1

İlaçların Etkilerini Değiştiren Faktörler, ve İlaç Etkileşimleri

Prof. Dr. Öner SüzerCerrahpaşa Tıp Fakültesi

Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji Anabilim Dalıwww.onersuzer.com

Son güncelleme: 17.04.2008

22

İlaçların Etkisini Değiştiren Faktörlerİlacın veriliş yolu İlacın veriliş zamanı (kronofarmakoloji)Vücut ağırlığı Yaş Eliminasyon organlarının hastalıkları Cinsiyet Genetik faktörler Tolerans Diğer ilaçların vücutta bulunması …

2

33

İlacın gastrointestinal sistemden emilmesini etkileyen faktörlerİlacın farmasötik preparatına ait faktörler:

Solüsyon şeklinde uygulanan ilacın emilimi, süspansiyona göre daha hızlıdır.Katı farmasötik şekiller ise mide-bağırsak kanalında emilmeden önce disintegrasyon (katı şeklin küçük taneciklere parçalanması) ve dissolüsyon (taneciklerin içindeki ilaç moleküllerinin mide veya bağırsak sıvısında çözünmesi) süreçlerine maruz kalırlar.Bu iki olayın hızı, katı şekilli ilaçların emilim hızını etkiler. Disintegrasyon ve dissolüsyon in vitro ortamda, deney tüpünde test edilebilir.

44

Midenin boşalmasını geciktiren faktörlerKatı, yağlı ve sıcak besinler, ülser, hareket, heyecan, ayakta durmak, bazı ilaçlar (antikolinerjik ilaçlar, gangliyonblokerleri, nikotin, morfin, β-adrenerjik agonistler).

3

55

Midenin boşalmasını hızlandıran faktörlerSoğuk, sulu besinler, bol su içmek, açlık, hafif egzersiz, yatma pozisyonu, sigara içmek, bazı ilaçlar (örn. metoklopramid).

66

İlaçların bağırsaklardan emilmesini değiştiren faktörler Iİnce bağırsakların emilim yüzeyi, midenin emilim yüzeyinin yaklaşık 1000 katıdır.Mide pH’sı, mide boşalması ve bağırsak hareketleri, partikül büyüklüğü, besinlerin varlığı, postür, egzersiz, absorbsiyonalanını azaltan hastalıklar (örn. Crohn hastalığı), bazı ilaçları metabolize eden doğal intestinal mikroflora, uygulandıkları yerden geçen kan akımını düşüren ilaçlar (örn. vazokonstriktörler) ilaçların bağırsaktan emilmesini azaltır.Şok, hipotansiyon, konjestif kalp yetmezliği, miksödem ve arter tıkanıklığı gibi durumlarda doku kan akımının (perfüzyonunun) azalması ilaçların absorbsiyon hızlarını azaltır.

4

77

İlaçların bağırsaklardan emilmesini değiştiren faktörler II

Safra salgısı, diazepam, griseofulvin, spironolakton gibi suda az çözünen bazı ilaçların absorbsiyonunu arttırır.Ampisilin, tetrasiklinler levodopa, metotreksat, penisilamin, isoniazid gibi bazı ilaçların absorbsiyonlarının besinlerle etkilenmemesi için aç karna alınması gerekir.İlaçların su ile alınması absorbsiyonlarını arttırabilir.

88

İlk geçiş etkisiİlk geçiş etkisi, ilaçların sistemik dolaşıma katılmadan önce önemli miktarda metabolize edilmesidir.Bağırsaklar, karaciğer ve akciğerde gerçekleşebilir.

5

99

1010

Enterohepatik sirkülasyonEnterohepatik sirkülasyon, safra yoluyla atılan ilaçların giderek azalan bir biçimde GİS’den yeniden emilip sistemikdolaşıma katılmasıdır.Genellikle ilaçların karaciğerde oluşan glukronat ve sülfat konjugatları ince bağırsaklara atılınca, burada β-glukronidaz ve sülfataz tarafından hidrolize uğrayarak, ilaçlar tekrar serbest hale geçer ve geri emilerek tekrar sirkülasyona girer.

6

1111

1212

İlaçları membranlardan taşıyıcı sistemlerMembranlardan kendiliğinden kolayca geçemeyen ilaçlar için bağırsaklarda, kan beyin bariyerinde, böbrek tübüllerinde ve benzeri bariyerlerde taşıyıcı sistemler bulunur.Bu sistemler ilaçların emiliminde, dağılımında, atılımında hatta ilaç etkilerinde önemli rol oynayabilirler. Etkilerini hücre içinde göstermesi gereken ilaçlar hücre membranlarını bu yolla geçebilirler veya etkiye rezistanhücrelerde hücre dışına bu yola atılabilirler.Bu sistemlerin önemlilerinden birisi P-glikoproteinsistemidir.

7

1313

1414

İlaçların proteinlere bağlanması ve kanda taşınmasını etkileyen faktörler

Eğer bir ilaç proteinlere bağlanma bölgelerini doyurabileceği miktardan daha fazla konsantrasyonda bulunuyorsa proteinlere bağlanma onun serbest konsantrasyonunu önemli ölçüde etkilemez.Ancak tersi de söz konusu olabilir.

