lymphomes cf 11 02 14
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E. P. U. LE BAILLEULMardi 11 Février 2014
Lymphomes Hodgkiniens et Non Hodgkiniens (LNH)
Charles FoussardService des Maladies du Sang
CHU ANGERS
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MALADIE DE HODGKIN
Fréquence stable : 1200 nouveaux cas / an en France
Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :
L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?
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MALADIE DE HODGKIN
Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :
L’apport du TEP après 2 cures de traitement
Faire aussi bien sans radiothérapie ?
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MALADIE DE HODGKIN
A
B
C
D
A : cervical haut
B : axillaire
C : médiastinal
D : sous diaphragmatique
MALADIE DE HODGKIN : Les modes de dissémination
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MALADIE DE HODGKIN Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale :
Prédominance marquée chez le sujet jeune (15 – 40 ans)
Histologie scléro-nodulaire et ses pièges au scanner
Forme cervico-médiastinale Points récents :
L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?
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MALADIE DE HODGKIN :problèmes à résoudre Maladie loco-régionale :
Donc intérêt classsique de la chimio-radiothérapie
Complications tardives de la radiothérapie dans une population à espérence de vie longue :
Thyroïde Coronaropathie Cancer du sein +++ Maladies malignes secondaires
Les formes de mauvais pronostic Les formes d’emblée réfractaires
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MALADIE DE HODGKIN
Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :
Faire aussi bien sans radiothérapie ? L’apport du TEP après 2 cures de
traitement
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MALADIE DE HODGKINsolutions en cours Diminuer la radiothérapie
Dans les doses délivrées Voire sa suppression
Intérêt d’évaluer précocement la maîtrise du traitement sur la maladie
Tendances actuelles non définitives : Intérêt persistant pour l’ABVD Passage au BEACOPP très souvent : 6 cures
Mais chimio lourde Fréquence accrue de la stérilité
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Un défi
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau
Traitements : Quelques principes Perspectives très encourageantes
En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau
Traitements : Quelques principes Perspectives très encourageantes
En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Leucémie pro-
lymphocytaire T
ou B
L. de Burkitt
Transf ormation
L. T périphérique
non spécifi éPoppema
L. cérébral
primitif
L.
lymphoplasmocyta
ire (MW) 6%
L. MALT
LLC
L. Zone Marginale
6%
L. B diff us à
grandes cellules
28%
L. Folliculaire
23%L. Hodgkinien
14%
L. Manteau
6%
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Fréquence sans doute en forte augmentation : Aux USA :
Années 1971 – 1990 : 3,7 %/an Années 1990 – 2007 : 4%/an Années 2007 – 2014 : ?
LNH folliculaires : 5%/an ?
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Hétérogénéité : Histologique : classification provisoire depuis
2008… en perpétuelle évolution Lymphomagenèse : mécanismes différents Manifestations révélatrices Du syndrome tumoral Evolutivité :
Doublement des cellules en 48 h Évolution sur plusieurs années
Thérapeutique « d’urgence » ou simple surveillance
Pronostique
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau
Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions
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LNH : Modes de révélation très variables
LES LOCALISATIONS TUMORALES
L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
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MODES DE REVELATION DES LNH
LES LOCALISATIONS TUMORALES
Ganglionnaires
Extra-ganglionnaires
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Adénopathieaxillaire
Adénopathieinguinale
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Adénopathies profondespelviennes
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MODES DE REVELATION DES LNH
LES LOCALISATIONS TUMORALES
Ganglionnaires
Extra-ganglionnaires
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![Page 25: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/25.jpg)
Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (1)
spléniques : zone marginale; grandes cellules, Manteau, Hodgkin
digestifs : MALT, grandes cellules, Burkitt, Manteau
cérébraux : diffus à grandes cellules
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LNH SPLENIQUE
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LNH splénique + ganglions abdominaux
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LNH GASTRIQUE
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LMNH B avec atteinte péri-orbitaire
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LNH CEREBRAL
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Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (2)
ORL :
Diffus à grandes cellules Folliculaires Manteau Plasmocytomes …
Cutanés : Epidermotropes T Non épidermotropes B
Autres : Paupières Glandes salivaires Thyroïde Os Testicules Vessie …
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LNH : Modes de révélation très variables
LES LOCALISATIONS TUMORALES
L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
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LNH : MASSE ABDOMINALE
Risque de compression veineuse, digestive ou urétérale
Burkitt, diffus à grandes cellules, folliculaires
Urgence thérapeutique, risque de syndrome de lyse tumorale
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Masse abdominale
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MASSE PELVIENNE
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MASSE PELVIENNE + 3 mois
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LNH : révélation par des complicationscompression cave
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LNH folliculaire transformeparaplégie
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Lésion tumorale détruisant l’arc antérieur de T3 avec épidurite
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LNH : Modes de révélation très variables
LES LOCALISATIONS TUMORALES
L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS
LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX
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COMMENT faire le diagnostic ?
