginterferon en ribavirine liet een

SVR zien van 81% in naïeve patiënten

en 38% in eerdere non­responders.

De continue toename van kennis om­

trent de HCV levenscyclus heeft ertoe

geleid dat er nu tientallen middelen in

ontwikkeling zijn met verschillende

werkingsmechanismen. De 2e generatie

DAA’s zullen minder bijwerkingen ken­

nen en door combinatie van DAA’s zal

een interferon­vrij tijdperk tot de moge­

lijkheden behoren. Er liggen nog grote

uitdagingen voor ons, zoals de aanpak

van bijwerkingen en virale resistentie,

maar het therapeutische succes verhaal

van chronische hepatitis C krijgt dit

decennium een passend vervolg.

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT JILLING f. BERGMANN

‘Evolving drug therapies for chronic hepatitis C’

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT fRANS CUPERUS

‘Novel treatment strategies for unconjugated Hyperbilirubinemia’

schade in ons brein. Ongeconjugeerde

hyperbilirubinemie (de ophoping van

bilirubine in het bloed) komt vooral

voor bij mensen met de ziekte van

Crigler­Najjar en bij sommige pasgebo­

renen. De standaardbehandeling voor

ongeconjugeerde hyperbilirubinemie

bestaat uit fototherapie; de bestraling

van de huid met blauw licht. Fotothe­

rapie is een relatief veilige en effectieve

behandeling, maar heeft toch een aantal

nadelen. Patiënten met de ziekte van

Crigler­Najjar leiden aan een levenslan­

ge (erfelijke) vorm van ongeconjugeerde

hyperbilirubinemie, en moeten daarom

tot 16 uur per dag met fototherapie

behandeld worden (e.g. onder een soort

zonnebank liggen). Ondanks deze zeer

belastende behandeling ontwikkelt tot

25 % van deze patiënten alsnog biliru­

bine­ geïnduceerde hersenschade. Ook

bij hyperbilirubinemische neonaten

boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 medicalinfo.nl@merck.com, www.msd.nl www.univadis.nl

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

M

0113

VIC12

NL201

0J01

12

NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3

• Manageable bijwerkingenprofi el1,2

• Flexibiliteit1,2

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

VIC2010J Journal Adv 210x297.indd 1 13-04-12 12:04

Lees verder op pagina 29.

28 LEVER NR 2 mEi 2012 29

Verkorte productinformatie Baraclude®

Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met:• gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde

serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose

• gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.

Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties

van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh

(CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie.

• Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.

• Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden.

• Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden.

• De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd.

• Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.

Date of preparation: September 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0038

Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

NLBCA0038_v1.indd 1 5/4/12 11:10 AM

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef ), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

New®

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl

JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef ), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

New®

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl

JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (mo-lecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voor-gevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De op-timale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecom-penseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontste-king en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suï-cide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocyt-openie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraven-triculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmo-nale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART thera-pie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiën-ten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten

Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte <  1,5  mg/dl (0,48  mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥  1/1.000, <  1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥  1/10.000, <  1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455.

Promotiedatum: 7 december 2011

Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen

Co-promotor: Dr. P.A. Boonstra

Hepatitis C infecties: een wereldwijd probleemBesmetting met het hepatitis C virus

leidt bij 80% van de mensen tot een

chronische infectie van de lever. Slechts

een minderheid kan zonder medicijnen

van hepatitis C genezen doordat het vi­

rus meestal succesvol het afweersysteem

ontwijkt. Hierdoor zijn ongeveer 170

miljoen patiënten wereldwijd chronisch

geïnfecteerd met hepatitis C. In Neder­

komt, ondanks fototherapie, ook nog

altijd bilirubinegeïnduceerde hersen­

schade voor. Om deze reden ontwik­

kelden wij, in een diermodel, verschil­

lende nieuwe behandelstrategieën voor

ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.

