la sindrome di rett - sunhope.it · sindrome di rett sindrome di asperger disturbo disintegrativo...

16/05/2016

1

La sindrome di Rett

Prof. Marco Carotenuto

Cenni storici• Descritta da Dr. Andreas Rett,

nel 1966 come “Insolitasindrome da atrofia cerebrale"

• Osservazione di 2 bambine nellasala d’attesa con stereotipiemanuali simili

• La prima descrizione pubblicatanel 1983 da Hasberg su 35soggetti simili a quelli descrittida Rett

Rett, A. (1966) Uber ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei ¨ Hypermamon ¨amie im Kindesalter. Wien Med.Wochenschr. 116;Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K. and Ramos, O. (1983) A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss ofpurposeful hand use in girls: Rett’s syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol. 14, 471–479

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

2

Codici

• Codice esenzione per SSN: RF0040

• ICD-9-CM: 330.8

• ICD-10: F84.2

• OMIM: 31275 613454

AUTISMO

SINDROME DI RETT

SINDROME DI ASPERGER

DISTURBO DISINTEGRATIVO DELL’INFANZIA

DISTURBO GENERALIZZATO DI SVILUPPO NAS

DISTURBI PERVASIVI DELLO SVILUPPO (DSM-IV-TR)

DISTURBI DEL NEUROSVILUPPO (DSM-5)

DISTURBO DI RETT

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

3

Epidemiologia

• Prevalenza di 1: 10.000-15.000

• In alcune piccole aree geografiche per ragioni ignote il tasso di prevalenza arriva a 1:2173 (Norvegia) e 1:1960 (Italia).

• Associata a grave deterioramento cognitivo

• Exitus entro i 15 anni

• Durata della vita relativamente eterogenea e alcuni pazienti raggiungono 40-50 anni

Genetica

• Complessa

• Numerosi geni regolatori nello sviluppo del sistema nervoso coinvolti

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

4

Methyl-CpG-binding Protein 2 (MECP2)

• Codice (OMIM#300005)

• Scoperto nel 1999 da Amir

• Responsabile di circa il 95% delle pazienti affette da RTT classica

• 20-40% delle varianti cliniche

• La maggior parte di queste mutazioni insorge “de novo” nella linea germinale paterna

• I rarissimi pazienti maschi con fenotipo RTT classico mutati in MECP2 hanno un cariotipo XXY o presentano la mutazione a mosaico


• 8 alterazioni ricorrenti che coinvolgono sequenze CpG (R168X, R255X, R270X, R294X, R106W, R133C, T158M e R306C) e che rappresentano il 65% delle mutazioni puntiformi

• Delezioni estese causa importante di RTT fenotipo classico

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

5

• Mutazioni identificate anche in fenotipi clinici non RTT:

1) Angelman-like

2)Disabilità cognitiva X-linked non sindromici

3)sindrome PPM-X

4)Autismo

5)Encefalopatia neonatale


Sindrome di Lindsay-Burn (PPM-X)

• Prevalenza <1/1000.000

• Trasmissione dominante legata all'X

• Sintomi: ritardo mentale medio, psicosimaniaco-depressiva, segni piramidali emacroorchidismo.

• Descritta in 10 soggetti maschi

• Mutazioni nel gene MECP2, localizzato sulbraccio lungo del cromosoma X (Xq28)

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

6

• Identificate duplicazioni che comprendono MECP2 in pazienti maschi con grave ritardo mentale, ipotonia, spasticità progressiva, epilessia e infezioni respiratorie ricorrenti

Van Esch H, et al. Am J Hum Genet 2005;77 (3):442-53. 33;Friez MJ, et al. Pediatrics 2006;118(6):e1687-95. 34;del Gaudio D, et al. Genet Med 2006;8(12):784- 92


• Il gene altamente conservato eampiamente espresso in neuroni eglia

• Il prodotto proteico funziona siacome attivatore di trascrizione siacome repressore

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

7

• Localizzato nella regione Xq28

• Costituito da 4 esoni ed è sottoposto a splicing alternativo che dà origine a due isoforme proteiche

• L’isoforma identificata per prima, denominata MECP2_e2, ha il codone di inizio nell’esone 2 ed è costituita da 487 amino acidi.

