konsensus keguguran berulang -...

!

KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

!

Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI)

Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI)

2018

!

KONSENSUS KEGUGURAN BERULANG

Oleh:

Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)

Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)

dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K)

Hak Cipta ! 2018, pada Penerbit Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas

Indonesia (HIFERI) - Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI).

Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi dari buku ini dalam bentuk apapun

tanpa izin tertulis dari penerbit.

Cetakan ke-1: 2018

Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) – Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI). Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo Jl. Diponegoro no.71, 10430; Telp: 021-3928720 Fax: 021-3928719 E-mail: [email protected] ISBN: 978-979-16516-6-0

K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !!!| i!!

KONTRIBUTOR

dr. Adi Setywan Prianto, SpOG(K) HIFERI Cabang Surabaya

dr. Anom Suardika, SpOG(K) HIFERI Cabang Bali

Dr. dr. Abdurahman Laqif, SpOG(K)

HIFERI Cabang Surakarta dr. Awan Nurtjahyo, SpOG(K) HIFERI Cabang Palembang dr. Arif Tunjungseto, SpOG HIFERI Cabang Surabaya dr. Botefilia, SpOG(K)

HIFERI Cabang Jakarta dr. Dedy Hendri, SpOG(K)

HIFERI Cabang Padang dr. Dwi Haryadi, SpOG(K) HIFERI Cabang Yogyakarta Dr. dr. Hermanus Suhartono, SpOG(K)

HIFERI Cabang Papua dr. Hardyan Sauqi, SpOG(K) HIFERI Cabang Banjarmasin

dr. Ichwanul Adenin, M.Ked(OG), SpOG(K)

HIFERI Cabang Medan

dr. Jimmy Yanuar Annas, SpOG(K) HIFERI Cabang Surabaya Prof. dr. John Rambulangi, SpOG(K) HIFERI Cabang Makassar dr. Kanadi Sumapraja, SpOG(K), MSc

HIFERI Cabang Jakarta

dr. Linda M. Mamengko, SpOG(K) HIFERI Cabang Manado

dr. Malvin Emeraldi, SpOG(K) HIFERI Cabang Jakarta

dr. Mulyanusa A. Ritonga, SpOG(K), M.Kes

HIFERI Cabang Bandung

dr. M. Y. Ardianta Widyanugraha, SpOG HIFERI Cabang Surabaya

Dr.dr. Pinda Hutajulu, SpOG(K) HIFERI Cabang Pontianak dr. Pande Made Dwijayasa, SpOG(K) HIFERI Cabang Malang

dr. Relly Y. Primariawan, SpOG(K)

HIFERI Cabang Surabaya

Dr. dr. R. Muharam, SpOG(K) HIFERI Cabang Jakarta

Dr. dr. Ruswana Anwar, SpOG(K), M.Kes HIFERI Cabang Bandung

Dr. dr. Rajuddin, SpOG(K) HIFERI Cabang Aceh

dr. Sutrisno, SpOG(K) HIFERI Cabang Malang dr. Salmon Charles, SpOG(K) HIFERI Cabang Surabaya Dr.dr. Wiryawan Permadi, SpOG(K)

HIFERI Cabang Bandung

Prof. Dr. dr. Erry Gumilar, SpOG(K) HKFM Pusat

!!!

ii |!! K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !

EDITOR UTAMA

Dr. dr. Hendy Hendarto, SpOG(K)

Ketua HIFERI Pusat

EDITOR PEMBANTU

Prof. Dr. dr. Budi Santoso, SpOG(K)

HIFERI Cabang Surabaya

dr. Achmad Kemal Harzif, SpOG(K)

HIFERI Cabang Jakarta

dr. Amalia Shadrina

dr. Melisa Silvia

dr. Ana Mariana

!!!

K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !!!| iii!!

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum wr wb

Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT karena atas berkah dan rahmatNya

buku konsensus Keguguran Berulang dapat diselesaikan.

Buku ini dibuat sebagai salah satu kegiatan Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan

Fertilitas Indonesia (HIFERI) untuk membantu sejawat anggota POGI di seluruh

Indonesia memahami tata laksana terkini keguguran berulang. Buku konsensus yang

berisi teori praktis, rekomendasi diagnosis dan tata laksana berbasis bukti ini

diharapkan dapat menjadi pedoman bagi rekan sejawat dalam menangani kasus

keguguran berulang secara tepat.

Tanpa adanya bantuan dari semua pihak yang tidak dapat kami sebut satu persatu,

buku konsensus Keguguran Berulang tidak dapat terwujud. Buku ini masih memiliki

sejumlah kekurangan, karena itu kritik dan saran membangun dari semua pihak kami

harapkan demi perbaikan ke depan.

Akhir kata, kami berharap buku konsensus Keguguran Berulang dapat memberi nilai

tambah ilmu pengetahuan dan teknologi praktis yang bermanfaat bagi para pembaca.

Hormat kami,

Ketua PB HIFERI

Dr.dr.Hendy Hendarto, SpOG(K)

!!!

iv |!! K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !

DAFTAR ISI KONTRIBUTOR ................................................................................................ i KATA PENGANTAR ......................................................................................... iii DAFTAR ISI ........................................................................................................ iv DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... vii BAB I PENDAHULUAN .................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang ............................................................................................... 1 1.2 Tujuan ............................................................................................................. 3 1.2.1 Tujuan Umum .............................................................................................. 3 1.2.2 Tujuan Khusus ............................................................................................. 3 1.3 Sasaran ............................................................................................................ 3 1.4 Dokumen Terkait Lainnya .............................................................................. 4 BAB II METODOLOGI ..................................................................................... 5 BAB III DEFINISI DAN FAKTOR RISIKO KEGUGURAN BERULANG .........................................................................................

6

3.1 Definisi ............................................................................................................ 6 3.2 Faktor Risiko ................................................................................................... 7 3.2.1 Usia .............................................................................................................. 7 3.2.2 Stress ............................................................................................................ 8 3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan ........................................................... 9 3.2.4 Endometritis Kronis ..................................................................................... 10 3.2.5 Merokok ....................................................................................................... 10 3.2.6 Obesitas ........................................................................................................ 11 3.2.7 Kafein ........................................................................................................... 12 3.2.8 Alkohol ......................................................................................................... 12 BAB IV DIAGNOSIS KEGUGURAN BERULANG ...................................... 14 4.1 Anamnesis ....................................................................................................... 14 4.2 Pemeriksaan .................................................................................................... 15 4.2.1 Skrining Faktor Genetik ............................................................................... 15 4.2.1.1 Analisis Genetik pada Jaringan Kehamilan .............................................. 15 4.2.1.2 Analisis Genetik Parental .......................................................................... 17 4.2.2 Skrining Trombofilia .................................................................................... 18 4.2.2.1 Trombofilia Herediter ............................................................................... 18 4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat ......................................................................... 19 4.2.3 Skrining Imunologi ...................................................................................... 20 4.2.3.1 Human Leukocyte Antigen (HLA) ............................................................. 20 4.2.3.2 Sitokin ....................................................................................................... 21 4.2.3.3 Antinuclear Antibodi (ANA) ...................................................................... 22 4.2.3.4 Sel Natural Killer (Sel NK) ...................................................................... 23 4.2.3.5 Tes Imunologi Lainnya ............................................................................. 23 4.2.4 Skrining Faktor Metabolik dan Endokrinologi ............................................ 24 4.2.4.1 Disfungsi Tiroid ........................................................................................ 24 4.2.4.1.1 Hipertiroid .............................................................................................. 24 4.2.4.1.2 Hipotiroid ............................................................................................... 24 4.2.4.1.3 Isolated Hypothyroxinaemia .................................................................. 25 4.2.4.1.4 Autoimun Tiroid .................................................................................... 25 4.2.4.2 Sindrom Ovarium Polikistik dan Gangguan Metabolisme Insulin ........... 26 4.2.4.2.1 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) .................................................... 26 4.2.4.2.2 Metabolisme Insulin ............................................................................... 26

!!!

K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !!!| v!!

4.2.4.3 Prolaktin .................................................................................................... 27 4.2.4.4 Cadangan Ovarium ................................................................................... 28 4.2.4.5 Insufisiensi Fase Luteal ............................................................................. 29 4.2.4.6 Androgen ................................................................................................... 29 4.2.4.7 Vitamin D .................................................................................................. 30 4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH) ........................................................................ 31 4.2.4.9 Hiperhomosisteinemia .............................................................................. 31 4.2.5 Skrining Kelainan Anatomi ......................................................................... 32 4.2.5.1 Kelainan Uterus Kongenital ...................................................................... 32 4.2.5.2 Kelainan Uterus yang Didapat .................................................................. 33 BAB V TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG ............................... 35 5.1 Tata Laksana Keguguran Berulang Berdasarkan Etiologi .............................. 35 5.1.1 Faktor Genetik .............................................................................................. 35 5.1.1.1 Konseling Genetik ..................................................................................... 35 5.1.1.2 Skrining Prenatal ....................................................................................... 35 5.1.2 Trombofilia .................................................................................................. 36 5.1.2.1 Trombofilia Herediter ............................................................................... 36 5.1.2.1.1 Antikoagulan .......................................................................................... 36 5.1.2.1.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 36 5.1.2.1.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 37 5.1.2.2 Antiphospholipid Syndrome (APS) ............................................................ 38 5.1.2.2.1 Antikoagulan .......................................................................................... 38 5.1.2.2.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 38 5.1.2.2.1.2 Pemilihan Antikoagulan ...................................................................... 38 5.1.2.2.1.3 Efektivitas ........................................................................................... 39 5.1.2.2.2 Steroid .................................................................................................... 40 5.1.2.2.2.1 Efektivitas ........................................................................................... 40 5.1.2.2.3 Intravenous Immunoglobulin (IVIg) ...................................................... 41 5.1.2.2.3.1 Cara Kerja ........................................................................................... 41 5.1.2.2.3.2 Efektivitas ........................................................................................... 42 5.1.3 Faktor Gangguan Metabolik / Endokrinologi .............................................. 43 5.1.3.1 Gangguan Tiroid ....................................................................................... 43 5.1.3.1.1 Levotiroksin ........................................................................................... 43 5.1.3.1.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 43 5.1.3.1.1.2 Efektivitas pada Overt Hypothyroidism .............................................. 44 5.1.3.1.1.3 Efektivitas pada Hipotiroidisme Subklinis ......................................... 45 5.1.3.1.1.4 Efektivitas pada Autoimun Tiroid ....................................................... 46 5.1.3.2 Insufisiensi Fase Luteal ............................................................................. 47 5.1.3.2.1 Progesteron ............................................................................................. 47 5.1.3.2.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 47 5.1.3.2.1.2 Pemilihan Jenis Progesteron ............................................................... 47 5.1.3.2.1.3 Efektivitas ........................................................................................... 48 5.1.3.2.2 Human Chorionic Gonadotrophin (hCG) .............................................. 50 5.1.3.2.2.1 Cara Kerja ........................................................................................... 50 5.1.3.2.2.2 Efektifitas ............................................................................................ 50 5.1.3.3 Resistensi Insulin ...................................................................................... 51 5.1.3.3.1 Metformin .............................................................................................. 51 5.1.3.3.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 51 5.1.3.3.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 51 5.1.3.4 Hiperprolaktinemia ................................................................................... 52

!!!

vi |!! K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !

5.1.3.4.1 Bromokriptin .......................................................................................... 52 5.1.3.4.1.1 Cara Kerja ........................................................................................... 52 5.1.3.4.1.2 Efektivitas ........................................................................................... 53 5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D ............................................................................. 54 5.1.3.5.1 Cara Kerja .............................................................................................. 54 5.1.3.5.2 Efektivitas .............................................................................................. 54 5.1.4 Infeksi ........................................................................................................... 55 5.1.5 Faktor Kelainan Anatomi ............................................................................. 56 5.1.5.1 Kelainan Uterus Kongenital ...................................................................... 56 5.1.5.2 Kelainan Intrauterin yang Didapat ............................................................ 58 5.1.5.2.1 Polip Endometrium ................................................................................ 58 5.1.5.2.2 Fibroid .................................................................................................... 58 5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome) ........................................... 59 5.1.5.3 Inkompetensi Serviks ................................................................................ 60 5.2 Tata Laksana Keguguran Berulang Idiopatik ................................................. 61 5.2.1 Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) .................................................... 61 5.2.2 Intravenous Immumoglobulin (IVIg) ........................................................... 62 5.2.3 Prednison ...................................................................................................... 62 5.2.4 Antikoagulan ................................................................................................ 63 5.2.5 Asam Folat ................................................................................................... 64 5.2.6 Progesteron ................................................................................................... 64 5.2.7 Endometrial Scratching ............................................................................... 65 DAFTAR REKOMENDASI .............................................................................. 67 ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG ................. 77 DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 78

!!!

K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !!!| vii!!

DAFTAR SINGKATAN

ACA : Anti Cardiolipin Antibody ANA : Antinuclear Antibodies aPL : Antiphospholipid Antibodies Array-CGH : Array–based Comparative Genomic Hybridization APS : Antiphospholipid Syndrome ASRM : American Society for Reproductive Medicine CSF : Colony Stimulating Factor ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology FcgRIIB : Fcg-Receptors IIB FISH : Fluorescence In Situ Hybridization FSH : Follicle-Stimulating Hormone hCG : Human Chorionic Gonadotrophin HLA : Human Leukocyte Antigen HSG : Hysterosalpingography HOMA-IR : Homeostatic Model Assessment – Insulin Resistance IMT : Indeks Massa Tubuh IVIg : Intravenous Immunoglobulin LA : Lupus Anticoagulant LAP-I : Lupus Activity Index-Pregnancy LIT : Lymphocyte Immunization Therapy LMWH : Low Molecular Weight Heparin LT : Luteinizing hormone MRI : Magnetic Resonance Imaging NSAID : Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug NTD : Neural Tube Defect OHSS : Ovarian Hyperstimulation Syndrome OR : Odds Ratio PGD : Preimplantation Genetic Diagnosis PGT-M : Preimplantation Genetic Testing for Monogenic PGT-SR : Preimplantation Genetic Testing for Monogenic Chromosomal Structural Rearrangements PIBF : Progesterone-Induced Blocking Factor RCOG : Royal College of Obstetricians and Gynaecologists RCT : Randomised Controlled Trial RR : Relative Risk Sel NK : Sel Natural Killer SHG : Sonohysterography SLE : Systemic Lupus Erythematosus SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik TBG : Thyroxine Binding Globulin TNF-! : Tumor Necrosis Factor !

!!!

viii |!! K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !

TPO : Tiroid Peroksidase TPOAb : Tiroid Peroksidase Antibodies tTG : Tissue Transglutaminase TSH : Thyroid Stimulating Hormone T3 : Triiodothyronine T4 : Thyroxine UFH : Unfractionated Heparin USG : Ultrasound Sonography VTE : Venous Thromboembolism

!!!

K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !!!| 1!!

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kehamilan dipandang sebagai hal yang membahagiakan oleh setiap pasangan,

sehingga terjadinya keguguran merupakan suatu pengalaman yang sangat tidak

menyenangkan. Terlebih lagi bila peristiwa tersebut terjadi berulang kali. Keguguran

berulang merupakan suatu kondisi yang rumit dalam bidang reproduksi, karena

kausanya yang jarang diketahui dan masih minimnya penelitian berbasis bukti. Istilah

keguguran umumnya digunakan untuk menggambarkan suatu kejadian kegagalan

kehamilan yang ditandai dengan kematian janin dan dapat disertai ekspulsi dari janin

atau embrio tersebut, sebelum hasil konsepsi mencapai tahap yang viabel. European

Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) mendefinisikan keguguran

berulang sebagai kejadian keguguran sebanyak dua kali atau lebih sebelum usia

kehamilan 24 minggu. Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG)

mendefinisikan keguguran berulang sebagai kejadian keguguran sebanyak tiga kali

atau lebih berturut-turut sebelum usia kehamilan 24 minggu, sementara American

Society for Reproductive Medicine (ASRM) mendefinisikan keguguran berulang

sebagai dua kejadian keguguran sebelumnya. Perbedaan ini mempengaruhi insidensi

dan prevalensi keguguran berulang di negara-negara yang menggunakan pedoman

yang berbeda.1,2,3

Data registrasi dari Skotlandia menunjukkan prevalensi keguguran sebesar 5%. Data

ini didasarkan pada keguguran klinis, setelah tidak adanya periode menstruasi, atau

tes kehamilan yang positif, dan tidak termasuk keguguran pada kehamilan biokimia.

Studi oleh Nybo dkk (2000) menunjukkan prevalensi keguguran yang lebih tinggi,

yakni sekitar 10-15%.4,5 Ford dkk (2009) melaporkan prevalensi keguguran berulang

didapatkan sebesar 1-2%, ketika didefinisikan sebagai tiga keguguran berturut-turut

sebelum 20 minggu dari periode menstruasi terakhir.6 Sementara studi oleh Larsen

dkk (2013) mendapatkan prevalensi sebesar 0.8-1.4% jika hanya keguguran klinis

(dikonfirmasi dengan ultrasound dan / atau pemeriksaan histologi); sedangkan bila

ditambahkan dengan keguguran biokimia, maka prevalensinya meningkat menjadi 2-

3%.7 Prevalensi keguguran berulang yang tepat sangat sulit diperkirakan, karena

!!!

2 |!! K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !

kedua angka dalam numerator (wanita yang telah mengalami keguguran berulang)

dan denominator (wanita yang memiliki risiko keguguran berulang, semua wanita

pada usia subur, atau semua wanita yang mencoba untuk hamil) sulit didapat. Sebuah

studi retrospektif pada dokter wanita yang melaporkan tentang kehamilan mereka

sebelumnya, didapatkan sebesar 0.8% pernah mengalami keguguran berulang di

antara mereka yang telah hamil " 3 kali. Dalam studi lain, dilaporkan 1.4% wanita

dengan kehamilan " 2 kali sebelumnya telah mengalami keguguran berulang dan

dalam studi berbasis kuesioner di Denmark, didapatkan sebesar 0.8% pernah

mengalami keguguran berulang di antara wanita dengan kehamilan " 2 kali. Semua

studi diatas didefinisikan dalam populasi denominator, sehingga ditemukan bahwa

prevalensi keguguran berulang berkisar 0.8-1.4% di antara wanita dengan kehamilan

" 2 kali.4,8,9

Insidensi keguguran spontan berdasarkan data yang dikumpulkan di rumah sakit

umumnya berkisar antara 15-20%, sebesar 2% pada mereka yang 2 kali berturut-turut

dan 0.4-1% pada yang 3 kali berurutan. Sebanyak 12-15% dari kejadian tersebut

disadari, namun bila dihitung secara keseluruhan, termasuk keguguran yang tidak

disadari mencapai 2-4 kali lipat dari angka di atas. Namun angka insidensi keguguran

sebenarnya diperkirakan dapat lebih tinggi lagi di masyarakat. Hal ini disebabkan

karena tidak adanya kewajiban untuk melaporkan setiap kejadian keguguran pada

pihak yang berwenang. Kejadian keguguran mayoritas terjadi pada usia kehamilan

kurang dari 12 minggu. Apabila angka insidensi keguguran spontan adalah berkisar

antara 15-20%, maka berdasarkan perhitungan probabilitas angka insidensi keguguran

berulang diperkirakan akan dialami oleh 0.3-0.4% pasangan. Namun pada faktanya

angka insidensi keguguran berulang ternyata lebih tinggi, yaitu antara 1-2% pasangan.

Hal ini menunjukkan bahwa kejadian keguguran berulang memiliki suatu kelainan

spesifik yang mendasarinya dan bukan disebabkan oleh karena terjadi secara

kebetulan. Hal ini menjelaskan mengapa terdapat angka insidensi yang lebih tinggi

pada keguguran berulang 2 kali atau lebih.10,11,12

De la Rochebrochard dkk (2002) dalam studinya melaporkan bahwa risiko keguguran

paling tinggi di antara pasangan dimana wanita berusia " 35 tahun dan pria berusia 40

tahun.13 Prognosis pada pasangan dengan keguguran berulang tidak ditentukan oleh

!!!


parameter tunggal, namun berdasarkan karakteristik dan faktor risiko masing-masing

pasangan, seperti riwayat keguguran sebelumnya, riwayat penyakit dahulu, usia ibu,

serta faktor emosional yang mempengaruhi pasangan. Faktor - faktor tersebut sangat

penting bagi klinisi dalam merencanakan pendekatan diagnosis dan terapi.14

Kemampuan diagnosis serta tata laksana keguguran berulang merupakan kebutuhan

yang perlu diperhatikan dalam bidang endokrinologi reproduksi. Melalui buku ini

diharapkan mampu menambah wawasan dan keahlian untuk mendiagnosis dan

menatalaksana keguguran berulang pada pasien berdasarkan faktor risiko dan etiologi

yang mendasarinya sehingga dapat digunakan sebagai kebijakan atau pedoman di

Indonesia yang kemudian dapat menurunkan angka kejadian keguguran berulang

melalui terapi yang tepat.

1.2 Tujuan

1.2.1 Tujuan Umum

Tujuan pedoman ini adalah untuk memberikan panduan bagi para klinisi untuk

menangani kasus keguguran berulang

1.2.2 Tujuan Khusus

a. Membuat rekomendasi berdasarkan bukti ilmiah (scientific evidence) untuk

membantu para klinisi untuk memberikan informasi yang paling up-to-date

dalam melakukan diagnosis, evaluasi dan tata laksana keguguran berulang.

b. Memberi rekomendasi bagi rumah sakit / penentu kebijakan untuk penyusunan

protokol setempat berdasarkan pada konsensus ini.

c. Menjadi panduan dalam penanganan kasus keguguran berulang di rumah sakit

maupun pusat layanan primer.

1.3 Sasaran

Semua tenaga kesehatan yang terlibat dalam penanganan kasus keguguran berulang

termasuk dokter spesialis, dokter umum, bidan dan perawat. Panduan ini juga

diharapkan dapat diterapkan di rumah sakit maupun di pusat layanan primer, pembuat

kebijakan di lingkungan rumah sakit, institusi pendidikan, serta kelompok profesi

terkait.

!!!


1.4 Dokumen Terkait Lainnya

• Guideline of The European Society of Human Reproduction and Embryology

(ESHRE) 2017: Recurrent Pregnancy Loss

• Recurrent Pregnancy Loss : Evidence-Based Evaluation, Diagnosis and

Treatment. 2016

• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine

(ASRM) 2013. Definitions of Infertility and Recurrent Pregnancy Loss

• Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine

(ASRM) 2012. Evaluation and Treatment of Recurrent Pregnancy Loss: A

Committee Opinion.

• Guideline of Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG)

2011. The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-

Trimester and Second-Trimester Miscarriage.

!!!


