kursus forår 2004 kohortestudier del 2...

Epidemiologi

Kursus forår 2004Kohortestudier del 2Interventionsstudier

Deskriptiv epidemiologi

Begrænsninger• (Knytter ikke forbindelse mellem

individ og sygdom)• Umuligt at kontrollere for

konfoundere• Kan involvere bias• Resultater er ikke entydigt

fortolkelige• Kan ikke teste hypoteser

(undtaget visse tværsnitus.)

Fordele• Billigt & nemt

– Ofte udgangspunkt i eksisterende data indsamlet til andet formål

• Hurtigt– Ofte simple analyser af let

tilgængelige data

Definition af kohortestudier

”The second major type of observational analytical designis the cohort or follow-up study in which a group or groupsof individuals are defined on the basis of presence orabsence to a suspected risk factor for a disease. At thetime exposure status is defined, all potential subjects must be free from the disease under investigation, and eligibleparticipants are then followed over a period of time to assess the occurrence of that outcome."

(H&B p153)

Definition af kohortestudier

Individer uden udfald

Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Ikke-eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Population

Tid

Beaglehole et al., 1993

Kohorter: Risikotid

Tid i risikoTid ikke i risiko

Reel tid

Tid siden eksposition

Relative risici i kohortestudier

B / ∆t2∆t2BIkke-eksponeret

A / ∆t1∆t1AEksponeret

IncidensTid i risikoSyge

2

1

tBt

A

ratio rate risiko Relativ

∆

∆=≈

Kohortestudier - fordele

• Undersøgelse af sjældne ekspositioner• Undersøgelse af flere udfald af samme eksposition

• Eksposition går med sikkerhed forud for udfald (jvnf. Bradford Hills kriterier for kausalitet)

• Tillader direkte estimation af incidens

• (Ændringer i eksposition over tid kan vurderes)• (Flere ekspositioner kan vurderes i samme studie)

Mononukleose og Hodgkin lymfom

Valg af kohorter

• Valg af eksponerede kohorter– Eksposition, logistiske forhold– Præcis information om eksposition og udfald

• Valg af ikke eksponerede kohorter– "Intern" kohorte, ekstern kohorte, hele befolkningen– Præcis information om eksposition og udfald

At designe et kohortestudie

Hvordan belyses sammenhængen ml. IM og Hodgkin lymfom?

Trin 1: At etablere en kohorte

I valget af eksponeret/ueksponeret kohorte overvejes bl.a.:

Det (de) videnskabelige spørgsmålStatistisk styrke – hvad skal der til? Bias & konfoundingPrævalensen af eksposition i befolkningenMulighederne for information om eksposition og opfølgning

Studiestørrelse – hvad skal der til?

Valg af eksponeret gruppe

• Identificeret i et ”tilfældigt” udsnit af hele befolkningen

• (Identificeret i knapt så tilfældigt udsnit af befolkningen)

• Identifieret alene på valgt risikofaktor

Overvejelser om prævalens af eksp

Valg af eksponeret gruppe

• Identificeret i ”tilfældigt” udsnit af hele befolkningen– Intet overordnet udvælgelsesprincip

– Velegnet til at studere risikofaktorer, som har høj prævalens, d.v.s., som en rimelig andel af befolkningen er eksponeret til.

– Eksempel: Copenhagen City Heart StudyLange et al., N Engl J Med., 1998; 339, 1194-1200

– H&B p 156

Valg af kohorte

Standardisering - formål

• Hvis man skal sammenligne to befolkninger (kohorter) mht. forekomsten af en given sygdom, spiller det så nogen rolle, hvis forekomsten af sygdommen afhænger af f.eks. alder eller køn, og de to populationer (kohorter) er forskellige med hensyn hertil?

• JA!