Deze behandelingen bonden bilirubine

in de darm, waardoor de uitscheiding

ervan werd bevorderd. Behandeling met

het galzout ursodeoxycholaat of met het

laxans polyethyleen glycol was net zo

effectief als standaard fototherapie. De

combinatie van polyethyleen glycol en

fototherapie duidelijk effectiever dan

alleen fototherapie, en zorgde voor een

bilirubinedaling van 70% in het bloed.

Ten slotte toonden wij aan, wederom

in ons diermodel, dat behandeling met

albumine tijdens fototherapie de neer­

slag van bilirubine in de hersenen kan

voorkomen. Dit betekent dat albumine

een waardevolle aanvullende therapie

kan zijn tijdens ernstige ongeconju­

geerde hyperbilirubinemie. De door ons

ontwikkelde strategieën kunnen wellicht

de belasting van de huidige behan­

delmethoden (e.g. fototherapie) voor

patiën­ten verminderen. Bovendien

zouden deze nieuwe behandelingen,

alleen of in combinatie met fotothera­

pie, de incidentie van bilirubinegeïn­

duceerde hersenschade verder kunnen

terugdringen. De verkregen resultaten

kunnen uiteraard dienen als raamwerk

voor toekomstig fundamenteel onder­

zoek, maar rechtvaardigen ook zeker kli­

nische vervolgstudies in Crigler­Najjar

patiënten en neonaten.

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT MARk. A.A. CLAASSEN

‘The impact of negative regulation on T cell immunity during chronic hepatitis C virus infections’

land komt de ziekte minder vaak voor,

maar er zijn toch nog maximaal 67.000

mensen op dit moment chronisch

geïnfecteerd. Alpha interferon is de

hoeksteen van de huidige behandeling

van hepatitis C virus infecties, waarmee

ruim de helft van de patiënten genezen

kan worden. De rest van de patiënten

blijft echter chronisch geïnfecteerd.

Voor de moeilijk te behandelen groep

komen binnenkort nieuwe virusrem­

mende medicijnen op de markt die

samen met alpha interferon gegeven

zullen worden en in studieverband

veelbelovende resultaten hebben laten

zien. Na jaren infectie met hepatitis C

ontstaat bij de meeste patiënten litte­

kenvorming in lever. Uiteindelijk kan

dit leiden tot cirrose en uitval van de

functie van de lever, of leverkanker.

De enige optie is dan nog een lever­

transplantatie. Er zijn alleen veel te

weinig donor levers om alle patiënten

te helpen.

De rol van het afweersysteem bij hepatitis C virus infectiesHepatitis C doodt de levercellen die

het infecteert niet. De afweerreactie

van de patiënt tegen het virus leidt tot

de chronische ontsteking van de lever.

De onderzoekers laten zien dat het

afweersysteem gericht tegen hepatitis

C kan worden geremd door verschil­

lende factoren. Twee signaalmoleculen

IL­10 en TGF­β en belangrijke regu­

lerende cellen van het afweersysteem,

zogenaamde T­reg bleken hierbij van

belang. De littekenvorming in de lever

bleek te worden geremd door T­reg en

waarschijnlijk ook TGF­β. De keerzijde

is dat deze factoren ook de afweerreactie

remmen die nodig is om van hepatitis

C te genezen. De onderzoekers stellen

daarom dat remming van het afweersys­

teem waarschijnlijk leidt tot uitblijven

van genezing van hepatitis C met als

winst een milde ontsteking met relatief

trage littekenvorming van de lever. De

onderzoekers suggereren dat het blok­

keren van de remmende effecten van

T­reg, IL­10 of TGF­β bij deze patiënten

een strategie is die mogelijk de afweer­

reactie tegen hepatitis C kan herstellen,

waardoor de moeilijk te behandelen

patiënten alsnog kunnen genezen.

 

 

Vervolg van pagina 27.

Lees verder op pagina 30.