BAB II

METODOLOGI

Penelusuran bukti sekunder berupa uji klinis, meta-analisis, Randomised Controlled

Trial (RCT), tinjauan sistematik, ataupun pedoman berbasis bukti sistematik

dilakukan dengan memakai kata kunci “Recurrent Pregnancy Loss” pada judul artikel

pada situs Cochrane Systematic Database Review. Penelusuran bukti primer

dilakukan dengan mesin pencari Pubmed. Pencarian dengan menggunakan kata kunci

seperti yang disebutkan di atas dengan batasan publikasi kurun waktu 10 tahun dan

publikasi bahasa inggris.

A. Penilaian – Telaah Kritis Pustaka

Setiap bukti yang diperoleh telah dilakukan telaah kritis oleh pakar dalam

bidang Ilmu Obstetri dan Ginekologi.

B. Peringkat Bukti (Hierarchy of Evidence)

Level of Evidence ditentukan berdasarkan klasifikasi yang dikeluarkan oleh

Oxford Center for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence yang

dimodifikasi untuk keperluan praktis, sehingga peringkat bukti adalah sebagai

berikut:

IA : meta-analisis, uji klinis

IB : uji klinis yang besar dengan validitas yang baik

IC : all or none

II : uji klinis tidak terandomisasi

III : studi observasional (kohort, kasus kontrol)

IV : konsensus dan pendapat ahli

C. Derajat Rekomendasi

Berdasarkan peringkat bukti, rekomendasi / simpulan dibuat sebagai berikut:

1) Rekomendasi A bila berdasar pada bukti level IA atau IB

2) Rekomendasi B bila berdasar pada bukti level IC atau II

3) Rekomendasi C bila berdasar pada bukti level III atau IV

!!!


BAB III

DEFINISI DAN FAKTOR RISIKO KEGUGURAN BERULANG

3.1 Definisi

Keguguran merupakan suatu pengeluaran hasil konsepsi sebelum janin mampu untuk

bertahan hidup di luar kandungan.4 Pada setiap negara terdapat perbedaan batas waktu

hingga janin dikatakan viabel, atau mampu bertahan hidup di luar kandungan.

Berdasarkan rekomendasi ESHRE serta RCOG batas waktu dinyatakan pada usia

gestasi 24 minggu.4 Namun menurut pendapat para ahli di Indonesia, janin dianggap

viabel pada usia gestasi diatas 20 minggu. Sehingga terminologi keguguran digunakan

sejak awal terjadinya konsepsi hingga usia gestasi 20 minggu.15

Sebanyak 10-20% keguguran terjadi pada trimester pertama atau hingga usia gestasi

12 mingggu yang disebut dengan early miscarriage. Sedangkan 1–2% keguguran

terjadi pada usia gestasi 13-20 minggu yang kemudian dikenal dengan istilah late

miscarriage.2,3,16 Keguguran berulang (recurrent miscarriage) menurut Himpunan

Endokrinologi-Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) didefinisikan apabila

kejadian keguguran yang terjadi paling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut-

turut pada usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan / atau berat janin kurang dari

500 gram. Sejumlah terminologi umum digunakan terkait kondisi keguguran berulang

berdasarkan prognosisnya. Keguguran berulang primer menjelaskan kondisi apabila

tidak terdapat riwayat bayi lahir hidup pada kehamilan sebelumnya.2,4 Sementara

keguguran berulang sekunder merupakan kejadian keguguran dengan terdapat riwayat

minimal 1 bayi lahir hidup sebelumnya.2,4 Sedangkan keguguran berulang tersier

dinyatakan pada keguguran berulang yang terjadi pada riwayat kehamilan normal

sebelumnya.2 Keguguran berulang tersier memiliki prognosis terburuk, sedangkan

prognosis paling baik terdapat pada keguguran berulang sekunder.4

Rekomendasi

Keguguran berulang (recurrent miscarriage) didefinisikan apabila kejadian

keguguran yang terjadi paling tidak sebanyak dua kali atau lebih berturut-turut pada

usia kehamilan kurang dari 20 minggu dan / atau berat janin kurang dari 500 gram

(Rekomendasi C)

Rekomendasi

!!!


3.2 Faktor Risiko

Sejumlah paparan lingkungan dan gaya hidup diperkirakan sebagai faktor risiko pada

keguguran berulang. Maka, modifikasi terhadap kedua hal tersebut diharapkan dapat

mengurangi peluang terjadinya keguguran. Pada bagian ini akan dibahas mengenai

beberapa faktor risiko pada keguguran berulang.4

3.2.1 Usia

Pada studi prospektif oleh Nybo dkk (2000) mengenai hubungan antara usia ibu

dengan risiko keguguran secara berturut didapatkan: 12-19 tahun (13%), 20-24 tahun

(11%), 25-29 tahun (12%), 30-34 tahun (15%), 35-39 tahun (25%) 40-44 tahun,

(51%) dan " 45 tahun (93%). Terlihat bahwa risiko keguguran meningkat paling

signifikan pada usia 35 tahun. Studi lainnya mengatakan bahwa peningkatan usia

pada wanita (terutama diatas 35 tahun) berhubungan dengan risiko subfertilitas,

anomali janin, kematian janin, dan komplikasi obstetri.5,17 (Level of Evidence III)

Studi oleh Habbema dkk (2015) mengatakan bahwa pada pasangan yang ingin

memiliki anak, maka wanita harus mulai mencoba untuk hamil ketika berusia 31

tahun atau lebih muda sehingga memiliki kesempatan setidaknya 90% untuk memiliki

dua anak. Jika IVF bukan menjadi pilihan, maka usia wanita harus tidak lebih dari 27

tahun. Sementara jika ingin memiliki keluarga dengan satu anak, maka harus mulai

mencoba untuk hamil sebelum usia 32, atau pada usia 35 tahun jika IVF adalah

pilihan.18 (Level of Evidence III)

Berdasarkan 2 studi kohort oleh Cauchi dkk (1991) pada 284 wanita didapatkan

bahwa usia wanita yang kurang dari 30 tahun berkorelasi secara signifikan dengan

tingkat keberhasilan pada kehamilan, sementara pada usia diatas 30 tahun merupakan

faktor risiko terjadinya keguguran berulang.19 Sebuah studi kohort deskriptif yang

dilakukan selama 5 tahun terhadap 987 pasangan dengan keguguran berulang

ditemukan adanya penurunan yang signifikan pada peluang kelahiran hidup seiring

bertambahnya usia pada wanita. Studi kohort lainnya untuk mengetahui faktor-faktor

terkait keguguran pada 696 wanita dengan riwayat keguguran berulang, didapatkan

bahwa pada wanita berusia " 35 tahun memiliki dua kali lipat risiko keguguran

!!!


dibandingkan dengan wanita berusia < 35 tahun (OR 1.99; 95% CI 1.45-2.73). Selain

itu, studi oleh Sharma dkk (2015) menemukan adanya peningkatan risiko kejadian

keguguran berulang terkait bertambahnya usia pada pria.4,20,21 (Level of Evidence III)

Wanita berusia di atas 40 tahun memiliki risiko keguguran berulang yang lebih tinggi

dan memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia

lebih muda. Pada pasangan yang didiagnosis dengan keguguran berulang, usia

merupakan faktor risiko penting karena dapat mempengaruhi prosedur diagnostik dan

pengambilan keputusan terkait pilihan terapi.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Risiko keguguran didapatkan paling rendah pada wanita berusia 20-35 tahun

(Rekomendasi C)

Risiko keguguran meningkat dengan cepat setelah usia 40 tahun disertai dengan

prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia lebih muda

(Rekomendasi C)

3.2.2 Stres

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa stress selama kehamilan berhubungan

dengan peningkatan risiko terhadap luaran kehamilan. Namun, saat ini belum ada

studi yang menunjukkan secara jelas adanya hubungan antara stress terhadap risiko

keguguran ataupun keguguran berulang. Dalam studi kasus kontrol pada 301 wanita

dengan keguguran berulang dan 1813 wanita tanpa keguguran berulang, ditemukan

bahwa tingkat stress yang tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (41.2%)

dibandingkan dengan kontrol (23.2%). Selain itu, depresi tingkat sedang hingga berat

didapatkan 5 kali lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang.22

(Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Studi oleh Nepomnaschy dkk (2006) pada 22 kehamilan menunjukkan adanya

hubungan antara stres selama kehamilan dengan kejadian keguguran (p < 0.05),

dimana hal ini dilihat berdasarkan kadar kortisol yang lebih tinggi selama

kehamilan.23 Sementara studi oleh Plana-Ripoll dkk (2016) menunjukkan bahwa

stress tidak terbukti sebagai faktor yang menyebabkan terjadinya keguguran.24


Secara keseluruhan, beberapa studi menunjukkan bahwa ada hubungan antara stress

dan keguguran, namun tidak memberikan informasi apakah stress tersebut merupakan

hasil dari keguguran berulang, atau apakah stress dapat menjadi faktor penyebab

keguguran berulang berikutnya.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Stress berhubungan dengan keguguran berulang, namun tidak ada bukti yang

menunjukkan bahwa stress merupakan penyebab langsung pada keguguran

(Rekomendasi C)

3.2.3 Pekerjaan atau Paparan Lingkungan

Studi oleh Ajayi dkk (2012) mendapatkan kadar serum zinc, tembaga, dan vitamin E

yang secara signifikan lebih rendah (p < 0.05) dan kadar serum selenium, timbal, dan

cadmium secara signifikan lebih tinggi (p < 0.05) pada 35 wanita dengan keguguran

berulang dibandingkan dengan 34 kontrol. Hal ini dapat menunjukkan bahwa paparan

logam berat (cadminium dan timbal) dan kurangnya mikronutrien (zinc, tembaga, dan

vitamin E) dapat menyebabkan keguguran pada wanita dengan riwayat keguguran

berulang.25 Pada studi yang lain oleh Pathak dkk (2010) didapatkan adanya hubungan

antara kadar pestisida organoklorin yang tinggi dengan kejadian keguguran

berulang.26 (Level of Evidence III)

Studi oleh Guirguis dkk mendapatkan adanya peningkatan risiko keguguran pada

pekerja wanita yang terpapar gas anestesi di ruang operasi dan pemulihan (n = 8032)

dibandingkan dengan pekerja wanita yang tidak terpapar (n = 2525) (OR 1.98; 95%

CI 1.53 - 2.56, p < 0.05).27 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Pekerjaan dan paparan lingkungan (logam berat, pestisida, defisiensi mikronutrien)

berhubungan dengan peningkatan risiko keguguran pada wanita dengan keguguran

berulang (Rekomendasi C)

3.2.4 Endometritis Kronis

Endometritis kronis ditandai dengan adanya infiltrasi sel plasma di endometrium yang

berhubungan dengan berbagai organisme patogen. Terdapat beberapa studi yang

menunjukkan prevalensi endometritis kronis sebesar 7-58% pada wanita dengan

keguguran berulang. Namun, tidak ada studi yang membandingkan endometritis pada

wanita dengan keguguran berulang dengan kontrol ataupun studi yang membahas

mengenai nilai prediktif untuk tes positif pada endometritis. Oleh karena itu,

diperlukan studi lebih lanjut, termasuk studi observasional prospektif dan RCT

sebelum merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan

endometritis.28,29 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Meskipun studi menunjukkan prevalensi endometritis kronis pada wanita dengan

keguguran berulang. Namun, masih diperlukan studi lebih lanjut sebelum

merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan endometritis

(Rekomendasi C)

3.2.5 Merokok

Merokok sangat berhubungan dengan komplikasi kehamilan dan luaran neonatal,

termasuk kehamilan ektopik, kematian janin, plasenta previa, kelahiran prematur,

berat badan lahir rendah, dan anomali kongenital. Studi oleh Winter dkk (2002) pada

1196 kehamilan didapatkan adanya hubungan antara merokok selama kehamilan

dengan peningkatan yang signifikan terhadap risiko keguguran (OR 2.00; 95% CI

1.27 – 3.15).30 (Level of Evidence III)

Pada sebuah studi retrospektif didapatkan peningkatan risiko keguguran yang

signifikan pada kelompok wanita hamil yang terpapar asap rokok (perokok pasif)

dibandingkan dengan kontrol (bebas asap rokok). Berdasarkan durasi paparan,

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


Rekomendasi




3.2.4 Endometritis Kronis

Endometritis kronis ditandai dengan adanya infiltrasi sel plasma di endometrium yang

berhubungan dengan berbagai organisme patogen. Terdapat beberapa studi yang

menunjukkan prevalensi endometritis kronis sebesar 7-58% pada wanita dengan

keguguran berulang. Namun, tidak ada studi yang membandingkan endometritis pada

wanita dengan keguguran berulang dengan kontrol ataupun studi yang membahas

mengenai nilai prediktif untuk tes positif pada endometritis. Oleh karena itu,

diperlukan studi lebih lanjut, termasuk studi observasional prospektif dan RCT

sebelum merekomendasikan untuk dilakukannya skrining pada wanita dengan

endometritis.28,29 (Level of Evidence III)

Rekomendasi




(Rekomendasi C)

3.2.5 Merokok

Merokok sangat berhubungan dengan komplikasi kehamilan dan luaran neonatal,

termasuk kehamilan ektopik, kematian janin, plasenta previa, kelahiran prematur,

berat badan lahir rendah, dan anomali kongenital. Studi oleh Winter dkk (2002) pada

1196 kehamilan didapatkan adanya hubungan antara merokok selama kehamilan

dengan peningkatan yang signifikan terhadap risiko keguguran (OR 2.00; 95% CI

1.27 – 3.15).30 (Level of Evidence III)

Pada sebuah studi retrospektif didapatkan peningkatan risiko keguguran yang

signifikan pada kelompok wanita hamil yang terpapar asap rokok (perokok pasif)

dibandingkan dengan kontrol (bebas asap rokok). Berdasarkan durasi paparan,

!!!


didapatkan risiko keguguran yang lebih tinggi pada paparan dengan durasi " 1 jam /

hari dibandingkan dengan durasi < 1 jam / hari (OR 4.75; 95% CI 3.23 – 6.99 vs OR

2.30; 95% CI 1.50 - 3.52).31 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Merokok berdampak negatif terhadap peluang kelahiran hidup. Maka, bagi wanita

yang merokok selama kehamilan direkomendasikan untuk berhenti merokok

(Rekomendasi C)

3.2.6 Obesitas

Obesitas memiliki dampak yang signifikan terhadap kesehatan reproduksi wanita.32,33

Studi meta-analisis menunjukkan peningkatan indeks massa tubuh (IMT)

berhubungan dengan subfertilitas, luaran yang buruk pada terapi fertilitas, dan

keguguran.34 Pada tinjauan sistematis oleh Boots dkk (2011) yang mengevaluasi

obesitas sebagai faktor risiko terhadap keguguran berulang pada 1644 wanita obesitas

dan 3288 kontrol didapatkan prevalensi keguguran berulang yang lebih tinggi pada

wanita obesitas dibandingkan dengan wanita dengan IMT normal (0.4% vs 0.1%; OR

3.51; 95% CI 1.03 – 12.01).35 (Level of Evidence 1A)

Misra dkk (2009) mengatakan bahwa etnisitas berhubungan dengan risiko terhadap

kesehatan yang ditimbulkan oleh obesitas, sehingga IMT kurang dari 27 kg/m2 lebih

direkomendasikan daripada IMT 30 kg/m2 untuk populasi Asia.36 Sementara IMT

yang direkomendasikan oleh ESHRE adalah 20-25 kg/m2 4 (Level of Evidence IV)

Pada studi kasus-kontrol yang besar menunjukkan bahwa berat badan kurang (IMT <

18.5 kg/m2) secara signifikan berhubungan dengan keguguran trimester pertama (OR

1.72; 95% CI 1.17-2.53).37 Studi oleh Bellver dkk (2003) menunjukkan bahwa

didapatkan tingkat keguguran yang lebih tinggi pada wanita dengan IMT < 20 kg/m2

(18.2%) dibandingkan dengan wanita dengan IMT normal.38 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Wanita dengan obesitas (IMT > 30 kg/m2) secara signifikan meningkatkan komplikasi

pada kehamilan, menurunkan peluang kelahiran hidup, dan berdampak negatif

terhadap kesehatan secara umum (Rekomendasi A)

Wanita dengan berat badan kurang (IMT <18.5 kg/m2) secara signifikan memiliki

risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya keguguran, terutama pada keguguran

trimester pertama (Rekomendasi C)

Direkomendasikan mempertahankan IMT dalam rentang 20-25 kg/m2

(Rekomendasi C)

3.2.7 Kafein

Studi observasional telah melaporkan adanya hubungan antara asupan kafein dengan

risiko keguguran.39 Hal ini juga dibuktikan melalui studi kasus-kontrol retrospektif

oleh Stefanidou dkk (2011) yang menunjukkan adanya hubungan linier antara jumlah

asupan kafein harian dengan risiko keguguran berulang. Didapatkan OR keguguran

berulang pada wanita dengan asupan kafein yang sedang (150-300 mg/hari) atau

tinggi (>300 mg/hari) selama periode perikonsepsi dan awal kehamilan dibandingkan

dengan wanita dengan asupan kafein yang ringan (<150 mg/hari) adalah 3.045 ( 95%

CI 1.23-7.28) dan 16.016 (95% CI 6.54-39.61).40 (Level of Evidence III)

CYP1A2 merupakan enzim yang berperan pada metabolisme kafein. Pada studi ini

dilaporkan adanya peningkatan risiko keguguran berulang secara signifikan pada

wanita yang memiliki alel CYP1A2*1F homozigot dengan terhadap asupan kafein

harian.41 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Terdapat hubungan linier antara jumlah asupan kafein harian dengan risiko keguguran


3.2.8 Alkohol

Alkohol memiliki dampak negatif yang nyata terhadap kehamilan dan janin (Fetal

Alcohol Syndrome). Sebagian besar studi telah menunjukkan bahwa mengkonsumsi

alkohol selama kehamilan akan meningkatkan risiko keguguran, dengan ambang

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


batas antara 2-4 kali mengkonsumsi alkohol per minggu.42,43 Peningkatan risiko

terhadap keguguran ditemukan pada wanita hamil yang mengkonsumsi alkohol secara

teratur (minimal seminggu sekali) (OR 1.46; 95%CI 1.16-1.85) dan pada kelompok

yang mengkonsumsi lebih dari 14 unit alkohol per minggu (OR 1.64; 95%CI 1.09-

2.47) dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak mengkonsumsi alkohol

sama sekali.37 Suatu studi potong lintang membuktikan bahwa mengkonsumsi alkohol

lebih dari lima kali per minggu berhubungan dengan penurunan jumlah sperma dan

potensi reproduksi.44 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan faktor risiko keguguran dan terbukti

menimbulkan gangguan pada kehamilan dan janin (Fetal Alcohol Syndrome)

(Rekomendasi C)

Pasangan dengan keguguran berulang disarankan untuk membatasi konsumsi alkohol

(Rekomendasi C)

Rekomendasi

!!!


BAB IV

DIAGNOSIS KEGUGURAN BERULANG

4.1 Anamnesis

Anamnesis memiliki peranan penting dalam alur tata laksana keguguran berulang. Hal

yang ditanyakan dalam anamnesis pada kejadian keguguran berulang terkait faktor

resiko dan prognosis. Konsep dari penyebab kejadian keguguran berulang dapat

diakibatkan oleh faktor yang terkait dengan hasil konsepsi dan faktor maternal.

Pertumbuhan dan perkembangan hasil konsepsi tentunya tidak hanya berasal dari

faktor eksternal saja, tetapi juga faktor internal janin, seperti kromosom dan gen. Oleh

karena itu, berbagai kasus dari kejadian keguguran berulang telah banyak diteliti dan

umumnya dapat diklasifikasikan sebagai akibat dari kelainan kromoson (paternal

maupun hasil konsepsi), kelainan anatomi, kelainan endokrin (melibatkan hormon-

hormon metabolik maupun reproduksi), kelainan imunologi, dan gangguan koagulasi.

Diperkirakan hanya sekitar 30% dari kasus keguguran berulang yang dapat diketahui

penyebabnya sementara sisanya termasuk dalam kategori idiopatik.4,15

(Level of Evidence IV)

Saat kunjungan pertama pada pasien yang dirujuk dengan keguguran berulang, dokter

harus meninjau riwayat pasien terlebih dahulu, yakni meliputi riwayat medis, riwayat

obstetri, dan riwayat keluarga. Selain itu, dilakukan juga anamnesis mengenai gaya

hidup keduanya baik dari pasangan pria maupun wanita.1 Studi telah menunjukkan

dampak dari gaya hidup terhadap risiko keguguran berulang, diantaranya adalah

merokok, mengkonsumsi alkohol berlebihan, obesitas maupun berat badan kurang.4


Selain faktor gaya hidup, informasi lain yang harus dikumpulkan mengenai riwayat

penyakit dahulu yang mungkin berhubungan dengan keguguran berulang, termasuk

anamnesis ada tidaknya faktor trombofilia, SOPK, dan diabetes, atau riwayat penyakit

keluarga seperti trombofilia herediter. Riwayat medis dan keluarga dapat membantu

dalam memilih pemeriksaan yang relevan terhadap masing - masing pasien

(berdasarkan usia, kesuburan/sub-fertilitas, riwayat kehamilan, riwayat keluarga, dan

riwayat pengobatan sebelumnya). Menurut ESHRE, beberapa pemeriksaan diagnostik

!!!


dapat dilakukan pada pasien dengan keguguran berulang meskipun tidak disarankan

untuk semua pasangan, hanya relevan pada pasangan keguguran berulang tertentu

saja, misalnya: (a) Uji prolaktin pada wanita dengan gejala klinis hiperprolaktinemia

(oligo-amenore); (b) Penentuan klasifikasi HLA II pada wanita dengan keguguran

berulang sekunder setelah kelahiran anak laki-laki.45; dan (c) Penilaian fragmentasi

DNA sperma, dimana bisa lebih relevan pada laki-laki dengan gaya hidup yang tidak

sehat (merokok, alkohol, olahraga yang berlebihan, dan berat badan yang tidak

sehat).4 (Level of Evidence IV)

Pemeriksaan lain dapat menjadi kurang relevan pada pasangan tertentu. Misalnya,

pemeriksaan kariotipe orang tua kurang relevan pada pasangan dengan usia wanita di

atas 39, kurang dari 3 kali mengalami keguguran, dan tidak ditemukan pada riwayat

penyakit keluarga, karena pada pasangan ini kemungkinan menjadi carrier translokasi

sangat rendah (di bawah 2.2%).46 (Level of Evidence III)

Tidak ada studi yang menghubungkan antara riwayat medis atau keluarga dengan

analisis genetik dari jaringan kehamilan, pmeriksaan antiphospholipid syndrome

(APS), skrining tiroid, antinuclear antibodies (ANA), atau penilaian terhadap anatomi

uterus. Usia wanita dan riwayat jumlah keguguran sebelumnya merupakan faktor

yang terbukti secara konsisten berdampak pada prognosis.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Riwayat medis dan keluarga dapat digunakan dalam menentukan pilihan pemeriksaan

diagnostik yang relevan pada keguguran berulang (Rekomendasi C)

Prognosis keguguran berulang direkomendasikan berdasarkan pada usia wanita dan

riwayat jumlah keguguran sebelumnya (Rekomendasi C)

4.2 Pemeriksaan

4.2.1 Skrining Faktor Genetik

4.2.1.1 Analisis Genetik pada Jaringan Kehamilan

Ada dua jenis kelainan yang umum terjadi pada early pregnancy loss, yakni

perkembangan dan genetik. Pada pemeriksaan embrioskopi, visualisasi langsung pada

Rekomendasi

!!!


embrio atau awal janin dalam rahim menunjukkan bahwa kelainan ini terjadi pada 86-

91% dari keguguran.47 (Level of Evidence III)

Sebuah tinjauan sistematis oleh van den Berg dkk (2012) menunjukkan bahwa

prevalensi kelainan kromosom dalam keguguran sporadis tunggal adalah 45% (95%

CI 38-52; 13 studi; n = 7012 sampel), sedangkan prevalensi kelainan kromosom pada

keguguran berikutnya setelah sebelumnya mengalami keguguran berulang adalah

sebanding, yakni sebesar 39% (95% CI 29-50; 6 studi; n = 1359 sampel).48

(Level of Evidence IA)

Studi oleh Marthur dkk (2014) melakukan analisis pada kehamilan atau jaringan janin

untuk memastikan apakah early pregnancy loss disebabkan oleh embrio atau janin

yang abnormal secara genetik (aneuploidi).49 Pada beberapa studi sebelumnya telah

menggunakan berbagai teknik genetika seperti kariotipe konvensional, Fluorescence

In Situ Hybridization (FISH), atau Array–based Comparative Genomic Hybridization

(Array-CGH)). Dari berbagai teknik genetika tersebut, Array CGH merupakan teknik

yang lebih baik dan merupakan teknik yang saat ini lebih dipilih karena dapat melihat

semua kromosom dan tidak memiliki keterbatasan seperti pada kariotipe konvensional

dan FISH.49,50 (Level of Evidence III)

Aneuploidi merupakan penyebab keguguran pada wanita, dan frekuensi aneuploid

pada early pregnancy loss meningkat seiring dengan bertambahnya usia pada wanita.