• Rappresenta l’isoforma ubiquitaria, con espressione elevata nei fibroblasti e nelle cellule linfoblastoidi

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

8

• L’isoforma MECP2_e1, identificata nel 2004, non include l’esone 2 ed utilizza il codone di inizio nell’esone 1

• Costituita da 498 amino acidi e rappresenta l’isoforma maggiormente espressa nel cervello

• MeCP2 contiene 3 domini funzionali:1.MBD (Methyl CpG Binding Domain);

2.TRD (Tracriptional Repression Domain) contenenteun segnale di localizzazione nucleare (NLS);

3.C-terminale

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

9

Tramite MBD MeCP2 lega il DNA attaccandosi allecitosine metilate

Tramite il dominio TRD, reclutando proteine specifiche(Sin3A o Ski/NcoR) media la repressione genica

Il dominio C-terminale contiene una sequenza ripetutadi proline altamente conservata che permette il legamecon fattori di splicing contenenti domini WW del gruppo II

• In base agli effetti sulla proteina, tali mutazioni vengono distinte in 3 categorie: 1) mutazioni troncanti precoci (perdita del dominio TRD e MBD);

• 2) mutazioni troncanti tardive (perdita della regione);

• 3) mutazioni missense (descritte solo nei domini MBD e TRD)


WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

10

Funzioni MeCP2• Storicamente ritenuto agire come silenziatore dell’espressione

genica.

• MeCP2 si lega alle CpG metilate e, reclutando co-repressori e leiston deacetilasi, reprime la trascrizione genica

• Fondamentale nella regolazione dell’architettura globale dellacromatina, indipendentemente dalle iston deacetilasi

• Interagendo con il fattore YB-1, è coinvolto nel processo di splicingdell’mRNA

• Si lega anche a geni attivamente regolati

• Può legarsi anche a siti non metilati, localizzati a notevole distanzadai geni

• Attualmente la definizione corretta di MeCP2 è quindi di quelladi “regolatore trascrizionale” e non più di “repressoretrascrizionale

• Mecp2 espresso in astrociti, oligodendrociti, microglia ein molti tessuti

• Mutazioni in MeCP2 interessano più sistemi d'organo etipi di cellule, che si riflette nella complessità dei sintomiassociati alla sindrome di Rett

• I sintomi neurologici sono importanti, ma in RTTpresente anche disturbi somatici, crescita stentata,osteopenia, scoliosi, e difficoltà digestive

Cronk JC, Derecki NC, Ji E, Xu Y, Lampano AE, Smirnov I, Baker W, Norris GT,Marin I, Coddington N, Wolf Y, Turner SD, Aderem A, Klibanov AL, Harris TH, JungS, Litvak V, Kipnis J. Methyl-CpG Binding Protein 2 Regulates Microglia andMacrophage Gene Expression in Response to Inflammatory Stimuli. Immunity.2015 Apr 21;42(4):679-91. doi: 10.1016/j.immuni.2015.03.013

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

11

• Molti macrofagi tissutali residenti, tra cui la microglia,origina durante l’emopoiesi embrionale, a partire dalsacco vitellino e spostandosi poi al fegato fetale.

• Queste cellule precursori diffondono nei tessuti durantel'embriogenesi, innestandosi all'interno di quasi ognisistema di organi, formando stazioni di turn-over

• Altre popolazioni di tessuto- con macrofagi residenti,come lamina propria intestinale intestinale sonocostantemente rifornite grazie alla circolazione dimonociti

• Tutti i macrofagi tissutali residenti sembrano essereunificate dalla ruolo di manutenzione omeostatica

Cyclin Dependent Kinase-Like 5 (CDKL5)

• OMIM#300203

• Regione Xp22

• Mutazioni identificate in variante RTT conconvulsioni ad esordio precoce

• Inattivato anche in bambine con la sindrome diWest

• Mutazioni identificate in grave encefalopatiainfantile associata ad epilessia

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

12

• Costituito da 23 esoni, di cui i primi tre (1, 1a e 1b) non sono tradotti

• Codifica per una proteina ubiquitaria con espressione elevata nel cervello, nei testicoli e nel timo


• Si tratta di una putativa serina-treonina chinasi chepresenta, a livello della regione N-terminale, un dominiocatalitico altamente conservato contenente un sito dilegame per l’ATP e un sito attivo di fosforilazione.

