Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università “Federico II” di Napoli

Corrispondenza: Antongiulio Faggiano, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università “Federico II” di Napoli,Via Sergio Pansini 5, 80131 Napoli. E-mail: afaggian@unina.it

La gestionemultidisciplinare della

malattia di Anderson-Fabry:il ruolo dell’endocrinologo

Proposto da Andrea Benso

La malattia di Anderson-Fabry è un disordine genetico X-linkedcaratterizzato dal deficit dell’enzima lisosomiale α-galattosidasi-A

con conseguente accumulo sistemico di substrati lipidici. È una malattiasistemica e progressiva. Negli ultimi tempi è emerso chiaramente che ilsistema endocrino è alterato in questi pazienti, verosimilmente a causadell’accumulo intraghiandolare e intravascolare di substrati lipidici nonmetabolizzati. L’ipotiroidismo subclinico e le alterazioni dei parametriseminali nell’uomo, del ciclo mestruale e della gestazione nella donna,sono le manifestazioni più comuni. Di recente è emerso che la maggiorparte dei pazienti presenta una condizione di osteopenia o osteoporosiindipendente da età e sesso. La diagnosi e il trattamento delle endocrino-patie che insorgono frequentemente nella malattia di Anderson-Fabrysembrano in grado di migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti.©2013, Editrice Kurtis

INTRODUZIONELa malattia di Anderson-Fabry

(AFD) è una malattia genetica X-linked che rientra nel novero dellemalattie da accumulo lisosomiale.Ha un’incidenza di circa 1:40.000negli uomini in tutte le etnie e1:100.000 se si considerano anche ledonne. Si caratterizza per l’accumulosistemico e progressivo di substratilipidici, in particolare di globotriao-silceramide (Gb3), non metabolizza-to a causa del deficit dello specificoenzima α-galattosidasi-A (α-gal)(1). È stata descritta per la primavolta nel 1898 da due dermatologiche pubblicarono indipendentemen-te due casi di angiocheratoma diffu-so (2) (Figura 1). Questa rappresentauna delle manifestazioni più caratte-ristiche dell’AFD. Successivamente,l’identificazione del coinvolgimentodi cuore, reni, sistema nervoso egastro-intestinale ha portato a rico-noscere l’AFD come una malattiasistemica (Tabella 1).

La disfunzione renale conseguentealla progressiva glomerulosclerosi,all’atrofia tubulare e alla fibrosiinterstiziale risulta in genere evi-dente nella terza o quarta decade divita (più tardi nelle donne) (3).

Con l’avanzare dell’età il valore delfiltrato glomerulare si riduce pro-gressivamente a seguito del danno.Negli uomini affetti da questa pato-logia è inevitabile la progressionedell’insufficienza renale sino all’ulti-mo stadio. Le complicanze renalitardive sono la causa più frequentedi morte tra gli uomini affetti damalattia di AFD.

Fra le complicanze di natura car-diovascolare si annoverano l’ipertro-fia ventricolare sinistra, i difetti dellaconduzione, le aritmie, l’ipertensioneatriale, le coronaropatie, l’anginapectoris, le valvulopatie (soprattuttoinsufficienza mitralica), lo scompen-so cardiaco e l’infarto miocardico (4).Una “variante cardiaca”, con coinvol-gimento cardiaco isolato o predomi-nante, viene riscontrata in alcuni

Antongiulio Faggiano, Michela Del Prete, Valeria Ramundo,Vincenzo Marotta, Francesca Marciello, Annamaria Colao

soggetti di sesso maschile con atti-vità enzimatica residua compresa trail 5 e il 10%.

Ictus precoce, attacchi ischemicitransitori, eventi trombotici (causa-ti da accumulo lipidico endotelialea livello delle piccole arterie cere-brali) sono altre importanti cause dimorbilità tardiva, nonché di morta-lità precoce nei pazienti affetti daAFD (5).

La terapia enzimatica sostitutivacon α-gal ricombinante (rh-α-gal) neipazienti con AFD è raccomandata alfine di ritardare il deterioramentodegli organi coinvolti e garantire unamigliore sopravvivenza e qualità divita.

La diagnosi di AFD richiede unapproccio multidisciplinare e unaforte collaborazione tra i vari specia-listi coinvolti nella cura di questipazienti. Solo in questo modo si puòeffettuare una diagnosi precoce dellamalattia e delle complicanze clini-che a essa correlate e instaurare unaterapia adeguata e precoce che possapermettere ai pazienti di godere diuna buona qualità di vita.