Documentation histologique obligatoire
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BIOPSIE :Ganglionnaire ou tissulaire
ACTE IMPORTANT ++++
Préférer adénopathie > 3 cm Eviter adénopathies inguinales Coordination clinicien – chirurgien – ana-path
La biopsie : donne des informations sur :
les types cellulaires de la prolifération et leur quantité L’architecture pathologique (La cinétique de prolifération)
La cytogénétique et la biologie moléculaire peuvent apporter des éléments diagnostiques essentiels (Burkitt, Manteau…) mais pas dans la majorité des cas
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Bilan au diagnostic (1) Diagnostic : histologique Bilan :
Clinique : Complet pour la carte des atteintes Performans status : retentissement de la maladie
sur activité du malade Les facteurs de co-morbidités associés: diabète
coronaropathie Biologique : sans oublier les LDH
Peut comporter des examens de cytogénétique ou biologie moléculaire importants : cycline D1 dans LNH manteau, ou C-MYC dans le Burkitt
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Bilan au diagnostic (2) Biopsie de moëlle osseuse
Systématique Parfois couplée avec biologie
spécialisée Ponction lombaire :
Lymphomes très évolutifs Lymphomes du sein ou du testicule Lymphomes ORL
Echographie cardiaque
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Bilan au diagnostic (3) Imagerie :
Scanner TAP TEP :
Hodgkin LNH « évolutifs » : beaucoup Retrouve bien les localisations osseuses Pas d’intérêt dans les LNH à multiplication très
lente (MALT, Lymphocytiques…) sauf si crainte de transformation histologique
IRM (rarement ): crainte de compression sur le rachis
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation
clinique « Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau
Perspectives thérapeutiques En pratique : complexe et difficile pour le
généraliste conclusions
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« Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
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Lymphomes Non Hodgkiniens:exemple n° 1 : folliculaire (1) Grande fréquence (n° 2) : 25 % Age médian au diagnostic : 60 ans Présentation :
Le plus souvent sans aucune plainte Adénopathies périphériques fréquentes
et/ou profondes Syndrome tumoral le plus souvent
important (stade III-IV) Atteinte fréquentes :
Moëlle : 70 % Splénique : 40 %
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Lymphomes Non Hodgkiniens:exemple n° 1 : folliculaire (2) Evolutivité très variable :
Syndrome tumoral faible : pas de traitement , parfois plusieurs années
Syndrome tumoral important justifiant un traitement d’emblée
Régression possible (10 - 15 % ) : Complète ou incomplète Transitoire ou définitive
Formes transformées en haut-grade B
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Exemple de lymphome non traité : régression spontanée à 7 - 8ans
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Lymphomes Non Hodgkiniens:exemple n° 1 : folliculaire (3)
Evolution : Historiquement, médiane de survie : 10 ans Lymphomes à rechutes, en principe non
« curable » La transformation histologique en haut grade B
assombrit le pronostic , moins depuis 5 – 7 ans Apport majeur des anticorps monoclonaux anti-
CD20 (Mabthera ou Rituximab) Le traitement d’entretien par anti-CD20 améliore
le taux et la durée des Rémissions complètes Actuellement,durée médiane de 1° rémission : 8
ans
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LOW GRADE LYMPHOMA : INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX
CR 2years 5 years0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
CR 2 years 5 years
RESPONSE AND SURVIVAL
182 patients
Low risklow-intermediate riskhigh-intermediate riskhigh risk
GROUPS
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LNH FOLLICULAIRE : LE DEFI THERAPEUTIQUE
(a) Tissu normal (b) Les voies de l’oncogénèse
