ACCORDO ASL 5 SPEZZINO E MEDICI DI

MEDICINA GENERALE

La gestione del dolore La gestione del dolore oncologico in oncologico in

Medicina GeneraleMedicina Generale

Sede FIMMG-SIMG Sede FIMMG-SIMG Sala “A. D’Avanzo”Sala “A. D’Avanzo”

Via Lunigiana 257 La SpeziaVia Lunigiana 257 La Spezia22 dicembre 201222 dicembre 2012

La titolazione, il La titolazione, il controllo, la dose controllo, la dose

rescue rescue Via Lunigiana 257, La Spezia 22/12/12 Via Lunigiana 257, La Spezia 22/12/12

Sede FIMMG-SIMG Sala “A. D’Avanzo”Sede FIMMG-SIMG Sala “A. D’Avanzo”

L. L. SannaSanna

: : (non)(non) (dolore)(dolore)

’’’’’’

’’’’ ’’

Altro intanto pensò Elena, figlia di Zeus: nel cratere Altro intanto pensò Elena, figlia di Zeus: nel cratere donde attingevano gettò d’un tratto un farmaco che leniscedonde attingevano gettò d’un tratto un farmaco che lenisce

collera e dolore e fa obliare ogni male.collera e dolore e fa obliare ogni male.Odissea IV, 219-221Odissea IV, 219-221

4

dolore lievedolore grave

dolore lieve

dolore moderato

dolore severo

Manovre invasive: Blocchi neurolitici, Stimolaz.midollarePompa intratecale

Manovre invasive: Blocchi neurolitici, Stimolaz.midollarePompa intratecale

2-5%2-5%

FANS, paracetamolo +/- adiuvanti

FANS, paracetamolo +/- adiuvanti

Scala analgesica OMS modificata

Oppioidi deboli non oppioidi +/- adiuvanti

Switch o rotazione deglioppioidi

10-20%

Oppioidi forti ± nonoppioidi ± adiuvanti

WHO: Cancer Pain Relief, Geneva 1996

Per boccaPer boccaPreferita dai pazienti, semplicità di Preferita dai pazienti, semplicità di somministrazione per una facile somministrazione per una facile gestione domiciliaregestione domiciliare

Ad orari fissiAd orari fissi Per prevenire l’insorgenza del dolorePer prevenire l’insorgenza del dolore

Seguendo la scala Seguendo la scala OMSOMS

Semplice attuazioneSemplice attuazione

IndividualizzataIndividualizzataPersonalizzare il tipo di farmaco e i Personalizzare il tipo di farmaco e i dosaggi in base alle esigenze di ogni dosaggi in base alle esigenze di ogni singolo pazientesingolo paziente

Attenzione ai dettagliAttenzione ai dettagli Rispettando le abitudini del pazienteRispettando le abitudini del paziente

Non oppioidi: FANS, Paracetamolo

(dolore lieve NRS 1-4 )• Paracetamolo cpParacetamolo cp. 1000mg X 3. 1000mg X 3

Ibuprofene cpr/b. 600 mg X 3

ADIUVANTIADIUVANTI

I farmaci adiuvanti non appartengono alla I farmaci adiuvanti non appartengono alla categoria dei farmaci analgesici, ma esplicano categoria dei farmaci analgesici, ma esplicano un’azione antalgica da soli o in sinergia con un’azione antalgica da soli o in sinergia con farmaci analgesici nei vari gradini della scala farmaci analgesici nei vari gradini della scala OMS. Hanno un effetto adiuvante anche gli OMS. Hanno un effetto adiuvante anche gli antinfiammatori, steroidei e non, che antinfiammatori, steroidei e non, che potenziano l’effetto degli oppioidi grazie alla potenziano l’effetto degli oppioidi grazie alla loro azione periferica sulla flogosi responsabile loro azione periferica sulla flogosi responsabile della sensibilizzazione dei recettori, ma i veri della sensibilizzazione dei recettori, ma i veri adiuvanti sono quei farmaci che agiscono sulla adiuvanti sono quei farmaci che agiscono sulla inibizione della conduzione del messaggio inibizione della conduzione del messaggio doloroso.doloroso.

Adiuvanti che agiscono Adiuvanti che agiscono sulla fibra nervosa sulla fibra nervosa

(canali del sodio: inibiscono l’origine (canali del sodio: inibiscono l’origine dell’impulso lungo la fibra danneggiata)dell’impulso lungo la fibra danneggiata)

• Carbamazepina Carbamazepina • OxacarbamazepinaOxacarbamazepina• AmitriptilinaAmitriptilina• Clomipramina Clomipramina

Adiuvanti che agiscono a Adiuvanti che agiscono a livello sulla sinapsi tra il livello sulla sinapsi tra il

primo e il secondo neurone primo e il secondo neurone spinalespinale

• Gabapentin Gabapentin (canali del Ca) (canali del Ca)

• Pregabalin Pregabalin (canali del Ca)(canali del Ca)

da utilizzare in caso di lesione della fibra nervosada utilizzare in caso di lesione della fibra nervosa

• Clonazepam (Rivotril) Clonazepam (Rivotril) (recettori GABA)(recettori GABA)

• Baclofen (Lioresal) Baclofen (Lioresal) (recettori GABA)(recettori GABA)

da utilizzare nel dolore di tipo infiammatorioda utilizzare nel dolore di tipo infiammatorio

• Antidepressivi Antidepressivi (recettori 5HT) (recettori 5HT)

- amitriptilina, clomipramina - amitriptilina, clomipramina ((dolore neuropatico)dolore neuropatico)

- SNRI (duloxetina) - SNRI (duloxetina) (dolore neuropatico diabetico)(dolore neuropatico diabetico)

Prima generazione: Amitriptilina (laroxil®), Imipramina (tofranil®), Trazodone (trittico®).