Analisis genetik dari jaringan kehamilan memiliki manfaat untuk memberikan

penjelasan (konseling) kepada pasien terkait penyebab terjadinya keguguran dan

selanjutnya membantu dalam menentukan apakah pemeriksaan atau terapi lebih lanjut

diperlukan atau tidak.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Analisis genetik pada jaringan kehamilan tidak secara rutin direkomendasikan, tetapi

dapat dilakukan untuk memberikan penjelasan (konseling) kepada pasien terkait

penyebab terjadinya keguguran dan membantu dalam menentukan perlu atau tidaknya

pemeriksaan atau terapi lebih lanjut (Rekomendasi C)

Teknik Array-CGH direkomendasikan untuk analisis genetik pada jaringan

Rekomendasi

!!!


kehamilan, berdasarkan pada penurunan efek kontaminasi pada maternal

(Rekomendasi C)

4.2.1.2 Analisis Genetik Parental

Pada sebuah studi kohort retrospektif, ditemukan kariotipe parental yang abnormal

sebesar 1.9% (n = 20432) pada pasangan dengan keguguran berulang yang dirujuk

untuk melakukan pemeriksaan genetik.51 Studi retrospektif lainnya pada 795

pasangan dengan riwayat keguguran sebanyak dua kali atau lebih, ditemukan kelainan

kromosom pada 3.5% pasangan. Sementara pada pasangan karier ditemukan tingkat

keguguran selanjutnya lebih tinggi dan tingkat kelahiran hidup yang lebih rendah,

meskipun didapatkan tingkat kelahiran hidup kumulatifnya sebesar 64%.52 Keguguran

berikutnya telah terbukti bergantung pada sifat kelainan kariotipe parental dengan

lebih banyak keguguran pada jenis karier reciprocal translocation dan inversion

dibandingkan dengan jenis translokasi Robertsonian atau jenis kelainan lainnya.53,54


Pemeriksaan kariotipe parental dapat direkomendasikan pada pasangan dengan

keguguran berulang hanya setelah dilakukan penilaian risiko individu. Kariotipe

parental dapat direkomendasikan berdasarkan riwayat genetik (misalnya dalam kasus

kelahiran anak sebelumnya dengan kelainan kongenital, kelainan ketidakseimbangan

kromosom dalam keluarga, atau terdeteksinya translokasi dalam jaringan kehamilan).

Sementara untuk pasangan lain, manfaat yang didapatkan dari pemeriksaan ini

terbatas karena kemungkinan untuk ditemukannya kelainan sangat rendah, seperti

pada pasangan dengan usia wanita di atas 39 tahun, kurang dari 3 kali mengalami

keguguran dan tidak ditemukan pada riwayat penyakit keluarga, dimana pada

pasangan ini kemungkinan menjadi karier translokasi sangat rendah.46


Rekomendasi

Pemeriksaan kariotipe parental tidak direkomendasikan secara rutin pada pasangan

dengan keguguran berulang. Namun, pemeriksaan ini dapat dilakukan setelah

penilaian risiko individual (Rekomendasi C)

Rekomendasi

!!!


4.2.2 Skrining Trombofilia

4.2.2.1 Trombofilia Herediter

Beberapa penyebab predisposisi genetik pada pasien Venous Thromboembolism

(VTE) telah diidentifikasi dan saat ini diuji pada pasien yang mengalami

tromboembolik maupun pada anggota keluarga mereka. Berdasarkan studi oleh Bates

dkk (2016) terkait VTE, nilai pemeriksaan dan terapi masih kontroversial.55 Faktor

genetik trombofilia telah dievaluasi pada wanita dengan keguguran berulang karena

dianggap sebagai faktor penyebab keguguran berulang dan dikaitkan dengan

komplikasi obstetrik yang berat, dimana termasuk mutasi faktor V Leiden, mutasi

protrombin, Protein C, Protein S dan defisiensi antitrombin.4 (Level of Evidence IV)

Tidak terdapat hubungan antara keguguran berulang dengan trombofilia herediter.

Rekomendasi untuk tidak melakukan skrining trombofilia herediter pada wanita yang

mengalami keguguran berulang sejalan dengan rekomendasi dari Guideline on VTE,

thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy of the American College of

Chest Physicians.56 Namun jika didapatkan faktor risiko tambahan pada trombofilia

herediter (misalnya anggota keluarga dengan trombofilia herediter, atau VTE

sebelumnya), maka dapat dipertimbangkan untuk melakukan skrining. Selain itu,

dalam konteks penelitian, skrining dapat dipertimbangkan untuk memberikan data

yang lebih lanjut mengenai dampak trombofilia pada wanita yang mengalami

keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)

Penanda trombofilia dapat meningkat atau menurun selama kehamilan karena adanya

perubahan fisiologis.57 (Level of Evidence III)

Interpretasi yang tepat dari hasil dan diagnosis trombofilia herediter didapatkan pada

faktor mutasi DNA V Leiden dan protrombin 20210A, namun dapat menjadi masalah

pada antitrombin, protein C, dan terutama protein S. Oleh karena itu, dianjurkan

untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah keguguran.4


!!!


Rekomendasi

Pada wanita dengan keguguran berulang, tidak direkomendasikan untuk melakukan

skrining trombofilia herediter kecuali dalam konteks penelitian, atau pada wanita

yang memiliki faktor risiko tambahan untuk trombofilia (Rekomendasi C)

Disarankan untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah

keguguran (Rekomendasi C)

4.2.2.2 Trombofilia yang Didapat

Trombrofilia yang didapat mengacu pada Antiphospholipid Syndrome (APS). APS

didiagnosis berdasarkan adanya antibodi antifosfolipid yang persisten dan trombosis

vaskular dan/atau komplikasi kehamilan.58 Terdapat tiga antibodi antifosfolipid yang

relevan secara klinis (antibodi yang terkait dengan thrombosis), yakni Lupus

Anticoagulant (LA), antibodi antikardiolipin (ACA, IgG dan IgM), dan antibodi !2

glikoprotein I (a!2GPI, IgG dan IgM). Pada kriteria klinis, “tiga atau lebih keguguran

berulang idiopatik sebelum usia kehamilan 10 minggu, dengan tanpa adanya kelainan

anatomi maternal atau hormonal dan kelainan kromosom paternal dan maternal”

merupakan salah satu kriteria klinis yang dapat mengarah pada diagnosis APS.58


Pada studi kohort retrospektif, didapatkan tidak ada perbedaan pada jumlah

keguguran, urutan kehamilan, atau usia maternal antara wanita dengan keguguran

berulang dan APS dan wanita dengan keguguran berulang idiopatik. Oleh karena itu,

skring APS dapat disarankan untuk semua wanita dengan riwayat dua kali atau lebih,

berturut-turut maupun tidak pada keguguran.59 (Level of Evidence III)

Skrining antibodi antifosfolipid dapat memberikan informasi untuk diagnosis APS

dan terapi yang memungkinkan. Selain itu, skrining memiliki nilai pada wanita

dengan keguguran berulang terkait dengan kemungkinan penyebabnya (seperti

diketahui bahwa aPL berperan dalam patogenesis keguguran berulang melalui

aktivasi komplemen), dan mencegah komplikasi kehamilan yang terkait dengan APS

(pre-eklampsia, komplikasi yang dimediasi plasenta, dan kematian neonatal).60,61


Rekomendasi

!!!


Skrining antibodi a!2GPI dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran

berulang. Hasil penelitian prospektif terbaru menunjukkan bahwa penurunan antibodi

a#2GPI (IgM) dengan terapi antikoagulan berkorelasi dengan luaran kehamilan yang

lebih baik.62 (Level of Evidence III)

Meskipun interval waktu untuk pemeriksaan antibodi LA, ACA dan a!2GPI setelah

keguguran tidak diketahui, umumnya dianggap tepat pada interval waktu 6 minggu.

Berdasarkan kriteria Miyakis untuk diagnosis APS diperlukan konfirmasi hasil

pemeriksaan minimal setelah 12 minggu.58 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Pada wanita dengan keguguran berulang direkomendasikan untuk melakukan skrining

antibodi antifosfolipid (LA dan ACA [IgG dan IgM] setelah 2 kali keguguran

(Rekomendasi C)

Pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan untuk melakukan

skrining aB2GPI setelah 2 kali keguguran (Rekomendasi C)

Skrining antibodi LA, ACA dan a!2GPI dapat dilakukan dalam interval waktu 6

minggu setelah keguguran dan konfirmasi hasil skrining minimal setelah 12 minggu

(Rekomendasi C)

4.2.3 Skrining Imunologi

4.2.3.1 Human Leukocyte Antigen (HLA)

Sebuah studi meta-analisis oleh Beydoun dkk (2005) menunjukkan bahwa pembagian

alel di lokus HLA-A, -B dan –C tidak ditemukan frekuensi yang berbeda antara

kelompok pasangan keguguran berulang dengan kelompok kontrol dimana pembagian

alel dalam lokus HLA-DR didapatkan meningkat secara signifikan.63


Sementara pada sebuah studi oleh Aruna dkk (2011) yang menggunakan pemeriksaan

HLA berbasis DNA, tidak ditemukan adanya peningkatan HLA-DR pada pasangan

dengan keguguran berulang.64 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Belum didapatkan cukup bukti yang menunjukkan hubungan antara luaran kehamilan

berikutnya dengan polimorfisme HLA pada wanita atau pasangan dengan keguguran

berulang. Pada kompatibilitas HLA dan alel HLA-C pada pasangan, didapatkan

hubungan yang tidak konsisten terhadap keguguran berulang, sementara didapatkan

hubungan yang lemah terhadap alel HLA-G spesifik pada wanita dengan keguguran

berulang. Pemeriksaan HLA-DR (atau gen HLA klasik lainnya) pada wanita dengan

keguguran berulang tidak direkomendasikan dalam praktek klinis.4


Rekomendasi

Tidak direkomendasikan melakukan pemeriksaan HLA dalam praktek klinis pada

wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

4.2.3.2 Sitokin

Secara umum, pemeriksaan kadar sitokin dalam darah perifer tidak cukup informatif

kecuali pada TNF-! yang berperan sebagai penanda pada tingkat inflamasi sistemik.

Kadar plasma TNF-! yang tinggi dilaporkan meningkatkan risiko keguguran pada

wanita dengan keguguran berulang dan rasio yang tinggi antara TNF-! dan TNF-

!/IL10 ditemukan pada wanita dengan euploid dibandingkan dengan keguguran

aneuploid.66,67 Wanita dengan keguguran berulang sekunder tampaknya memiliki

kadar plasma TNF-! yang secara signifikan lebih tinggi pada awal kehamilan

dibandingkan dengan wanita dengan keguguran berulang primer.68 Berdasarkan studi

oleh Lee dkk (2013) ditemukan peningkatan persentase yang signifikan dari sel Th1

yang mengekspresikan TNF-! intraseluler dalam limfosit darah perifer dan

peningkatan yang signifikan pada rasio TNF-! / IL10 Th-cell pada pasien keguguran

berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.69 Tingkat kadar plasma atau

produksi in-vitro dari banyak sitokin dipengaruhi oleh polimorfisme pada gen-gen

sitokin, yang juga telah dieksplorasi pada wanita yang mengalami keguguran


Pada studi meta-analisis oleh Zhang dkk (2012) didapatkan hubungan antara TGFB1

atau gen polimorfisme TNF-! dengan keguguran berulang.71 Namun, belum

Rekomendasi

!!!


ditemukan polimorfisme pada gen sitokin yang relevan berhubungan dengan

keguguran berulang, kecuali hubungan yang lemah pada genotipe 1082 IL10.72


Studi mengenai peran sitokin terhadap terjadinya keguguran berulang cukup

kompleks karena fungsi sitokin dapat berubah sesuai dengan lama kehamilan dan

produksi sitokin di limfosit darah. Selain itu, konsentrasi sitokin plasma jelas berbeda

dari yang ada di uterus dan secara teknis sulit untuk melakukan pengukuran sitokin di

jaringan endometrium, jaringan desidua atau flushings endometrium. Meskipun studi

telah menunjukkan adanya hubungan antara TNF-! dan keguguran berulang,

relevansi pemeriksaan secara rutin masih belum jelas.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Pemeriksaan sitokin tidak direkomendasikan untuk dilakukan dalam praktek klinis

pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

Polimorfisme sitokin tidak direkomendasikan untuk diperiksa pada wanita dengan

keguguran berulang (Rekomendasi A)

4.2.3.3 Antinuclear Antibodies (ANA)

ANA adalah antibodi yang ditujukan terhadap berbagai komponen inti sel, sering

dideteksi pada pasien dengan penyakit autoimun. Studi oleh Christiansen dkk

mengatakan bahwa 10 dari 12 studi kasus-kontrol menemukan adanya peningkatan

prevalensi ANA pada wanita dengan keguguran berulang.74,75 Pada suatu studi

prospektif, ditemukan tingkat keguguran yang lebih tinggi pada ANA-positif

dibandingkan dengan ANA-negatif pada wanita dengan keguguran berulang, namun

studi oleh Ogasawara dkk menunjukkan bahwa ANA tidak dapat memprediksi adanya

keguguran baru.76,77 (Level of Evidence III)

Pemeriksaan ANA pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan

karena sebagian besar studi kasus-kontrol menunjukkan adanya hubungan antara

ANA dengan keguguran berulang, selain itu terdapat beberapa bukti bahwa ANA

berdampak negatif terhadap prognosis.78 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Pemeriksaan Antinuclear Antibodies (ANA) dapat dipertimbangkan untuk dilakukan


4.2.3.4 Natural Killer Cells (Sel NK)

Pemeriksaan sel NK pada keguguran berulang dapat dibagi menjadi (1) analisis flow-

cytometric atau tes sitotoksisitas sel NK di limfosit darah perifer sebelum atau selama

kehamilan dan (2) sel NK pada biopsi endometrium sebelum kehamilan atau jaringan

desidual dari keguguran dan terminasi kehamilan. Pada beberapa studi, ditemukan

bahwa persentase sel CD56+ NK dalam darah perifer yang diambil sebelum

kehamilan secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang

dibandingkan dengan kelompok kontrol.79,80 Studi oleh Lachepelle dkk menunjukkan

bahwa sel CD56bright secara signifikan lebih rendah pada biopsi endometrium wanita

dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol.81


Berdasarkan beberapa studi yang menganalisis sel NK dalam limfosit darah perifer

sebelum atau selama kehamilan, terdapat hubungan yang tidak signifikan dengan

kejadian keguguran berulang. Selain itu, didapatkan frekuensi sel NK antara

endometrium dan darah perifer yang signifikan sangat berbeda.4


Rekomendasi

Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan pemeriksaan sel NK baik dari

darah perifer ataupun jaringan endometrium pada wanita dengan keguguran berulang

(Rekomendasi C)

4.2.3.5 Tes Imunologi Lainnya

Pada studi kohort retrospektif, antibodi anti-HLA I atau II dapat dideteksi melalui

peningkatan frekuensi yang signifikan pada kelompok kontrol multipara

dibandingkan dengan wanita dengan keguguran berulang.82 Selain itu sebuah studi

menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang memiliki kadar IgG tTG

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


(Tissue Transglutaminase) antibodi serum yang signifikan lebih tinggi dibandingkan

dengan kelompok kontrol.83 (Level of Evidence III)

Secara keseluruhan, tidak ada bukti yang menunjukkan nilai dari pemeriksaan

antibodi anti-HLA dalam skrining pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak

direkomendasikan untuk mengukurnya pada kelompok wanita tersebut.4


Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan anti-HLA antibodi pada


4.2.4 Skrining Faktor Metabolik dan Endokrinologi

4.2.4.1 Disfungsi Tiroid

Hormon tiroid sangat penting untuk perkembangan janin. Sebuah tinjauan baru pada

fungsi tiroid dan reproduksi menyimpulkan bahwa gangguan hormon tiroid dan

peningkatan kadar Tiroid Peroksidase (TPO) Antibodies (TPOAb) berhubungan

dengan gangguan folikulogenesis, spermatogenesis, fertilisasi dan embriogenesis.4,84


4.2.4.1.1 Hipertiroid

Hipertiroid paling sering adalah penyakit Graves, ditemukan pada 0.1-0.4% pada

wanita hamil. Wanita hamil dengan hipertiroidisme memiliki peningkatan risiko

terhadap komplikasi kehamilan termasuk keguguran, pre-eklampsia, kelahiran

prematur, dan gagal jantung kongestif. Namun, tidak ada penelitian yang menemukan

adanya hubungan antara hipertiroidisme dengan keguguran berulang.85


4.2.4.1.2 Hipotiroid

Sebuah studi pada 163 wanita (tidak sedang hamil) dengan riwayat keguguran

berulang dan 170 kontrol, didapatkan prevalensi hipotiroid berdasarkan kadar serum

T3 (Triiodothyronine), T4 (Thyroxine) dan TSH (Thyroid Stimulating Hormone) lebih

tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (4.29%) dibandingkan dengan

Rekomendasi

!!!


kelompok kontrol (0.61%), tetapi tidak didapatkan perbedaan risiko keguguran

berulang antara 8 hipotiroid dan 325 wanita eutiroid (OR 7.6; 95% CI 0.92-62).86


Tinjauan sistematis oleh van den Boogaard dkk (2011) menunjukkan bahwa wanita

hamil dengan hipotiroidisme subklinis atau autoimun tiroid memiliki peningkatan

terhadap risiko komplikasi, terutama pre-eklampsia (OR 1.7, 95% CI 1.1-2.6),

kematian perinatal (OR 2.7, 95% CI 1.6-4.7), dan keguguran berulang (OR 2.3, 95%

CI 1.5-3.5).87 (Level of Evidence IA)

4.2.4.1.3 Isolated Hypothyroxinaemia

Isolated Hypothyroxinaemia didefinisikan sebagai konsentrasi TSH normal pada

wanita dalam hubungannya dengan konsentrasi FT4 di persentil ke-5 atau ke-10 yang

lebih rendah dari kisaran referensi.88 Isolated Hypothyroxinaemia pada kehamilan

terkait dengan peningkatan risiko komplikasi obstetrik dan gangguan neurokognitif

pada anak, meskipun studi lain melaporkan tidak ada hubungannya.89


Sebuah studi meta-analisis menunjukkan adanya hubungan antara isolated

hypothyroxinaemia dengan placental abruption, namun tidak didapatkan

hubungannya dengan keguguran.90 (Level of Evidence IA)

4.2.4.1.4 Autoimun Tiroid

Pada wanita dengan keguguran berulang, TPOAb terbukti lebih relevan dibandingkan

antibodi terhadap kelenjar tiroid. Prevalensi TPOAb adalah 8-14% pada wanita usia

reproduksi, TPOAb merupakan faktor predisposisi untuk hipotiroidisme, tetapi

mayoritas wanita dengan TPOAb adalah eutiroid.91 (Level of Evidence III)

Pada studi meta-analisis oleh Moini dkk (2004) didapatkan adanya hubungan antara

TPOAb dan keguguran berulang, dimana risiko keguguran dengan autoantibodi tiroid

meningkat pada wanita dengan keguguran berulang (OR 4.22; 95% CI 0.97-18.44; 3

studi; n = 221). Studi lain juga mendapatkan adanya hubungan antara antibodi tiroid

!!!


dengan peningkatan risiko keguguran berulang (OR 2.3; 95% CI 1.5-3.5).87,92 (Level

of Evidence IA)

Berdasarkan prevalensi yang tinggi pada hipotiroidisme subklinis dan autoimun tiroid

pada wanita dengan keguguran berulang, maka pemeriksaan fungsi tiroid dapat

direkomendasikan.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb) direkomendasikan pada wanita dengan


Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus difollow-up melalui pemeriksaan T4


4.2.4.2 Sindrom Ovarium Polikistik dan Gangguan Metabolisme Insulin

4.2.4.2.1 Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK)

SOPK berhubungan dengan beberapa komplikasi kehamilan, termasuk diabetes

gestasional, pre-eclamptic toxemia, hipertensi yang diinduksi kehamilan dan

kemungkinan keguguran.93 Ketidakpastian hubungan antara SOPK dan keguguran

dapat dijelaskan melalui beberapa faktor yang berkaitkan dengan SOPK dan

keguguran, diantaranya adalah obesitas, hiperinsulinemia, hipersekresi LH,

hiperandrogenisme, dan trombofilia.93,94 Studi kohort oleh Sagle dkk menunjukkan

bahwa prevalensi SOPK secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran


4.2.4.2.2 Metabolisme Insulin

Penilaian resistensi insulin melalui pemeriksaan HOMA-IR, insulin puasa dan

glukosa puasa dievaluasi pada 65 wanita dengan keguguran berulang idiopatik dan 53

kontrol (tanpa keguguran), didapatkan indeks HOMA-IR (2.98 vs 2.69) dan insulin

puasa (15.24 vs 12.83) secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan keguguran

berulang dibandingkan dengan kontrol, sementara glukosa puasa secara signifikan

lebih tinggi pada kelompok kontrol (85.6 vs 79.8).96 Pada studi kasus-kontrol

retrospektif, didapatkan peningkatan pada IMT, rasio LH / FSH, gula darah

Rekomendasi

!!!


postprandial, HOMA-IR dan tingkat homosistein pada wanita dengan SOPK dan

keguguran berulang dibandingkan dengan wanita tanpa SOPK.97


Resistensi insulin terbukti lebih banyak ditemukan pada wanita dengan riwayat

keguguran berulang dibandingkan pada wanita tanpa riwayat keguguran berulang.