Standardisering

IR = Vægtet gennemsnit af aldersspecifikke incidensrater

• Konsekvens• På trods af identiske aldersspecifikke incidensrater kan IR for

være forskellige, hvis to befolkninger (i.e. kohorter) er forskelligt sammensat mht. alder (H&B p68)

• Løsninger• Præsentation af (alders- og køns-) specifikke incidensrater

• Standardisering• Direkte => Aldersjusteret incidensrate• Indirekte => Standardiseret incidensratio

Indirekte standardisering

• Forekommer flere tilfælde i den undersøgte befolkning end forventeligt, hvis risikoen var som i (d)en anden befolkning?

• Estimering af forventet antal i stratum

– Antal personår i risiko * incidensrate– Pyrs alder, periode, køn * incidens alder,periode,køn

• Relativ risiko = observeret antal / forventet antal

• Standardiseret incidensratio

Lexisdiagram

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Opfølgning kalenderperiode

Opfølgning Aldersgruppe


Overall

Persons at risk (%) Risk time (pyrs) (%)

Period of follow-up

< 1 year 28,725 27,061

1 - 4 years 31,803 113,587

5 - 9 years 29,965 132,060

10 - 14 years 26,486 115,368

15 - 19 years 23,226 97,852

20+ years 18,335 203,691

All 38,562 689,619


Hodgkin’s disease

Characteristic Obs Exp SIR (95% CI)

Period of follow-up

< 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90)

1-4 years 13 2.58 5.04 (2.68-8.62)

5-10 years 13 3.67 3.54 (1.88-6.06)

10-14 years 8 3.39 2.36 (1.02-4.65)

15-19 years 6 2.65 2.26 (0.83-4.93)

20+ years 2 5.26 0.38 (0.04-1.37)

Overall 46 18.04 2.55 (1.87-3.40)

Hvem skal vi sammenligne med?


Eksponerede

Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

Referencegruppen skal væreuden ekspositionraske (med mulighed for at udvikle udfald!)

Valg af sammenligningsgruppe

• Intern sammenligning– Eksponerede og ikke-eksponerede i samme

”studiepopulation”

– Hensigten er at minimere andre forskelle på eksponerede og ikke- eksponerede som følge af f. eks. selektionsbias

– Eksempel: Nurses’ Health StudyManson et al., NEJM 1999, 341, 650-8

– H&B p 159

• Ekstern sammenligning

”Intern” kontrolgruppe

”Intern” kontrolgruppe

……Specifically, we assessed Hodgkin’s lymphoma risks in two cohorts of patients who on clinical suspicion of infectious mononucleosis had sera serologically tested and who turned out to be either positive (considered as evidence of acute EBV infection and hence EBV-related infectious mononucleosis) or negative (considered as no evidence of acute EBV infection and hence not EBV-related infectious mononucleosis) for heterophile antibodies by the Paul-Bunnell (PB) reaction.


• Ekstern kontrolgruppe• Kontrolgruppe vælges i anden population, anden kohorte

– Eksempel: asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med tekstilarbejdere (ikke-eksponerede) med hensyn til forekomst af lungkræft

– H&B p 160

• Man kan også anvende flere forskellige kontrolgrupper!– H&B p 161


• Hele befolkningen• Specialtilfælde af ekstern sammenligningsgruppe

• eksempel: Asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med hela Danmarks befolkning (ueksponerede) med hensyn til lungkræft.

• SIR, SMR

• INDIREKTE STANDARDISERING

• H&B p 160

Tidsdimensioner i kohortestudier

• Kohortestudier kan være prospektive– Når studiet påbegyndes og oplysninger om eksposition indsamles

er udfald ikke indtrådt, d.v.s. opfølgning ikke begyndt.


Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

Tidsdimensioner i kohortestudier

• Kohortestudier kan være historiske– Både eksposition og udfald er indtruffet ved start


Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

Case-kontrol undersøgelse

Population

Udfald

RaskEksponerede

Ikke-eksponerede

Eksponerede

Ikke-eksponerede

TidBeaglehole et al., 1993Beaglehole et al., 1993

Kohorteundersøgelser


Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

Tid

Beaglehole et al., 1993

Det nestede case-kontrol studie

Pap-smears

Case Kontrol

+ HPV- HPV

A BC D

RaskeCIN

HPV?