Hanno uno spiccata azione antidolorifica ma spesso poco tollerati.

SSRI fluoxetina (prozac®), paroxetina (sereupin®), sertralina (zoloft®).

Agiscono anche sulla componente ansiosa riducendola, sono meglio tollerati, agiscono poco sul dolore neuropatico, tranne la paroxetina.

SNRI venlafaxina e duloxetina

• Amitriptilina (Laroxyl): 1 cp 10-25 mg o Amitriptilina (Laroxyl): 1 cp 10-25 mg o 5-12 gtt la sera, ogni 5-7 gg 5-12 gtt la sera, ogni 5-7 gg aumentare di 10-25 mg; max 150 mg. la aumentare di 10-25 mg; max 150 mg. la sera. (off-label per dolore neuropatico)sera. (off-label per dolore neuropatico)

• Duloxetina (Cymbalta, Xeristar) cp. 60 Duloxetina (Cymbalta, Xeristar) cp. 60 mg mg

(indicazione neuropatia diabetica; off-(indicazione neuropatia diabetica; off-label per dolore neuropatico neoplastico)label per dolore neuropatico neoplastico)

- Carbamazepina (tegretol- Carbamazepina (tegretol®®) ) - Gabapentina (neurontin- Gabapentina (neurontin®®))- Oxcarbazepina (tolep- Oxcarbazepina (tolep®®) ) - Valproato di Na (depakin- Valproato di Na (depakin®®))- Lamotrigina (lamictal- Lamotrigina (lamictal®®))- Pregabalin (liryca- Pregabalin (liryca®®))

• Utili nel dolore neuropatico, anche in Utili nel dolore neuropatico, anche in associazione con gli oppioidi, associazione con gli oppioidi, controllanocontrollano anche le anche le parestesie e le parestesie e le disestesiedisestesie..

• Gabapentin cpr. 300 mg (una cpr. da Gabapentin cpr. 300 mg (una cpr. da 300 mg la sera poi aumentare ogni 300 mg la sera poi aumentare ogni giorno 1 dose fino a 3 dosi. Si può giorno 1 dose fino a 3 dosi. Si può aumentare la dose fino a 2 cpr da aumentare la dose fino a 2 cpr da 300mg X 3)300mg X 3)

• Pregabalin cpr 75 mg X 2 o 50 mg X Pregabalin cpr 75 mg X 2 o 50 mg X 3 ;3 ;

dopo 3-7 gg. 150 mg x 2;dopo 3-7 gg. 150 mg x 2;

dopo altri 7 gg. 300 mg x 2dopo altri 7 gg. 300 mg x 2

CorticosteroidiCorticosteroidi

• Desametazone (4-8 mg X 2-3 )Desametazone (4-8 mg X 2-3 )

• Metilprednisolone (16-32 mg X 2-3)Metilprednisolone (16-32 mg X 2-3)

- soldesam f. 4 mg (1 f. X 2-3)- soldesam f. 4 mg (1 f. X 2-3)

- soldesam f. 8 mg (1 f X 2-3)- soldesam f. 8 mg (1 f X 2-3)

- medrol cp 16 mg (1-2 cpr X 2-3)- medrol cp 16 mg (1-2 cpr X 2-3)

Oppioidi del secondo gradinoOppioidi del secondo gradino (dolore lieve-moderato NRS 4-6)(dolore lieve-moderato NRS 4-6)

Codeina 30mg + paracetamolo 500mgCodeina 30mg + paracetamolo 500mg Tramadolo Tramadolo Tramadolo 37,5 mg + paracetamolo Tramadolo 37,5 mg + paracetamolo

325mg 325mg Tapendatolo Tapendatolo Tutti gli oppioidi maggiori a basse dosiTutti gli oppioidi maggiori a basse dosi

• Codeina 30 mg + paracetamolo 500 mgCodeina 30 mg + paracetamolo 500 mg

(1-2 cp ogni 4-6 h.; non si può raggiungere la (1-2 cp ogni 4-6 h.; non si può raggiungere la dose max di codeina <360 mg> senza dose max di codeina <360 mg> senza superare la dose max di paracetamolo)superare la dose max di paracetamolo)

° Tramadolo: 50 mg 1-2 cps ogni 4-6 h.° Tramadolo: 50 mg 1-2 cps ogni 4-6 h.

20 gtt ogni 4-6 h20 gtt ogni 4-6 h

100-150-200 mg RP ogni 12 h.100-150-200 mg RP ogni 12 h.

dose max 400 mg.dose max 400 mg.