Namun, tidak ditemukan adanya studi terkait potensi prognosis pada kehamilan

berikutnya melalui pemeriksaan resistensi insulin. Selain itu, mekanisme mengenai

bagaimana resistensi insulin dapat menyebabkan keguguran belum diketahui.4


Rekomendasi

Penilaian terhadap SOPK, insulin puasa dan glukosa puasa tidak direkomendasikan

untuk meningkatkan prognosis kehamilan berikutnya pada wanita dengan keguguran


4.2.4.3 Prolaktin

Prolaktin merupakan hormon yang esensial pada reproduksi wanita. Prolaktin dapat

memainkan peran penting dalam mempertahankan fungsi korpus luteum dan sekresi

progesteron, meskipun mekanismenya masih belum jelas.98 Sebuah studi kasus-

kontrol melaporkan keguguran berulang berhubungan dengan gangguan sekresi

prolaktin selama fase folikular, didapatkan konsentrasi rata-rata prolaktin yang lebih

tinggi pada 42 wanita (tidak sedang hamil) dengan riwayat keguguran berulang

dibandingkan dengan 42 wanita nuligravida dengan infertilitas tanpa keguguran

14.2±6.7 ng/ml versus 10.5±3.5 ng/ml; 95% CI 0.8-6.1).99 (Level of Evidence III)

Studi oleh Li dkk (2013) yang mengevaluasi potensi prognostik prolaktin pada 109

wanita dengan keguguran berulang, didapatkan konsentrasi serum prolaktin yang

signifikan lebih rendah pada kelompok wanita dengan keguguran berulang

dibandingkan dengan kontrol (OR 0.99; 95% CI 0.97-0.99). Sementara didapatkan

juga penurunan pada konsentrasi serum prolaktin basal yang dihubungkan dengan

peningkatan risiko keguguran pada kehamilan berikutnya pada wanita dengan

keguguran berulang idiopatik.98 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Berdasarkan beberapa studi, belum terdapat bukti yang konsisten terhadap hubungan

antara prolaktin dan keguguran berulang, maka pemeriksaan prolaktin tidak

dianjurkan secara rutin. Gangguan pada prolaktin kemungkinan terkait dengan SOPK,

defisiensi fase luteal, stres dan obesitas, yang semakin mempersulit studi yang

berusaha menemukan hubungan langsung antara prolaktin dan keguguran berulang.4


Rekomendasi

Pemeriksaan prolaktin tidak direkomendasikan pada wanita dengan keguguran

berulang tanpa adanya gejala klinis hiperprolaktinemia (oligo/amenore)

(Rekomendasi C)

4.2.4.4 Cadangan Ovarium

Berdasarkan hubungan antara bertambahnya usia dengan risiko keguguran berulang,

maka berkurangnya cadangan ovarium dapat menjadi faktor penyebab atau prognostik

pada keguguran berulang. Studi potong lintang oleh Atasever dkk (2016) pada 71

wanita dengan keguguran berulang idiopatik, didapatkan tingkat FSH secara

signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang dibandingkan dengan

kelompok kontrol (8.6 ± 3.7 U/l vs 7.1 ± 3.9 U/l), tingkat AMH secara signifikan

lebih rendah pada kelompok keguguran berulang (2.9 ± 1.7 ng/ml vs 3.6 ± 1.7 ng/ml),

dan persentase dari wanita dengan diminished ovarian reserve secara signifikan lebih

tinggi pada kelompok keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok kontrol

(18.3% vs 4.3%).100 (Level of Evidence III)

Beberapa studi telah mencoba untuk mengevaluasi cadangan ovarium, tetapi secara

keseluruhan tidak ada studi yang cukup kuat untuk membuktikan hubungan antara

cadangan ovarium yang rendah dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan cadangan ovarium secara

rutin pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


4.2.4.5 Insufisiensi Fase Luteal

Insufisiensi fase luteal digambarkan sebagai kondisi dimana terdapat insufisiensi

progesteron yang berpengaruh terhadap proses implantasi dan pertumbuhan embrio

normal.101 Insufisiensi fase luteal dapat disebabkan oleh beberapa endokrinopati,

termasuk stres, SOPK, dan gangguan prolaktin.102 Pemeriksaan yang

direkomendasikan untuk menentukan insufisiensi fase luteal adalah kadar serum

progesterone pada fase midluteal < 10 ng / mL atau jumlah dari tiga level serum

progesterone < 30 ng / ml.103 (Level of Evidence III)

Berdasarkan bukti yang tidak cukup konsisten dan tidak ada nilai yang jelas untuk

prognosis dan terapi, maka pemeriksaan insufisiensi fase luteal tidak

direkomendasikan.104 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan insufisiensi fase luteal pada


4.2.4.6 Androgen

Peningkatan kadar androgen berhubungan dengan gangguan perkembangan

endometrium pada fase luteal dan dinilai sebagai kemungkinan penyebab terjadinya

keguguran berulang. Tiga studi kasus-kontrol menunjukkan hasil yang tidak konsisten

pada hubungan antara testosteron dengan keguguran berulang. Tingkat testosteron

dan androstenedion secara signifikan lebih tinggi pada 42 wanita dengan keguguran

berulang dibandingkan dengan 18 kelompok kontrol tanpa riwayat keguguran

berulang.105 Demikian pula, didapatkan kadar testosteron yang signifikan lebih tinggi

pada 21 wanita dengan keguguran berulang idiopatik dibandingkan dengan 10 wanita

multipara.106 Namun, dalam studi yang dilakukan oleh Kazerooni dkk (2013)

menyatakan bahwa kadar testosteron tidak berbeda secara signifikan pada 60 wanita

dengan keguguran berulang dengan 60 kelompok kontrol tanpa riwayat keguguran.94


Rekomendasi

!!!


Berdasarkan bukti yang tidak konsisten dari beberapa studi, dan tidak ada efek

potensial pada prognosis atau pengobatan, oleh karena itu pemeriksaan androgen

tidak direkomendasikan.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan androgen pada wanita dengan

keguguran berulang (Rekomendasi C)

4.2.4.7 Vitamin D

Kekurangan vitamin D berhubungan dengan komplikasi pada kandungan, faktor

risiko pada diabetes gestasional, dan pre-eklampsia.107 (Level of Evidence IA)

Pada studi kasus-kontrol oleh Ota dkk (2014), didapatkan penurunan kadar vitamin D

(<30 ng / ml) yang terdeteksi pada 133 wanita dengan keguguran berulang (47.4%).

Selain itu, penurunan kadar vitamin D berhubungan dengan peningkatan prevalensi

antibodi antifosfolipid, ANA, anti-ssDNA, dan TPOAb, dan didapatkan pula kadar

CD19+ B, CD56+ sel NK dan sitoktoksisitas sel NK yang lebih tinggi dalam darah

perifer.108 Selain itu studi lain menunjukkan bahwa vitamin D memiliki efek regulasi

imunitas pada sitotoksisitas sel NK, sekresi sitokin dan degranulasi.109 Pada studi

Wang dkk (2016) didapatkan ekspresi yang lebih rendah pada reseptor vitamin D dan

25-hydroxyvitamin D3-1"-hydroxylase di villi chorionic dan desidua pada wanita

dengan keguguran berulang dibandingkan dengan kelompok wanita hamil.110,111


Meskipun satu studi menunjukkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan

pada wanita dengan keguguran berulang, namun tidak ada studi yang menunjukkan

bahwa vitamin D merupakan faktor yang berkontribusi terhadap kejadian keguguran

berulang. Selain itu, kekurangan vitamin D terbukti berhubungan dengan beberapa

komplikasi obstetri dan janin, tetapi tidak ada laporan tentang hubungan antara

vitamin D dengan keguguran, dan oleh karena itu pemeriksaan vitamin D tidak

direkomendasikan pada wanita dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan vitamin D pada wanita

dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

4.2.4.8 Luteinizing Hormone (LH)

Peningkatan konsentrasi serum LH ( "10 IU/L) pada fase awal hingga mid-folikuler,

dengan atau tanpa SOPK, berhubungan dengan peningkatan prevalensi keguguran.112

Pada sebuah studi observasional didapatkan peningkatan serum LH (" 10 IU / l) pada

sembilan wanita (30%) dengan keguguran berulang, dibandingkan dengan satu dari

kelompok kontrol (1.8%). Selanjutnya, tingkat kelahiran hidup secara signifikan lebih

rendah pada wanita dengan peningkatan kadar LH (2/6;33%) dibandingkan dengan

kelompok wanita dengan LH yang normal (15/16; 71%).113 (Level of Evidence III)

Tidak ada bukti yang konsisten, maka pemeriksaan LH tidak rutin dianjurkan pada

wanita dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan LH secara rutin pada wanita


4.2.4.9 Hiperhomosisteinemia

Hiperhomosisteinemia (HHcy) didefinisikan sebagai peningkatan kadar homosistein

plasma (Hcy), dimana sebagai faktor risiko pada tromboemboli vena, dan luaran

kehamilan yang buruk (neural tube defects, pre-eklampsia, dan placental abruption).

Kadar Hcy ditentukan oleh beberapa faktor, termasuk kadar vitamin B6, vitamin B12,

asam folat, mutasi MTHFR, peningkatan usia, dan hipotiroidisme.114

(Level of Evidence 1II)

Studi meta-analisis oleh Nelen dkk (2000) menunjukkan adanya hubungan antara

hiperhomosisteinemia dengan keguguran berulang, didapatkan hubungan antara

keguguran berulang dengan kadar plasma puasa homosistein (OR 2.7; 95% CI 1.4-

5.2; 3 studi; n=652) dan afterload Hcy (OR 4.2; 95% CI 2.0 - 8.8; 4 studi; n=580).115

(Level of Evidence 1A)

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


Tidak ada bukti yang cukup konsisten terkait hubungan antara kadar Hcy yang tinggi

dengan keguguran berulang. Dampak dari kehamilan dan beberapa faktor gaya hidup

(asupan dan defisiensi vitamin B6, B12, dan asam folat, merokok, konsumsi kopi dan

alkohol, dan aktivitas fisik) pada kadar Hcy plasma semakin mempersulit penelitian

dalam mencari hubungannya dengan keguguran berulang.4 (Level of Evidence 1V)

Selain itu, perlu disadari bahwa terdapat pengaruh variasi geografis dan etnis dalam

jalur genetik metabolisme homosistein.116 (Level of Evidence 1II)

Rekomendasi

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan homosistein secara rutin pada


4.2.5 Skrining Kelainan Anatomi

4.2.5.1 Kelainan Uterus Kongenital

Kelainan uterus kongenital berhubungan dengan keguguran berulang, namun

prevalensi pada populasi ini masih belum dapat ditentukan secara jelas. Prevalensi

kelainan uterus didapatkan lebih tinggi pada wanita yang memiliki riwayat keguguran

berulang (13.3%; 95% CI 8.9-20) dibandingkan pada populasi umum (5.5%; 95% CI

3.5-8.5).117 (Level of Evidence III)

Tinjauan sistematis oleh Chen dkk (2011) melaporkan prevalensi keguguran yang

lebih tinggi pada wanita dengan kelainan uterus kongenital dibandingkan dengan

kontrol.118 Pada studi meta-analisis oleh Venetis dkk (2014) didapatkan pada wanita

dengan septum uteri (RR 2.65, 95% CI 1.39-5.09; 6 studi) dan bikorporal uteri (RR

2.32, 95% CI 1.05-5.13) memiliki kemungkinan keguguran pada trimester pertama

yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol. Sementara wanita dengan uterus

arkuata (RR 2.27, 95% CI 0.64-7.96; 4 studi) memiliki kemungkinan keguguran pada

trimester kedua yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol.119


Berdasarkan prevalensi kelainan uterus yang lebih tinggi pada wanita dengan

keguguran berulang, maka diagnostik pencitraan pada uterus dapat dipertimbangkan

Rekomendasi

!!!


pada wanita dengan keguguran berulang baik keguguran berulang primer ataupun

sekunder.120 Metode pencitraan untuk mendeteksi kelainan uterus telah dilakukan

dengan berbagai teknik, dengan potensi dan keterbatasan yang berbeda untuk

mendiagnosis berbagai jenis kelainan. Studi oleh Saravelos (2008) mengatakan bahwa

kombinasi histeroskopi dan laparoskopi merupakan pemeriksaan baku emas dalam

mendiagnosis kelainan uterus karena mendapatkan visualisasi langsung dari kontur

internal maupun eksternal dari uterus.117 Sonohisterografi atau Histerosonografi

(SHG) merupakan prosedur yang aman yang dapat memberikan gambaran lebih detail

tentang kelainan uterus daripada histerosalpingografi (HSG) atau ultrasound (US)

sendiri. Selain itu, SHG lebih akurat dalam mendiagnosis dan mengklasifikasikan

kelainan uterus kongenital.121,122 (Level of Evidence III)

USG tiga dimensi memungkinkan visualisasi kontur internal dan eksternal dari uterus,

memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi, dan non-invasif.117,123 USG dua

dimensi dan HSG bersifat non-invasif, pada USG 2D memiliki sensitivitas rendah,

namun memiliki spesifisitas yang tinggi untuk mendiagnosis kelainan, sedangkan

HSG memiliki sensitivitas yang baik untuk mendiagnosis kelainan uterus secara lebih

jelas, tetapi terbatas dalam membedakan antara jenis kelainan.117


Magnetic Resonance Imaging (MRI) telah direkomendasikan sebagai pemeriksaan

untuk menilai rongga dan fundus uterus, meskipun ada kontroversi apakah MRI dapat

menggantikan kombinasi histeroskopi dan laparoskopi.118 (Level of Evidence IA)

Sonoembrioskopi dan USG Doppler Uterin telah direkomendasikan sebagai

pemeriksaan pada kelainan uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi

tidak ada cukup bukti yang mendukung pemeriksaan ini dapat digunakan sebagai

pemeriksaan rutin pada keguguran berulang.124 (Level of Evidence III)

4.2.5.2 Kelainan Uterus yang Didapat

Kelainan uterus yang didapat (mioma submukosa, polip endometrium, dan adhesi

uterus) ditemukan pada wanita yang mengalami keguguran, tetapi relevansi klinisnya

masih belum jelas.125 (Level of Evidence IA)

!!!


Studi oleh Jaslow menunjukkan kelainan uterus yang didapat ditemukan pada 113

wanita dengan keguguran berulang (12.9%), kelainan uterus kongenital pada 61

wanita (7.0%), dan 5 wanita (0.6%) dengan kombinasi kelainan uterus kongenital dan

didapat.120 Meskipun relevansi kelainan uterus yang didapat pada keguguran berulang

masih belum jelas, kelainan ini dapat didiagnosis dengan pemeriksaan yang

digunakan dalam mendeteksi kelainan kongenital. USG 2D bukanlah metode yang

sensitif untuk mendeteksi adhesi uterus. Fibroid submukosal dan polip endometrium

dapat dideteksi dengan menggunakan USG 3D, SHG, USG 2D, atau HSG. Tidak ada

bukti kuat mengenai pemeriksaan yang lebih dipilih, namun histeroskopi dianggap

sebagai pemeriksan gold-standar.126 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Penilaian terhadap anatomi uterus direkomendasikan untuk dilakukan pada semua

wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi A)

Metode pencitraan yang lebih dipilih untuk mengevaluasi uterus adalah USG 3D

transvaginal, dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi serta dapat

membedakan antara septum uterus dan bikorporal uteri dengan serviks normal

(Rekomendasi C)

Sonohisterografi (SHG) lebih akurat daripada HSG dalam mendiagnosis kelainan

uterus. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi morfologi uterus ketika USG

3D tidak tersedia, atau ketika patensi tuba harus diperiksa (Rekomendasi C)

Jika didapatkan kelainan Mullerian uterine, harus dipertimbangkan untuk melakukan

pemeriksaan lebih lanjut (termasuk pemeriksaan ginjal dan saluran kemih)

(Rekomendasi C)

MRI tidak direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk menilai kelainan

uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi dapat digunakan jika USG 3D

tidak tersedia (Rekomendasi C)

Rekomendasi

!!!


BAB V

TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG

5.1 Tata Laksana Keguguran Berulang Berdasarkan Etiologi

5.1.1 Faktor Genetik

5.1.1.1 Konseling Genetik

Setiap tes diagnostik prenatal yang relevan harus ditawarkan kepada semua pasangan

dengan riwayat keguguran berulang yang disertai kelainan kariotipe orang tua yang

diketahui. Informasi ini penting bagi orang tua yang bersangkutan terkait dengan pola

penurunan kelainan kromosom tersebut. Konseling mengenai masalah kelainan

kromosom dan genetika perlu diberikan, apabila hasil dari analisa kariotipe

didapatkan suatu kelainan. Selanjutnya pasangan diberikan informasi terkait pilihan

terapi yang tersedia termasuk keuntungan dan kerugiannya sehingga mereka dapat

menentukan terapi pilihannya.2,4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Setiap pasangan yang memiliki janin atau kariotipe orang tua yang abnormal harus

menerima konseling genetik (Rekomendasi C)

Klinisi hendaknya menginformasikan kepada setiap pasangan yang memiliki janin

atau kariotipe orang tua yang abnormal mengenai pilihan terapi yang tersedia

termasuk keuntungan dan kerugiannya (Rekomendasi C)

5.1.1.2 Skrining Prenatal

Pada kasus keguguran berulang yang berat mungkin diperlukan layanan teknologi

reproduksi berbantu dengan fasilitas skrining prenatal. Preimplantation Genetic

Testing for Monogenic / Single Gene Defects (PGT-M) atau Chromosomal Structural

Rearrangements (PGT-SR), yang sebelumnya PGD (Preimplantation Genetic

Diagnosis), merupakan pemeriksaan alternatif dalam diagnosis prenatal invasif

dimana dapat menghindari terminasi kehamilan pada pasangan dengan risiko tinggi

dalam mentransmisikan kelainan genetik seperti berbagai penyakit monogenik dan

kelainan struktur kromosom, yang nantinya ditemukan pada populasi keguguran

berulang.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

!!!


Pada studi oleh Ikuma dkk (2015) dilaporkan angka kelahiran hidup sebesar 37.8%

pada kehamilan pertama setelah PGD (PGT-SR) dan 53.8% pada kehamilan alami

pertama (non-PGD) setelah penetapan status karier (OR 0.52; 95%CI 0.22-1.23).

PGD (PGT-SR) mengurangi tingkat keguguran, tetapi angka kelahiran hidup

kumulatif (OR 1.10; 95%CI 0.45-2.70) dan waktu untuk kehamilan (12.4 bulan vs

11.4 bulan) tidak berbeda antara kedua kelompok.127(Level of Evidence II)

Franssen dkk (2011) dalam tinjauan sistematis pada PGD (PGT-SR) untuk pasangan

dengan status karier dari kelainan struktur kromosom dan keguguran berulang

menyimpulkan bahwa tidak ada perbaikan pada angka kelahiran hidup dengan PGD

(PGT-SR).128 (Level of Evidence IA)

Rekomendasi

PGT-SR dapat mengurangi angka keguguran, tetapi tidak meningkatkan angka

kelahiran hidup atau waktu untuk kehamilan (Rekomendasi A)

5.1.2 Trombofilia

Pada wanita dengan trombofilia dan keguguran berulang, terapi diberikan untuk

mencegah trombosis plasenta (agen antitrombotik termasuk aspirin dan antikoagulan)

dan / atau menekan sistem imunitas tubuh yang disarankan untuk meningkatkan

kemungkinan keberhasilan pada kehamilan.4

5.1.2.1 Trombofilia Herediter

5.1.2.1.1 Antikoagulan

5.1.2.1.1.1 Cara Kerja

Trombofilia menciptakan keadaan hiperkoagulasi yang mengarah pada trombosis

arteri dan / atau vena di tempat implantasi atau di pembuluh darah plasenta. Pada

wanita dengan trombofilia dan keguguran berulang, terapi diberikan untuk mencegah

trombosis plasenta. Heparin memberikan efek pada wanita dengan trombofilia

melalui berbagai mekanisme; yakni mempotensiasi efek antitrombin, sehingga

mencegah pembentukan bekuan. Heparin juga mengikat aPL (antiphospholipid

antibodies), sehingga aPL tidak aktif. Hal ini penting karena antibodi ini melekat pada

permukaan sel dan menghambat diferensiasi dan aktivitas invasif dari sitotrofoblas.

Rekomendasi

!!!


Low Molecular Weight Heparin (LMWH) mengurangi pengikatan aPL ke sel-sel

trofoblast, kemudian mengembalikan aktivitas invasi dan diferensiasi dari

sitotrofoblast. Sebuah studi pada tikus menunjukkan bahwa Unfractionated Heparin

(UFH) dan LMWH mengurangi ekspresi protein E-cadherin pada tikus yang hamil.

dimana dapat meningkatkan invasi trofoblas pada pasien dengan keguguran.129,130,131

5.1.2.1.1.2 Efektivitas

Tan WK dkk (2012) dalam tinjauan sistematis pada 3 studi RCT mengenai efektivitas

LMWH pada wanita hamil dengan trombofilia herediter dan efeknya terhadap angka

kelahiran hidup, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

peningkatan angka kelahiran hidup setelah diintervensi dengan LMWH (p = 0.15).

