terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative
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Terapia del dolore oncologico nei giovani : variabilità individuali e terapie innovative. Dr.ROBERTO MAGAROTTO Responsabile Unita ’ di cure Continuative Dipartimento oncologico Ospedale S.Cuore Negrar PER una vita come prima SESTA EDIZIONE 12 maggio 2012 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Dr.ROBERTO MAGAROTTOResponsabile Unita’ di cure Continuative
Dipartimento oncologico Ospedale S.Cuore Negrar
PER una vita come prima SESTA EDIZIONE
12 maggio 2012
In memoria DI MARCO VENTURINI
Terapia del dolore oncologico nei giovani :
variabilità individuali e terapie innovative
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
DOLORE : tempo dilatat0
“Perfido giornoChe non vuoi salire I minuti sono ore Le ore secoli Per l’uomo che ti aspetta Da una rigorosa prigionia Di silenzio e immobilità”
“ A Nottola” Mario Luzi 1914-2005
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Variabilita’ individuali
fattori genetici regolanti la farmacodinamica (recettori e segnali di trasmissione )
fattori genetici regolanti la farmacocinetica ( enzimi metabolizzanti, trasportatori)Fattori legati alle vie discendenti della
percezione del dolore ( meccanismi di difesa) Fattori legati all’elaborazione centrale del dolore ( effetto placebo, aree cerebrali di
interconnessione , gestione dell’ansia, fattori culturali)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Terapie innovative
Fentanyl transmucoso orale e in spray endonasale
( breaktrought pain)
Tapentadolo ( vie discendenti del dolore)
cannabinoidi ( l’alternativa agli oppioidi?)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
L’oppio
Oppio (dal greco opos, succo)
-
-
Succo lattiginoso, ottenuto perincisione delle capsuleimmature dei semi del Papaversomniferum, che, essiccato, dàorigine ad una sostanza brunagommosa ppiatiSostanze derivate dall’oppio
Papaver Somniferum La coltivazione del Papaver somniferum è limitata da accordi internazionali“Poppy Plant”
L’oppio contiene circa 20 alcaloidi tracui: Morfina
Codeina
Tebaina
Papaverina
⇒ 4 -21% dell’oppioAnalgesica e tossicomanigena (potenziale elevato)
⇒ 1-25% dell’oppioAnalgesica e tossicomanigena (potenziale medio)
⇒ 0,2-2% dell’oppioNé analgesica, né tossicomanigena
⇒ 0,5-2,5% dell’oppioMiorilassante della muscolatura liscia; né analgesica, nétossicomanigena
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Cenni storici
1500 a.c.: nei papiri egiziani l’oppio figura nellalista di 7000 rimedi
Fine del XVII: l’oppio viene introdotto in GranBretagna come tintura (soluzione alcolica) o o laudano per uso orale
1803: Serturner isola dall’oppio l’alcaloide puromorfina (dal nome del dio greco dei sogni Morfeo)
1850 – 1865: migliaia di lavoratori Cinesiimmigrano negli Stati Uniti e portano con lorol’abitudine di fumare oppio
1874: il chimico C.R. Alder Wright sintetizza ladiacetil morfina (eroina)
1898: la Bayer Pharmaceutical Company inizia laproduzione commerciale di eroina1902: viene definita la struttura chimica dellamorfina
L’oppio è stato utilizzato a scopo sociale e medico per migliaia di anni per lasua capacità d’indurre euforia, analgesia ed ipnosi, e di prevenire la diarrea
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
SCALA WHO 1996
DoloreDoloreModerato NRS 4-6Moderato NRS 4-6
DoloreDolore
Lieve NRS 1-3Lieve NRS 1-3
DoloreDoloreSevero NRS 7-10Severo NRS 7-10
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
WHO a 5 step (Riley et al, 2007)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
5%5%
10-20%10-20%
75-85%75-85%
Blocchi neurolitici,impianti intratecali
3° scalino
2° scalino
1° scalino
Switching o cambio via di
somministrazione
switching degli oppiacei