(> 75 a. e nell’insuff. renale o epatica allungare (> 75 a. e nell’insuff. renale o epatica allungare l’intervallo)l’intervallo)

• È completamente antagonizzato dal È completamente antagonizzato dal naloxonenaloxone• La dose iniziale consigliata è La dose iniziale consigliata è 50 mg ogni 12 ore50 mg ogni 12 ore• È consigliato aumentare il dosaggio di 50 mg ogni 12 ore È consigliato aumentare il dosaggio di 50 mg ogni 12 ore

ogni 3 giorni ogni 3 giorni È consigliabile È consigliabile non superare i 500 mg /dienon superare i 500 mg /die(dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate)(dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate)

• È consigliabile una È consigliabile una titolazionetitolazione per ridurre gli eventuali per ridurre gli eventuali effetti collateralieffetti collaterali

• Non è necessaria di solito, la profilassi antiemetica Non è necessaria di solito, la profilassi antiemetica e la e la profilassi contro la stipsi con lassativiprofilassi contro la stipsi con lassativi

Oppioidi del terzo gradinoOppioidi del terzo gradino (dolore moderato severo NRS>6)(dolore moderato severo NRS>6)

Morfina: fiale, cp SR, gocce, sciroppo, fialoidi orali Morfina: fiale, cp SR, gocce, sciroppo, fialoidi orali Buprenorfina: TDS, compresse sublinguali, fialeBuprenorfina: TDS, compresse sublinguali, fiale Fentanyl: TTS Fentanyl: TTS Oxicodone: (oxicontin) 5-10-20-40-80 mg RP 1 x 2Oxicodone: (oxicontin) 5-10-20-40-80 mg RP 1 x 2 oxicodone + naloxone (targin) 5+2,5-10+5-20+10oxicodone + naloxone (targin) 5+2,5-10+5-20+10 oxicodone 5-10-20 mg + paracetamolo 325 mg oxicodone 5-10-20 mg + paracetamolo 325 mg (depalgos) ogni 6 h. (depalgos) ogni 6 h. Idromorfone: (jurnista) compresse once-day (1/die)Idromorfone: (jurnista) compresse once-day (1/die) Metadone: sciroppoMetadone: sciroppo

TITOLAZIONE CON TITOLAZIONE CON MORFINAMORFINA

• Inizio della terapia e titolazione con la Inizio della terapia e titolazione con la morfina orale a rilascio immediato morfina orale a rilascio immediato (oromorph) in pz. (oromorph) in pz. mai trattati con con oppioidi oppioidi

• prima giornata:prima giornata:• Oramorph 5 mg (4 gtt) ogni 4 h. Oramorph 5 mg (4 gtt) ogni 4 h. Qualora il dolore non sia conrollato, si Qualora il dolore non sia conrollato, si

deve somministrare ogni 4 h una dose deve somministrare ogni 4 h una dose identica (dose di soccorso) attendendo identica (dose di soccorso) attendendo un’ora dall’ultima somministrazioneun’ora dall’ultima somministrazione

- Seconda giornata:Seconda giornata:

La dose è la somma delle dosi standart La dose è la somma delle dosi standart (30 mg) e quelle di soccorso (5 mg (30 mg) e quelle di soccorso (5 mg per ogni dose) e la nuova dose deve per ogni dose) e la nuova dose deve essere suddivisa in 6 dosiessere suddivisa in 6 dosi

(per es. se due dosi di soccorso: 30 mg (per es. se due dosi di soccorso: 30 mg + 10 mg = 40 mg : 6 = 6,25 mg (5 + 10 mg = 40 mg : 6 = 6,25 mg (5 gtt ogni 4 h. o al bisogno).gtt ogni 4 h. o al bisogno).

MANTENIMENTOMANTENIMENTO• La rivalutazione della dose deve essere ripetuta ogni La rivalutazione della dose deve essere ripetuta ogni

24 ore sino a che si raggiunge un livello di dolore 24 ore sino a che si raggiunge un livello di dolore giudicato sopportabile dal pz. oppure non si possa giudicato sopportabile dal pz. oppure non si possa incrementare ulteriormente la dose a causa di eventi incrementare ulteriormente la dose a causa di eventi avversi intrattabili. avversi intrattabili.

• Nei pz. stabilizzati con morfina orale a pronto rilascio Nei pz. stabilizzati con morfina orale a pronto rilascio si deve prendere in considerazione la conversione del si deve prendere in considerazione la conversione del medesimo quantitativo giornaliero in forma di rilascio medesimo quantitativo giornaliero in forma di rilascio controllato nelle due somministrazioni giornaliere. controllato nelle due somministrazioni giornaliere.

MS contin 10-30-60-100 mg X 2MS contin 10-30-60-100 mg X 2 Deve sempre essere disponibile una dose di Deve sempre essere disponibile una dose di

soccorsosoccorso La prima dose a lento rilascio deve essere La prima dose a lento rilascio deve essere

assunta nel momento in cui dovrebbe essere assunta nel momento in cui dovrebbe essere assunta la successiva a pronto rilascioassunta la successiva a pronto rilascio

Titolazione con morfina orale a Titolazione con morfina orale a pronto rilascio in pazienti già pronto rilascio in pazienti già

trattati con oppioidi dello step 2 a trattati con oppioidi dello step 2 a dosaggio pienodosaggio pieno

• Oramorph 10 mg (8 gtt) ogni 4 h.Oramorph 10 mg (8 gtt) ogni 4 h.• Tempi e modalità di Tempi e modalità di

somministarzione analogho a quelle somministarzione analogho a quelle precedenti.precedenti.

Titolazione con morfina Titolazione con morfina orale a rilascio immediato orale a rilascio immediato

in pazienti criticiin pazienti critici• I pz con insuff. renale, anziani o I pz con insuff. renale, anziani o

debilitati possono essere trattati con debilitati possono essere trattati con dosi ridottedosi ridotte

(es. 2 gtt di oramorph ogni 4 h) o (es. 2 gtt di oramorph ogni 4 h) o allungare gli intervalli di allungare gli intervalli di somministrazione. somministrazione.