Homéostasie
Prolifération
Mort
Néoplasie Néoplasie
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LNH folliculaires :Attitudes thérapeutiques
Abstention : fréquente pour les LNH de faible masse
Forte masse : Anti-CD20 et avec adriamycine le plus souvent:
CVP (Marcus) CHVP ou CHOP Apport considérable des anticorps monoclonaux ® ou
Mabthera : En même temps que la chimiothérapie (FL 2000) En traitement d’entretien pendant 2 ans (tous les 2 mois)
Intérêt de la Bendamustine
En rechute : Larges possibilités Plus auto-greffe + allo-greffe (sujets jeunes)
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Lymphomes Non Hodgkiniensfaible grade de malignité
GOELAMS 05.1 : traitement différé ou non
0
,2
,4
,6
,8
1
0 20 40 60 80 100Time
Event Times (1)Cum. Survival (1)
Event Times (0)Cum. Survival (0)
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Rituximab ou Mabthera ou Anticorps monoclonal anti- CD20
Cellule B
AntigèneCD20
Anticorps monoclonal chimérique :
- Humain
- Murin
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Arm B
Arm A Log-Rank P<0.0001
Su
rviv
al D
istr
ibu
tion
Fu
nct
ion
0
25
50
75
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Months
% Survival
FL 2000E.F.S. according to treatment arm
67%
46%
CHVP-I arm (A) : 50% 3 years R-CHVP-I arm (B) : 67% at 42 months
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Arm B
Arm A
Log-Rank P= 0.029
Su
rviv
al D
istr
ibu
tion
Fu
nct
ion
Overall Survival according to treatment arm (follow-up 42 months)
0
25
50
75
100
0 10 20 30 40 50 60
% Survival
91%
84%
CHVP-I arm (A) : 84% R-CHVP-I arm (B) : 91 %
CF- GS ASCO 2006
Months
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PRIMA à 6 ans
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« Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
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LNH : exemple n° 2 : lymphomes B de haute malignité (LNH B HG)
Fréquents : 1/3 des cas de LNH Le plus souvent atteinte diffuse à la
présentation : seulement 25 % de LNH localisés
Intérêt majeur des facteurs pronostiques Traitement :
Pas de place à l’abstention Classique : R-CHOP Intensification, parfois d’emblée : auto-greffe de CSP Pronostic plus réservé à la rechute : auto-greffe +++
![Page 62: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/62.jpg)
LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)
Age
Stade
Performance status
Atteintes extra-ganglionnaires
LDH
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LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)
Age : > 60 ans < 60 ans
Stade : I – II III - IV
Performance status : < 2 > 2
Atteintes extra-ganglionnaires LDH
Nle > Nle
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LNH : Evolution des malades selon le groupe pronostique initial
12
34
CR
RFS
2 y
r
RFS
5 y
r
Su
rviv
al 2 y
r
Su
rviv
al 5 y
r
0 %
20 %
40 %
60 %
80 %
100 %
CR
RFS 2 yr
RFS 5 yr
Survival 2 yr
Survival 5 yr
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CHOP vs R-CHOP
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CHOP vs R-CHOP
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« Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
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LNH : exemple n° 3 : lymphomes cérébraux LNH rare… sauf au CHU d’Angers Toujours d’histologie B de haut grade Présentation déficitaire neurologique Le lymphome oculaire vrai est inclus : (globe
oculaire à l’exclusion des annexes de l’œil) Documentation histologique requise (neuro-
chirurgie) Traitement : chimiothérapie + intra-thécales
puis radiothérapie Du fait de la barrière hémato-méningée , les
agents chimiothérapiques efficaces sont limités, à haute dose : méthotréxate + aracytine HD associés au Rituximab
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« Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire
LNH B à grandes cel.