Sehingga, penggunaan LMWH tidak diindikasikan pada wanita dengan trombofilia

herediter dengan keguguran berulang.132 (Level of Evidence IA)

Studi tinjauan sistematis oleh Skeith dkk (2016) melaporkan bahwa tidak ada manfaat

dari penggunaan LMWH dalam mencegah keguguran pada wanita dengan trombofilia

herediter dan keguguran pada kehamilan lanjut ("10 minggu) (angka kelahiran hidup

LMWH vs non-LMWH: RR 0.81; 95%CI 0.38-1.72; 5 RCT, n = 308) atau keguguran

berulang dini (<10 minggu) (angka kelahiran hidup LMWH vs non-LMWH: RR 0.97;

95%CI 0.80-1.19; 2 RCT; n = 66).133 (Level of Evidence IA)

Tinjauan Cochrane oleh de Jong dkk (2014) yang menggabungkan sembilan studi

RCT mengenai terapi antikoagulan pada wanita dengan keguguran berulang dengan

atau tanpa trombofilia herediter mengatakan bahwa tidak ada efek terapi yang

signifikan (aspirin, LMWH, dan LMWH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo.

Rasio risiko kelahiran hidup adalah 0.94 (95%CI 0.80-1.11; n = 256) pada

perbandingan antara aspirin dengan placebo; 1.23 (95%CI 0.84-1.81; n = 453 untuk

LMWH dengan tanpa terapi, dan 1.01 (95% CI 0.87-1.16; n = 322) untuk LMWH dan

aspirin dengan tanpa terapi. Dalam perbandingan LMWH dengan aspirin, rasio risiko

kelahiran hidup adalah 1.08 (95%CI 0.93-1.26; n = 239), dalam perbandingan LMWH

dan aspirin dengan aspirin saja adalah 1.11 (95%CI 0.94-1.30; n = 327).134


!!!


Rekomendasi

Pemberian antikoagulan dan antitrombotik profilaksis tidak direkomendasikan pada

wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat keguguran berulang karena tidak

memberikan manfaat yang signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup

(Rekomendasi A)

5.1.2.2 Antiphospholipid Syndrome (APS)

5.1.2.2.1 Antikoagulan


Aktivasi komplemen sangat penting bagi aPL dalam menginduksi kerusakan janin,

sementara heparin, baik UFH ataupun LMWH, menghambat aktivasi komplemen ini

pada tikus hamil (in vivo dan in vitro), sehingga mencegah kerusakan janin. Dengan

tidak adanya aPL, LMWH menginduksi profil proinflamasi dan anti-angiogenik yang

berpotensi merusak trofoblas. Dengan adanya aPL, agen tunggal LMWH dapat

menjadi terapi yang optimal untuk mengatasi inflamasi trofoblas, tetapi juga

menginduksi respon antiangiogenik. Oleh karena itu, terapi heparin sangat bermanfaat

bagi wanita dengan APS dan keguguran berulang.135,136

Heparin tidak melewati plasenta dan karenanya tidak ada potensi untuk menyebabkan

perdarahan janin atau teratogenisitas. Namun, heparin dikaitkan dengan komplikasi

pada ibu termasuk perdarahan, reaksi hipersensitif, trombositopenia yang diinduksi

heparin dan osteopenia dan fraktur vertebra ketika digunakan jangka panjang. Dua

studi prospektif menunjukkan bahwa hilangnya kepadatan mineral tulang pada lumbal

yang berhubungan dengan terapi heparin jangka panjang mirip dengan yang terjadi

secara fisiologis selama kehamilan normal.2,137,138

5.1.2.2.1.2 Pemilihan Antikoagulan

Dua studi prospektif melaporkan tidak ada perbedaan efikasi dan keamanan antara

UFH dan LMWH bila dikombinasikan dengan aspirin pada terapi wanita dengan

keguguran berulang yang terkait dengan antibodi antifosfolipid.139,140 Untuk

profilaksis trombosis, LMWH lebih dipilih daripada UFH karena memiliki risiko

yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin.56

(Level of Evidence IB)

Rekomendasi

!!!



Studi meta-analisis pada 5 RCT (334 pasien) oleh Mak dkk (2010) yang

membandingkan efektivitas pemberian terapi kombinasi heparin dan aspirin dengan

terapi aspirin saja pada pasien dengan keguguran berulang dan aPL positip didapatkan

bahwa pasien yang menerima kombinasi heparin dan aspirin memiliki angka

kelahiran hidup secara signifikan lebih tinggi (RR 1.301; 95%CI 1.040-1.629)

dibandingkan aspirin saja, dimana angka kelahiran hidup secara keseluruhan adalah

74.27% pada kelompok kombinasi dan 55.83% pada kelompok aspirin saja. Tidak ada

perbedaan signifikan pada pre-eklamsia, persalinan prematur dan berat badan lahir

yang ditemukan di antara kedua kelompok.141 (Level of Evidence IA)

Tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Ziakas dkk (2010) menyatakan bahwa

manfaat dari kombinasi heparin (UFH atau LMWH) dan aspirin, dibandingkan

dengan aspirin saja, berkaitan dengan berkurangnya angka keguguran pada trimester

pertama kehamilan (OR 0.39; 95%CI 0.24-0.65). Selain itu, didapatkan pula bahwa

UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan (OR 0.26, 95%CI 0.14-0.48) daripada

LMWH (OR 0.70, 95%CI 0.34-1.45) pada terapi kombinasi tersebut.142


Tinjauan Cochrane (2005) dari beberapa RCT mengenai efek dari berbagai terapi,

termasuk aspirin, steroid, globulin intravena dan heparin yang diberikan untuk

meningkatkan luaran kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang terkait

dengan antibodi antifosfolipid dilaporkan bahwa satu-satunya terapi atau kombinasi

terapi yang mengarah pada peningkatan yang signifikan pada angka kelahiran hidup

di antara wanita dengan APS adalah kombinasi dari aspirin dan Unfractionated

Heparin (UFH). Kombinasi pengobatan ini secara signifikan mengurangi angka

keguguran sebesar 54% (aspirin + UFH vs aspirin saja: RR 0.46, 95%CI 0.29-

0.71).143 (Level of Evidence IA)

Pada tinjauan Cochrane tersebut juga dilaporkan pada wanita dengan APS

menunjukkan bahwa hampir tidak ada data yang tersedia untuk mendukung

penggunaan aspirin secara tunggal dalam mencegah keguguran berulang. Hasil

gabungan dari 3 studi (71 peserta) tidak menunjukkan adanya efek penggunaan

!!!


aspirin tunggal dibandingkan dengan tanpa terapi (RR keguguran 1.05; 95%CI 0.66-

1.68), namun dari interval kepercayaan dapat disimpulkan bahwa tidak ada manfaat

atau bahaya yang dapat ditimbulkan.143 (Level of Evidence IA)

Pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum

konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai

dari tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

LMWH lebih dipilih daripada UFH untuk profilaksis trombosis karena memiliki

risiko yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh

heparin (Rekomendasi A)

Terapi kombinasi heparin (LMWH atau UFH) dan aspirin menunjukkan peningkatan

yang signifikan pada angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pemberian aspirin

saja (Rekomendasi A)

UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan pada penurunan angka keguguran pada

trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi

dengan aspirin (Rekomendasi A)

Tidak direkomendasikan menggunakan aspirin secara tunggal dalam mencegah


Pada wanita dengan APS dan riwayat keguguran sebanyak tiga kali atau lebih,

pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum

konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai

dari tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan (Rekomendasi C)

5.1.2.2.2 Steroid


Tinjauan Cochrane (2005) menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang

yang terkait dengan antibodi antiphospholipid yang mendapat terapi kortikosteroid

selama kehamilan tidak meningkatkan angka kelahiran hidup dibandingkan dengan

kelompok yang mendapat aspirin saja atau kombinasi aspirin dan heparin (prednison

dan aspirin dibandingkan dengan plasebo atau aspirin saja: RR 0.85, 95%CI 0.53-

Rekomendasi

!!!


1.36; dan dibandingkan dengan heparin dan aspirin: RR 1.17, 95%CI 0.47-2.93).

Selain itu dilaporkan juga bahwa terapi steroid secara signifikan terkait dengan

morbiditas ibu dan janin.143 (Level of Evidence IA)

Beberapa studi melaporkan efek yang terkait dengan prednison, antara lain terdapat

peningkatan yang signifikan pada kelahiran prematur, peningkatan kebutuhan

terhadap unit perawatan intensif pada neonatus, yakni sembilan kali lebih tinggi pada

kelompok yang diterapi dengan prednison dibandingkan kelompok plasebo (95%CI

2.14 – 37.78).144 Dilaporkan juga terdapat peningkatan pada pre-eklampsia dan

hipertensi pada pasien yang mendapat terapi prednison dibandingkan dengan yang

lain.145 Prednison juga dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes gestasional 3.3

kali lebih besar bila dibandingkan dengan pemberian plasebo, aspirin saja, kombinasi

heparin dan aspirin, atau IVIG (95% CI 1.53 – 6.98).146 Dilaporkan juga bahwa berat

badan lahir secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang mendapat terapi

kombinasi prednison dan aspirin dibandingkan dengan aspirin saja ((WMD) -552.00,

95%CI (-1064.79) - (-39.21)).147 (Level of Evidence IB)

Rekomendasi

Pemberian steroid selama kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita dengan

APS dan riwayat keguguran berulang karena tidak meningkatkan angka kelahiran

hidup (Rekomendasi A)

Terapi steroid secara signifikan terkait dengan morbiditas ibu dan janin, yakni

meningkatkan risiko kelahiran prematur, pre-eklamsia dan hipertensi, diabetes

gestasional, bayi dengan berat badan lahir rendah dan peningkatan kebutuhan

terhadap unit perawatan intensif pada neonatus (Rekomendasi A)

5.1.2.2.3 Intravenous Immunoglobulin (IVIg)


Mekanisme kerja IVIg pada keguguran berulang bersifat multipel dan kompleks. IVIg

merupakan imunomodulator dari sejumlah mekanisme kerja yang bertindak bersama-

sama secara sinergis dalam kombinasi yang berbeda untuk memberikan perlindungan

terhadap kelangsungan hidup embrio dalam rahim dan mengurangi kemungkinan

Rekomendasi

!!!


terjadinya keguguran. Terapi IVIg mengatur sistem imun dalam beberapa mekanisme.

Mekanisme ini termasuk (i) induksi Fcg-Receptors IIB (FcgRIIB) pada Colony

Stimulating Factor (CSF) – efektor independen makrofag, (ii) polarisasi rasio Th1 /

Th2, (iii) aktivasi dan interaksi neutrofil dengan antigen, (iv) akselerasi pada

katabolisme autoantibodi dengan berikatan pada reseptor FcRn pada sel endotel, (v)

menghambat produksi IgE oleh sel B, (vi) menghambat aktivasi komplemen, (vii)

menurunkan aktivitas sel NK, (viii) menghambat produksi sitokin, (ix) meningkatkan

produksi antibodi anti-idiotipik terhadap antibodi anti-HLA atau antigen HLA

terlarut, (x) memproduksi antibodi anti-sitokin dan (xi) menurunkan regulasi fungsi

sel B.148,149

Salah satu mekanisme utama IVIg pada keguguran berulang adalah menurunkan

aktivitas dan ekspresi sel NK (Natural Killer). Hal ini sangat penting karena wanita

yang tidak pernah melahirkan dan memiliki jumlah sel NK yang tinggi dalam darah

perifer memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami keguguran.149


Studi oleh Perricone dkk (2008) pada wanita dengan SLE (Systemic

Lupus Erythematosus) dan keguguran berulang yang membandingkan luaran

kehamilan antara kelompok wanita yang mendapat IVIg dosis tinggi dengan

kelompok wanita yang mendapat prednison dan NSAID didapatkan bahwa pemberian

IVIg memberikan luaran yang lebih baik dibanding prednison terkait dengan angka

kelahiran hidup (100% vs 75%), jumlah keguguran (0 vs 3) dan kelahiran prematur

(25% vs 55.6%). Selain itu, didapatkan adanya bukti respon klinis, yakni penurunan

yang signifikan terhadap Lupus Activity Index-Pregnancy (LAI-P) pada pasien yang

mendapat IVIg ketika dibandingkan hasil pengukuran pada akhir dan awal kehamilan.

Sehingga, pada studi ini disimpulkan bahwa IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang

aman dan efektif pada wanita hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau

tanpa APS.149 (Level of Evidence II)

Sebuah tinjauan sistematis oleh Hutton dkk (2006) yang mengevaluasi terapi IVIg

pada keguguran berulang dari 8 studi RCT yang melibatkan 422 wanita didapatkan

bahwa secara keseluruhan tidak terdapat peningkatan yang signifikan pada odds ratio

(OR) kelahiran hidup terhadap penggunaan IVIg bila dibandingkan dengan plasebo

!!!


pada terapi keguguran berulang (OR 1.28, 95%CI 0.78-2.10). Namun, terdapat

peningkatan yang signifikan pada kelahiran hidup setelah penggunaan IVIg pada

wanita dengan keguguran berulang sekunder (OR 2.71, 95%CI 1.09-6.73), sedangkan

pada wanita yang mengalami keguguran primer tidak mengalami manfaat yang sama

(OR 0.66, 95%CI 0.35-1.26).150 (Level of Evidence IA)

Tinjauan Cochrane (2005) pada 3 studi RCT mengatakan bahwa terapi dengan IVIg

tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS dan riwayat

keguguran berulang (RR 1.47; 95%CI 0.52-4.14; n = 138).143 (Level of Evidence IA)

Rekomendasi

Pemberian IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang aman dan efektif pada wanita

hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau tanpa APS (Rekomendasi B)

Terapi IVIg meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang sekunder,

tetapi tidak ada bukti yang cukup terhadap penggunaannya pada keguguran berulang

primer (Rekomendasi A)

Terapi IVIg tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS

dan riwayat keguguran berulang (Rekomendasi A)

5.1.3 Faktor Gangguan Metabolik / Endokrinologi

5.1.3.1 Gangguan Tiroid

5.1.3.1.1 Levotiroksin


Wanita hamil dengan hipotiroidisme memiliki peningkatan risiko komplikasi pada

kehamilan, terutama pre-eklampsia, kematian perinatal, keguguran, dan morbiditas

neonatal. Maka, terapi diindikasikan untuk menghindari efek dari komplikasi yang

merugikan tersebut. Levotiroksin merupakan terapi yang dianjurkan pada

hipotiroidisme maternal. Levotiroksin aman pada kehamilan (kategori A) karena

hormon tiroid tidak dapat melewati barier plasenta serta tidak memiliki risiko

malformasi kongenital atau pun efek berbahaya pada bayi yang masih mendapat ASI.

Levotiroksin adalah levo-isomer tiroksin dengan aktivitas fisiologis dan biokimia

yang identik dengan hormon endogen. Pada penggunaan secara oral, sekitar 80%

Rekomendasi

!!!


diserap oleh sistem pencernaan, dimana konsentrasi serum T4 mencapai puncak

sekitar 2-4 jam dengan waktu paruh 190 jam. Lebih dari 99% dari sirkulasi tiroksin

terikat pada protein serum, thyroxine binding globulin (TBG), thyroxine binding pre-

albumin, dan albumin.151,152

5.1.3.1.1.2 Efektivitas pada Overt Hypothyroidism

Overt hypothyroidism yang timbul sebelum konsepsi atau selama masa awal

kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran

berulang. Dengan demikian, wanita yang menerima levotiroksin sebelum kehamilan

harus memiliki fungsi tiroid yang normal sebelum konsepsi. Segera setelah kehamilan

telah dikonfirmasi, maka dosis harian levotiroksin dapat ditingkatkan sebesar 25-30%

untuk mencegah risiko hipotiroidisme maternal. Selanjutnya pada usia kehamilan 4-6

minggu, dosis harus dinaikkan secara bertahap hingga 30-50% di atas dosis

prekonsepsi.88,152,153 Hal ini sejalan dengan studi oleh Yassa dkk (2010) yang

melaporkan bahwa penambahan dua tablet levotiroksin dalam seminggu yang dimulai

sejak konfirmasi kehamilan secara signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme

maternal selama trimester pertama dan cukup adekuat mencapai kadar TSH normal

pada awal kehamilan. Pada studinya ini, peningkatan dosis levotiroksin mencapai

29%, dimana penggunaan levotiroksin dari dosis sekali sehari ke total sembilan dosis

per minggu.154 (Level of Evidence II)

Pada wanita hamil dengan hipotiroid yang diterapi dengan levotiroksin, kadar TSH

harus dipertahankan hingga < 2.5 mU / L pada trimester pertama kehamilan dan

hingga < 3 mU / L atau < 3.5 mU / L pada trimester ke-2 dan ke-3.152,155


Rekomendasi


kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran berulang

(Rekomendasi A)

Peningkatan dosis levotiroksin yang dimulai sejak konfirmasi kehamilan, secara

signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme maternal selama trimester pertama dan

Rekomendasi

!!!


dapat mencapai kadar TSH normal pada awal kehamilan (Rekomendasi A)

Pada usia kehamilan 4-6 minggu, dosis levotiroksin harus dinaikkan secara bertahap

hingga 30-50% di atas dosis prekonsepsi (Rekomendasi B)


harus dipertahankan dalam rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan

(Rekomendasi C)

5.1.3.1.1.3 Efektivitas pada Hipotiroidisme Subklinis

Menurut European Thyroid Association Guidelines for the Management of

Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy and in Children (2014), pada

hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus

mendapat terapi levotiroksin.155 Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20

µg/kg/hari pada pasien yang baru didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50%

diberikan sebelum konsepsi.156 Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama

trimester pertama dan minimal sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan

terapi levotiroksin dan dosis harus disesuaikan untuk menjaga kadar TSH di dalam

rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan.154 (Level of Evidence II)

Pada studi retrospektif oleh Maraka dkk (2017) terhadap 5405 wanita hamil dengan

hipotiroidisme subklinis yang mendapat terapi hormon tiroid didapatkan adanya

penurunan pada tingkat keguguran (OR 0.62; 95%CI 0.48-0.82). Namun disertai juga

dengan peningkatan pada kelahiran prematur (OR 1.60; 95%CI 1.14-2.24), diabetes

gestasional (OR 1.37; 95%CI 1.05-1.79) dan pre-eklampsia (OR 1.61; 95%CI 1.10-

2.37).157 (Level of Evidence III)

Sebuah studi RCT oleh Lazarus dkk (2012) yang menilai efek terapi levotiroksin

terhadap tingkat kecerdasan anak dari wanita dengan hipotiroid, didapatkan bahwa

tidak terdapat perbedaan dalam fungsi kognitif di usia 3 tahun pada anak-anak dari

wanita dengan hipotiroidisme subklinis yang mendapat terapi levotiroksin selama

kehamilan dibandingkan dengan wanita yang tidak mendapat terapi.158


!!!


Rekomendasi

Hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus

diterapi dengan levotiroksin (Rekomendasi B)

Terapi levotiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan keguguran

berulang dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi perlu diperhatikan bahwa manfaat

potensial dari terapi tersebut harus seimbang dengan risiko (Rekomendasi B)

Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20 µg/kg/hari pada pasien yang baru

didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50% diberikan sebelum konsepsi

(Rekomendasi B)

Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama trimester pertama dan minimal

sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan terapi levotiroksin

(Rekomendasi B)

5.1.3.1.1.4 Efektivitas pada Autoimun Tiroid

Studi oleh Lata dkk (2013) pada 100 wanita hamil yang sehat dan 100 wanita hamil

dengan riwayat keguguran berulang, dimana 31% menunjukkan autoimun tiroid

(Thyroid Peroxidase Antibody (TPOAb+) > 34 U/ml). Selanjutnya, semua wanita

dengan TPOAb+ diberi terapi levotiroksin. Dilaporkan bahwa tidak ditemukan

adanya perbedaan pada tingkat keguguran antara hipotiroid dan eutiroid pada wanita

TPOAb+ (semua mendapat levotiroksin). Sehingga terapi ini disarankan untuk

diberikan pada semua wanita dengan TPOAb+ dan keguguran berulang.159


Studi tinjauan sistematis oleh Vissenberg dkk (2012) pada 5 studi terkait penggunaan

levotiroksin pada wanita dengan autoimun tiroid didapatkan penurunan yang tidak

signifikan pada keguguran (RR 0.58, CI 0.32-1.06), tetapi didapatkan penurunan yang

signifikan pada kelahiran prematur (RR 0.31, CI 0.11-0.90).160 Selanjutnya studi meta

analis oleh Thangaratinam dkk (2011) pada 31 studi yang melibatkan 12126 wanita

dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang terkait efek terapi levotiroksin

didapatkan bukti bahwa terapi levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan

kelahiran prematur. Dilaporkan adanya penurunan risiko relatif yang signifikan

Rekomendasi

!!!


sebesar 52% pada keguguran (RR 0.48, 0.25 - 0.92; P = 0.03) dan pada kelahiran

prematur sebesar 69% (RR 0.31, 0.11 - 0.90).161 (Level of Evidence IA)

Rekomendasi

Pemberian levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan kelahiran prematur

pada wanita dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang (Rekomendasi A)

Pemberian levotiroksin disarankan untuk semua wanita dengan TPOAb+ dan


5.1.3.2 Insufisiensi Fase Luteal

5.1.3.2.1 Progesteron


Sitokin pro-inflamasi telah terbukti berhubungan dengan keguguran berulang dan

kelahiran prematur. Maka, diperlukan usaha untuk menurunkan regulasi sitokin pro-

inflamasi dan / atau untuk meningkatkan sitokin anti-inflamasi. Progesteron

diperlukan untuk keberhasilan implantasi dan mempertahankan kehamilan. Manfaat

progesteron ini dapat dijelaskan melalui reaksi imunomodulator yang menginduksi

pergeseran dari respon sitokin Th-1 pro-inflamasi ke sitokin Th-2 anti-inflamasi yang

lebih menguntungkan. Selain itu, reaksi imunomodulator ini juga menginduksi

Progesterone-Induced Blocking Factor (PIBF) yang merupakan protein yang

dihasilkan oleh limfosit pada kehamilan setelah terpapar progesteron. PIBF

menghambat sitotoksisitas yang dimediasi oleh sel dan aktivitas NK sel. Dengan

demikian, memproteksi kehamilan.162,163

5.1.3.2.1.2 Pemilihan Jenis Progesteron

Progesteron dapat diberikan melalui tiga cara, yakni secara oral, vaginal atau

intramuskular. Modalitas penyerapan progesteron bergantumg pada formulasi yang

digunakan, aliran darah dan kelarutan progesteron pada jaringan target. Didrogesteron

adalah progestogen oral aktif dengan afinitas yang tinggi pada reseptor progesteron,

yang mirip dengan progesteron endogen terkait dengan efek farmakologi dan struktur

molekulnya. Di antara berbagai jenis progesteron, didrogesteron merupakan jenis

progesteron yang telah digunakan paling banyak untuk mendukung awal

kehamilan.164,165 Pada uji klinis prospektif oleh Raghupathy dkk (2005) yang

Rekomendasi

!!!


mengevaluasi efek terapi didrogesteron terhadap produksi sitokin Th1 dan Th2 pada

wanita dengan keguguran berulang, didapatkan bahwa progestogen menurunkan

regulasi sitokin Th1 dan menstimulasi sitokin Th2, sehingga menghasilkan pergeseran

ke tipe imunitas Th2.166 Selain itu, studi oleh Kalinka dkk (2005) mengatakan bahwa

didrogesteron merupakan imunomodulator yang potensial dalam menginduksi

produksi PIBF, yang merupakan mekanisme tidak langsung dari didrogesteron dalam

meningkatkan luaran kehamilan.167 (Level of Evidence II)

Micronized progesteron dalam ukuran partikel <10 µm meningkatkan luas permukaan

obat dan meningkatkan laju pelarutan dan penyerapan progesteron di intestinal.