Sconsigliabile l’uso di prodotti a lento Sconsigliabile l’uso di prodotti a lento rilascio nei pz con insuff. renale. rilascio nei pz con insuff. renale.

La farmacogeneticaLa farmacogeneticadel doloredel dolore

La farmacogenetica del dolore La farmacogenetica del dolore si occupa dello studio dei geni si occupa dello studio dei geni coinvolti nella modulazione dello coinvolti nella modulazione dello stimolo nocicettivo, nella stimolo nocicettivo, nella suscettibilità allo stimolo suscettibilità allo stimolo doloroso, e soprattutto, nella doloroso, e soprattutto, nella variabilità inter-individuale della variabilità inter-individuale della risposta ai farmaci analgesici.risposta ai farmaci analgesici.

Con la farmacogenetica si Con la farmacogenetica si può stabilirepuò stabilire: :

• La variabilità esistente nelle risposte La variabilità esistente nelle risposte “fisiologiche” a stimoli nocicettivi“fisiologiche” a stimoli nocicettivi

• La predisposizione ad una sensibilità La predisposizione ad una sensibilità “esagerata” al dolore “esagerata” al dolore

La farmacogenetica ha il La farmacogenetica ha il fine di:fine di:

Riconoscere i profili genetici Riconoscere i profili genetici individuali, per poter individuare individuali, per poter individuare una terapia adeguata per i pazienti una terapia adeguata per i pazienti affetti da patologie doloroseaffetti da patologie dolorose

Classe di geni che hanno Classe di geni che hanno effetto sull’efficacia degli effetto sull’efficacia degli

oppioidioppioidi• Geni che regolano la sintesi e la Geni che regolano la sintesi e la

struttura biochimica dei recettori struttura biochimica dei recettori degli oppioididegli oppioidi

• Geni che regolano il trasporto degli Geni che regolano il trasporto degli oppioidi attraverso la barriera emato-oppioidi attraverso la barriera emato-encefalica (BEE)encefalica (BEE)

• Geni che regolano i sistemi enzimatici Geni che regolano i sistemi enzimatici che metabolizzano gli oppioidiche metabolizzano gli oppioidi

Variazioni geniche che Variazioni geniche che interferiscono con la interferiscono con la struttura dei MOR: struttura dei MOR:

SNPs e splicing SNPs e splicing (gene OPRM1 che codifica la sequenza aminoacidica del (gene OPRM1 che codifica la sequenza aminoacidica del

recettore MORrecettore MOR))

• SNPs (SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms): Single Nucleotide Polymorphisms): mutazione genica di un solo nucleotide e mutazione genica di un solo nucleotide e di conseguenza di un solo aminoacidodi conseguenza di un solo aminoacido

• SPLICING: rappresentano diverse SPLICING: rappresentano diverse soluzioni di montaggio degli esoni soluzioni di montaggio degli esoni disponibili a partire da ogni gene con disponibili a partire da ogni gene con conseguente diversa struttura e funzione conseguente diversa struttura e funzione della proteina codificatadella proteina codificata

SNPsSNPs

• SNPs A118GSNPs A118G (scambio in posizione 118 di (scambio in posizione 118 di adenosina con guanidina con conseguente adenosina con guanidina con conseguente sostituzione di asparagina con aspartato in sostituzione di asparagina con aspartato in posizione 40). Tale variante, che ha una prevalenza posizione 40). Tale variante, che ha una prevalenza del 10-14%, riduce l’affinità della M-6-G al del 10-14%, riduce l’affinità della M-6-G al recettore diminuendo l’azione analgesica della recettore diminuendo l’azione analgesica della morfina e del suo metabolita del 60%morfina e del suo metabolita del 60%

• SNPs S268PSNPs S268P (scambio in(scambio in posizione 268 di una posizione 268 di una serina con una prolina). La serina nella catena che serina con una prolina). La serina nella catena che costituisce il MOR ha la funzione di consentire costituisce il MOR ha la funzione di consentire l’aggancio tra recettore attivato della molecola l’aggancio tra recettore attivato della molecola agonista e la proteina G con conseguente agonista e la proteina G con conseguente inefficacia di tutti gli oppioidi. Ha una prevalenza inefficacia di tutti gli oppioidi. Ha una prevalenza dello 0,4%. dello 0,4%.

SPLICING SPLICING

OppioideOppioide MOR-1MOR-1 MOR-1aMOR-1a MOR-1cMOR-1c MOR-1dMOR-1d MOR-1eMOR-1e MOR-1fMOR-1f

morfinamorfina 79%79% 87%87% 75%75% 94%94% 89%89% 65%65%

M-6-GM-6-G 84%84% 81%81% 63%63% 90%90% 69%69% 91%91%

metadonemetadone 60%60% 86%86% 98%98% 97%97% 72%72% 80%80%

fentanylfentanyl 100%100% 100%100% 86%86% 91%91% 69%69% 72%72%

b-endorfinab-endorfina 67%67% 79%79% 44%44% 100%100% 100%100% 62%62%

Percentuali di efficacia degli oppioidi nelle varianti di splicing

Varianti Geniche

Variazioni geniche che Variazioni geniche che regolano il trasporto regolano il trasporto

attraverso la BEEattraverso la BEE(gene ATP-binding cassette B1/multiple drug resistance 1 (gene ATP-binding cassette B1/multiple drug resistance 1

(ABCB1/MDR1 o più semplicemente gene MDR1 che codifica (ABCB1/MDR1 o più semplicemente gene MDR1 che codifica la sequenza aminoacidica della glicoproteina-P)la sequenza aminoacidica della glicoproteina-P)• SNPs T3435CSNPs T3435C (scambio in posizione 3435 di (scambio in posizione 3435 di

una tiamina con una citosina): questa variante una tiamina con una citosina): questa variante determina livelli bassi sia di espressione che determina livelli bassi sia di espressione che di attività della glicoproteina-P (gp-P) con la di attività della glicoproteina-P (gp-P) con la conseguenza che gli oppioidi penetrano in conseguenza che gli oppioidi penetrano in maggior misura la BEE. Il problema riguarda maggior misura la BEE. Il problema riguarda prevalentemente il metadone, la morfina ed il prevalentemente il metadone, la morfina ed il fentanyl. fentanyl.