IL SISTEMA ENDOCRINO NELLAMALATTIA DI ANDERSON-FABRY

L’interessamento sistemico nonrisparmia il sistema endocrino. Leghiandole endocrine sono soggette

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ottobre Vol. 14, n° 5

ANTONGIULIO FAGGIANO, ET AL.

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ad accumulo di Gb3 sia a causa dellaloro elevata vascolarizzazione, chefavorisce l’afflusso dei substrati, siaper il ridotto turnover proliferativodelle cellule endocrine, che ne ral-lenta l’eliminazione. Depositi diGb3 sono stati riscontrati nel tessu-to testicolare e tiroideo di soggettiAFD di sesso maschile (6, 7).Tuttavia, il riconoscimento di bendefinite manifestazioni endocrineAFD-correlate è stato tardivo perchéi ricercatori sono stati principalmen-te attratti dalle complicanze poten-zialmente letali di questa malattia,come l’insufficienza cardiaca e rena-le. Uno studio condotto dal nostrogruppo ha recentemente analizzatoin dettaglio la funzione endocrina eil coinvolgimento delle ghiandoleendocrine in una serie di pazienticon AFD. È emerso in tal modo chel’AFD è frequentemente associata adisfunzioni endocrine prevalente-mente subcliniche ma verosimil-mente responsabili in parte della

alterata qualità di vita di questipazienti e dell’incompleto recuperodel benessere dopo terapia enzimati-ca sostitutiva con rh-α-gal.

ASSE TIROIDEOÈ del 1994 la prima evidenza di un

coinvolgimento tiroideo nell’AFD,ovvero la dimostrazione dell’accu-mulo di lipidi nel parenchima tiroi-deo in un maschio di 48 anni chepresentava ipotiroidismo primarionon associato a positività degli anti-corpi anti-tiroide (7). L’analisi cro-matografica dei lipidi estratti dalcampione bioptico tiroideo eviden-ziava, infatti, l’accumulo di ceramidetriesossido e ceramide diesossido, isubstrati lipidici che si accumulanonell’AFD. In assenza di altre specifi-che cause di disfunzione tiroidea,l’infarcimento lipidico della ghian-dola è stato preso in considerazionenell’eziopatogenesi dell’ipotiroidi-smo in questo paziente (7).

Tale teoria è stata successivamentesuffragata dallo studio di Hauser ecoll. (5). Analizzando una piccolacoorte di pazienti affetti da AFD (11casi), la presenza di ipotiroidismo èstata riscontrata nel 36,4%, una pre-valenza significativamente maggiorerispetto a quella della popolazionegenerale. Un altro elemento di gran-de interesse di questo studio è che intutti i casi si trattava di ipotiroidi-smo primario subclinico. In nessuncaso, inoltre, si osservavano titolianticorpali anti-tiroide positivi oalterazioni ecografiche indicative ditireopatia autoimmune. Questirisultati sono stati confermati in unrecente articolo di Faggiano e coll.su una popolazione AFD più ampia(18 casi) (8). In questo studio ipazienti AFD presentavano valori diTSH significativamente più elevatidei controlli sani comparabili peretà e sesso. Una condizione di ipoti-roidismo subclinico si riscontravanel 20% dei pazienti AFD, mentre

Figura 1Angiocheratoma corporis diffusum, tipico della malattia di Anderson-Fabry: lesioni puntiformi, rosse, macu-lo-papulose. Sono causate da venule collettrici intradermiche dilatate per l’accumulo di Gb3 nella parete.

Manifestazioni Angiocheratomicutaneee

Manifestazioni Cornea verticillataoculari

Manifestazioni Acroparestesieneurologiche Accidenti vascolari

VertiginiIpoacusiaDemenza

Manifestazioni Ipertrofia del ventricolo sinistrocardiologiche Valvulopatie

AritmieCoronaropatia

Manifestazioni Proteinuriarenali Glomerulosclerosi

Atrofia tubulareFibrosi interstizialeInsufficienza renale cronica

Manifestazioni Nauseagastrointestinali Vomito

DiarreaCrampi addominaliMalassorbimento

Tabella 1Manifestazioni cliniche della malattia diAnderson-Fabry.

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Sistema endocrino e malattia di Anderson-Fabry

la percentuale di soggetti conautoimmunità anti-tiroide era simi-le tra pazienti e controlli e in lineacon le percentuali riscontrate nellapopolazione generale. Questi datiindicano che i processi infiammatorisu base autoimmune non rappresen-tano il meccanismo patogeneticodell’ipotiroidismo associato all’AFD.Il danno tiroideo è verosimilmentelegato all’infarcimento lipidico dellaghiandola. Questa conclusione èsupportata anche dall’aspetto mode-ratamente ipoecogeno riscontrato incirca il 70% dei pazienti AFD all’e-cografia tiroidea. Si può razional-mente supporre che l’aspetto ipoeco-geno del parenchima tiroideo sia l’e-spressione ecografica del deposito diceramidi, precedentemente dimo-strato su estratti di tiroide AFD (6).