8

1515

1616

İyon tuzağı ve böbreklerden ilaç atılımının değiştirilmesi

Zayıf asit veya zayıf baz ilaçların dağılımını etkileyen olaylardan biri de iyon tuzağıdır.Pasif difüzyona uygun bir membranla ayrılmış iki kompartıman arasında pH farkı varsa, bu farka bağlı olarak ilaç daha fazla iyonize olabileceği kompartımanda toplanır. İyonize olmayan kısımlar membrandan geçebildiği için her iki kompartımanda eşit miktarda bulunur.Örn. aşırı dozda zayıf asit almış hastada idrarın alkali hale getirilmesi ile (bikarbonat, asetazolamid, sitrat, laktat veya asetat verilerek) ilacın iyon halinde kalması ve tübülerreabsorbsiyonunun azaltılması sağlanabilir.Zayıf baz yapısında bir ilacın idrarla atılımı ise, idrarın NH4Cl, askorbik veya mandelik asit ile asit hale getirilmesi ile hızlanır.

9

1717

İlaçların agonistik etkileri IAgonizma: Bir ilacın etkisinin diğer bir ilaç tarafından arttırılması.Sumasyon (aditif etkileşme): Benzer etkiyi oluşturan ilaçlar birlikte verildiklerinde oluşturdukları kombine etkinin, bunların tek başlarına oluşturdukları etkilerin matematiksel toplamına eşit olmasıdır (1 + 1 = 2). Örn. asetilsalisilik asit + parasetamol

1818

İlaçların agonistik etkileri IISinerjizm: Kombine edilen iki ilacın meydana getirdiği etkinin, her birinin tek başına meydana getireceği etkinin cebirsel toplamından daha büyük olması (1 + 1 = 3).Örn. ampisilin + sulbaktam veyatrimetoprim + sülfametoksazol.Potansiyalizasyon (supra-aditif etki): Kendisi tek başına verildiğinde beklenen etkiyi yaratmayan bir ilacın diğer bir ilacın etkisini arttırmasıdır (0 + 1 = 2).Örn. kokainin katekolaminlerin etkisini arttırması. Ayrıca bir ilaç diğerinin reseptör sıklığını arttırarak etkisini potansiyalize edebilir (örn. tiroksinin, beta reseptör sıklığını arttırıp katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesi).

10

1919

2020

İlaç antagonizması IKimyasal antagonizma: Antagonistin, agonist ile kimyasal olarak birleşerek onu etkisiz hale getirmesidir. Kimyasal antagonistlerin çoğu antidot olarak kullanılır.Farmakolojik antagonizma: Etkileri doğrudan veya dolaylı olarak aynı reseptöre bağlanabilen iki ilaç arasındaki antagonizma şeklidir.Farmakolojik antagonizma kompetetif veya non-kompetetiftürde olabilir.

11

2121

2222

Reversibl kompetetif antagonizma IEn sık rastlanan antagonizma türüdür. Kompetetif antagonist, agonistle aynı reseptörün aynı bağlanma bölgesiyle yarışarak etki yapmasını engelleyen ilaçtır.Reversibl kompetetif antagonizmada antagonist varlığında agonistin log konsantrasyon-yanıt eğrisi, eğimi veya maksimum değeri değişmeden sağa kayar, kayma miktarına doz oranı (r) denir.

Doz oranı antagonist konsantrasyonu ile lineer olarak artar.Bu şekilde ölçülen antagonist afinitesi reseptör sınıflandırmasında kullanılır.

12

2323

Reversibl kompetetif antagonizma II

2424

Non-kompetetif antagonizma INon-kompetetif antagonist: Agonistle aynı bölgeye bağlanmayan antagonisttir.İrreversibl antagonizma: Non-kompetetif antagonizmanınbir türüdür. Antagonistler reseptörlere kovalent bağlarla irreversibl olarak bağlanırlar. Bu durumda (yedek reseptör yoksa) agonistin dozu ne kadar arttırılırsa arttırılsın yanıt maksimuma ulaşmaz ve doz-yanıt eğrisinin şekli değişir.

13

2525

Non-kompetetif antagonizma II

2626

Fizyolojik antagonizma: İlaçların birbirlerine zıt fizyolojik etkiler oluşturmalarıdır (örn. noradrenalin ve histaminin kan basıncı üzerine birbirine zıt etkileri).

14

2727

Farmakokinetik Etkileşimlerİlaçlar birbirleriyle emilim, dağılım, metabolizma ve atılım düzeyinde etkileşebilirler.Bu etkileşimler sonucunda emilim azaltılırsa veya metabolizması hızlandırılırsa etkisi ve plazma konsantrasyonunda azalma, metabolizması inhibe edilirse etkide artma ve plazma konsantrasyonunda yükselmeye neden olur.Bu durumlar özellikle terapötik pencereleri dar olan ve uzun süre kullanılması gereken ilaçlarda daha fazla önem taşır. İlaç etkileşimlerinin örnekleri çok fazla sayıdadır.Modern tıpta bu etkileşimlerin olmadığının sağlıklı kontrolü, reçetedeki ilaçların etkileşimlerini araştıran bilgisayar programlarıyla yapılmaktadır.

2828

15

2929

3030

16

3131

3232

17

3333

3434

18

3535

3636

Teşekkürler