Progesteron vaginal menghasilkan kadar serum yang lebih rendah, tetapi mencapai

konsentrasi jaringan endometrium hingga 30 kali lipat lebih besar daripada yang

dicapai dengan progesteron intramuskular. Kadarnya tetap meningkat hingga 48 jam

karena pertukaran arus balik dalam transpor progesteron antara pembuluh darah yang

tertutup secara anatomis. Waktu untuk mencapai puncak konsentrasi, sedikit lebih

lama setelah pemberian progesteron melalui vagina dibandingkan melalui preparat

micronized oral. Pada progesterone vaginal, konsentrasi plasma mencapai plateau-

like profile dan lebih konstan dibandingkan dengan pemberian secara oral. Namun,

kadar progesteron plasma tertinggi setelah pemberian per vaginam lebih bervariasi

dibandingkan konsentrasi progesteron plasma pada pemberian secara oral.165,168



Tinjauan sistematis Cochrane oleh Haas dkk (2013) mengumpulkan hasil dari 4 RCT

terkait terapi progesteron, didapatkan tingkat keguguran yang lebih rendah pada

kelompok wanita dengan riwayat keguguran berulang yang menerima terapi

progesteron, dibandingkan dengan kelompok yang mendapat plasebo (OR 0.39;

95%CI 0.21-0.72).169 (Level of Evidence IA)

Sebuah tinjauan sistematis oleh Carp dkk (2014) terhadap 13 studi RCT terkait efek

pemberian didrogesteron, didapatkan tingkat keguguran sebesar 10.5% (29/275) pada

kelompok wanita yang diterapi dengan didrogesteron dibandingkan dengan kelompok

yang mendapat plasebo sebesar 23.5% (OR 0.29, CI = 0.13-0.65; penurunan absolut

!!!


pada angka keguguran sebesar 13%). Secara keseluruhan didapatkan penurunan yang

signifikan sebesar 29% terhadap peluang terjadinya keguguran pada pemberian

didrogesteron.170 (Level of Evidence IA)

Beberapa studi membuktikan bahwa pemberian didrogesteron oral cukup efektif bila

dimulai ketika aktivitas jantung janin telah dikonfirmasi. Selanjutnya, sebagaimana

pentingnya progesteron selama implantasi embrio, maka pemberiannya dapat lebih

bermanfaat jika progesteron diberikan dari fase luteal dibandingkan setelah tes

kehamilan positif. Hal ini sejalan dengan studi RCT oleh Kumar dkk (2014) yang

memulai terapi didrogesteron sejak adanya janin hidup yang dikonfirmasi oleh USG

hingga usia kehamilan 20 minggu, didapatkan bahwa sebanyak 360/388 wanita

dengan keguguran berulang menunjukkan manfaat dari progesteron, yakni adanya

penurunan risiko keguguran dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95%CI 1.3-

5.9).4,171 Studi RCT oleh El-Zibdeh dkk (2005) menunjukkan bahwa intervensi

terapeutik dengan didrogesteron oral secara signifikan meningkatkan keberhasilan

kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang.172 (Level of Evidence IB)

Sebuah studi kohort observasional yang menilai efektivitas progesteron vaginal (100-

200 mg setiap 12 jam yang dimulai 3 hari setelah lonjakan LH) pada 116 wanita

dengan riwayat keguguran berulang, didapatkan keberhasilan kehamilan yang lebih

tinggi pada wanita yang diterapi dengan progesteron vaginal dibandingkan dengan

kontrol (68% vs 51% ; OR 2.1; 95%CI 1.0-4.4).173 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Pemberian didrogesteron secara signifikan menurunkan peluang terjadinya keguguran

berulang dan meningkatkan keberhasilan kehamilan (Rekomendasi A)

Pemberian didrogesteron lebih efektif dan bermanfaat bila dimulai ketika aktivitas

jantung janin telah dikonfirmasi / sejak fase luteal karena terbukti menurunkan risiko

keguguran (Rekomendasi A)

!

Rekomendasi

!!!


!

5.1.3.2.2 Human Chorionic Gonadotrophin (hCG)


hCG telah digunakan untuk mencegah keguguran berikutnya setelah keguguran

berulang sebelumnya. Selain efek luteotropik, hCG memiliki aktivitas imun dan

autokrin pada uterus. hCG juga mempengaruhi ekspresi sitokin. hCG sebagai bentuk

tidak langsung dari luteal support dengan menstimulasi korpus luteum. Hal ini

meningkatkan konsentrasi estrogen dan progesteron sehingga menyelamatkan korpus

luteum yang gagal. Pemberian hCG juga telah terbukti meningkatkan konsentrasi

protein plasenta 14, integrin dan relaxin yang telah terbukti meningkat pada saat

implantasi.168,174

5.1.3.2.2.2 Efektifitas

Pada studi RCT oleh Quenby dkk didapatkan keberhasilan kehamilan yang signifikan

pada kelompok wanita yang mendapat hCG dibandingkan dengan plasebo (86% vs

40%), namun keberhasilan yang signifikan ini hanya terbatas pada subkelompok kecil

(n = 23).175 (Level of Evidence IB)

Tinjauan sistematis Cochrane oleh Morley dkk (2013) pada 5 RCT (596 wanita)

menunjukkan manfaat yang signifikan pada penggunaan hCG untuk mencegah

keguguran berulang (RR 0.51; 95%CI 0.32-0.81).176 (Level of Evidence IA)

Studi meta-analisis oleh Norsarka dkk (2005) pada 18 RCT dilaporkan bahwa pada

kelompok yang mendapat luteal support (hCG atau progesteron) memiliki tingkat

kehamilan yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok yang

tidak mendapat terapi. Selain itu, perlu diperhatikan pada penggunaan hCG sebagai

luteal support dimana berpotensi meningkatkan risiko Ovarian Hyperstimulation

Syndrome (OHSS). Beberapa studi menunjukkan tingkat OHSS signifikan meningkat

pada wanita yang menerima hCG. Risiko diperkirakan dua kali lebih tinggi

dibandingkan progesteron.177 (Level of Evidence IA)

!!!


Rekomendasi

hCG secara signifikan bermanfaat untuk mencegah keguguran berulang

(Rekomendasi A)

Klinisi perlu memperhatikan penggunaan hCG sebagai luteal support karena

berpotensi meningkatkan risiko OHSS (Rekomendasi A)

Risiko terjadinya OHSS dua kali lebih tinggi pada penggunaan hCG dibandingkan

dengan progesteron (Rekomendasi A)

5.1.3.3 Resistensi Insulin

5.1.3.3.1 Metformin


Metformin menghambat glukoneogenesis dan meningkatkan pengambilan glukosa

oleh jaringan perifer serta menurunkan oksidasi lemak. Dengan demikian,

hiperinsulinemia dapat ditekan sehingga terjadi penurunan kadar androgen.

Pemberian metformin dapat menggeser keseimbangan endokrin terhadap ovulasi dan

kehamilan.178


Studi oleh Zolghadri dkk (2008) yang mengevaluasi efek pemberian metformin

dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan keguguran berulang dan toleransi

glukosa terganggu didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka

keguguran setelah mendapat terapi metformin dibandingkan dengan plasebo pada

kelompok wanita tanpa SOPK (15% vs 55%; OR 2.4, 95%CI 0.35–4.4, P=0.02).179

(Level of Evidence II)

Studi oleh Jakubowicz dkk (2002) yang mengevaluasi efek pemberian metformin

dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan SOPK didapatkan tingkat

keguguran pada masa awal kehamilan pada kelompok metformin adalah 8.8% (6 dari

68 kehamilan), dibandingkan dengan 41.9% (13 dari 31 kehamilan) pada kelompok

kontrol (P < 0.001). Pada wanita dengan riwayat keguguran sebelumnya di masing-

masing kelompok, didapatkan tingkat keguguran pada masa awal kehamilan adalah

11.1% (4 dari 36 kehamilan) pada kelompok metformin, dibandingkan dengan 58.3%

Rekomendasi

!!!


(7 dari 12 kehamilan) pada kelompok kontrol (P = 0.002). Maka, pemberian

metformin selama kehamilan mengurangi terjadinya keguguran pada trimester

pertama pada wanita dengan SOPK.180 (Level of Evidence II)

Studi tinjauan sistematis dan meta analisis oleh Zeng dkk (2016) terhadap 13 studi

yang mengevaluasi efek metformin terhadap luaran kehamilan pada wanita hamil

dengan SOPK didapatkan penurunan yang sangat signifikan terhadap keguguran di

masa awal kehamilan pada penggunaan metformin (OR 0.19, 95%CI 0.12-0.28, P <

0.00001). Secara bersamaan, metformin juga menunjukkan penurunan prevalensi

kelahiran prematur (OR 0.37, 95%CI 0.20-0.68, P = 0.002) dan peningkatan pada

kelahiran aterm (OR 5.23, 95%CI 3.12–8.75, P <0.00001). Selain itu, dilaporkan juga

bahwa metformin tidak bersifat teratogenik, sehingga dapat direkomendasikan untuk

wanita dengan SOPK selama seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat

dan aman bagi ibu dan bayi.181 (Level of Evidence IA)

Rekomendasi

Pemberian metformin pada wanita hamil dengan riwayat keguguran berulang dan

gangguan toleransi glukosa didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka

keguguran (Rekomendasi B)

Pemberian metformin pada wanita hamil dengan SOPK didapatkan penurunan yang

sangat signifikan terhadap keguguran di masa awal kehamilan, kelahiran prematur,

dan komplikasi kehamilan serta peningkatan yang signifikan pada kelahiran aterm

(Rekomendasi A)

Pemberian metformin direkomendasikan bagi wanita hamil dengan SOPK selama

seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat dan aman bagi ibu dan bayi

(Rekomendasi A)

5.1.3.4 Hiperprolaktinemia

5.1.3.4.1 Bromokriptin


Hiperprolaktinemia merupakan kondisi dimana terdapat kadar serum prolaktin yang

tinggi dalam tubuh. Kondisi ini dikaitkan dengan kejadian keguguran pada wanita

hamil. Agonis dopamin adalah jenis obat yang sangat efektif dalam menurunkan

Rekomendasi

!!!


kadar prolaktin. Salah satu obat tersebut adalah bromokriptin yang merupakan derivat

alkaloid ergot semisintetik dengan aktivitas dopaminergik yang kuat. Bromokriptin

mengembalikan fungsi penting dari ovarium yang memungkinkan wanita untuk

mempertahankan kehamilannya.182


Studi RCT oleh Hirahara untuk melihat efektivitas dari bromokriptin pada wanita

dengan hiperplolaktinemia dan keguguran berulang didapatkan 21 dari 24 wanita

yang mendapat terapi bromokriptin hamil: 18 memiliki kelahiran hidup (85.7%) dan 3

keguguran (14.3%), sedangkan pada kelompok yang tidak mendapat terapi, 21 dari 22

wanita hamil, 11 memiliki kelahiran hidup (52.4%) dan 10 keguguran (47.6%). Selain

itu, kadar serum prolaktin selama masa awal kehamilan (usia kehamilan 5–10

minggu) secara signifikan lebih tinggi pada wanita yang mengalami keguguran (31.8 -

55.3 ng / mL) dibandingkan wanita dengan kehamilan yang berhasil (4.6 - 15.5

ng/mL). Hasil tersebut menunjukkan bahwa kadar prolaktin yang tepat dapat

memainkan peran penting dalam mempertahankan masa awal kehamilan, terutama

pada kasus keguguran berulang dengan hiperprolaktinemia.183 (Level of Evidence IB)

Tinjauan sistematis Cochrane oleh Chen dkk (2016) yang mengevaluasi pemberian

bromokriptin (2.5-5 mg/hari hingga akhir minggu kesembilan pada kehamilan) pada

wanita hamil dengan hiperprolaktinemia idiopatik didapatkan bahwa bromokriptin

oral efektif dalam mencegah keguguran berikutnya (RR 0.28, 95%CI 0.09-0.87)

dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapat terapi tersebut.182


Rekomendasi

Pemberian bromokriptin efektif dalam mencegah keguguran berikutnya pada wanita

dengan keguguran berulang dan hiperprolaktinemia idiopatik (Rekomendasi A)

Pemberian bromokriptin dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran

berulang dan hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup

(Rekomendasi A)

Rekomendasi

!!!


5.1.3.5 Penggunaan Vitamin D

5.1.3.5.1 Cara Kerja

Keberhasilan pada kehamilan kemungkinan bergantung pada pergeseran respon imun

maternal dari Th1 menjadi Th2. Respons imun seluler Th1 yang abnormal menjadi

penyebab kegagalan imunologi reproduksi pada wanita. Bentuk aktif vitamin D

adalah 1.25-dihidroksivitamin D3 (1.25(OH)2D3) yang merupakan steroid yang

berpotensi majemuk. Target penting dari vitamin D3 adalah plasenta, terutama

desidua maternal yang membentuk sel-sel trofoblas plasenta janin yang baru

berimplantasi. Sebelumnya telah diketahui bahwa D3 dapat membantu keberhasilan

implantasi dengan melemahkan fungsi sel T desidua. Sel Th1 dan Th2 merupakan

target langsung D3. Mekanisme aktivitasnya diperkirakan menurunkan regulasi

produksi sitokin Th1, seperti IL-2, IFN-c, IL-1, IL-6, IL-8 serta meningkatkan sitokin

Th2 dalam sel T.184

5.1.3.5.2 Efektivitas

Sebuah studi oleh Chen dkk (2016) menyimpulkan bahwa suplementasi vitamin D

pada wanita dengan keguguran berulang dan defisiensi vitamin D (n = 64) dapat

mengurangi respon imun seluler abnormal yang menyebabkan keguguran pada wanita

dengan kadar vitamin D yang rendah.185 (Level of Evidence II)

Berdasarkan prevalensi defisiensi vitamin D yang signifikan pada wanita dengan

keguguran berulang dan terkait komplikasi terhadap kandungan dan janin, maka

pemberian suplementasi vitamin D dapat dipertimbangkan. Pemberian vitamin D

dikatakan aman dalam dosis hingga 4.000 IU/hari selama kehamilan atau

menyusui.186 (Level of Evidence IV)

Tinjauan sistematis Cochrane oleh De-Regil dkk (2016) yang mengevaluasi efek

pemberian vitamin D dalam kehamilan (diberikan setelah 20 minggu kehamilan

dengan dosis harian berkisar antara 200-2000 IU) pada 2000 wanita hamil, didapatkan

pemberian vitamin D selama kehamilan mengurangi risiko kelahiran prematur (3

RCT) dan berat badan lahir rendah (4 RCT). Dilaporkan juga tidak ada efek samping

yang terjadi akibat pemberian vitamin D.187 (Level of Evidence IA)

!!!


Rekomendasi

Saat konseling prakonsepsi dengan wanita dengan keguguran berulang dapat

mempertimbangkan pemberian suplementasi vitamin D profilaksis (Rekomendasi C)

Pemberian suplementasi vitamin D pada wanita dengan keguguran berulang dan

defisiensi vitamin D terbukti dapat mengurangi respon imun seluler abnormal yang

menyebabkan keguguran (Rekomendasi B)

Pemberian suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko kelahiran prematur dan

berat badan lahir rendah (Rekomendasi A)

5.1.4 Infeksi

Studi kohort observasional oleh McQueen dkk (2014) pada wanita dengan keguguran

berulang dan endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik, didapatkan angka

kesembuhan sebesar 100% setelah diterapi dengan antibiotik. Angka kelahiran hidup

kumulatif sebesar 88% (21/24) untuk kelompok endometritis kronis yang diterapi

dibandingkan dengan kelompok tanpa endometritis kronis sebesar 74% (180/244).

Angka kelahiran hidup per-kehamilan untuk kelompok endometritis kronis yang

diterapi sebesar 7% (7/98) saat sebelum diterapi, sementara setelah diterapi sebesar

56% (28/50).29 (Level of Evidence III)

Studi RCT oleh Ugwumadu dkk (2003) mengenai efektivitas pemberian klindamisin

oral pada 485 wanita hamil dengan vaginosis bakteri atau flora vaginal abnormal

asimtomatik, didapatkan wanita yang mendapat klindamisin mengalami keguguran

yang lebih sedikit (13/244) dibandingkan pada kelompok plasebo (38/241; perbedaan

persentase 10.4%, 95% CI 5.0–15.8, P = 0.0003 ). Maka, disimpulkan bahwa terapi

pada infeksi flora vagina abnormal yang asimtomatik dan vaginosis bakteri dengan

pemberian klindamisin oral di awal trimester kedua secara signifikan mengurangi

tingkat keguguran dan kelahiran prematur pada populasi obstetri umum.188


Rekomendasi

Terapi pada vaginosis bakteri atau flora vagina abnormal yang asimtomatik dengan

klindamisin oral pada awal trimester kedua secara signifikan mengurangi tingkat

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


keguguran dan kelahiran prematur (Rekomendasi A)

Endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik menunjukkan angka kesembuhan

sebesar 100% dan peningkatan angka kelahiran hidup (Rekomendasi C)

5.1.5 Faktor Kelainan Anatomi

5.1.5.1 Kelainan Uterus Kongenital

Bedah rekonstruksi adalah pilihan terapi pada kelainan uterus kongenital, dimana

bergantung pada jenis dan tingkat malformasi dari kelainan tersebut. Wanita dengan

kelainan uterus kongenital yang tidak diterapi, secara signifikan berdampak buruk

terhadap luaran kehamilan.189 Hal ini dibuktikan oleh Valli dkk (2004) dalam

studinya terhadap 48 wanita dengan kelainan septum uteri kongenital dan keguguran

berulang, didapatkan adanya peningkatan secara signifikan pada kelahiran aterm pada

kelompok yang mendapat terapi metroplasti histeroskopi dibandingkan dengan

kelompok yang tidak diterapi (76% vs 20%).190 (Level of Evidence II)

Studi meta-analisis oleh Valle dkk (2013) mengatakan bahwa metroplasti histeroskopi

merupakan pilihan terapi yang diindikasikan untuk kelainan septum uteri. Metroplasti

histeroskopi merupakan terapi yang lebih dipilih karena memiliki morbiditas yang

lebih rendah, prosedur yang lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan

didapatkan hasil yang memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran

hidup dibandingkan dengan metroplasti abdominal. Sehingga penggunaan metroplasti

histeroskopi pada kelainan septum uteri lebih banyak diterapkan.191 Studi meta-

analisis lainnya oleh Venetis dkk (2014) melaporkan adanya penurunan risiko

keguguran yang signifikan pada wanita yang menjalani histeroskopi septotomi

dibandingkan dengan wanita yang tidak diterapi (RR 0.37; 95%CI 0.25-0.55).119

Tinjauan sistematis Cochrane oleh Kowalik dkk (2011) juga mengatakan bahwa

metroplasti histeroskopi memberikan hasil yang positif terhadap luaran kehamilan

pada wanita dengan kelainan septum uteri kongenital dan keguguran berulang.192


Pada studi Jaslow (2014) dikatakan bahwa rekonstruksi uterus tidak

direkomendasikan untuk kelainan hemi-uterus dan keguguran berulang. Namun dalam

Rekomendasi

!!!


kasus hemi-uterus dengan tanduk dan rongga yang belum sempurna, operasi

pengangkatan tanduk rudimenter harus dipertimbangkan untuk menghindari

kehamilan ektopik dalam rongga ini.193 (Level of Evidence IA)

Studi oleh Bailey dkk (2015) mengatakan bahwa wanita dengan kelainan septum

uteri, bikorporal uteri, adhesi intrauterin, dan beberapa adenoma dan fibroid memiliki

peningkatan risiko terhadap keguguran berulang. Namun, didapatkan data yang

mendukung untuk dilakukannya rekonstrusi bedah pada semua kelainan diatas,

kecuali pada bikorporal uteri.194 Hal ini didukung oleh studi Sugiura-Ogasawara dkk

(2015) yang menunjukkan bahwa tidak ada manfaat terkait kelahiran hidup pada

wanita dengan bikorporal uteri, walapun terdapat kecenderungan pada penurunan

tingkat kelahiran prematur dan berat badan lahir rendah pada wanita dengan

keguguran berulang.195 (Level of Evidence II)

Beberapa studi menyimpulkan bahwa belum didapatkan cukup bukti yang

mendukung efektivitas metroplasti terkait meningkatkan luaran kehamilan dan angka

kelahiran hidup pada wanita dengan uterus bikorporal dan serviks ganda serta

keguguran berulang.196.197 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Metroplasti histeroskopi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kelainan

septum uteri karena menunjukkan peningkatan signifikan pada kelahiran aterm dan

penurunan pada risiko keguguran (Rekomendasi A)

Metroplasti histeroskopi menunjukkan morbiditas yang lebih rendah, prosedur yang

lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan didapatkan hasil yang

memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan

dengan metroplasti abdominal (Rekomendasi A)

Rekonstruksi uterus tidak direkomendasikan untuk hemi-uterus dan keguguran

berulang (Rekomendasi A)

Metroplasti tidak direkomendasikan untuk uterus bikorporal dengan serviks normal

dan keguguran berulang (Rekomendasi B)

Tidak ada cukup bukti yang mendukung terapi metroplasti pada wanita dengan uterus

bikorporal dan serviks ganda dan keguguran berulang (Rekomendasi C)

Rekomendasi

!!!