Un’ulteriore conferma dello stessomeccanismo patogenetico viene daun successivo studio degli stessiautori condotto su una popolazioneAFD valutata prima e dopo 3 annidall’inizio della terapia enzimaticasostitutiva (9). Nei 14 pazienti stu-diati i livelli di TSH si riducevanoin maniera significativa (Figura 2).In parallelo si osservava una marcatariduzione della percentuale dipazienti con pattern ecografico ti-roi-deo ipoecogeno, mentre la percen-tuale di autoimmunità anti-tiroideera nella norma in condizioni basalie non variava dopo terapia enzimati-ca sostitutiva (9) (Figura 3).

Queste evidenze rafforzano inmaniera consistente la tesi di uncoinvolgimento diretto del depositotissutale di glicosfingolipidi, pro-prio dell’AFD, nella patogenesi deldeficit funzionale tiroideo che siriscontra frequentemente in questotipo di pazienti.

In pazienti AFD con ipotiroidi-smo primario subclinico con unquadro sintomatologico ascrivibileall’ipotiroidismo e non corretto dallaterapia enzimatica sostitutiva, laterapia sostitutiva con levotiroxinaha consentito il miglioramento disintomi come l’astenia e di segnicome l’ipercolesterolemia resistentealla dieta (Faggiano A., dati nonpubblicati).

Le disfunzioni tiroidee dei pazien-ti AFD sono risultate indipendentida età, sesso, genotipo, attività pla-smatica dell’enzima α-gal, presenzadi insufficienza renale e cardiaca.Tuttavia la risposta ipofisaria diTSH allo stimolo con TRH correla-va con la funzione renale, risultandoridotta nei pazienti con ridotta clea-rance della creatinina.

ASSE SURRENALICOI pazienti con AFD hanno livelli

circolanti di cortisolo inferiori

rispetto ai controlli sani, mentre ilivelli circolanti di ACTH plasmati-co risultano aumentati. In 10 pazien-ti AFD sottoposti a test di stimolocon ACTH a basse dosi, una correla-zione significativa è stata trovata trail picco di cortisolo ACTH-stimolatoe la qualità di vita, espressa dalloscore Short Form-36 (SF-36). Tuttaviaad oggi è stato descritto un solo casodi insufficienza corticosurrenalica(8). Come per la disfunzione tiroi-dea, si trattava di una condizionesubclinica, diagnosticata dopo test distimolo con ACTH a basse dosi.

6

5

4

3

2

1

0TSH pre-ERT TSH post-ERT

mU

/l

Figura 2Livelli di TSH prima e dopo terapia enzimatica sostitutiva (ERT) in 14 pazienti con malattia di Anderson-Fabry.

1009080706050403020100

TSH >3 mU/l Autoanticorpi positivi Pattern US ipoecogeno

%

Basale Dopo 5 anni

p=NS

p<0,05

Figura 3Profilo ormonale (livelli di TSH >3 mU/l), anticorpale (anti-Tg e/o anti-TPO positivi) ed ecografico (pat-tern ipoecogeno diffuso all’ecografia tiroidea) in 15 pazienti con malattia di Anderson-Fabry, in condi-zioni basali e dopo 5 anni dall’inizio della terapia enzimatica sostitutiva.

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I livelli di cortisolo libero urinariosono nella norma nei pazienti AFD,così come i livelli circolanti diDHEA-S, 17-OHP e Δ4-androste-nedione. Il ritmo circadiano di se-crezione di ACTH e cortisolo è con-servato. Infine, gli anticorpi anti-corticosurrene sono risultati nellanorma. A livello morfologico, nonsono state riscontrate anomalie allaTC surrenalica.

I livelli circolanti di ACTH e corti-solo non correlavano con l’attivitàplasmatica di α-gal e la durata diattività della malattia, né differivanotra i pazienti in terapia enzimaticasostitutiva. Si può pertanto ipotizzarel’esistenza di una disfunzione parzialedella funzione corticosurrenalica neipazienti AFD che non regrediscedopo terapia enzimatica sostitutiva.

I pazienti AFD con diagnosi diinsufficienza corticosurrenalica sub-clinica hanno migliorato i parametridi performance fisica a seguito di tera-pia cronica con cortisone acetato12,5 mg/die (Faggiano A., dati nonpubblicati).