•

• Nel dominio catalitico è presente una sequenza Thr-Xaa-Tyr la cui doppia fosforilazione è essenziale per l’attivazione della proteina


WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

13

• CDKL5 e MeCP2 sono parte della stessa via di segnalazione molecolare.

• A livello cerebrale, MeCP2 e CDKL5 presentano un profilo di espressione simile sia in termini di spazio che di tempo

• Le due proteine interagiscono in vitro e in vivo

• CDKL5 è in grado di fosforilare se stessa e mediare la fosforilazione di MeCP2 in vitro


• A seconda della mutazione in CDKL5, l’attivitàcatalitica della proteina può risultare aumentatao diminuita

• Una regolazione accurata dei livelli difunzionalità della chinasi sono essenziali per lefunzioni cerebrali

• La porzione C-terminale di CDKL5 regolanegativamente l’attività catalitica della proteinaed è essenziale per la sua localizzazione sub-cellulare


WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

14

Forkhead Box G1 (FOXG1)• OMIM#164874

• Coinvolto nella variante RTT congenita

• Formato da 5 esoni

• L’isoforma maggiormente espressa NM_005249 utilizza soltanto l’esone 1, mentre sono state identificate quattro isoforme con espressione specifica nel cervello fetale che utilizzano anche gli altri esoni (2-5)

• Le isoforme fetali mancano degli ultimi 37 aminoacidi rispetto all’ isoforma principale e hanno diverse regioni C-terminali definite da composizioni alternative di sequenze addizionali esoniche

• La proteina FoxG1 è costituita da un dominio fork-head(FHD) con cui lega il DNA e da due domini di interazionecon fattori di co-repressione: Groucho e JARID1B

• Mutazioni in MECP2 e FOXG1 causano un quadroclinico simile

• Le due proteine possono interagire direttamente oindirettamente.

Forkhead Box G1 (FOXG1)

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

15

• Durante lo sviluppo cerebrale, FoxG1 raggiungela sua massima espressione durante la faseembrionale e più precocemente rispetto aMeCP2 (espresso maggiormente a livello post-natale).

• Questo potrebbe spiegare l’insorgenza precocedei sintomi rispetto alla forma classica.

Forkhead Box G1 (FOXG1)

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

• Gene target di MeCP2 nei Mammiferi

• Essenziale per la sopravvivenza, crescita,mantenimento dei neuroni durante lo sviluppo,per la plasticità neuronale, per l’apprendimentoe per la memoria.

• In seguito alla fosforilazione di MeCP2 vengonoregolati geni fondamentali per la comunicazionee interazione tra i neuroni e BDNF

• Modulatore del fenotipo legato a mutazioni delMeCP2

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

16

Neurobiologia RTT

Ipotesi glutammatergica

• In epoca precedente alla scoperta della mutazione MECP2, suggerita anomalia nelle sinapsi glutammatergiche

• Nel 1990 evidenzia di livelli elevati liquorali di glutammato

• Nel 1999 primo studio autoradiografica dei recettori del glutammato e GABA in 9 soggetti post-mortem: la concentrazione di N-metil-D-aspartato (NMDA) elevati nel lobo frontale in soggetti <8 anni

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

17

• Correlazione dei livelli di glutammato con andamentobifasico clinico ovvero crisi epilettiche durante la primainfanzia e in seguito riduzione dei segni di eccessivaattività di SNC

• Anomalia della fisiologica omeostasi sinaptica(regolazione up o down dei recettori post-sinaptici permantenere un livello stabile di neurotrasmissione)