switching degli oppiacei
Terapia del dolore piramide ( scala a 5 gradini)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
dei
I Recettori endogeni oppioidi sono localizzati nel :• SN centrale e periferico• Plessi nervosi intramurali del tratto
gastrointestinal
I recettori oppioidi sono recettori accoppiati a proteine Gi/Go e comprendono 4 tipidenominati mu , δ e κ, 𝛔 per ognuno dei quali esistono
molteplici sottotipi (1-3; δ1-2; κ1-3 , σ), diversamente
distribuiti nel SN
Recettori per gli oppioidi
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Recettore Recettore κ Recettore
Azione agonista principalmentesui recettori , ma con unacerta azione su altri recettori
•Morfina, Codeina•Fentanil,Tramadol
Azione agonista sui recettori κ, con azione agonistaparziale sui recettori
•Buprenorfina
+ + + +
Analgesia sopraspinaleDepressione respiratoriaEuforia/sedazioneRiduzione motilità GICostrizione pupillare
Analgesia spinaleSedazione/disforiaCostrizione pupillare
DisforiaAllucinazioniEffetti psicotomimeticiDilatazione pupillare
Gli antagonisti come il Naloxone agiscono sui recettori , κ e
+ - -
-
Classificazione farmacodinamica degliOppioidi
• Agonisti puri o totali ( azione prevalente μ )- Maggiori: morfina; ossicodone; metadone;
petidina; fentanil e congeneri- Minori: codeina; tramadolo; destropropossifene
• Agonisti parziali (attività intrinseca minore Recettore ): buprenorfina
• Agonisti/antagonisti: pentazocina (agonista recettore κ e antagonista recettore )
• Antagonisti: naloxone; naltrexone
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Sottotipi di recettori Effetti farmacologici Agonista Specifico Antagonista specifico
Analgesia Sovr.
Euforia , Obnubilamento del sensorio, dipendenza,antitosse, emesi
B-Endorfina
Morfina
Codeina
Fentanyl
Tramadolo
Buprenorfina
CTOP
Naloxone
Naltrexone
2
Depressione del centro del respiro, stipsi , riduzione della reattività alla CO2
B-Endorfina
Morfina
Codeina
CTOP
Naloxone
Naltrexone
κ 1,2,3,
Analgesia spinale , Sedazione , Poliuria (ADH) ,Miosi
Dinorfina , Ketociclazocina
U-50488H
BRL 53001A
NOR-BNI
Naloxone
Buprenorfina
δ 1,2..Convulsioni,ipotensione analgesia, depressione respiratoria , dipendenza tolleranza , epilessia
Leu encefalina
Met.-Encefalina
Naloxone
Naltrindone
Disforia allucinazioni stimol.respiratoria, stimol. Vasomotoria
SFK 10047
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
codeina
d-propossifene
tramadolo
Agonisti/antagonisti
+, agonista;
-, antagonista
; (+
) agonista
parziale
Farmaco
-buprenorfina
pentazocina
(+++)
(+) o -
-
++
Recettori oppioidi
+++
+++
++
+++
++
δ
+
+
+
+
κ
++
+
+
+
+++
+
++
+
+
+
Agonisti totali maggiori
morfina
fentanil
meperidina
metadone
ossicodone
Agonisti totali minori
Selettività recettoriali dei farmaci oppioidi dicomune impiego clinico
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Oppiodi: temporalità di azione
Morfina Solfato Solfato sol. (orale)TramadoloCodeina
Azione Pronta Morfina Solfato S.R. (orale)
Buprenorfina TransdermicaFentanyl TTS (transdermica)Ossicodone S.R. (orale)Metadone soluzione (orale) Idromorfone (orale)Tramadolo SR
Azione Prolungata
Morfina Cl e.v.Buprenorfina e.v.Fentanyl e derivati per uso anestesiologicoFentanyl transmucosale (buccale e nasale)
Azione Rapida
Indicati per il controllo del
BTcP
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ClassificazioneBTcP
Provocato(Incidente)Può essere previsto
32-94%
SpontaneoIdiopatico
Non può essere previsto
28-45%
Volontarionon
volontarioda
procedura
Zeppetella G. Curr op in Supp & Pall care 2009.
Caraceni A, modificato
Esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata/elevata, che insorge sia spontaneamente che a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo, o di intensità lieve.
