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Università degli studi di Siena
UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare
Dott. V. Beltrami
Le Intestiziopatie polmonari
INTERSTIZIOPATIE POLMONARI
DA CAUSA NOTA:
-Collagenopatie-esposizione a farmaci o ad
agenti irritanti, ambientali o professionali
IDIOPATICHE GRANULOMATOSE: Sarcoidosi
HPInfezioni
DA ALTRE CAUSE:
LAMPLCH
Polmonite Eosinofila
MAGGIORI
RARE:LIP, Fibroelastosi
pleuroparenchimaleidiopatica
INCLASSIFICABILI
FUMO-CORRELATE:RB-ILD, DIP
ACUTE/SUBACUTE:COP, AIP
CRONICHE:IPF, NSIP
PATOLOGIE INTERSTIZIALI POLMONARI FUMO-CORRELATE
❖Bronchiolite respiratoria con interstiziopatia polmonare (RB-ILD)
❖Polmonite interstiziale desquamativa (DIP)
❖Istiocitosi a cellule di Langerhans (PCLH)
❖Fibrosi polmonare Idiopatica (IPF)
❖Fibrosi polmonare idiopatica associata a enfisema (CPFE)
❖Interstiziopatie in artrite reumatoide (AR-ILD)
❖Polmonite eosinofila acuta (AEP)
Vasallo R. Diffuse lung diseases in cigarette smokers. Semin Respir Crit Care Med. 2012 Oct
Caminati et. al An integrated approach in the diagnosis of smoking-related interstizial lung
Diseases. Eur Respir Rev 2012 Sep
Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF)
Interstiziopatia polmonare fibrosante cronica e progressiva, limitata al polmone, ad eziologia
sconosciuta
➢ Epidemiologia:
è una patologia rara
(prevalenza = 10-25/100.000);è la più frequente tra le Polmoniti Interstiziali Idiopatiche
➢ Fattori di rischio:• storia di fumo di sigaretta• età > 50 anni• sesso maschile• reflusso gastroesofageo
Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary
fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 15 marzo 2011;183(6):788–824.
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA (IPF)
Forma specifica di polmonite interstiziale fibrosante ad eziologia sconosciuta, con andamentocronico e progressivo, limitata al solo polmone ed associata al tipico quadro radiologico e/oistologico di polmonite interstiziale usuale (Usual Interstitial Pneumonia, UIP).Oltre al riscontro delle caratteristiche sopra descritte, per porre diagnosi di IPF è necessarioescludere le altre forme di polmonite interstiziale idiopatica.
Prognosi sfavorevole- Mediana di sopravvivenza 2 - 5 anni- Sopravvivenza a 5 anni: circa il 20%- Tasso di mortalità superiore rispetto a quelloosservato per molte neoplasie- Influenza delle comorbidità
➢Clinica: dispnea, tosse secca, ippocratismo digitale, crepitazioni basali
➢Pattern restrittivo alle Prove di Funzionalità Respiratoria (PFR)
➢Riduzione DLCO (diffusione alveolo-capillare del CO)
Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary
fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 15 marzo 2011;183(6):788–824.
QUANDO SOSPETTARE LA FIBROSI POLMONARE?
Malattie Ostruttive Malattie Restrittive
•Asma bronchiale
•BPCO/ Enfisema
•Carcinomi Laringe- Trachea- Bronchi
•Corpi estranei endobronchiali
•Interstiziopatie (Fibrosi, AAE,
Sarcoidosi, etc.)
•Pleuriti
•Cifoscoliosi gravi
•Malattie Neuromuscolari (Miastenia,
Paralisi del diaframma etc.)
•Obesità
Curva flusso-volume patologica
V
2 4 6
Deficit ostruttivo
Normale
Armonica riduzione dei volumi
polmonari, aumentate
pressioni di ritorno elastico,
velocità di flusso ridotte e
normale calibro delle vie aeree
.V
8
Deficit restrittivo
Riduzione dei flussi a tutti i
volumi polmonari espiratori
con riduzione del PEF e
concavità verso l’alto della
curva espiratoria (freccia)
Interpretazione di una
spirometria
Sindrome
ostruttiva
Sindrome
restrittiva
FEV1 Ridotto Ridotto in modo
proporzionale a FVC
FVC
Normale o
lievemente ridotto Ridotto
Tiffenau Ridotto (< 70) Normale o
lievemente
aumentato
La DL viene valutata generalmente impiegando
monossido di carbonio (CO), dotato di altissima affinità
per l’Hb (DLCO).
La manovra per il calcolo
del DLCO viene effettuata
Facendo inalare al
soggetto una miscela
con CO a bassissime
concentrazioni (0.3%) ed elio (He) ad una concentrazione
del 10% mediante respiro singolo.
Capacità di diffusione
Metodo del respiro singolo
Deficit ventilatorio restrittivo di grado moderato.
Transfer per il CO ridotto in maniera molto severa
in valore assoluto, moderata in rapporto a VA.