• Questa anomalia nella funzione sinaptica contribuisce aldeficit eccitatorio nella plasticità sinaptica e allamaggiore eccitabilità osservata nei modelli murini di RTT

• Fisiopatologia ignota

• Il regolatore principale dei livelli di glutammato all'interno e all'esterno sinapsi è l'attività dei trasportatori del glutammato gliali, che normalmente si attivano quando glutammato viene rilasciato a livello sinaptico

• Glutammato ha funzione trofica nei neuroni post-sinaptici, ma l’eccesso al di fuori della sinapsi attiva la eccitotossicità mediata dai recettori NMDA extra-sinaptico

Johnston M, Blue ME, Naidu S. Recent advances in understanding synapticabnormalities in Rett syndrome. F1000Res. 2015 Dec 22;4. pii: F1000 Faculty Rev-1490. doi: 10.12688/f1000research.6987.1. eCollection 20150

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

18

• Ciclo circadiano sonno/veglia nei roditoriassociato ad alterazioni dei livelli di glutammatocerebrale, con una maggiore quota diglutammato associati alla veglia riduzionedurante il sonno

• Modelli murini RTT presentano lunghi periodi diinsonnia associati a concentrazioni moltoelevate relative di glutammato cerebrale.

Ipotesi GABAergica

• GABA (acido gamma-amino butirrico) è neuromedieatore inibitorio predominante nel cervello e viene utilizzato come trasmettitore da circa il 15% delle sinapsi

• Modelli murini con deficit di MeCP2 presentano alterazioni nella trasmissione GABA interneuronale


WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

19

Cosa significa tutto questo?

• Spostamento dell'equilibrio tra eccitazione ed l'inibizione a favore di eccitazione, come è stato suggerito anche nel DPS


WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

20

Alterazioni mitocondriali

• Iperventilazione e apnee sono segni ben noti di malattie metaboliche da carenza del complesso della piruvato deidrogenasi, carenza di piruvato carbossilasi, carenza di tiamina, deficit della catena respiratoria e della malattia di Leigh

• Mitocondri e metabolismo dei carboidrati sono compromessa

• Elevati livelli di lattato e piruvato nel sangue, siero e CSF, però normali nei pazienti che respirano regolarmente

• i cambiamenti metabolici nascono dal respiro disturbato

• Un lieve aumento nell’utilizzazione del glucosio conferma alterazioni nel metabolismo dei carboidrati

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

21

• Livelli del 30% inferiori di glucosio nel sanguedei modelli murini e up-regolazione deltrasportatore del glucosio Slc2a4

• Morfologia mitocondriale alterata (rigonfiamentoe slargamento, irregolarità cistiche,vacuolizzazione e inclusioni granulari)

• Tali alterazioni progrediscono anche dopo lastabilizzazione dei sintomi neurologici

• i difetti di fosforilazione ossidativa potrebberoessere causali nella RTT

• Analisi biochimiche su biopsie muscolari materialeconfermano ridotti livelli attività di NADH citocromo creduttasi, succinato citocromo c reduttasi e citocromo cossidasi, anche nei mitocondri di aspetto fisiologico

• RTT è accompagnata da un aumento richiestametabolica e mitocondriale

• Studi postmortem sulla corteccia frontale mostrano unadown-regulation di CO1 (Citocromo c ossidasi subunità1), indicando che anche i mitocondri cerebrali sonocompromessi nel funzionamento.

• RTT è associato con squilibrio nella regolazione dellostress ossidativo

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

22

Coinvolgimento dello Stress ossidativo

• Elevate concentrazioni di Malondialdeide e ridotti livelli di Vitamina E nel plasma e diminuita attività della SOD eritrocitaria

• Diminuiti livelli di Vitamina C e di glutatione (studi post-mortem su tessuto cerebrale)

• Funzione di MECP2 nel proteggere i neuroni cerebellari dal danno da ipossia/eccitotossicità da glutammato

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

23

• AUMENTATI livelli dei markers di Stress

ossidativo (IE-NPBI, P-NPBI, F2-IsoPs

liberi e totali, carbonili proteici plasmatici)

• Presenza di uno stato di Ipossia cronica

subclinica (SpO2 , Met-Hb, PI, frequenza

cardiaca, CO-Hb, PVI)

• Relazione tra Stress ossidativo e Ipossia

cronica subclinica

In sintesi

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

24

Una patologia autoimmune?