ASSE GONADICONello studio di Faggiano e coll.,

all’incirca il 90% delle donne AFDera incorsa in alterazioni mestruali,tra cui oligomenorrea e polimenorrea,alta incidenza di aborto spontaneo eparto assistito (8). Tra i cinque uomi-ni AFD che sono stati sottoposti all’a-nalisi del liquido seminale, il 100%ha mostrato anomalie: due astenozoo-spermia, uno oligozoospermia e glialtri due pazienti oligo-astenozoo-spermia (8) (Figura 4). Azoospermia èstata riportata in due altri casi (10).Tuttavia, sul piano ormonale, sonostati osservati normali livelli basali digonadotropine e di steroidi sessuali,così come una normale risposta dellegonadotropine ai test di stimolo (8).Nessuna correlazione è stata trovatacon l'età, la durata di attività dellamalattia, l’attività plasmatica di α-gal, così come nessuna differenza tra ipazienti trattati con terapia enzimati-ca sostitutiva e quelli non trattati. Ilivelli basali di LH e prolattina eranosignificativamente e inversamente

correlati alla clearance della creatinina.Una condizione di ipogonadismoipergonadotropo è stata riscontrata inun maschio che soffriva di in-suffi-cienza renale.

Nessuna alterazione morfologicadi rilievo è stata evidenziata all’esa-me ecografico delle gonadi (8). Inun paziente di 44 anni con AFD econtestuale acromegalia è stata fattadiagnosi post-mortem di atrofia testi-colare. Il disturbo gonadico sembrain questo caso da mettere in relazio-ne alla disfunzione dell’asse ipotala-mo-ipofisario (11).

ASSE GH-IGF-IL’asse GH/IGF-I non sembra esse-

re significativamente alteratonell’AFD. I livelli basali di IGF-I eIGFBP-3 sono stati riportati nelrange di normalità in tutti i pazientidi ambo i sessi, a eccezione di dueuomini con insufficienza renale cro-nica, che avevano livelli al di sopradel limite superiore dell’intervallodi normalità (8). I livelli circolantidi IGF-I e IGFBP-3 erano inversa-mente correlati alla clearance dellacreatinina, mentre non correlavano

con la durata di attività della malat-tia e l’attività plasmatica di α-gal. Ilrapporto GH/IGF-I era simile neipazienti trattati con terapia enzi-matica sostitutiva e in quelli nontrattati. In tutti i pazienti trattaticon terapia enzimatica sostitutiva, larisposta del GH al test di stimolocon GHRH + ARG era maggiore di16,5 mg/ml.

È stato descritto un caso di diagno-si post-mortem di acromegalia e deficitcognitivo in un paziente di 44 anni.All’esame autoptico il pazientemostrava un quadro morfologico diiperplasia ipofisaria e positivitàimmunoistochimica per GH, inassenza di adenoma conclamato.Presentava, inoltre, vasculopatia dif-fusa multiorgano. Come riportatosopra, il contestuale quadro di atrofiatesticolare era verosimilmente damettere in relazione alla disfunzionesomatotropa ipofisaria (11).

METABOLISMO ENERGETICOI parametri metabolici erano simi-

li al confronto tra una popolazioneAFD e soggetti sani di controllicomparabili per età e sesso (8). Non

Uomini (N=5) Donne (N=9)

AstenozoospermiaOligozoospermiaAstenozoospermia +Oligozoospermia

OligomenorreaPolimenorreaAborto spontaneoParto pilotato

Figura 4Funzione gonadica e fertilità in 14 pazienti con malattia di Anderson-Fabry.

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Sistema endocrino e malattia di Anderson-Fabry

sembrano esserci specifiche altera-zione del metabolismo glucidico, néuna tendenza al diabete mellito.Un’alterata glicemia a digiuno èstata riscontrata nel 5% dei pazienti,dislipidemia nel 22%. Sul piano cli-nico queste alterazioni si riflettevanoin una condizione di ipertensionearteriosa nell’11%, sovrappeso eobesità nel 33 e 5% dei pazienti, ri-spettivamente (8). Tuttavia, talialterazioni sono verosimilmente laconseguenza del danno endotelialesempre presente nei pazienti conAFD e della disfunzione cardiaca erenale.