LNH cérébral
LNH manteau
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LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau Définition :
Prolifération monoclonale constituée de cellules lymphoïdes monomorphes de taille petite à moyenne
Histologie : variants Classique : cellules lymphoïdes petites à
moyennes Blastoïde : cellules plus grandes et
pléomorphes, index mitotique élevé, agréssivité clinique
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LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau Epidemiologie :
8 % des LNH Touche l’adulte après 40 ans, âge médian
60 ans Prépondérance masculine sexe ratio H/F
2/1 Prédisposition familiale Association au K du rein ?
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LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau Clinique :
Stade étendu (III ou IV) : 90 % Signes B : 40 % Syndrome tumoral : splénomégalie (60 %),
adénopathies (90 %), hépatomégalie (30 %) Infiltration médullaire (80 %) Atteinte extra-ganglionnaire :
Tube digestif (20 %) avec polypose lymphomateuse multiple
Anneau de Waldeyer (10 %) Lymphocytose circulante (30 à 50 %)
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lymphomes à cel. du manteau
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lymphomes à cel. du manteau
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LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau
Cytogénétique et biologie moléculaire : t(11;14)(q13;q32) Surexpresion de la cycline D1
(régulateur de la phase G1 du cycle cel.) Pronostic « classique » :
Médiane de survie : 3 à 5 ans Temps de progression court, malgré une
réponse à la chimiothérapie d’induction
![Page 76: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/76.jpg)
Lymphome à cellules du manteau :traitement d’induction
Les 2 drogues actuellement les plus actives sont 1 l’Aracytine 2 le Rituximab
Sujets jeunes : standart R- DHAP (X) Sujets âgé > 65 ans :
R-CHOP si traitement d’entretien par Rituximab : nouveau « gold standart » »
Non car : R-CHOP vs R-Benda : sous groupe de 88 patients :
RC : R-CHOP : 30,8 % R-Benda : 40,1 %
Médiane PFS : R-CHOP : 34,8 mois R-Benda : 54,8 mois
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Lymphome à cellules du manteau :traitement du sujet « jeune » : induction (rR-ara-C) puis auto-greffe
Rémission complète : 96 % Suivi médian : 67 mois EFS médian : 87 mois Survie à 5 ans : 75 % (médiane
non atteinte)
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Lymphomes Non Hodgkiniens
Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation
clinique « Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau
Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions
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Lymphomes Non Hodgkiniens :
quelques principes thérapeutiques la découverte d’un lymphome non Hodgkinien n’implique pas
nécessairement un traitement (LNH bas grade de malignité)
Le traitement implique le plus souvent un protocole chimiothérapique
Ces protocoles tiennent compte de la nature du lymphome, de l’âge des malades, de l’étendue, de la localisation et de l’évolutivité de la maladie
Les anticorps monoclonaux (Rituximab) ont apportés une action synergique à la chimiothérapie dans les LNH B
Les greffes (le plus souvent auto-greffes) consolident les résultats obtenus par les traitements chimiothérapiques conventionnels dans les cas les plus graves
Place modeste de la radiothérapie dans le traitement des LNH
![Page 80: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/80.jpg)
Exemples de Traitement de « Sauvetage » de LNH réfractaires/rechute
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Traitemments émergents des LNH réfractaires/rechutes
![Page 82: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/82.jpg)
Voies thérapeutiques en développement dans les LNH
![Page 83: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/83.jpg)