5.1.5.2 Kelainan Intrauterin yang Didapat

5.1.5.2.1 Polip Endometrium

Meskipun tidak ada studi yang cukup kuat yang menunjukkan manfaat dilakukannya

polipektomi terhadap keguguran berulang. Namun pada studi Jaslow (2014)

mengatakan bahwa jika ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan

keguguran berulang dan tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat

dipertimbangkan untuk dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm.193 Batas

ukuran ini berdasarkan observasi dari studi Lieng dkk (2009) yang mendapatkan

proporsi yang signifikan (27%) dari polip endometrium yang mengalami regresi

spontan dalam satu tahun, dan secara spesifik terlihat pada polip yang lebih kecil (<1

cm).198 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Meskipun tidak ada cukup bukti yang mendukung untuk dilakukannya polipektomi

pada polip endometrium terhadap wanita dengan keguguran berulang. Namun, jika

ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan keguguran berulang dan

tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat dipertimbangkan untuk

dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm (Rekomendasi C)

5.1.5.2.2 Fibroid

Tidak ada studi yang cukup kuat yang menunjukkan efek terapi pada fibroid terkait

tingkat keguguran pada wanita dengan keguguran berulang. Berdasarkan tinjauan

sistematis oleh Pritts dkk (2009) pada wanita subfertil dengan fibroid submukosa atau

fibroid intramural, miomektomi tidak secara signifikan meningkatkan kelahiran hidup

atau menurunkan tingkat keguguran, dibandingkan dengan kontrol (tidak diterapi

miomektomi).199 (Level of Evidence IA)

Pada tinjauan sistematis Cochrane oleh Metwally dkk (2012) yang mengatakan bahwa

tidak terdapat efek yang signifikan pada terapi miomektomi terhadap tingkat

keguguran pada setiap jenis fibroid (fibroid intramural OR 0.89 (95%CI 0.14-5.48),

fibroid submukosa OR 0.63 (95%CI 0.09-4.40), kombinasi fibroid intramural dan

subserous OR 0.25 (95%CI 0.01-4.73) dan kombinasi fibroid intramural dan

Rekomendasi

!!!


submukosa OR 0.50 (95%CI 0.03-7.99). Pada dua studi yang membandingkan antara

laparotomi dengan laparoskopi miomektomi juga tidak menemukan efek yang

signifikan pada tingkat kelahiran hidup (OR 0.80, 95%CI 0.42-1.50), tingkat

keguguran (OR 1.31, 95%CI 0.40-4.27), dan tingkat kelahiran prematur (OR 0.68,

95%CI 0.11-4.43).200 (Level of Evidence IA)

Rekomendasi

Miomektomi tidak memberikan efek yang signifikan terhadap tingkat keguguran pada

setiap jenis fibroid (fibroid intramural, fibroid submukosa, kombinasi fibroid

intramural dan subserous, serta kombinasi fibroid intramural dan submukosa

(Rekomendasi A)

Pada miomektomi (dengan lapatomi atau laparoskopi) tidak menunjukkan perbedaan

efek yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup, keguguran, dan kelahiran

prematur (Rekomendasi A)

Tidak ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan mioma uteri submukosa pada


Pembedahan mioma uteri intramural tidak direkomendasikan pada wanita dengan

keguguran berulang. Tidak ada cukup bukti untuk melakukan pengangkatan mioma

uteri yang mendistorsi rongga rahim (Rekomendasi C)

5.1.5.2.3 Adhesi Intrauterin (Asherman’s Syndrome)

Pembedahan merupakan terapi untuk adhesi intrauterin. Namun belum ada studi RCT

yang cukup kuat, sehingga kesimpulan tersebut hanya didasarkan pada beberapa studi

observasional kecil yang membandingkan tingkat keguguran sebelum dan sesudah

adhesiolisis. dimana didapatkan tingkat keguguran sekitar 15-16% setelah

adhesiolisis. Studi lainnya mengatakan bahwa tingkat keguguran setelah menjalani

operasi pada wanita dengan riwayat keguguran sebelumnya sebesar 10% (10/103),

dibandingkan dengan wanita infertil, didapatkan 30% (24/79) yang menunjukkan

bahwa adhesiolisis mungkin menjadi pengobatan yang lebih efektif untuk wanita

dengan keguguran berulang dibandingkan dengan wanita dengan masalah reproduksi

lainnya.193 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

!!!


Pada adhesi yang berat, terapi pembedahan (terkait kehamilan dan nyeri) dapat

dipertimbangkan bila manfaat yang didapatkan lebih besar dibandingkan dengan

risiko pembedahan. Seperti yang diketahui, pembedahan pada uterus dapat

menyebabkan adhesi. Maka, pembedahan yang digunakan harus dapat mencegah

kekambuhan adhesi.4,193 (Level of Evidence III)

Rekomendasi

Meskipun tidak ada cukup bukti terkait manfaat pembedahan pada adhesi intrauterin

terhadap luaran kehamilan. Namun, pembedahan tersebut dapat dipertimbangkan

pada adhesi yang berat atau pun pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak

ada penyebab lain yang diketahui. Selanjutnya, tindakan pencegahan harus dilakukan

untuk mencegah kekambuhan adhesi pasca pembedahan (Rekomendasi C)

5.1.5.3 Inkompetensi Serviks

Tinjauan sistematis Cochrane (4 RCT) mengenai sirklase serviks dalam mencegah

keguguran, dilaporkan tidak ada bukti konklusif yang menunjukkan bahwa sirklase

profilaksis dapat mengurangi risiko keguguran atau kelahiran prematur pada wanita

yang berisiko melahirkan prematur atau mengalami keguguran pada mid-trimester

kehamilan oleh karena inkompetensi serviks.201 (Level of Evidence IA)

Studi meta-analisis dari 4 RCT melaporkan bahwa pada kelompok wanita dengan

kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki riwayat keguguran pada

trimester kedua sebelumnya, sirklase dapat mengurangi kejadian kelahiran prematur

sebelum usia kehamilan 35 minggu (RR 0.57, 95%CI 0.33-99).202


Sebuah studi RCT multisenter oleh RCOG mengenai penggunaan sirklase serviks

menunjukkan adanya penurunan kejadian kelahiran prematur sebelum usia kehamilan

33 minggu. Studi ini menyimpulkan bahwa sirklase serviks harus ditawarkan kepada

wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran

sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu.203


Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang pada trimester kedua dengan

dugaan inkompetensi serviks harus ditawarkan pemeriksaan sonografi serviks serial

(Rekomendasi A)

Meskipun masih sedikit bukti terkait penggunaan sirklase serviks terhadap

peningkatan kelangsungan hidup perinatal. Namun, penggunaan sirklase serviks dapat

dipertimbangkan pada :

1. Wanita dengan kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki

riwayat keguguran pada trimester kedua sebelumnya

2. Wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran

sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu

(Rekomendasi A)

5.2 Tata Laksana Keguguran Berulang Idiopatik

5.2.1 Lymphocyte Immunization Therapy (LIT)

Tinjauan sistematis Cochrane (2014) yang mengevaluasi efektifitas LIT terhadap

tingkat kelahiran hidup didapatkan OR 1.23 (95%CI 0.89-1.70) pada 12 RCT yang

menggunakan limfosit paternal dan OR 1.39 (95%CI 0.68-2.82) pada 3 RCT yang

menggunakan donor limfosit (diluar paternal) dibandingkan dengan plasebo. Tidak

ada manfaat yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup pada terapi LIT dengan

limfosit paternal maupun donor limfosit pada wanita dengan keguguran berulang.204


Studi oleh Christiansen dkk terkait efek samping yang serius dari penggunaan LIT

mengatakan bahwa terdapat risiko substansial trombositopenia alloimun neonatal dan

produksi antibodi sel darah merah yang dapat menyebabkan eritroblastosis fetalis, dan

beberapa risiko mentransfer agen infeksi seperti hepatitis dan HIV serta

meningkatkan risiko jangka panjang terjadinya keganasan hematologi.205


Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada

keguguran berulang idiopatik karena tidak memiliki efek yang signifikan dan

memiliki efek samping yang serius (Rekomendasi A)

5.2.2 Intravenous Immumoglobulin (IVIg)

Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis oleh Egerup dkk (2015) pada 11 RCT

(531 pasien) menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada tingkat

keguguran pada kelompok IVIg dibandingkan dengan kelompok plasebo (RR 0.92,

95%CI 0.75-1.12, p=0.42). Selain itu, pada pemberian IVIg menunjukkan

peningkatan risiko efek samping dibandingkan dengan plasebo.206


Efek samping seperti sakit kepala dan ruam kulit secara signifikan lebih sering terjadi

pada pasien yang diterapi dengan IVIg dibandingkan dengan pasien yang diterapi

dengan placebo. Namun, tidak ada perbedaan dalam kejadian efek samping yang

serius.4 (Level of Evidence IV)

Rekomendasi

Intravenous Immumoglobulin (IVIg) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada

keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang signifikan

dalam menurunkan tingkat keguguran (Rekomendasi A)

5.2.3 Prednison

Laskin dkk melakukan studi RCT untuk menguji efektivitas dari kombinasi prednison

dan aspirin dibandingkan dengan plasebo pada wanita dengan keguguran berulang

idiopatik dan positif terhadap biomarker imunologi (antiphospholipid, antinuclear,

anti-DNA atau antibodi anti-limfosit). Dosis prednison yang diberikan sangat tinggi

(40-50 mg / hari) pada seluruh durasi kehamilan. Pada kelompok intervensi,

didapatkan tingkat kelahiran hidup sebesar 9% lebih tinggi, dimana tidak signifikan

berbeda dengan kontrol (OR 1.5; 95%CI 0.8-2.6) Namun, kelompok intervensi

memiliki risiko yang signifikan lebih tinggi pada kelahiran prematur (62% vs 12%, p

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


< 0.001), diabetes dan hipertensi terkait dengan penggunaan prednison dosis tinggi

dan jangka panjang. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi kombinasi prednison

dan aspirin tidak efektif dalam meningkatkan kelahiran hidup melainkan

meningkatkan risiko prematuritas.207 (Level of Evidence IB)

Rekomendasi

Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai terapi pada keguguran berulang

idiopatik ataupun pada keguguran berulang dengan biomarker imunologi tertentu

karena tidak signifikan meningkatkan kelahiran hidup, melainkan meningkatkan

risiko prematuritas (Rekomendasi A)

5.2.4 Antikoagulan

Tinjauan Cochrane oleh de Jong dkk (2014) pada 9 studi RCT mengenai terapi

antikoagulan pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik dengan atau tanpa

trombofilia herediter, didapatkan bahwa tidak ada manfaat yang signifikan terhadap

tingkat kelahiran hidup dari satu pun terapi antikoagulan (aspirin, LMWH, dan

LMWH + aspirin) dibandingkan dengan plasebo atau tanpa terapi.134


Studi RCT multisenter oleh Pasquier dkk (2015) untuk mengetahui efek pemberian

heparin (enoxaparin 40 mg IM) dibandingkan plasebo pada 258 wanita hamil dengan

riwayat keguguran berulang idiopatik ( " 2 kali keguguran berturut-turut sebelum usia

kehamilan 15 minggu) dan hasil tes trombofilia negatif, didapatkan kelahiran hidup

sebesar 66.6% pada kelompok yang menerima heparin dan 72.9% pada kelompok

plasebo (MD ($6%), 95%CI ($17.1) – (5.1)). Sehingga dapat disimpulkan bahwa

pemberian heparin tidak meningkatkan kelahiran hidup pada wanita nontrombofilia

dengan keguguran berulang idiopatik.208 (Level of Evidence IB)

Rekomendasi

Heparin atau aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan sebagai terapi pada wanita

dengan keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang

signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup (Rekomendasi A)

Rekomendasi

Rekomendasi

!!!


5.2.5 Asam Folat

Asam folat pada kehamilan direkomendasikan untuk mencegah terjadinya Neural

Tube Defect (NTD) dan pemberian dosis tinggi dapat menurunkan kadar homosistein

plasma yang tinggi, yang dapat berbahaya pada kehamilan.4 Studi RCT oleh

Hekmatdoost dkk (2015) mengatakan bahwa tidak didapatkan perbedaan yang

signifikan terkait tingkat keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik

dengan wanita dengan polimorfisme spesifik pada gen MTHFR yang mendapat asam

folat atau metiltrahidroksifolat selama kehamilan.209 (Level of Evidence IB)

Rekomendasi

Pemberian asam folat dosis rendah secara rutin dimulai sejak masa prekonsepsi untuk

mencegah Neural Tube Defect (NTD). Namun, manfaatnya belum terbukti untuk

mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik

(Rekomendasi A)

5.2.6 Progesteron

Sebuah meta-analisis terbaru oleh Saccone dkk (2017) terhadap 802 wanita yang

menerima progesteron dan 784 menerima placebo, didapatkan wanita dengan riwayat

keguguran berulang idiopatik yang mendapat terapi progesteron memiliki risiko yang

lebih rendah terhadap keguguran berikutnya (RR 0.72; 95%CI 0.53-0.97) dan

memiliki angka kelahiran hidup yang lebih tinggi (RR 1.07; 95%CI 1.02-1.15)

dibandingkan dengan wanita yang mendapat plasebo.210 (Level of Evidence IA)

Studi RCT oleh Kumar dkk (2014) untuk mengetahui efektivitas didrogesteron oral

(20 mg/hari, diberikan sejak adanya janin hidup yang dikonfirmasi oleh USG hingga

usia kehamilan 20 minggu) pada 360 wanita dengan keguguran berulang idiopatik

menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko keguguran

berikutnya dibandingkan dengan plasebo (RR 2.4; 95%CI 1.3-5.9).171


Studi RCT multisenter oleh Coomarasamy dkk (2015) untuk mengetahui efektivitas

progesteron vaginal (400 mg micronized progesteron, 2 kali sehari, diberikan sejak

Rekomendasi

!!!


hasil tes kehamilan positif hingga usia kehamilan 12 minggu) sebagai terapi pada

wanita dengan keguguran berulang idiopatik, didapatkan bahwa tidak ada perbedaan

yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup pada kelompok progesteron (65.8%)

dibandingkan dengan kelompok plasebo (63.3%) (RR 1.04; 95%CI 0.94-1.15).211


Rekomendasi

Progesteron direkomendasikan sebagai terapi pada wanita dengan keguguran berulang

idiopatik karena memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko pada

keguguran berikutnya dan meningkatkan angka kelahiran hidup (Rekomendasi A)

Pemberian didrogesteron oral yang dimulai sejak adanya janin hidup (konfirmasi

dengan USG) menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko

keguguran berikutnya pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik

(Rekomendasi A)

Pemberian progesteron vaginal pada awal kehamilan (konfirmasi dengan tes

kehamilan positif) tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan

keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)

5.2.7 Endometrial Scratching

Endometrial Scratching pada fase luteal sebelum siklus IVF / ICSI telah banyak

digunakan pada wanita dengan kegagalan implantasi berulang; Menurut teorinya,

prosedur ini akan membebaskan sitokin dan chemo-attractants yang penting untuk

implantasi embrio berikutnya.4

Studi RCT oleh Shaheen (2016) yang menilai peran endometrial scratching dalam

meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang dibandingkan dengan

plasebo, didapatkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok, didapatkan

tingkat keguguran yang lebih rendah (p < 0.05) dan tingkat kehamilan hidup yang

lebih tinggi (p < 0.05) pada kelompok intervensi dibanding dengan plasebo. Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok terkait tingkat kehamilan klinis,

kehamilan multipel, kelahiran prematur, kebutuhan terhadap NICU dan kematian

neonatal (p > 0.05).212 (Level of Evidence IB)

Rekomendasi

!!!


Rekomendasi

Meskipun belum ada bukti yang merekomendasikan, namun penggunaan endometrial

scratching dapat dipertimbangkan karena secara signifikan memberi manfaat dalam

meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang

idiopatik (Rekomendasi A)

Rekomendasi

!!!


DAFTAR REKOMENDASI

Rekomendasi

Risiko keguguran didapatkan paling rendah pada wanita berusia 20-35 tahun

(Rekomendasi C)

Risiko keguguran meningkat dengan cepat setelah usia 40 tahun disertai dengan

prognosis yang lebih buruk dibandingkan dengan wanita yang berusia lebih muda

(Rekomendasi C)

Stress berhubungan dengan keguguran berulang, namun tidak ada bukti yang

menunjukkan bahwa stress merupakan penyebab langsung pada keguguran

(Rekomendasi C)







(Rekomendasi C)

Merokok berdampak negatif terhadap peluang kelahiran hidup. Maka, bagi wanita

yang merokok selama kehamilan direkomendasikan untuk berhenti merokok

(Rekomendasi C)

Wanita dengan obesitas (IMT > 30 kg/m2) secara signifikan meningkatkan komplikasi

pada kehamilan, menurunkan peluang kelahiran hidup, dan berdampak negatif

terhadap kesehatan secara umum (Rekomendasi A)

Wanita dengan berat badan kurang (IMT <18.5 kg/m2) secara signifikan memiliki

risiko yang lebih tinggi terhadap terjadinya keguguran, terutama pada keguguran

trimester pertama (Rekomendasi C)

Direkomendasikan mempertahankan IMT dalam rentang 20-25 kg/m2

(Rekomendasi C)

Terdapat hubungan linier antara jumlah asupan kafein harian dengan risiko keguguran


Rekomendasi

!!!


Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan faktor risiko keguguran dan terbukti

menimbulkan gangguan pada kehamilan dan janin (Fetal Alcohol Syndrome)

(Rekomendasi C)

Pasangan dengan keguguran berulang disarankan untuk membatasi konsumsi alkohol

(Rekomendasi C)

Riwayat medis dan keluarga dapat digunakan dalam menentukan pilihan pemeriksaan

diagnostik yang relevan pada keguguran berulang (Rekomendasi C)

Prognosis keguguran berulang direkomendasikan berdasarkan pada usia wanita dan

riwayat jumlah keguguran sebelumnya (Rekomendasi C)

Analisis genetik pada jaringan kehamilan tidak secara rutin direkomendasikan, tetapi

dapat dilakukan untuk memberikan penjelasan (konseling) kepada pasien terkait

penyebab terjadinya keguguran dan membantu dalam menentukan perlu atau tidaknya

pemeriksaan atau terapi lebih lanjut (Rekomendasi C)

Teknik Array-CGH direkomendasikan untuk analisis genetik pada jaringan kehamilan,

berdasarkan pada penurunan efek kontaminasi pada maternal (Rekomendasi C)

Pemeriksaan kariotipe parental tidak direkomendasikan secara rutin pada pasangan

dengan keguguran berulang. Namun, pemeriksaan ini dapat dilakukan setelah

penilaian risiko individual (Rekomendasi C)

Pada wanita dengan keguguran berulang, tidak direkomendasikan untuk melakukan

skrining trombofilia herediter kecuali dalam konteks penelitian, atau pada wanita yang

memiliki faktor risiko tambahan untuk trombofilia (Rekomendasi C)

Disarankan untuk menunda skrining trombofilia herediter sampai 6 minggu setelah

keguguran (Rekomendasi C)

Pada wanita dengan keguguran berulang direkomendasikan untuk melakukan skrining

antibodi antifosfolipid (LA dan ACA [IgG dan IgM] setelah 2 kali keguguran

(Rekomendasi C)

Pada wanita dengan keguguran berulang dapat dipertimbangkan untuk melakukan

skrining aB2GPI setelah 2 kali keguguran (Rekomendasi C)

Skrining antibodi LA, ACA dan a!2GPI dapat dilakukan dalam interval waktu 6

minggu setelah keguguran dan konfirmasi hasil skrining minimal setelah 12 minggu

(Rekomendasi C)

Tidak direkomendasikan melakukan pemeriksaan HLA dalam praktek klinis pada

!!!



Pemeriksaan sitokin tidak direkomendasikan untuk dilakukan dalam praktek klinis


Polimorfisme sitokin tidak direkomendasikan untuk diperiksa pada wanita dengan


Pemeriksaan Antinuclear Antibodies (ANA) dapat dipertimbangkan untuk dilakukan


Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan pemeriksaan sel NK baik dari

darah perifer ataupun jaringan endometrium pada wanita dengan keguguran berulang

(Rekomendasi C)

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan anti-HLA antibodi pada


Pemeriksaan tiroid (TSH dan TPOAb) direkomendasikan pada wanita dengan


Kadar TSH dan TPOAb yang abnormal harus difollow-up melalui pemeriksaan T4


Penilaian terhadap SOPK, insulin puasa dan glukosa puasa tidak direkomendasikan

untuk meningkatkan prognosis kehamilan berikutnya pada wanita dengan keguguran


Pemeriksaan prolaktin tidak direkomendasikan pada wanita dengan keguguran

berulang tanpa adanya gejala klinis hiperprolaktinemia (oligo/amenore)

(Rekomendasi C)

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan cadangan ovarium secara

rutin pada wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi C)

Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan insufisiensi fase luteal pada


Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan androgen pada wanita dengan


Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan vitamin D pada wanita


Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan LH secara rutin pada wanita


!!!