BreakThrough cancer Pain (BTcP)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
DOLORE EPISODICO INTENSO
DEI (Breaktrough pain )nonostante dose adeguata di oppioide
DEI
Dolore
Persistent
e
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DOLORE EPISODICO INTENSO
Overtreatment, col rischio di effetti tossici e scarsa adesione alla terapia
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Il fentanilattraversa labarriera encefalicain 3-5 min
Brevissima latenza analgesica del fentanyl transmucoso
Br J Cancer 2001; 84: 587-93
Rapido controllo (5-10’) delleriacutizzazioni dolorose
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DOLORE EPISODICO INTENSO (DEI)
Terapia efficace ( entro 10’) : fentanyl transmucoso orale fentanyl transnasale ( spray )
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Gαi/o
GβγIP3/Ca2+DAG/PKC
AC
AMPc/PKA
PIP2
PLC-β
MAPK
Metabolismo cellulareProliferazione e differenziamento cellulari
Espressione genica
K+
inibizione
stimolazione
Trasduzione del segnale dei recettori oppioidi
Ca2+
Membrana
O
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Polimorfismo di OPRM1
Le variazioni genetiche nel locus genetico del recettore mu-oppioide (OPRM1) giocano un ruolo essenziale nelle risposte inter-individuali
MOR1 induce analgesia via una PTX-sensitive (pertuxin toxin sensitive ) G-proteina( Gα i/o) che inibisce la formazione di cAMP e l’ingresso del Ca2+ e favorisce la fuoriuscita di K+ comportando una iperpolarizzazione della cellula
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Varianti alleliche
Maggiormente studiate le varianti allele A118G che comportano scarsa risposta agli oppioidi ; singolo polimorfismo nell’esone 1 dell’OPRM1alanina al posto di guanina nella posizione 118
Questa “missense mutation” causa la sostituzione di asparagina con acido aspartico alla posizione 40 dell’N-terminus del dominio extracellulare con perdita di un sito potenziale di glicosilazione
L’incidenza e’ molto variabile ( minima negli afroamericani, massima nei giapponesi)
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MOR1 k e il recettore troncato
MOR1 receptor e’ un recettore della famiglia GP-CRs
( recettori accoppiati alle G-proteins)Ha un N*-terminus extracellulare e un C**-terminus
intracellulare con sette domini transmembrana che compongono la tasca di legame con i farmaci esogeni
(7TM)Una variante di OPRM1 –MOR1k- codifica per un
recettore 6TM( sei) invece che 7TM GPCR : iperalgesia e ridotta riposta alla morfina!
* La catena aminoacidica si conclude con un gruppo aminico –NH2- libero
**la catena aminoacidica si conclude con un gruppo carbossilico COOH- libero
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Metabolismo degli oppiacei
La maggior parte degli oppiacei il metabolismo di primo passaggio epatico , che ne riduce la biodisponibilità
La caratteristica lipofila consente loro di attraversare tutte le membrane cellulari ( il fentanyl che e’ assai lipofilo ha un’azione maggiore a livello centrale)
Il metabolismo porta sostanzialmente a rendere il farmaco idrofilo ai fini dell’escrezione
Metabolismo di tipo 1 ( enzimi del citocromo P450-CYP-) costituito da reazioni di ossidazione o idrolisi
Metabolismo di tipo 2 : coniugazione a sostanze idrofile quali acido ialuronico, solfato , glutatione ( soprattutto glicuronazione)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Metabolismo degli oppiacei
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Metaboliti oppiacei
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
Varianti alleliche di CYP2D6
Si stima che il 5-10% della popolazione bianca possegga varianti alleliche del CYP2D6 con ridotta clearance dei farmaci metabolizzati dall’enzima e l’1-7% viceversa con varianti assocaite a metabolismo accelerato
Nei metabolizzatori lenti la codeina ha ridotta efficacia , al contrario e’ piu’ facile riscontrare una sindrome da iperdosaggio di morfina
La presenza dei metabolizzatori lenti e’ piu’ bassa negli asiatici e molto variabile ( 0-34%) negli africani: 25% etiopi ha un metabolismo ultrarapido ( attenzione alla tossicita’ da codeina!)