30 LEVER NR 2 mEi 2012 31

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

De adherentie van het Rijnstate

ziekenhuis voor leverziekten,

waar ooit de eerste Neder­

landse levertransplantatie plaats vond,

ligt boven de 400.000 personen. Van

de 37 klinische MDL en 17 klinische

Infectiologie bedden wordt naar

schatting circa 30% ingenomen door

patiënten met een leverziekte. Het team

van hepatitis behandelaars bestaat uit

2 MDL­artsen met als aandachtsgebied

hepatologie en 2 internist­infectiologen

met aandachtsgebied virale hepatitis

met­ en zonder co­infectie HIV. De

hepatitis zorg wordt dus geleverd vanuit

de maatschappen Interne Geneeskunde

en Maag­, Darm­ en Leverziekten. Er

bestaat nauwe samenwerking met de

GGD (project korte keten), en via regio­

nale bijeenkomsten met verloskundigen

en gynaecologen is de doorverwijzing

van alle zwangeren met hepatitis B

infectie tijdens zwangerschap goed gere­

geld. De vakgroep infectieziekten heeft

nauwe banden met de verslavingszorg

inclusief de naast het ziekenhuis gelegen

heroïne unit en de 3 regionale detentie­

instellingen betreffende voorlichting,

patiëntenselectie en behandeling voor

hepatitis C. Patiënten met decompen­

satie of niet­virale leverziekten wor­

den voornamelijk behandeld door de

MDL­artsen. Een keer per 2 weken is er

gemeenschappelijk “hepatitis” overleg.

Hierbij worden o.a. alle patiënten met

een behandel indicatie besproken en

is er de mogelijkheid elkaar klinische

problemen voor te leggen. Participatie

in multicenter onderzoek vindt steeds

plaats als team na kritische en gemeen­

schappelijke toetsing van interesse,

haalbaarheid en uitvoerbaarheid. Eigen

geïnitieerd onderzoek betreft case

finding onder specifieke risico groepen

zoals iv drugsgebruikers, gedetineerden

en eerste generatie immigranten uit

HBV/HCV endemische landen wat al

geresulteerd heeft in 2 grote projecten

onder de Turkse inwoners en onder

immigranten uit Afghanistan, Iran, Irak,

Vietnam en de landen van de vroegere

Sovjetrepublieken. Ook het opsporen

van patiënten die lost to follow­up

waren heeft onze aandacht. Verder is

er het zeer omvangrijke hemochroma­

tose cohort en de recent in het NtvG

EVEN VOORSTELLEN:

Hepatitis Centrum Rijnstate Arnhem

beschreven HDV ge­co­infecteerden.

Hiernaast zijn wij samen met het Eras­

mus MC en het AMC gestart met een

groot pilot project hepatitis monitoring.

Een gemeenschappelijke huur van de

fibroscan en het weer starten met TIPSS

wordt op dit moment overwogen.

De behandeling is alleen maar mogelijk

dankzij een team van zeer toegewijde

verpleegkundigen die elkaar ondanks de

verschillende “bloedgroepen” eenvoudig

weten te vinden en elkaar ondersteunen

met kennis van virale leverziekten, lever

decompensatie, lever­chemotherapie

en eigen contacten in de ziekenhuis

infrastructuur. Zo blijkt geregeld dat

met de juiste contacten patiënten met

specifieke problemen zeer snel door an­

dere specialisten gezien kunnen worden.

In het kader van de behandeling met

protease remmers kunnen we steunen

op de expertise van de dermatologen en

psychiaters. Op dit moment wordt over­

wogen de specifieke kennis aanwezig bij

en voor verpleegkundigen op een meer

geformaliseerde wijze te gaan delen met

verpleegkundig consulenten buiten ons

ziekenhuis. Wij ondersteunen de plan­

nen dat er sinds kort een beperkt aantal

(maar nog altijd 40!) toegewijde hepa­

titiscentra zullen worden aangewezen,

waarbij de specifieke kunde en kennis

van verschillende soorten behandelaars

gebundeld zullen zijn.