FIBROSI
POLMONARE
RX TORACE La radiografia del torace è sensibile nell’identificarei segni di malattia fibrotica che in stabilità sonorappresentati da:
❑ Fini opacità reticolari (nell’IPF di solito predominanti alle basi)
❑ Opacità reticolari più grossolane (malattia più severa)❑ Segni di riduzione di volume polmonare❑ Più raramente honeycombing
Diagnosi di IPF
Clinica significativa
Deficit funzionale restrittivo
Esclusione di interstiziopatia a causa nota (connettivopatia, esposizione a farmaci, polveri organiche o inorganiche)
HRCT-torace: Pattern UIP
Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary
fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 15 marzo 2011;183(6):788–824.
HRCT: pattern UIP (Usual Interstitial Pneumonia)
Distribuzione basale e subpleurica delle lesioni
Reticolazioni
Honeycombing (polmone a nido d’ape)
Bronchiectasie da trazione
Distorsione architetturale e riduzione dei volumi polmonari
POLMONITE INTERSTIZIALE IDIOPATICA NON SPECIFICA (NSIP)
Termine coniato nel 1994; nel passato con questa ambigua definizione sicomprendevano le forme di ILD che non avevano un patternistopatologico ben definito.
Più recentemente riconosciuto come pattern indipendente di ILD.
Evoluzione imprevedibile a differenza della IPF, la terapia consente in molti casi di stabilizzare la patologia,
o addirittura di migliorare il quadro clinico-radiologico. Tuttavia, in una minoranza di pazienti, la NSIP assume un carattereprogressivo e refrattario alla terapia, portando il paziente all’insufficienza respiratoria cronica e alla morte.
NSIPCellulata
Fibrotica
Travis et al. Am J Surg Pathol 2000
… Riassumendo…
Ad oggi è possibile fare diagnosi di IPF in almeno il 50 % dei
pazienti, laddove siano coerenti i dati clinici, funzionali (sindr.
restrittiva) e radiologici (UIP alla HRCT del torace).
… e negli altri casi?
➢BIOMARKERS
➢BAL
➢BIOPSIE
IL RUOLO DEI BIOMARCATORI NELLE FIBROSI POLMONARI IPF E iNSIP
Al momento non esiste un unico biomarcatore che possa essere usato nella pratica clinica perdelineare la diagnosi, la prognosi e/o il monitoraggio di queste malattie. Tuttavia diversibiomarcatori dosabili in campioni facilmente accessibili, come il sangue venoso periferico o illiquido di lavaggio broncoalveolare, sono oggetto di studio, supportati ormai da svariateevidenze scientifiche.
Krebs von den Lungen 6 (KL-6)
Descritto un aumento del livello siericodi KL-6 in pazienti affetti da IPF rispetto
ai controlli sani (Yokoama et al.
Respirology 2006), poi confermato anche nel BAL (Zhu et al. Zhonghua Jie He He Hu
Xi Za Zhi 2016). Possibile ruolo come predittore di E.A. (Ohshimo et al. Respir
Med 2014) .Livelli elevati sono stati riportati anche in
altre ILD, ed in particolare nella NSIP fibrotica (Sakamoto et al. Respir Med 2010)
Calgranulina B (S100A9/MRP14)
Riportato un aumento della sua concentrazione nel BAL di pazienti affetti da IPF, maggiore a quella riscontrata in
pazienti con altre ILD(es. Sarcoidosi, NSIP, fibrosi polmonari associate a
malattie del connettivo (Bargagli et al.
Inflammation 2011), compresa la NSIP-idiopatica (Hara et al. Respir Med 2012 )
Pepsina
Riscontrati livelli di pepsina più alti nel BAL di soggetti con IPF rispetto a quelli di
soggetti con altre ILD o ai controlli sani(Savarino et al. Eur Respir J 2013 ). Descritto inoltre un aumento dei livelli di pepsina
nel BAL in corso di E.A. di IPF (Lee et al. Eur
Respir J 2012 ).
Altri biomarcatoriMMP, CCL18, VEGF, Periostina, Fibulina1,
fibrociti circolanti, proteine A e D del surfattante
LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE
(BAL) NELLA SARCOIDOSI
Spesso all’esordio: alveolite
linfocitaria (L > 15%), sebbene non
patognomonico.
Il rapporto CD4/CD8 è
frequentemente elevato
(praticamente diagnostico di
Sarcoidosi se > 3.5 in presenza di
quadro clinico e radiologico
compatibile).
IL RUOLO DEL BAL COME INDICATORE
DIAGNOSTICO/PROGNOSTICO NELLE ILD
Vista la prognosi sfavorevole della IPF e l’importanza di intraprendere prima possibile untrattamento specifico, la d.d. con le altre forme di IIP diventa cruciale.
Secondo le più recenti LG sulla IPF (2011) una HRCT torace confidente per IPF è sufficiente peruna corretta diagnosi. Tuttavia in alcuni casi non è semplice raggiungere la diagnosi definitiva e labiopsia polmonare chirurgica non è praticabile in tutti i pazienti.