Figure 3. Therapeutic targets in ABC DLBCL. The pathogenesis of ABC DLBCL involves constitutive activation of BCR, MyD88, and IL-6/IL-10 signaling pathway, promoting cell survival through NF-κB, STAT3, and PI3K signaling pathways. Signaling in these pathways is induced or accentuated by recurrent mutations in ABC DLBCL that affect CD79B, MyD88, CARD11, and A20 (denoted with asterisk). Therapeutic targets in ABC DLBCL and exemplar small molecule inhibitors include: (i) Src-family kinase (Dasatinib) (71); (ii) SYK (fostamatinib/R406) (71, 210); (iii) PI3Kδ (CAL-101) (71, 215, 218); (iv) mTOR (rapamycin) (71); (v) BTK (PCI-32765, Dasatinib) (71); (vi) PKCβ (Sotrastaurin) (71, 211); (vii) MALT1 (50, 74); (viii) IKKβ (MLN120B) (54, 98, 99); (ix) HSP90 (geldanomycin) (204, 205);
![Page 84: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/84.jpg)
Lymphomes Non Hodgkiniens
Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes
Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau
Traitements : Quelques principes Perspectives très encourageantes
En pratique : difficile pour le généraliste conclusion
![Page 85: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/85.jpg)
Lymphomes Non Hodgkiniens :rôle difficile du généraliste (1)
Rôle initial majeur : y penser +++ Les localisations extra- ganglionnaires sont
très difficiles à rattacher à un LNH Tout ganglion qui ne fait pas sa preuve à 1
mois : biopsie La fréquence augmente
Toujours considérer le pire : LNH de Burkitt temps de dédoublement des cel. en 24 – 48 heures
![Page 86: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/86.jpg)
Lymphomes Non Hodgkiniens :rôle difficile du généraliste (2)
Avis spécialisé rapidement +++ Médecin hématologue d’astreinte
24h/24 h Pour le spécialiste des lymphomes
l’indication de biopsie n’est pas toujours facile !!!
![Page 87: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/87.jpg)
Lymphomes Non Hodgkiniens :rôle difficile du généraliste (3)
Pendant le traitement chimiothérapique : Aplasie médullaire fréquente de J 10 à J 15 (parfois
décalée) Donc polyneutro <500/mm3 : les antibiotiques
classiques « petite infection pulmonaire » sont insuffisants, avec risque infectieux rapidement évolutif
Pas de paracétamol chez ces malades, surtout si traitement chimio récent
Pas de poly donc pas d’afflux sur le site bactérien : fièvre « nue » faussement rassurante
Infections du catheter : frissons 1 à 2 heures après le passage de l’infirmière pour le soin de KT : elle pousse de l’héparine pour éviter la coagulation du KT ; si un germe niche, il passe dans la circulation : décharge
Plaquettes souvent diminuées : transfusion si saignement ou < 20 000 /mm3, seuil parfois supérieur si traitement anti-coagulant
Besoins transfusionnels en rouge : seuil à 8 g/dl ou + élevé si coronarien
![Page 88: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/88.jpg)
Lymphomes Non Hodgkiniens :rôle difficile du généraliste (4) Les malades (en principe) quittent le service
de soins avec prescriptions : de facteurs de croissance (G-CSF) pour diminuer la
durée et le nadir des poly durant l’ intercure Des antibiotiques en association à prendre à la
pharmacie : à débuter si fièvre > 38°5 EPO : moins souvent NF + plaquettes hebdomadaire voire bi-hebdomadaire
selon le risque individualisé du traitement Les résultats sanguins sont généralement faxés donc
« traités » dans la journée par les infirmières de l’hospitalisation de jour si les chiffres de poly et/ou plaquettes et/ou Hb sont dans les zones rouges
![Page 89: Lymphomes cf 11 02 14](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/557eb5d1d8b42ad27b8b47d1/html5/thumbnails/89.jpg)
Lymphomes Non Hodgkiniens
diversités multifactorielles : Histologique Mode de révélation Extension clinique Imagerie Intrusions biologiques pointues Abstention thérapeutique Thérapeutiques innovantes L’espoir justifié
Gardons le malade au cœur du problème :
traitement individualisé Et humanisé