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
varianti dell’UGT2B7
Varianti alleliche sono state messe in relazione ad una significativa riduzione della glicuronazione con accumulo di morfina e ridotta formazione di metaboliti ( metabolizzatori lenti )
La morfina viene metabolizzata in M.6G( agonista del recettore oppioide mu2)e in M.3G (privo di attività analgesica , con effetti neuro-eccitatori)
novita’ dall’epigenetica : una variazione dell’mRNa messaggero relativo al gene HNF1alfa - fattore nucleare epatico 1α- , che regola l’espressione del gene UGT2B7, si associa a differenze interindividuali
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Oppiacei
FANS
Oppiacei
Paracetamolo
Cannabinoidi
Cannabinoidi
Oppiacei
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A proposito dei cannabinoidi
Spray nasale : sostanza attiva:THC ( delta-9-TetraHydrocannabinol) aumenta appetito, qualità del sonno, rilassamento ( “may palliate altered chemosensory perception in cancer patients”
Sono sicuramente utili nella nausea da CHT Gia’ autorizzati per il dolore cronico da neuropatie
degenerative ( sclerosi multipla o spasticita’ croniche)
La regione Toscana e’ stata la prima in Italia il 2 maggio scorso ad approvare una normativa per l’erogazione gratuita nell’ambito delle cure palliative
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Modulazione discendente Le vie inibitorie discendenti
partono da alcuni nuclei del tronco cerebrale (locus coeruleus e nucleo del rafe magno) e raggiungono i neuroni spinali.
I neurotrasmettitori coinvolti sono la noradrenalina (NA) e, soprattutto, la serotonina (5-HT).
I neuroni serotoninergici del nucleo del rafe magno vengono attivati anche da fibre provenienti dal grigio periacqueduttale (PAG), un’area mesencefalica particolarmente ricca di recettori per gli oppiacei.
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Ruolo delle catecolamine
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
TAPENTADOLO
Tapentadolo rappresenta il capostipite di una nuova proposta classe farmacologica denominata MOR-NRI (agonista dei recettori mu-oppioidi e inibitore della ricaptazione della noradrenalina), essendo nettamente distinto dagli altri analgesici centrali. Entrambi i meccanismi d'azione MOR e NRI, contribuiscono in modo complementare all'efficacia di tapentadolo nel dolore neuropatico e nocicettivo.
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TAPENTADOLO
A livello spinale tapentadolo riduce i messaggi ascendenti del dolore attivando i recettori degli oppioidi e quindi inibendo la trasmissione dei segnali dolorosi. Inoltre tapentadolo inibisce in modo significativo il reuptake della noradrenalina; come conseguenza si ha un aumento dei livelli di noradrenalina nella giunzione sinaptica e l'attivazione dei recettori alfa2 a livello della membrana post-sinaptica.
Ciò determina l'inibizione della trasmissione del dolore al talamo, struttura coinvolta nell'elaborazione cosciente del dolore.
La combinazione di questi due meccanismi d'azione in un'unica molecola può rappresentare un vantaggio in condizioni che spesso coinvolgono una componente del dolore sia nocicettiva, sia neuropatica
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
TAPENTADOLO VS TRAMADOLO
Tramadolo e’ metabolizzato dal sistema del citocromo P450, che e’ polimorfico negli esseri umani ( poor metabolizers); il tapentadolo no
L’ Analgesia del tramadolo segue prevalentemente la via dell’inibizione del re-uptake della serotonina - nel caso del tapentadoloprevalentemente della noradrenalina
Il tapentadolo piu’ efficace nel dolore cronico ( ruolo delle vie discendenti, elaborazione cosciente) che in quello acuto
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Il carico dell’oncologia
onkos : in greco “massa” ma anche “ carico, peso”
peso portato dal corpo ( indoeuropeo nek ) maschera tragica appensantita dalla massa dei capelli (onkos :mucchio) a testimoniare il peso
psicologico che l’attore metteva in scena
Il karkinos di Ippocrate e’ un grosso tumore superficiale , facilmente visibile ad occhio nudo
l’onkos dell’oncologia moderna descrive una malattia che spesso non si vede , ma pesa enormemente
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Il carico dell’oncologia
Onkos e’ il cancro “ caricato “ nei nostri geni , la zavorra contenuta nel nostro genoma ( per fortuna non si attiva sempre!)
Onkos e’ la fatica dei nostri pazienti , il carico quotidiano di sofferenza ( fisica e psicologica)
Onkos e’ il peso che noi dobbiamo aiutare i malati a portare ( trasportare assieme , verso un posto nuovo, una nuova vita )
PER UNA VITA COME PRIMA 2012
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