BAL come strumento utile al fine di agevolare la d.d. e definire la prognosi nelle ILD
RISULTATI CONTRASTANTI
• Alcuni Autori hanno descritto nel BAL una percentuale di neutrofili significativamente maggiore nellaIPF rispetto alla NSIP e viceversa per quanto riguardava la percentuale di linfociti; un aumento delnumero di neutrofili ed una riduzione dei linfociti sarebbero associati ad una peggiore prognosi (Ryu et
al. Respir Med 2007); inoltre aumento dei neutrofili come un predittore di mortalità per IPF (Kinder et al. Chest
2008; Ryu et al. Mayo Clin Proc 2014)
• Tuttavia in altri studi non sono apparse differenze significative nella composizione cellulare del BAL traqueste due ILD (Selman et al. Plos One 2007)
RUOLO DELLA BIOPSIA
Deve essere eseguita se i reperti HRCT risultano atipici e nella
diagnosi differenziale della fibrosi polmonare
(biopsie transbronchiali, criobiopsia, biopsia polmonare chirugica)
LINEE GUIDA
PER IL TRATTAMENTO DI IPF
FARMACO
(acronimo dello studio)
LINEE GUIDA 2011 UPDATE
LINEE GUIDA 2015
Prednisone, Azatioprina,
N-acetilcisteina [PANTHER]
Debole raccomandazione
contro l’uso
Forte raccomandazione contro
l’uso
Ambrisentan [ARTEMIS] Non valutato Forte raccomandazione contro
l’uso
Macitentan [MUSIC] e
Bosentan [BUILD-3]
Forte raccomandazione contro
l’uso
Raccomandazione condizionale
contro l’uso
Warfarin [ACE] Debole raccomandazione
contro l’uso
Forte raccomandazione contro
l’uso
Pirfenidone [ASCEND]Debole raccomandazione
contro l’uso
Raccomandazione condizionale
a favore dell’uso
Nintedanib [INPULSIS]Non valutato Raccomandazione condizionale
a favore dell’uso
Am J Respir Crit Care Med, Guidelines ATS/ERS 2011; 2015
King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, Lederer DJ, Nathan SD, Pereira CA, Sahn SA, Sussman R, Swigris JJ, Noble PW; ASCEND Study Group.A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. doi: 10.1056/NEJMoa1402582. Epub 2014 May 18. Erratum in: N Engl J
.
Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, Kim DS, Kolb M, Nicholson AG, Noble PW, Selman M, Taniguchi H, Brun M, Le Maulf F, Girard M, Stowasser S, Schlenker-Herceg R, Disse B, Collard HR; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis
N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071-82. doi: 10.1056/NEJMoa1402584. Epub 2014 May 18. Erratum in: N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):782.
PIRFENIDONE
Indicazione IPF IPF
Criteri funzionali FVC>50 %, DLCO>35 % FVC>50 %, DLCO>30 %
Età 40-80 aa >40 aa
Posologia 267 mg (3 cp x 3 die) 150 mg, 100 mg (1 cp x 2 die)
Effetti collaterali rush cutaneo, fotosensibilità diarrea, rialzo transaminasi
inappetenza
Farmaci Ciproxin Terapia anticoagulante
controindicati
NINTEDANIB
TRAPIANTO DI POLMONE
Il trapianto di polmone è considerato una valida opzione
terapeutica in pazienti selezionati con malattie polmonari end-
stage, non più responsive a terapia medica e/o chirurgica
massimale
International LTX Guidelines. J Heart Lung Transplant 2005
Trapianto
Indivuazione del potenziale candidato
Territorio
Invio al Centro Trapianti di Polmone
Immissione in lista
Follow-up
Percorso Trapianto Polmonare
Gestione Complicanze
LTX timing in ILD patients• Timing of referral:
• Histopathologic or radiographic evidence of usual interstitial pneumonitis (UIP) or fibrosing non-specific interstitial pneumonitis (NSIP), regardless of lung function.
• Abnormal lung function: FVC <80% predicted or DLCO <40% predicted.
• Any dyspnea or functional limitation attributable to lung disease.
• Any oxygen requirement, even if only during exertion.
• For inflammatory interstitial lung disease (ILD), failure to improve dyspnea, oxygen requirement, and/or lung function after a clinically indicated trial of medical therapy.
• Timing of listing:
• Decline in FVC ≥ 10% during 6 months of follow-up (note: a 5% decline is associated with a poorer prognosis and may warrant listing).
• Decline in DLCO ≥ 15% during 6 months of follow-up.
• Desaturation to < 88% or distance <250 m on 6-minute- walk test or >50 m decline in 6-minute-walk distance over a 6-month period.
• Pulmonary hypertension on right heart catheterization or 2-dimensional echocardiography.
• Hospitalization because of respiratory decline, pneumo- thorax, or acute exacerbation.
54%
20%
19%
7%
Diagnosi
ILD
BPCO
FC
Altro
- Centro Regionale per la Sarcoidosi ed altre Interstiziopatie Polmonari
- Centro di Coordinamento Regioale per le Malattie Rare Respiratorie
di cui il 72.6% con IPF
Siena Lung Transplant ProgramPROCEDURE TYPE PER YEAR
2001 – MAR 2017
0
2
4
6
8
10
12
14
16
bilateral
single