METABOLISMO OSSEOL’AFD è associata a ridotto conte-

nuto minerale osseo nella maggiorparte dei pazienti. La percentuale dideficit mineralometrico alla assorbi-metria a raggi X a doppia energia(DEXA) varia dal 57 al 100% deipazienti nei due principali studipubblicati sull’argomento (12, 13).La gravità del danno osseo e l’insor-genza di osteoporosi, sia a livellolombare che femorale, sembranoessere particolarmente rilevantinegli uomini, verosimilmente acausa della scarsa attività enzimati-ca e del conseguente maggior accu-mulo di Gb3 nel tessuto osseo.Altri fattori che sembrano influen-

zare il danno osseo nell’AFD sono lostato menopausale nelle donne e laridotta funzione renale. Al coinvol-gimento renale è inoltre associatauna condizione di iperparatiroidi-smo, riscontrata nel 20% deipazienti AFD (13). I pazienti conosteopenia/osteoporosi presentanoinoltre aumentati livelli di osteocal-cina rispetto a quelli con normalemineralometria ossea. Tutti ipazienti con AFD presentano unacarenza di vitamina D di gradovariabile (Faggiano A., dati nonpubblicati).

In letteratura è riportato un casodi ipoparatiroidismo in un pazientedi 19 anni con AFD (14). Poiché l’i-poparatiroidismo idiopatico è unarara malattia genetica recessiva X-linked, una co-trasmissione di ipopa-ratiroidismo idiopatico e AFD è l’i-potesi più verosimile per spiegarequesto caso.

CONCLUSIONIL’AFD è un disordine ereditario da

accumulo lisosomiale, legato al cro-mosoma X e causato da un difettodel gene che codifica per l’enzimalisosomiale α-gal. I substrati lipidicisi accumulano nell’organismo cau-sando danni d’organo diffusi e mani-festazioni cliniche in diversi distret-ti corporei quali cuore, reni e siste-ma nervoso.

Di recente è emerso che il sistemaendocrino non è immune all’accu-mulo lipidico dell’AFD, che, al con-trario, sembra favorito dalla elevatavascolarizzazione e dal basso turnoverdelle cellule endocrine. Studi miratihanno permesso di evidenziaredisfunzioni dell’asse tiroideo e corti-cotropo in percentuali significativedi pazienti (Tabella 2). Tali condizio-ni sembrano incidere sul benessere ela qualità di vita dei pazienti AFD enon sono completamente normaliz-zate dalla terapia enzimatica sostitu-tiva con rh-α-gal. La terapia ormo-nale sostitutiva potrebbe migliorarele condizioni di questi pazienti.

Gli assi gonadotropo e somatotro-po non presentano evidenti altera-zioni ormonali, né vi sono alterazio-

ni morfologiche di rilievo. Tuttavia,l’AFD si associa a un’alta frequenzadi alterazione dei parametri seminalinegli uomini, anomalie mestruali eaborti spontanei nelle donne. Ildanno osseo con osteoporosi o osteo-penia è comune sia nei maschi chenelle femmine e sembra associarsi aun deficit di vitamina D e alla ridot-ta funzione renale. Entrambi questiaspetti richiedono ulteriori studidato il numero esiguo di pazientiaffetti da questa malattia, al fine dipoter comprendere quale sia il realemeccanismo fisiopatologico e attua-re congrue misure profilattiche eterapeutiche.

L’endocrinologo deve far parte delboard multidisciplinare preposto alladiagnosi, alla terapia e al follow-updei pazienti con AFD, potendo con-tribuire alla caratterizzazione dellamalattia e al miglioramento dellaqualità di vita di questi pazienti. LaTabella 3 riassume i parametri utilialla diagnosi e al monitoraggio neipazienti con AFD.

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Manifestazioni Ipotiroidismo primario subclinicotiroidee

Manifestazioni Insufficienza corticosurrenalicasurrenaliche subclinica

Manifestazioni Ridotta fertilità nel maschiogonadiche Oligomenorrea-polimenorrea

Aborto spontaneoParto distocico

Manifestazioni Osteoporosiossee Iperparatiroidismo

Ipovitaminosi DIpoparatiroidismo

Tabella 2Manifestazioni endocrine della malattia diAnderson-Fabry.

Patologie TSH, FT4tiroidee

Patologie Na e K sierici e urinarisurrenaliche Cortisolo libero urinario

Test all’ACTH a basse dosi*

Patologie Esame del liquido seminalegonadiche

Patologie ossee Calcemia, fosforemia,calcio ionizzatoPTH, 25-idrossi-vitamina-DMOC DEXA lombare e femorale

*In caso di sintomi riferibili ad ipocorticosurrenalismo chenon regrediscono in corso di terapia enzimatica sostitutiva.

Tabella 3Parametri utili nel monitoraggio delle endocri-nopatie nei pazienti con malattia di Anderson-Fabry.

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