La migliore risposta analgesica si ha nei La migliore risposta analgesica si ha nei soggetti che sono contemporaneamente soggetti che sono contemporaneamente OPRM1 + e ABCB1/MDR1-.OPRM1 + e ABCB1/MDR1-.

Variazioni gVariazioni geniche che eniche che regolano i sistemi enzimatici regolano i sistemi enzimatici

che metabolizzano gli oppioidiche metabolizzano gli oppioidi

UGTB7, CYP2D6, COMT UGTB7, CYP2D6, COMT

• La trasformazione della morfina in M-6-G è La trasformazione della morfina in M-6-G è dovuta all’enzima dovuta all’enzima UGT2B7 UGT2B7 (UDP-(UDP-glicuronosiltransferasi-2B7) di cui sono stati glicuronosiltransferasi-2B7) di cui sono stati individuati 13 SNIPs e di questi alcuni riducono individuati 13 SNIPs e di questi alcuni riducono notevolmente la trasformazione in M-6-G notevolmente la trasformazione in M-6-G

CYP-2D6CYP-2D6• Nel sistema CYP-450 gli SNPs più importanti Nel sistema CYP-450 gli SNPs più importanti

riguardano l’ enzima riguardano l’ enzima CYP-2D6 CYP-2D6 che è coinvolto nel che è coinvolto nel metabolismo della metabolismo della codeina, tramadolo e ossicodone.codeina, tramadolo e ossicodone. I I polimorfismi che riducono l’attività del CYP-2D6 (polimorfismi che riducono l’attività del CYP-2D6 (poor poor metabolizer) metabolizer) determinano una lenta riduzione dei determinano una lenta riduzione dei livelli plasmatici dei tre oppioidi, ma nel caso della livelli plasmatici dei tre oppioidi, ma nel caso della codeina, questo si traduce in un azzeramento codeina, questo si traduce in un azzeramento dell’efficacia analgesica (la codeina agisce solo dell’efficacia analgesica (la codeina agisce solo quando è metabolizzata in morfina), viceversa la quando è metabolizzata in morfina), viceversa la condizione di “condizione di “extensive metabolizer” extensive metabolizer” provoca un provoca un rapido aumento della morfina derivata dalla codeina, rapido aumento della morfina derivata dalla codeina, producendo un’importante attività analgesica. Il producendo un’importante attività analgesica. Il tramadolo subirà un prolungamento e potenziamento tramadolo subirà un prolungamento e potenziamento dell’attività analgesica, mentre per l’ossicodone la dell’attività analgesica, mentre per l’ossicodone la situazione cambia poco perché, a fronte di un aumento situazione cambia poco perché, a fronte di un aumento dell’azione della molecola base, c’è una diminuzione dell’azione della molecola base, c’è una diminuzione del metabolita ossimorfone che è 9 volte più potente. del metabolita ossimorfone che è 9 volte più potente.

COMTCOMT((gene COMT che codifica la sequenza aminoacidica gene COMT che codifica la sequenza aminoacidica

dell’enzima Catecol-O-metiltransferasidell’enzima Catecol-O-metiltransferasi

• La catecol-O-metiltransferasiLa catecol-O-metiltransferasi (COMT) (COMT) è è l’enzima che metabolizza la dopamina, l’enzima che metabolizza la dopamina, l’adrenalina e la noradrenalina. In conseguenza l’adrenalina e la noradrenalina. In conseguenza di alcuni SNPs tra i quali V158M (sostituzione di alcuni SNPs tra i quali V158M (sostituzione dell’aminoacido valina con la metionina in dell’aminoacido valina con la metionina in posizione 158) si avrà un’ iperattività delle posizione 158) si avrà un’ iperattività delle catecolamine, in particolare della dopamina e catecolamine, in particolare della dopamina e quindi una minore concentrazione di quindi una minore concentrazione di enkefaline, un’aumentata espressione dei MOR enkefaline, un’aumentata espressione dei MOR e di conseguenza un aumento della risposta e di conseguenza un aumento della risposta analgesica alla morfina. analgesica alla morfina.

CYP2D6CYP2D6

• Il CYP2D6, pur rappresentando solo Il CYP2D6, pur rappresentando solo il 5% degli isoenzimi del citocromo il 5% degli isoenzimi del citocromo P450, catalizza l’ossidazione di oltre P450, catalizza l’ossidazione di oltre 40 farmaci soprattutto 40 farmaci soprattutto antidepressivi triciclici, antidepressivi triciclici, antipsicotici, antiaritmici, beta-antipsicotici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi, oppioidi.bloccanti, antitussivi, oppioidi.

• È presente nel fegato ma anche, in È presente nel fegato ma anche, in concentrazioni minori, nel cervello.concentrazioni minori, nel cervello.

