Les Ateliers Lymphomes et LLC

22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)

3ème session :Lymphome du manteauModérée par Catherine THIEBLEMONT

33

Programmedelasession

3èmesession:Lymphomedumanteau–ModéréeparC.Thieblemont

Anatomopathologie N.Brousse

Facteurspronos8quescliniquesetbiologiques F.Morschhauser

Thérapeu8quesde1èreligne S.LeGouill

Cascliniqueinterac8f PrésentéparC.Thieblemont

Facteurspronos8quescliniquesetbiologiques

FranckMORSCHHAUSERServiceHématologie,HôpitalClaudeHuriez,Lille

Lymphomedumanteau:pronos8c

• Mauvaispronos8c

• Surviemédiane<3ans

• Pasdeguérison

5

Facteursderisquebiologiques

7

Lymphomedumanteau:spectredelamaladie

Jares,NatureRev2007

8

Lessous‐typesmorphologiquesdulymphomedumanteaudiffèrentauregarddelaproliféra8onetdelasurvieglobale

9

Voiedesignalisa8onduré8noblastome(RB)

G1

S

G2

MRB

RBP

p16p15

MDM2

p21

cdk4/cyclineD1

p19ARF

p53

10

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐1

...l’étudedel’expressiondegènesdeproliféra=onapermisd'iden=fierdessous‐groupesdepa=entsavecunedifférencedesurviemédianedeplusde5ans.

Lesdélé8onsdulocusINK4a/ARF...dictentletauxdeproliféra=ontumoraleetlasurvie.

Rosenwald,CancerCell2003

11

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐1

• Ladélé8ondulocusp16estprédic8ved'unesurviepluscourtedanslelymphomedumanteau

12

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐1

• Latroncaturedusite3'‐UTRdelacyclineD1estassociéeàunesurviepluscourtedanslelymphomedumanteau

13

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐1

• La«signaturegéné8que»detype«proliféra8on»intègredemul8plesévénementsoncogènesquifavorisentlaprogressionducyclecellulairedanslelymphomedumanteau

14

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐2

Katzenberger,Blood2006 Determann,Blood2008

15

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐2

• Délé8ondugèneATMetsurviedanslelymphomedumanteau

16

Facteurderisquebiologique:proliféra8oncellulaire‐2

Hartmann,JCO2009

17

Facteursderisquecliniques:MIPI

Hoster,Blood2008

(PALL:PS,âge,LDH,nombredeleucocytes)

Facteursderisqueunivariés

–Age

–IndicedeperformanceECOG

–SymptômesB

–AWeintesplénique

–Tailledelatumeur

–Nombredeleucocytes oude

lymphocytes

–LDH

–Hémoglobine

–Albumine

–Microglobulineß‐2

18

Facteursderisquecliniquesetbiologiques:MIPIcombinéavecKi67

(PALL:PS,âge,LDH,nombredeleucocytes,Ki67)Hoster,Blood2008

MIPIsimplifié

Points Age,y ECOG LDH/ULN Leucocytes,109/L

0 <50 0‐1 <0.67 <6.700

1 50‐59 ‐ 0.67‐0.99 6.700‐9.999

2 60‐69 2‐4 1.000‐1.49 1.000‐14.999

3 ≥70 ‐ ≥1.5000 ≥15000

Faible risque: score MIPI ≤ 3Risque intermédiaire: score MIPI à 4 ou 5Haut risque: 6 ≤ score MIPI ≤11

Impactdelamaladierésiduelleminimesurlepronos8c

Pourquoiétudierlamaladierésiduelle?

• LaMRestuncritèred‘efficacitédutraitementplusprécocequel‘aieintedesobjec8fscliniques

• LaMRestunparamètreprédic8fderechute

• LaMRpermetdedéfinirdesgroupespronos8ques

Author Numbers Regimen Survival p

Freedman, 1998 20 ABMT DFS no

Howard, JCO 2002 25 CHOP, R PFS no

Corradini, Blood 2004 16 ASCT DFS n.a.

Andersen, Eur J Hematol2003 16 MaxiCHOP, ASCT

FFSaccording tograft cont.