• Presenza di uno stato infiammatorio subclinico nellaforma classica in assenza correlati di evidenti.

• Curiosamente, MeCP2 sembra essere un attore chiavenelle risposte che regolano il differenziamento dellecellule Th1

• Carenza di MeCP2 potrebbe portare alla disregolazionenella produzione di citochine

• MeCP2 normalmente attivo fondamentale anche per unarisposta immunitaria equilibrata

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

25

• Gli acidi grassi omega-3 polinsaturi (Q-3 PUFA) hannomultipla benefici per la salute mediata, almeno in partedalla azione anti-infiammatoria.

• PUFA inibiscono diversi aspetti della flogosi (chemiotassidei leucociti, espressione delle molecole di adesione,produzione di eicosanoidi, produzione di citokineinfiammatorie, reattività T-helper 1).

• Effetti benefici di Ohm-3 PUFA, (miscela dieicosapentaenoico e docosaesaenoico)supplementazione su vari aspetti della malattia.

• PUFA Ohm-3 migliorano la gravità clinica, il profilosierico lipidico, la composizione in acidi grassi dellamembrana eritrocitaria, la morfologia degli eritrociti ediminuiscono lo stato pro-infiammatorio.

• Inoltre, Ohm-3 PUFA sembrano ridurre in modosignificativo il rischio di morte improvvisa

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

26

E quindi?

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

27WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

28WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

29

Clinica

Stadio 1 forma CLASSICAarresto dello sviluppo

• Età di insorgenza 8- 18 mesi

• Caratterizzato da:• Sviluppo neuropsicomotorio apparentemente

normale• Arresto dello sviluppo psicomotorio• Arresto di sviluppo della circonferenza cranica

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

30

• Età di insorgenza 1- 4 anni

• Caratterizzato da:• Perdita del linguaggio• Perdita dell’uso funzionale delle mani• Stereotipie delle mani (movimenti tipo lavaggio,

atteggiamento a preghiera, sfregamento continuo)• Disturbi di coordinazione e della deambulazione• Riduzione dei contatti interpersonali• Comparsa di tratti autistici• Digrignamento dei denti sia diurno che notturno• Anomalie EEG

Stadio 2 forma Classicafase di regressione

• Età di insorgenza: 4 anni

• Caratterizzato da:• Alterazioni respiratorie diurne con crisi improvvise e

prolungate di iperventilazione• Alterazioni respiratorie notturne (apnee centrali

prolungate)• Perdita di peso• Scoliosi• Diminuzione della sintomatologia autistica• Miglioramento delle interazioni sociali• Stipsi• Estremità cianotiche e fredde• Crisi epilettiche (frequenti ma non obbligatorie)

Stadio 3 forma Classicapseudostagnazione

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

31

Stadio 4degenerazione motoria tardiva

• Età di insorgenza 10 anni• Caratterizzato da:• Netta compromissione del linguaggio,• Grave disabilità cognitiva • Aumento dell’atrofia muscolare• Aggravamento della spasticità• Aggravamento della scoliosi• Tetraparesi spastica

Varianti cliniche

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

32

Variante con conservazione del linguaggio (PSV, variante di Zappella)

• La più comune variante con decorso clinico più favorevole

• Circonferenza cranica normale

• Cifoscoliosi più lieve

• Ridotto ipoevolutismo somatico, talvolta sovrappeso.

• Durante il terzo stadio, iniziano a comunicare con brevi frasi solitamente in terza persona e può essere presente ecolalia.