Teamwerk in Hepatitis Centrum Rijnstate Arnhem

Patiënten met een lever­ziekte worden in het Rijnstate behandeld door een team bestaande uit MDL­artsen met als aandachtsgebied hepatologie (Marcel Spanier, Jan Maarten Vrolijk), infecti­ologen (Jet Gisolf, Clemens Richter), gespecialiseerde verpleegkundigen, een klinisch viroloog (Caroline Swanink) en een patholoog met speciale interesse en aandacht voor leveraandoe­ningen (Jos Meijer).

Recente proefschriften

9 mei 2012, P. de Sousa Montene­

gro Miranda: ‘Gene Therapy with

Adeno­Associated Viral Vectors

for Inherited Hyperbilirubinemia:

Towards a Clinical Trial for Crigler­

Najjar Syndrome’

7 mei 2012, G. Karimian: ‘Signal

transduction pathways in hepatocyte

cell death: New targets for therapy’

23 februari 2012, R.A. Falix: ‘DLK1

en de notch signaalroute in de lever’

22 februari 2012, Q. Pan: ‘Novel

Anti­viral Strategies for Hepatitis C’

ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereniging

mogelijk om via het secretariaat

recente proefschriften aan te vragen.

Aan toekomstige promovendi wordt

verzocht om een exemplaar van hun

proefschrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding van

correspondentieadres, zodat aanvra­

gen doorgestuurd kunnen worden

naar de promovendus.

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT DIRk R. DE WAART

‘Basolateral and apical ABC transporters in liver and intestine’

Promotiedatum: 22 december 2011

Universiteit van Amsterdam

Promotor: Prof. Dr. R.P.J. Oude Elferink

Co-promotor: Dr. C.C. Paulusma

ABC­transporters are essential transport

systems in many organ barriers i.e liver

Vervolg van pagina 29.

and intestine. These transporters are

able to transport substrates against steep

concentration gradients and have a very

broad substrate specificity. Many ABC

transporters have been associated with

inherited human diseases. The focus

of this thesis is on ABC­transporters

expressed in the human intestine and

liver. The intestine is a highly important

gate­keeper controlling the uptake of

substances into the human body. It does

so by uptake of substances from the in­

testinal lumen or by excreting substance

back into the intestinal lumen. As such,

it is an organ, which is highly relevant

both in the disposition of drugs as well

as of toxins. The liver is the second bar­

rier for substances to pass to get access

to the systemic circulation. It fulfills this

function by eliminating toxic substances

into bile and/or by extensive metabo­

lism of endo­ and xenobiotics.

The thesis describes research on the

importance of ABC transporters in

the barrier function of the liver and

intestine towards the heterocyclic amine

PhIP (a food­derived toxin) and the

hepatotoxicant acetaminophen (better

known as paracetamol). In addition, we

have studied the enterohepatic circu­

lation of the cholesterol lowering drug

ezetimibe and the oral availability of

the antibiotic cefadroxil. Furthermore,

the thesis presents data to support the

use of Cholyl­L­Lysyl­Fluorescein as a

diagnostic marker in a liver function

test. Finally, the influence of plasma

membrane cholesterol on the activity of

ABC transporters is investigated.

The data presented in this thesis

underscore the importance of hepatic

and intestinal ABC transporters in the

elimination and oral availability of toxic

waste products and clinically relevant

drugs.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo.nl@merck.com. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: April 2012.

VIC SPC 84x118 April'12.indd 1 13-04-12 12:18

LEVER NR 2 mEi 2012

LEVE

R

in

dE

sch

ijn

wER

pER

s

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

A NEW INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*

Janssen-Cilag B.V.

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– fe

brua

ri 20

12 -

831

2

JAN 0499 adv_A4_NED_DEF.indd 1 16/04/12 11:47