Il CYP2D6 è importanteIl CYP2D6 è importante

• perché la sua attività è soggetta a perché la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico, per cui è polimorfismo genetico, per cui è possibile distinguere nella possibile distinguere nella popolazione almeno due fenotipi: popolazione almeno due fenotipi: metabolizzatori lenti metabolizzatori lenti

(PM) e metabolizzatori rapidi (EM)(PM) e metabolizzatori rapidi (EM)• per il suo ruolo svolto nel per il suo ruolo svolto nel

metabolismo di numerosi farmacimetabolismo di numerosi farmaci

• I PM sono esposti al rischio di I PM sono esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche del farmaco e di plasmatiche del farmaco e di sviluppare quindi effetti collaterali sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione-dipendenti. concentrazione-dipendenti.

• Gli EM e gli UR (metabolizzatori Gli EM e gli UR (metabolizzatori ultra rapidi), al contrario, rischiano ultra rapidi), al contrario, rischiano di non beneficiare degli effetti di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi terapeutici attesi

Substrati ed inibitori del Substrati ed inibitori del CYP2D6 CYP2D6

antidepressivi antidepressivi• SUBSTRATISUBSTRATI• AmitriptilinaAmitriptilina• ClomipraminaClomipramina• DesipraminaDesipramina• DoxepinaDoxepina• FluoxetinaFluoxetina• ImipraminaImipramina• NortriptilinaNortriptilina• ParoxetinaParoxetina• venlafaxinavenlafaxina

• INIBITORIINIBITORI• ParoxetinaParoxetina• FluoxetinaFluoxetina• SertralinaSertralina• FluvoxaminaFluvoxamina• NefazodoneNefazodone• VenlafaxinaVenlafaxina• ClomipraminaClomipramina• AmitriptilinaAmitriptilina• flufenazinaflufenazina

OppioidiOppioidi

• SUBSTRATISUBSTRATI• CodeinaCodeina• TramadoloTramadolo• OssicodoneOssicodone

• INIBITORIINIBITORI• MetadoneMetadone

Altri farmaci utilizzati nelle Altri farmaci utilizzati nelle terapia del dolore: FANS e terapia del dolore: FANS e

ParacetamoloParacetamolo– Il paracetamolo è substrato del CYP2E1 Il paracetamolo è substrato del CYP2E1

che rappresenta l’unica isoforma che rappresenta l’unica isoforma soggetta ad un potente effetto induttore soggetta ad un potente effetto induttore da parte dell’etanoloda parte dell’etanolo

– Numerosi FANS (diclofenac, Numerosi FANS (diclofenac, ibuprofene, piroxicam, ac.metafenico, ibuprofene, piroxicam, ac.metafenico, tenoxicam) sono substrati del CYP2C9 tenoxicam) sono substrati del CYP2C9

Paracetamolo Paracetamolo (acetaminofene)(acetaminofene)

• L’alcool è un induttore degli enzimi L’alcool è un induttore degli enzimi CYP1A2 e CYP2E1 che sono coinvolti CYP1A2 e CYP2E1 che sono coinvolti nella formazione dei metaboliti nella formazione dei metaboliti tossici del farmaco tossici del farmaco

• Altri induttori del CYP2E1 sono Altri induttori del CYP2E1 sono isionazide, imidazolo, isionazide, imidazolo, ketoconazolo,acetaldeide, ketoconazolo,acetaldeide,

dietiletere e benzenedietiletere e benzene

FANSFANS

• Il citocromo CYP2C9 è coinvolto Il citocromo CYP2C9 è coinvolto nelle reazioni di idrossilazione di nelle reazioni di idrossilazione di numerosi FANS; numerosi FANS;

• InibitoriInibitori: fluconazolo, ketoconazolo, : fluconazolo, ketoconazolo, metronidazolo, itraconazolo, metronidazolo, itraconazolo, ritanovir ritanovir

• InduttoriInduttori: rifampicina: rifampicina

Inibizione enzimaticaInibizione enzimatica• L’inibizione enzimatica si verifica quando due o L’inibizione enzimatica si verifica quando due o

più farmaci sono metabolizzati dallo stesso più farmaci sono metabolizzati dallo stesso enzima. Si viene a determinare, in questo caso, enzima. Si viene a determinare, in questo caso, una competizione di legame per lo stesso sito una competizione di legame per lo stesso sito enzimatico con conseguente diminuzione del enzimatico con conseguente diminuzione del grado di metabolismo del farmaco con minore grado di metabolismo del farmaco con minore affinità. I meccanismi di inibizione degli enzimi affinità. I meccanismi di inibizione degli enzimi del CYP450 possono essere suddivisi in tre del CYP450 possono essere suddivisi in tre categorie: reversibili, quasi reversibili ed categorie: reversibili, quasi reversibili ed irreversibili, in dipendenza del tipo di interazione irreversibili, in dipendenza del tipo di interazione che si instaura tra enzima e substrato (farmaco o che si instaura tra enzima e substrato (farmaco o suoi metaboliti). Alcuni farmaci e xenobiotici suoi metaboliti). Alcuni farmaci e xenobiotici (fenobarbitale, carbamapazina, fenitoina, (fenobarbitale, carbamapazina, fenitoina, etanolo, fumo di sigaretta) sono invece in grado etanolo, fumo di sigaretta) sono invece in grado di indurre diversi CYP.di indurre diversi CYP.