0.75

Dreger, Haematologica2007 21 CHOP, R, ASCT EFS <0.0001

Pott, Blood 2006 27 CHOP, ASCT PFS, OS <0.0001

Pott, Blood 2009 (submitted) 256 R-CHOP, R-DHAP, R-FCMASCT RD <0.0001

Andersen, JCO 2009 78 R-AraC, R-MCHOP, ASCT Pre-emptive

MaladierésiduelledansleMCL

Howard, JCO 2002

n = 40n = 25 PCR+

PFS.months

after CHOP-R

PCR+ n = 16 16.6

PCR- n = 9 18.8

0 25 50 75 100 125 1500.0

0.5

1.0MRD posMRD neg

months

PFS

p=0,00010 25 50 75 100 125 150

0.0

0.5

1.0MRD posMRD neg

months

OS

p=0,003

UKSH

Valeurpronos8quedelamaladierésiduelledansleMCL

PoEetal.Blood2006

Valeurpronos8quedelamaladierésiduelleetMCL

PoEetal.Blood2006

UKSH

• Central sample collection

• 4 colour Flow of diagnostic Blood and BM

• Consensus IGH, t(11;14) PCR and sequencing

• ASO Primer design

• Large scale RQ-PCR- Marqueur Moleculaire 90%

- Sensitive ASO primer 90%

- 80% patients quantifiables

National reference labs

Méthodologiedelamaladierésiduelle

27

Réseaueuropéendulymphomedumanteau:pa8ents<65ans

PR,CR!

Cyclo120mg/kg+ICT12Gray

AGCSSP

PR,CR!

3xR‐CHOP3xR‐DHAPenalternance(mobilisa8ondescellulessouchesaprèslacure4)

AGCSSP

ICT10GrayAra‐C4x1,5g/m2

Melphalan140mg/m2

3xR‐CHOP

DexaBEAM(mobilisa8ondescellulessouches)

3xR‐CHOP

DX midterm p_ind +3 +6 +9 +12

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

MR

D le

vel

p=0,0001

neg

48%

TX

SuividemaladierésiduelleMCLsujetsjeunes(n=109)

80%

29

Etudesduréseaueuropéendulymphomedumanteau:pa8ents>60ans

4xR‐CHOP

PR,CR

Traitementd'entre8enparIFN‐α

(3x3MUI/semaine)ouPeg‐IFN

(1mg/kg/semaine)

4xR‐CHOP

PR,CR

3xR‐FC

Traitementd'entre8enparlerituximab(tousles2mois)

3xR‐FC

DX midterm p_ind

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

MR

D le

vel

+3 +6 +9 +12

maintenancep=0,0001

neg

67% 64%

SuividemaladierésiduelleMCLsujetsâgés(n=81)

Variable HR 95% CI p

MIPI score 3.2 (1.8-5.6) <0.0001

Molecular Response 0.4 (0.1-0.9) 0.0279

CR 0.7 (0.2-2.0) 0.49

Laréponsemoléculairepost‐induc8onestunfacteurpronos8queindépendant

Corréla8onentrel'évolu8onmoléculaireetclinique

32

CR11212 60602424 3636 4848 7272

CR232

4 CR567

CR8

CR910111213

CR1415

CR16CR

1718 CR1920 CR

CR

CR

CR

Rechutemoléculairequalita=vedanslesangpériphériqueparPCRIgHouBCl1‐JH

Rémissionmoléculairequalita=vedanslesangpériphériqueparPCRIgHouBCl1‐JH

Rechuteclinique

Allogreffe

Résultatposi=fdanslesangpériphériqueparIgHTaqmanPCR

Résultatnéga=fdanslesangpériphériqueparIgHTaqmanPCR

Mois

Traitementpré‐emp8f

• MRprécèdelarechuteclinique

Intensifica8on

• EncasMRelevéeoupersistante

TraitementdemaintenanceguidéparlaMR

Applica8onsthérapeu8quespossiblesdel‘étudedelamaladierésiduelle

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• LM:spectredelamaladie

• Facteurderisquedeproliféra8on(Ki‐67)

• Nouveauscorederisquecombiné(MIPI)

• MRD:thérapiedifféren8elle?

Impactthérapeu8quedesfacteurspronos8quescliniquesetbiologiques

Pronos8cdulymphomedumanteau

35Herrmann,JCO2009

Les Ateliers Lymphomes et LLC

22 – 24 octobre 2009Le Moulin de la Forge – Le Vaumain (60)