Planlægning & evaluering

• Tilfældigheder– Små kohorter (eksempel)– For kort opfølgningstid (eksempel)

• Bias– Valg af eksponeret og ikke-eksponeret gruppe– Bestemmelse af eksposition og udfald

• Konfounding

• Jævnfør Bradford Hills kriterier & H&B p168 ff

Små kohorter…..

The risk of cancer was evaluated in a cohort of 1,234 patients withsevere infectious mononucleosis between 1954 and 1983….. Therewere 11 cases of cancer in the cohort, as against 17.4 expected onthe basis of the 24,288 person-years at risk and of incidence rates specific for age, sex and period in the area…..standardizedincidence ratio of 0.6 (95% confidence interval 0.3-1.1). There wasonly 1 lymphoma case……. The results indicate that infectiousmononucleosis with severe symptoms does not imply an increasedrisk of cancer.

Lumio & Karjalainen, 1993

Mononucleosis & Hodgkins lymfom

Population Cohort Period HL cases Expected SIR

US.army 2,437 1946-65 2 1 2.0

Norway 5,840 1961-75 3 1 3.0

US. University 2,282 1949-74 3 1 3.0

Connecticut 4,529 1948-68 5 1 5.0

Faldgrupper i kohortestudier


Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

bias bias

Selektionsbias

”The 111,264 blood donors were followed for 692,502 person-years…During the follow-up period, a total of 1,324 deaths wereobserved against an expected 2,646 deaths (SMR = 0.50; 95% CI 0.47-0.53)”

Hjalgrim, 1999 unpublished

Selektion - Bias

• ”Healthy worker” effekt

– Problem: Personer, der har arbejde, er alt andet lige mere raske end personer, der ikke har arbejde

– Konsekvens: Risikoen for udfald blandt eksponerede kan blive undervurderet

– Løsning: Skift metode til udvælgelse af eksponerede eller skift sammenligningsgruppe

IM og Hodgkin lymfom

Hodgkin’s disease


Period of follow-up

< 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90)

1-4 years 13 2.58 5.04 (2.68-8.62)

Hodgkin’s disease


Period of follow-up

< 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90)

1-4 years 13 2.58 5.04 (2.68-8.62)

5-10 years 13 3.67 3.54 (1.88-6.06)

Hodgkin’s disease


Period of follow-up

< 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90)

1-4 years 13 2.58 5.04 (2.68-8.62)

5-10 years 13 3.67 3.54 (1.88-6.06)

10-14 years 8 3.39 2.36 (1.02-4.65)

Hodgkin’s disease


Period of follow-up

< 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90)

Selektionsbias

• Løsningsforslag?

RR Alle kræftformer (n = 1,381)-1 år 2,94 (1,90 - 4,34)1-4 år 1,12 (0,82 - 1,49)5-9 år 1,12 (0,88 - 1,40)10-14 år 1,04 (0,84 - 1,27)15-19 år 0,94 (0,78 - 1,12)20+ år 1,01 (0,95 - 1,08)

RR anden blodkræft (n = 95)-1 år 8,40 (4,02 - 15,46)1-4 år 0,52 (0,10 - 1,52)5-9 år 1,18 (0,47 - 2,44)10-14 år 1,20 (0,52 - 2,36)15-19 år 0,72 (0,26 - 1,58)20+ år 1,19 (0,91 - 1,52)

Bias – “reversed causality”

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 5 10 15 20Tid (år) s iden mo no nukleo s e