Induzione enzimaticaInduzione enzimatica• A differenza dell’inibizione, l’induzione è un A differenza dell’inibizione, l’induzione è un

processo processo regolatorio lento, che può ridurre la regolatorio lento, che può ridurre la

concentrazione plasmatica del farmaco, concentrazione plasmatica del farmaco, compromettendone l’efficacia, in maniera compromettendone l’efficacia, in maniera tempo-dipendente: infatti è prevista un tempo-dipendente: infatti è prevista un aumento della trascrizione genica, e quindi aumento della trascrizione genica, e quindi della sintesi della proteina enzimatica, come della sintesi della proteina enzimatica, come risposta adattiva che protegge la cellula da risposta adattiva che protegge la cellula da xenobiotici tossici aumentandone l’attività xenobiotici tossici aumentandone l’attività detossificante (ma anche aumento della detossificante (ma anche aumento della tossicità in seguito alla maggiore tossicità in seguito alla maggiore produzione di metaboliti reattivi-> produzione di metaboliti reattivi-> paracetamolo).paracetamolo).

SWITCH e Rotazione degli SWITCH e Rotazione degli oppioidioppioidi

• Per rotazione degli oppioidi si intende la Per rotazione degli oppioidi si intende la sostituzione di un oppioide con un altro a sostituzione di un oppioide con un altro a dosi equianalgesiche utilizzando le dosi equianalgesiche utilizzando le tabelle di conversione allo scopo di tabelle di conversione allo scopo di ottenere una migliore analgesia e minori ottenere una migliore analgesia e minori effetti collaterali. effetti collaterali.

• Con la rotazione si ottiene una riduzione Con la rotazione si ottiene una riduzione della tossicità e della tolleranza della tossicità e della tolleranza (tolleranza incrociata incompleta tra i (tolleranza incrociata incompleta tra i vari oppioidi) vari oppioidi)

• Quando si passa da un oppioide Quando si passa da un oppioide all’altro bisogna tener conto della all’altro bisogna tener conto della molecola precedentemente assunta, molecola precedentemente assunta, della via di somministrazione e della della via di somministrazione e della dose media giornaliera (tabelle di dose media giornaliera (tabelle di conversione che sono comunque conversione che sono comunque orientative).orientative).

• La dose equianalgesica di oppioide La dose equianalgesica di oppioide calcolata deve essere ridotta del calcolata deve essere ridotta del 30% 30%

Rapporti di conversione tra Rapporti di conversione tra oppioidi del terzo gradinooppioidi del terzo gradino

morfina morfina f.f. Ossicodone os idromorfone os buprenorfina Ossicodone os idromorfone os buprenorfina ((TTSTTS) fentanyl () fentanyl (TTS)TTS)

Morfina 3:1 3:2 5:1 75:1 Morfina 3:1 3:2 5:1 75:1 100:1 100:1

orale orale

Tabella di conversione degli Tabella di conversione degli oppioidioppioidi

Morf.Morf.

oraleorale 2020 3030 4040 6060 8080 9090 121200

151500

161600

181800

202000

Bupr.Bupr.

TDSTDS17,517,5 3535 52,552,5 7070 87,587,5 105105

FentaFentann

TTSTTS

1212 2525 3737 5050 6262 7575

TramTramadolo. adolo. osos

150150 300300 400400

OssicOssicod.osod.os

1010 2020 3030 4040 6060 8080 9090

IdromIdromorfonorfone ose os

44 88 1212 1616 2424 3232 4040

Conversione da una Conversione da una formulazione orale a formulazione orale a

fentanil transedermicofentanil transedermico• La terapia con oppiaceo forte orale a La terapia con oppiaceo forte orale a

pronto rilascio somministrato ogni 4 h: pronto rilascio somministrato ogni 4 h: continuare 12 h. dopo aver applicato il continuare 12 h. dopo aver applicato il cerotto;cerotto;

• La terapia con oppiaceo forte La terapia con oppiaceo forte somministrato ogni 12 h. deve essere somministrato ogni 12 h. deve essere data per l’ultima volta nel momento in data per l’ultima volta nel momento in cui si applica il cerottocui si applica il cerotto

• Se l’oppiaceo deve è somministrato ogni Se l’oppiaceo deve è somministrato ogni 24 h. , il cerotto deve essere applicato 12 24 h. , il cerotto deve essere applicato 12 h. dopo l’ultima doseh. dopo l’ultima dose

•DEFINIZIONE:“Per dolore episodico intenso (BTcP, BreakThrough Cancer Pain) si intende una esacerbazione transitoria del dolore avvertita dal paziente oncologico, il cui dolore di base è relativamente stabile e adeguatamente controllato con oppioidi”

• Caratteristiche:o Rapida insorgenzao Intensità severa del dolore (NRS >6-7)o Durata limitata (>ai 30 minuti)o Ripetitività nelle 24 ore (1-6 episodi/die)o Imprevedibilità (50-60%) Può essere

• Trattamento Oppioidi a rapida azione ROO fentanyl oromucosali-sublinguali-nasali

IncidenteSpontaneo

Procedurale

Controllo del dolore Controllo del dolore episodico intenso (BTcP)episodico intenso (BTcP)

• Per controllare eventuali situazioni di dolore Per controllare eventuali situazioni di dolore episodico intenso, normalmente con dosi aggiuntive episodico intenso, normalmente con dosi aggiuntive di morfina a pronto rilascio = 1/6 della dose di morfina a pronto rilascio = 1/6 della dose giornaliera di morfina assunta. giornaliera di morfina assunta.