• Miglioramento nell’uso delle mani

• Notevole disprassia

• Movimenti stereotipati

• Alcune bambine sono anche in grado di salire e scendere le scale in modo autonomo

• QI può arrivare a 50

Variante con conservazione del linguaggio (PSV, variante di Zappella)

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

33

Variante con convulsioni a esordio precoce

• il periodo iniziale della sindrome è mascherato dall’insorgenza di convulsioni, Le crisi sono spasmi in flessione associati a importante RSPM

• Caratteristiche tipiche RTT si sviluppano più tardivamente

• Rara la microcefalia

Variante congenita (variante di Rolando)

• RSPM è evidente sin dai primi mesi di vita

• Ipotonia muscolare importante

• Alterazioni precoci dell’EEG

• Nei mesi successivi compaiono i vari stadidella sindrome classica anche conconvulsioni generalizzate

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

34

Variante a regressione tardiva

• Di rara osservazione

• Lo stadio 1 è più protratto nel tempo e la regressione può insorgere durante la scuola elementare.

• Fino allo sviluppo della fase 2, infatti, le pazienti hanno un RM di grado moderato

• Nei mesi successivi compaiono i vari stadi della forma classica.

Forme fruste

• varianti che non presentano le tipiche caratteristichedella malattia

• Lo stadio 1 compare tardivamente (1-3 anni), consintomi iniziali più lievi e un deterioramento clinico piùprotratto nel tempo.

• Conservata una qualche forma di linguaggio e le anomalievolutive sono meno evidenti.

• Le classiche stereotipie delle mani possono essereassenti o atipiche. Il quadro clinico diventa molto piùsimile alla forma classica in età adolescenziale e adulta

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

35

Neurologic Abnormalities and Treatment

• Seizures in 75%, most severe earlier in life

• Abnormal EEG in 100%

• Truncal ataxia

• Treatment: Carbamazepine for seizures, ketogenic diet for seizures and motor function

Gastroenterologic Abnormalities and Treatment

• Weight loss

• Constipation

• Bruxism

• GI reflux

• Swallowing, chewing difficulties

• Calcium deficiency

• Treatment: Nutritionist, therapist to aid in feeding, multivitamins, gastrostomy tube

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

36

Respiratory Abnormalities and Treatment

• Cyanotic spells while awake due to central apnea and hyperventilation

• Treatment: Acetazolamide for hyperventilation

Sleep Disturbances and Treatment

• Night waking, screaming, laughing

• Increased daytime sleep with age; delayed onset of sleep at night

• Treatment: Behavioral modalities and antihistaminic

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

37

Orthopedic Abnormalities, Motor Disturbances, and Treatment

• Early truncal ataxia

• Agitation

• Legs abducted

• Hypotonic early; hyperreflexive and rigid later

• Scoliosis (64% prevalence)

• Treatment: Brace/surgery for scoliosis, orthopedic and intensive physical therapy, special computers and toys

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

38

Gynecologic Concerns

• Usually normal onset of puberty, but delayed menarche possible due to decreased body fat

• Monitor for UTIs and Candida infections

Communicative and Cognitive Concerns and Treatment

• Babbling, single words by 10-12 months; lose verbalization by 18 months

• Impaired cerebral cortex due to language loss

• More quiet, improved eye contact with time

• Happy disposition

• Treatment: Speech/language therapy, music therapy

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

39

End-Stage Rett’s Disorder

• Cardiorespiratory failure

• Status epilepticus leading to sudden death

Elementi di sospetto per RTT• Regressione comportamentale e cognitiva pervasive che

iniziano in un periodo compreso tra i sei mesi e i tre anni di vita

• Perdita del linguaggio, delle abilità prassiche,

• Microcefalia acquisita,

• Stereotipie motorie

• Rallentamento della crescita

• Epilessia

• Atassia

• Crisi di iperventilazione

• Incostanti tratti autistici

• Notevoli turbe comportamentali e dell’umore

WWW.SUNHOPE.IT

16/05/2016

40

The end

WWW.SUNHOPE.IT

la sindrome di rett - sunhope.it · sindrome di rett sindrome di asperger disturbo disintegrativo...

Documents