Rel

ativ

risi

ko

All cancersHodgkin'sOther blood

Faldgrupper i kohortestudier


Eksponerede Udfald

Rask

Tabt

Udfald

Rask

Tabt

Population

Ikke-eksponerede

bias bias

Non-differentiel misklassifikation

Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år

Kohorte Syge Pyrs IncidensEksp. 1000 500 7213 69.31Ikke eksp. 1000 100 9491 10.54RR 6.58

Situation 1: 25% af begge kohorter fejlplaceres mht. eksposition

Kohorte Syge Pyrs IncidensEksp. 1000 400 7830 51,08Ikke eksp. 1000 225 8827 25,49RR 2,00


Eksempel: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år


Situation 2: Kun 75% af udfald i kohorter opdages



Eksempel: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år


Situation 2: Kun 75% af udfald i kohorter opdages og 10% af raske fejlklassificeres


Differentiel misklassifikation

Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år.


Situation 3: 25% af eksponeret kohorte fejlplaceres


Differentiel misklassifikation

Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år.


Situation 4: Kun 75% af udfald i ikke-eksp kohorte opdages


Non-participation / selektionsbias

Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år

Kohorte Syge Pyrs IncidensEksp.1 500 300 3274 91,63Eksp.2 500 200 3915 51,08Eksp. 1000 500 7189 69,55Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54RR 6,60

Situation 5: Kun 50% af eksponerede vælger at deltage


Non-participation / selektionsbias

• Fravalg af deltagelse/udgang af studiet

• Problem: Ønsket om ikke at deltage kan være associeret med eksposition, med risiko for udfald eller begge dele

• Konsekvens: Kan invalidere studiets generaliserbarhed/validitet

• Løsninger– Forsøg at få alle med– Sammenlign deltagere med ikke-deltagere (H&B 172)– Lav "worst case scenarios"

Bias

• Non-differentiel misklassifikation af eksposition og udfald

• Vil have tendens til at reducere forskelle mellem kohorterne

• Differential misklassifikation (registrering af eksposition og udfald ikke uafhængige)

• Konsekvens: Kan forøge eller formindske forskelle mellem eksponerede og ikke-eksponerede

Konfounding

• Problem: De eksponerede og de ikke-eksponerede er forskellige med hensyn til andre risikofaktorer for udfaldet end den bestemte eksposition

• Konsekvens: Den observerede sammenhæng ikke ”kausal”

• Særlig relevant bekymring ved registerbaserede studier

• Mulige løsninger– Restriktion, matchning (multivariat analyse)

Kohortestudier - fordele

• Eksposition går med sikkerhed forud for udfald

• Ændringer i eksposition over tid kan vurderes

• Flere ekspositioner kan vurderes i et og samme studie

• Flere udfald efter samme eksposition kan vurderes

• Anvendeligt til sjældne ekspositioner

Kohortestudier - ulemper

• Kan blive ganske dyre

• Kan tage meget lang tid at gennemføre

• Er ikke anvendelige til sjældne udfald

• Er følsomme for bias

• Til tider svært af finde anvendelige oplysninger om eksposition og udfald

En øvelse

1. Redegør for inklusionskriterierne for den eksponerede kohorte

2. Definer sammeligningsgrundlaget (referencegruppen) ogdiskuter ekspositionsforholdene i denne

3. Diskuter hvordan referencegruppen alternativt kunneudvælges

4. Gør rede for hvilke datakilder, som anvendes i undersøgelsenvedrørende eksposition og udfald

5. Tegn en tidsakse og sæt årstal på. Marker tidspunkterne for registrering af data om eksposition og udfaldet

Tag med hjem beskeder

• Kohortedesign anvendes i prospektive, retrospektive, ambidirektionelle og nestede case-kontrol studier

• Ved indirekte standardisering elimineresalderskonfounding

• I planlægningen af kohortestudier forsøges bias ogkonfounding elimineret

• Interventionsstudier er "the golden standard", men stiller store (etiske) fordringer

kursus forår 2004 kohortestudier del 2...

Documents