• (es. dose gioraliera 60 mg/die; dose di soccorso = 10 (es. dose gioraliera 60 mg/die; dose di soccorso = 10 mg (8 gtt oramorph)mg (8 gtt oramorph)

La dose di soccorso deve essere somministrata ogni La dose di soccorso deve essere somministrata ogni volta sia richiesta dal pz anche ogni ora. volta sia richiesta dal pz anche ogni ora.

Una frequenza superiore a 4 episodi di BTcP indica la Una frequenza superiore a 4 episodi di BTcP indica la necessità di modificare la terapia di fondo.necessità di modificare la terapia di fondo.

Una dose equivalente a quella di soccorso può essere Una dose equivalente a quella di soccorso può essere utilizzata preventivamente per impedire l’insorgenza utilizzata preventivamente per impedire l’insorgenza di dolori conseguenti alla mobilizzazione pianificata di dolori conseguenti alla mobilizzazione pianificata del pz. del pz.

ACTIQ® fentanyl ACTIQ® fentanyl citratocitrato

va messo in bocca, va messo in bocca, appoggiato contro la appoggiato contro la guancia e poi mosso guancia e poi mosso all’interno della bocca con all’interno della bocca con l’apposito applicatore per l’apposito applicatore per ottenere il massimo ottenere il massimo assorbimento. Non va assorbimento. Non va masticato.masticato.

Consumato in 15 minuti, Consumato in 15 minuti, se dopo 15 minuti se dopo 15 minuti l’analgesia è inadeguata si l’analgesia è inadeguata si ripete la dose. ripete la dose.

Si interrompe la Si interrompe la somministrazione appena somministrazione appena si attenua il dolore.si attenua il dolore.

Il primo ad essere messo Il primo ad essere messo in commercio.in commercio.

Effentora®Effentora® si tratta di compresse di Fentanyl si tratta di compresse di Fentanyl citrato che utilizzano una tecnologia particolare citrato che utilizzano una tecnologia particolare OraVescent®che produce una OraVescent®che produce una reazione reazione effervescente locale effervescente locale con una diminuzione del con una diminuzione del pH per facilitare lo scioglimento della pH per facilitare lo scioglimento della compressa e successivamente libera CO2 compressa e successivamente libera CO2 aumentando il pH locale e favorendo aumentando il pH locale e favorendo l’assorbimento del fentanil. Si usa in pazienti l’assorbimento del fentanil. Si usa in pazienti neoplastici già in trattamento con oppioidi neoplastici già in trattamento con oppioidi around the clock.around the clock.

• Abstral® Abstral® si tratta di compressse effervescenti si tratta di compressse effervescenti di Fentanil assorbite passivamente a livello di Fentanil assorbite passivamente a livello sublingualesublinguale

Dosaggio:Dosaggio: 100-200-300-400-600-800 mcg 100-200-300-400-600-800 mcg LE COMPRESSE NON VANNO MAI SPEZZATE. LE COMPRESSE NON VANNO MAI SPEZZATE.

Dosaggio: 100-200-400-600-800 mcg

onset più lungoScarsa biodisponibilità

Assenza di certezza della dose assunta

Rapida DissoluzioneRapido AssorbimentoRapida Dissoluzione

Rapido Assorbimento

Rapida DissoluzioneLento Assorbimento

Actiq®

Abstral®

Effentora®

Pecfent® spray nasaleINN-fentanil citrato a base di pectina.Ogni flacone contiene un massimo di 8 erogazioni numerate. La pectina determina, una volta avvenuta la nebulizzazione, la formazione di un gel sulla mucosa nasale, da cui il principio attivo si diffonde. Questo assorbimento modulato, limita il picco di concentrazione plasmatica, senza comprometterne l’efficacia.Instanyl® spray nasale

INN-fentanil citrato senza pectina biodisponibilità dell’89%

Dosaggi: 50, 100 e 200 mcg

Dosaggi: 100 e 400 mcg per erogazione

Fentanyl spray nasale

Posologia: per entrambi i farmaci e necessaria una titolazione della dose. I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di BTcP. La dose massima giornaliera è per il trattamento di 4 episodi.

Instanyl®: la concentrazione iniziale deve essere 50 mcg; se non si raggiunge un’adeguata analgesia si può somministrare una seconda dose di uguale concentrazione dopo 10 minuti. Considerare la successiva dose più alta.

PecFent®: la dose iniziale è sempre 100 mcg anche nei pazientiche passano a PecFent® da un precedente trattamentocon altri prodotti contenenti fentanil per il BTcP.

Tutti gli oppioidi per la terapia del dolore cronico sono prescrivibili su ricettario regionale normale secondo le normali regole vigenti senza Nota AIFA specificando TDL/2001 sono gratuiti e se ne possono prescrivere fino a 6 scatole.

Tutti gli oppioidi:coefferalgan®, depalgos®, oxycontin®, targin®, oramorph®, mscontin®, twice®, jurnista®, instanyl®, actiq®, effentora®, pecfent®, durogesic®, transtec®, fentanyltts®, matrifen®,fentalgon®,ecc.

Prescrizione oppioidi

Legge n. 38, 15 marzo 2010

La prescrizione sul ricettario a ricalcoLa prescrizione sul ricettario a ricalco è è necessaria solo per :necessaria solo per :

Morfina cloridrato 10-20 mg per uso Morfina cloridrato 10-20 mg per uso parenteraleparenterale

Metadone cloridrato per uso orale e Metadone cloridrato per uso orale e parenteraleparenterale

Temgesic ® (buprenorfina) fiale e compresse Temgesic ® (buprenorfina) fiale e compresse sublingualisublinguali