Tidak direkomendasikan untuk melakukan pemeriksaan homosistein secara rutin pada


Penilaian terhadap anatomi uterus direkomendasikan untuk dilakukan pada semua

wanita dengan keguguran berulang (Rekomendasi A)

Metode pencitraan yang lebih dipilih untuk mengevaluasi uterus adalah USG 3D

transvaginal, dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi serta dapat

membedakan antara septum uterus dan bikorporal uteri dengan serviks normal

(Rekomendasi C)

Sonohisterografi (SHG) lebih akurat daripada HSG dalam mendiagnosis kelainan

uterus. Metode ini dapat digunakan untuk mengevaluasi morfologi uterus ketika USG

3D tidak tersedia, atau ketika patensi tuba harus diperiksa (Rekomendasi C)

Jika didapatkan kelainan Mullerian uterine, harus dipertimbangkan untuk melakukan

pemeriksaan lebih lanjut (termasuk pemeriksaan ginjal dan saluran kemih)

(Rekomendasi C)

MRI tidak direkomendasikan sebagai pilihan lini pertama untuk menilai kelainan

uterus pada wanita dengan keguguran berulang, tetapi dapat digunakan jika USG 3D

tidak tersedia (Rekomendasi C)

Setiap pasangan yang memiliki janin atau kariotipe orang tua yang abnormal harus

menerima konseling genetik (Rekomendasi C)

Klinisi hendaknya menginformasikan kepada setiap pasangan yang memiliki janin

atau kariotipe orang tua yang abnormal mengenai pilihan terapi yang tersedia

termasuk keuntungan dan kerugiannya (Rekomendasi C)

PGT-SR dapat mengurangi angka keguguran, tetapi tidak meningkatkan angka

kelahiran hidup atau waktu untuk kehamilan (Rekomendasi A)

Pemberian antikoagulan dan antitrombotik profilaksis tidak direkomendasikan pada

wanita dengan trombofilia herediter dan riwayat keguguran berulang karena tidak

memberikan manfaat yang signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup

(Rekomendasi A)

LMWH lebih dipilih daripada UFH untuk profilaksis trombosis karena memiliki risiko

yang rendah terkait osteoporosis dan trombositopenia yang diinduksi oleh heparin

(Rekomendasi A)

Terapi kombinasi heparin (LMWH atau UFH) dan aspirin menunjukkan peningkatan

!!!


yang signifikan pada angka kelahiran hidup dibandingkan dengan pemberian aspirin

saja (Rekomendasi A)

UFH menunjukkan efek yang lebih signifikan pada penurunan angka keguguran pada

trimester pertama kehamilan dibandingkan dengan LMWH pada terapi kombinasi

dengan aspirin (Rekomendasi A)

Tidak direkomendasikan menggunakan aspirin secara tunggal dalam mencegah


Pada wanita dengan APS dan riwayat keguguran sebanyak tiga kali atau lebih,

pemberian aspirin dosis rendah (75-100 mg / hari) dianjurkan dimulai sebelum

konsepsi, dengan pemberian dosis profilaksis heparin (UFH atau LMWH) dimulai dari

tanggal tes kehamilan positif hingga melahirkan (Rekomendasi C)

Pemberian steroid selama kehamilan tidak direkomendasikan pada wanita dengan APS

dan riwayat keguguran berulang karena tidak meningkatkan angka kelahiran hidup

(Rekomendasi A)

Terapi steroid secara signifikan terkait dengan morbiditas ibu dan janin, yakni

meningkatkan risiko kelahiran prematur, pre-eklamsia dan hipertensi, diabetes

gestasional, bayi dengan berat badan lahir rendah dan peningkatan kebutuhan

terhadap unit perawatan intensif pada neonatus (Rekomendasi A)

Pemberian IVIg dosis tinggi merupakan terapi yang aman dan efektif pada wanita

hamil dengan SLE dan keguguran berulang dengan atau tanpa APS (Rekomendasi B)

Terapi IVIg meningkatkan angka kelahiran hidup pada keguguran berulang sekunder,

tetapi tidak ada bukti yang cukup terhadap penggunaannya pada keguguran berulang

primer (Rekomendasi A)

Terapi IVIg tidak mengurangi risiko terjadinya keguguran pada wanita dengan APS

dan riwayat keguguran berulang (Rekomendasi A)


kehamilan harus diterapi dengan levotiroksin pada wanita dengan keguguran berulang

(Rekomendasi A)

Peningkatan dosis levotiroksin yang dimulai sejak konfirmasi kehamilan, secara

signifikan mengurangi risiko hipotiroidisme maternal selama trimester pertama dan

dapat mencapai kadar TSH normal pada awal kehamilan (Rekomendasi A)

Pada usia kehamilan 4-6 minggu, dosis levotiroksin harus dinaikkan secara bertahap

!!!


hingga 30-50% di atas dosis prekonsepsi (Rekomendasi B)


harus dipertahankan dalam rentang spesifik berdasarkan trimester kehamilan

(Rekomendasi C)

Hipotiroidisme subklinis yang timbul sebelum konsepsi atau selama kehamilan harus

diterapi dengan levotiroksin (Rekomendasi B)

Terapi levotiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis dan keguguran

berulang dapat mengurangi risiko keguguran, tetapi perlu diperhatikan bahwa manfaat

potensial dari terapi tersebut harus seimbang dengan risiko (Rekomendasi B)

Dosis awal levotiroksin diberikan sebesar 1.20 µg/kg/hari pada pasien yang baru

didiagnosis dan peningkatan dosis sebesar 25-50% diberikan sebelum konsepsi

(Rekomendasi B)

Kadar TSH harus diperiksa setiap 4-6 minggu selama trimester pertama dan minimal

sekali dalam trimester berikutnya saat menggunakan terapi levotiroksin

(Rekomendasi B)

Pemberian levotiroksin dapat mengurangi risiko keguguran dan kelahiran prematur

pada wanita dengan autoimun tiroid dan keguguran berulang (Rekomendasi A)

Pemberian levotiroksin disarankan untuk semua wanita dengan TPOAb+ dan


Pemberian didrogesteron secara signifikan menurunkan peluang terjadinya keguguran

berulang dan meningkatkan keberhasilan kehamilan (Rekomendasi A)

Pemberian didrogesteron lebih efektif dan bermanfaat bila dimulai ketika aktivitas

jantung janin telah dikonfirmasi / sejak fase luteal karena terbukti menurunkan risiko

keguguran (Rekomendasi A)

hCG secara signifikan bermanfaat untuk mencegah keguguran berulang

(Rekomendasi A)

Klinisi perlu memperhatikan penggunaan hCG sebagai luteal support karena

berpotensi meningkatkan risiko OHSS (Rekomendasi A)

Risiko terjadinya OHSS dua kali lebih tinggi pada penggunaan hCG dibandingkan

dengan progesteron (Rekomendasi A)

Pemberian metformin pada wanita hamil dengan riwayat keguguran berulang dan

gangguan toleransi glukosa didapatkan adanya penurunan yang signifikan pada angka

!!!


keguguran (Rekomendasi B)

Pemberian metformin pada wanita hamil dengan SOPK didapatkan penurunan yang

sangat signifikan terhadap keguguran di masa awal kehamilan, kelahiran prematur,

dan komplikasi kehamilan serta peningkatan yang signifikan pada kelahiran aterm

(Rekomendasi A)

Pemberian metformin direkomendasikan bagi wanita hamil dengan SOPK selama

seluruh periode kehamilan karena terbukti bermanfaat dan aman bagi ibu dan bayi

(Rekomendasi A)

Pemberian bromokriptin efektif dalam mencegah keguguran berikutnya pada wanita

dengan keguguran berulang dan hiperprolaktinemia idiopatik (Rekomendasi A)

Pemberian bromokriptin dapat dipertimbangkan pada wanita dengan keguguran

berulang dan hiperprolaktinemia untuk meningkatkan angka kelahiran hidup

(Rekomendasi A)

Saat konseling prakonsepsi dengan wanita dengan keguguran berulang dapat

mempertimbangkan pemberian suplementasi vitamin D profilaksis (Rekomendasi C)

Pemberian suplementasi vitamin D pada wanita dengan keguguran berulang dan

defisiensi vitamin D terbukti dapat mengurangi respon imun seluler abnormal yang

menyebabkan keguguran (Rekomendasi B)

Pemberian suplementasi vitamin D dapat mengurangi risiko kelahiran prematur dan

berat badan lahir rendah (Rekomendasi A)

Terapi pada vaginosis bakteri atau flora vagina abnormal yang asimtomatik dengan

klindamisin oral pada awal trimester kedua secara signifikan mengurangi tingkat

keguguran dan kelahiran prematur (Rekomendasi A)

Endometritis kronis yang mendapat terapi antiobitik menunjukkan angka kesembuhan

sebesar 100% dan peningkatan angka kelahiran hidup (Rekomendasi C)

Metroplasti histeroskopi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kelainan

septum uteri karena menunjukkan peningkatan signifikan pada kelahiran aterm dan

penurunan pada risiko keguguran (Rekomendasi A)

Metroplasti histeroskopi menunjukkan morbiditas yang lebih rendah, prosedur yang

lebih mudah, menurunkan risiko adhesi intrauterin, dan didapatkan hasil yang

memuaskan terhadap luaran kehamilan dan tingkat kelahiran hidup dibandingkan

dengan metroplasti abdominal (Rekomendasi A)

!!!


Rekonstruksi uterus tidak direkomendasikan untuk hemi-uterus dan keguguran

berulang (Rekomendasi A)

Metroplasti tidak direkomendasikan untuk uterus bikorporal dengan serviks normal

dan keguguran berulang (Rekomendasi B)

Tidak ada cukup bukti yang mendukung terapi metroplasti pada wanita dengan uterus

bikorporal dan serviks ganda dan keguguran berulang (Rekomendasi C)

Meskipun tidak ada cukup bukti yang mendukung untuk dilakukannya polipektomi

pada polip endometrium terhadap wanita dengan keguguran berulang. Namun, jika

ditemukan polip pada pemeriksaan terhadap wanita dengan keguguran berulang dan

tidak ada penyebab lain yang diketahui, maka dapat dipertimbangkan untuk

dilakukannya polipektomi jika ukuran polip > 1 cm (Rekomendasi C)

Miomektomi tidak memberikan efek yang signifikan terhadap tingkat keguguran pada

setiap jenis fibroid (fibroid intramural, fibroid submukosa, kombinasi fibroid

intramural dan subserous, serta kombinasi fibroid intramural dan submukosa

(Rekomendasi A)

Pada miomektomi (dengan lapatomi atau laparoskopi) tidak menunjukkan perbedaan

efek yang signifikan terhadap tingkat kelahiran hidup, keguguran, dan kelahiran

prematur (Rekomendasi A)

Tidak ada cukup bukti yang mendukung pengangkatan mioma uteri submukosa pada


Pembedahan mioma uteri intramural tidak direkomendasikan pada wanita dengan

keguguran berulang. Tidak ada cukup bukti untuk melakukan pengangkatan mioma

uteri yang mendistorsi rongga rahim (Rekomendasi C)

Meskipun tidak ada cukup bukti terkait manfaat pembedahan pada adhesi intrauterin

terhadap luaran kehamilan. Namun, pembedahan tersebut dapat dipertimbangkan pada

adhesi yang berat atau pun pada wanita dengan keguguran berulang dan tidak ada

penyebab lain yang diketahui. Selanjutnya, tindakan pencegahan harus dilakukan

untuk mencegah kekambuhan adhesi pasca pembedahan (Rekomendasi C)

Wanita yang memiliki riwayat keguguran berulang pada trimester kedua dengan

dugaan inkompetensi serviks harus ditawarkan pemeriksaan sonografi serviks serial

(Rekomendasi A)

Meskipun masih sedikit bukti terkait penggunaan sirklase serviks terhadap

!!!


peningkatan kelangsungan hidup perinatal. Namun, penggunaan sirklase serviks dapat

dipertimbangkan pada :

1. Wanita dengan kehamilan tunggal, serviks pendek (< 25 mm), dan memiliki

riwayat keguguran pada trimester kedua sebelumnya

2. Wanita berisiko tinggi, seperti pada wanita yang memiliki riwayat keguguran

sebanyak tiga kali atau lebih sebelum usia kehamilan 37 minggu

(Rekomendasi A)

Lymphocyte Immunization Therapy (LIT) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada

keguguran berulang idiopatik karena tidak memiliki efek yang signifikan dan memiliki

efek samping yang serius (Rekomendasi A)

Intravenous Immumoglobulin (IVIg) tidak direkomendasikan sebagai terapi pada

keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang signifikan dalam

menurunkan tingkat keguguran (Rekomendasi A)

Glukokortikoid tidak direkomendasikan sebagai terapi pada keguguran berulang

idiopatik ataupun pada keguguran berulang dengan biomarker imunologi tertentu

karena tidak signifikan meningkatkan kelahiran hidup, melainkan meningkatkan risiko

prematuritas (Rekomendasi A)

Heparin atau aspirin dosis rendah tidak direkomendasikan sebagai terapi pada wanita

dengan keguguran berulang idiopatik karena tidak memberikan manfaat yang

signifikan dalam meningkatkan kelahiran hidup (Rekomendasi A)

Pemberian asam folat dosis rendah secara rutin dimulai sejak masa prekonsepsi untuk

mencegah Neural Tube Defect (NTD). Namun, manfaatnya belum terbukti untuk

mencegah keguguran pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik

(Rekomendasi A)

Progesteron direkomendasikan sebagai terapi pada wanita dengan keguguran berulang

idiopatik karena memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko pada

keguguran berikutnya dan meningkatkan angka kelahiran hidup (Rekomendasi A)

Pemberian didrogesteron oral yang dimulai sejak adanya janin hidup (konfirmasi

dengan USG) menunjukkan manfaat yang signifikan dalam mengurangi risiko

keguguran berikutnya pada wanita dengan keguguran berulang idiopatik

(Rekomendasi A)

Pemberian progesteron vaginal pada awal kehamilan (konfirmasi dengan tes

!!!


kehamilan positif) tidak meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan

keguguran berulang idiopatik (Rekomendasi A)

Meskipun belum ada bukti yang merekomendasikan, namun penggunaan endometrial

scratching dapat dipertimbangkan karena secara signifikan memberi manfaat dalam

meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang

idiopatik (Rekomendasi A)

!!!

K o n s e n s u s K e g u g u r a n B e r u l a n g !!!| 77

ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG

SOPK

Hormon reproduksi Hormon metabolik

Kelainan serviks

Kelainan uterus Pembedahan

Sirklase

Kelainan gula darah

Kelainan tiroid

Konsul ke TS IPD

Resistensi Insulin

Defek fase luteal

Hiperprolaktinemia

Stimulasi ovarium dan luteal support

Agonis dopamin

Metformin

Kelainan Endokrin Trombofilia Infeksi BV

Hiperkoagulasi Sindrom

antifosfolipid Skrining pranatal

Konseling Antibiotika

Antikoagulan dan anti-agregasi

Tender, Love, and Care

Pengobatan empirik kombinasi

Keguguran Berulang

Idiopatik Kelainan Anatomi Kelainan Imunologi Kelainan Kromosom

! ! !

AL

GO

RIT

MA

TA

TA

LA

KSA

NA

KE

GU

GU

RA

N B

ER

UL

AN

G

SOPK

Hor

mon

repr

oduk

si

Hor

mon

met

abol

ik

Kel

aina

n se

rvik

s

Kel

aina

n ut

erus

Pe

mbe

daha

n

Sirk

lase

Kel

aina

n gu

la d

arah

Kel

aina

n tir

oid

Kon

sul k

e TS

IPD

Res

iste

nsi I

nsul

in

Def

ek fa

se lu

teal

Hip

erpr

olak

tinem

ia

Stim

ulas

i ova

rium

dan

lute

al su

ppor

t

Ago

nis d

opam

in

Met

form

in

Kel

aina

n En

dokr

in

Trom

bofil

ia

Infe

ksi B

V

Hip

erko

agul

asi

Sind

rom

an

tifos

folip

id

Skrin

ing

pran

atal

Kon

selin

g A

ntib

iotik

a

Ant

ikoa

gula

n da

n an

ti-ag

rega

si

Tend

er, L

ove,

and

Car

e

Peng

obat

an e

mpi

rik k

ombi

nasi

Keg

ugur

an B

erul

ang

Idio

patik

K

elai

nan

Ana

tom

i K

elai

nan

Imun

olog

i K

elai

nan

Kro

mos

om

!!!


ALGORITMA TATA LAKSANA KEGUGURAN BERULANG

SOPK

Hormon reproduksi Hormon metabolik

Kelainan serviks

Kelainan uterus Pembedahan

Sirklase

Kelainan gula darah

Kelainan tiroid

Konsul ke TS IPD

Resistensi Insulin

Defek fase luteal

Hiperprolaktinemia

Stimulasi ovarium dan luteal support

Agonis dopamin

Metformin

Kelainan Endokrin Trombofilia Infeksi BV

Hiperkoagulasi Sindrom

antifosfolipid Skrining pranatal

Konseling Antibiotika

Antikoagulan dan anti-agregasi

Tender, Love, and Care

Pengobatan empirik kombinasi

Keguguran Berulang

Idiopatik Kelainan Anatomi Kelainan Imunologi Kelainan Kromosom

!!!


Daftar Pustaka

1. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto NE. Evidence-based

guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent

miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216–22.

2. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The

investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and

second-trimester miscarriage. Green-top guideline; no. 17. London (UK):

RCOG. 2011.

3. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine

(ASRM). Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee

opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103–11.

4. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology

(ESHRE). Early Pregnancy Guideline Development Group. 2017

5. Nybo Andersen AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal

age and fetal loss: population based register linkage study. Bmj 2000;320:

1708-1712.

6. Ford HB, Schust DJ. Recurrent pregnancy loss: etiology, diagnosis, and

therapy. Rev Obstet Gynecol 2009;2: 76- 83.

7. Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, Macklon N. New insights into

mechanisms behind miscarriage. BMC Med 2013;11: 154.

8. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion Early Pregnancy Loss.

1988. Springer, pp. 9-17.

9. Stray-Pedersen B, Lorentzen-Styr AM. The prevalence of toxoplasma

antibodies among 11,736 pregnant women in Norway. Scand J Infect Dis

1979;11: 159-165.

10. Salat-Baroux J. Recurrent spontaneous abortions. Reprod Nutr Dev 1988;

28:1555.

11. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. The Lancet. 2006;368:601–611.

12. Whisler, Laura C, et al. 2017. Recurrent Pregnancy Loss. Obstetrics &

Gynecology.

!!!


13. De la Rochebrochard E,Thonneau P. Paternal age and maternal age are risk

factors for miscarriage; results of a multicentre European study. Hum Reprod

2002;17:1649–56.

14. Bashiri A, Harlev A, Agarwal A. Recurrent Pregnancy Loss; Evidence-Based

Evaluation, Diagnosis and Treatment. 2016. Springer, pp. 3-18

15. Hachem HE, Crepaux V, May-Panloup P, Descamps P, Legendre G, Bouet P.

Recurrent pregnancy loss: current perspectives. International Journal of

Women’s Health 2017;9:331-45.

16. Shahine L, Lathi R. Recurrent Pregnancy Loss Evaluation and Treatment.

Obstet Gynecol Clin N Am 2015;42:117-34.

17. Sauer MV. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health.

Fertil Steril 2015;103: 1136-1143.

18. Habbema JD, Eijkemans MJ, Leridon H, te Velde ER. Realizing a desired

family size: when should couples start? Hum Reprod 2015;30: 2215-2221.

19. Cauchi MN, Pepperell R, Kloss M, Lim D. Predictors of pregnancy success in

repeated miscarriage. Am J Reprod Immunol 1991;26: 72-75.

20. Lund M, Kamper-Jorgensen M, Nielsen HS, Lidegaard O, Andersen AM,

Christiansen OB. Prognosis for live birth in women with recurrent

miscarriage: what is the best measure of success? Obstet Gynecol 2012;119:

37-43.

21. Lo W, Rai R, Hameed A, Brailsford SR, Al-Ghamdi AA, Regan L. The effect

of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent

miscarriage. J Family Community Med 2012;19: 167-171.

22. Kolte AM, Olsen LR, Mikkelsen EM, Christiansen OB, Nielsen HS.

Depression and emotional stress is highly prevalent among women with

recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2015;30: 777-782.

23. Nepomnaschy PA, Welch KB, McConnell DS, Low BS, Strassmann BI,

England BG. Cortisol levels and very early pregnancy loss in humans. Proc

Natl Acad Sci U S A 2006;103: 3938-3942.

24. Plana-Ripoll O, Parner E, Olsen J, Li J. Severe stress following bereavement

during pregnancy and risk of pregnancy loss: results from a population-based

cohort study. J Epidemiol Community Health 2016;70: 424-429.

!!!


25. Ajayi OO, Charles-Davies MA, Arinola OG. Progesterone, selected heavy

metals and micronutrients in pregnant Nigerian women with a history of

recurrent spontaneous abortion. Afr Health Sci 2012;12: 153-159.

26. Pathak R, Mustafa M, Ahmed RS, Tripathi AK, Guleria K, Banerjee BD.

Association between recurrent miscarriages and organochlorine pesticide

levels. Clin Biochem 2010;43: 131-135.

27. Guirguis SS, Pelmear PL, Roy ML, Wong L. Health effects associated with

exposure to anaesthetic gases in Ontario hospital personnel. Br J Ind Med

1990;47: 490-497.

28. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De

Ziegler D, Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent

in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy

outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci 2014;21: 640-647.

29. McQueen DB, Bernardi LA, Stephenson MD. Chronic endometritis in women

with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil Steril 2014;101:

1026-1030.

30. Winter E, Wang J, Davies MJ, Norman R. Early pregnancy loss following

assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 2002;17: 3220-3223.

31. Zhang BY, Wei YS, Niu JM, Li Y, Miao ZL, Wang ZN. Risk factors for

unexplained recurrent spontaneous abortion in a population from southern

China. Int J Gynaecol Obstet 2010;108: 135-138.

32. Pandey S, Pandey S, Maheshwari A, Bhattacharya S. The impact of female

obesity on the outcome of fertility treatment. J Hum Reprod Sci 2010;3: 62-

67.

33. Lashen H, Fear K, Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of

first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum

Reprod 2004;19: 1644-1646.

34. Metwally M, Ong KJ, Ledger WL, Li TC. Does high body mass index

increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A

meta-analysis of the evidence. Fertil Steril 2008;90: 714-726.

35. Boots C, Stephenson MD. Does obesity increase the risk of miscarriage in

spontaneous conception: a systematic review. Semin Reprod Med 2011;29:

507-513.

!!!


36. Misra A, Chowbey P, Makkar BM, Vikram NK, Wasir JS, Chadha D, Joshi

SR, Sadikot S, Gupta R, Gulati S et al. Consensus statement for diagnosis of

obesity, abdominal obesity and the metabolic syndrome for Asian Indians and

recommendations for physical activity, medical and surgical management. J

Assoc Physicians India 2009;57: 163-170.

37. Maconochie N, Doyle P, Prior S, Simmons R. Risk factors for first trimester

miscarriage--results from a UK- population-based case-control study. Bjog

2007;114: 170-186.

38. Bellver J, Rossal LP, Bosch E, Zuniga A, Corona JT, Melendez F, Gomez E,

Simon C, Remohi J, Pellicer A. Obesity and the risk of spontaneous abortion

after oocyte donation. Fertil Steril 2003;79: 1136-1140.

39. Greenwood DC, Alwan N, Boylan S, Cade JE, Charvill J, Chipps KC, Cooke

MS, Dolby VA, Hay AW, Kassam S et al. Caffeine intake during pregnancy,

late miscarriage and stillbirth. Eur J Epidemiol 2010;25: 275-280.

40. Stefanidou EM, Caramellino L, Patriarca A, Menato G. Maternal caffeine

consumption and sine causa recurrent miscarriage. Eur J Obstet Gynecol

Reprod Biol 2011;158: 220-224.

41. Sata F, Yamada H, Suzuki K, Saijo Y, Kato EH, Morikawa M, Minakami H,

Kishi R. Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the risk of recurrent

pregnancy loss. Mol Hum Reprod 2005;11: 357-360.

42. Andersen AM, Andersen PK, Olsen J, Gronbaek M, Strandberg-Larsen K.

Moderate alcohol intake during pregnancy and risk of fetal death. Int J

Epidemiol 2012;41: 405-413.

43. Avalos LA, Roberts SC, Kaskutas LA, Block G, Li DK. Volume and type of

alcohol during early pregnancy and the risk of miscarriage. Subst Use Misuse

2014;49: 1437-1445.

44. Jensen TK, Gottschau M, Madsen JO, Andersson AM, Lassen TH,

Skakkebaek NE, Swan SH, Priskorn L, Juul A, Jorgensen N. Habitual alcohol

consumption associated with reduced semen quality and changes in

reproductive hormones; a cross-sectional study among 1221 young Danish

men. BMJ Open 2014;4: e005462.

!!!


45. Nielsen HS, Steffensen R, Varming K, Van Halteren AG, Spierings E, Ryder

LP, Goulmy E, Christiansen OB. Association of HY-restricting HLA class II

alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage

subsequent to a firstborn boy. Hum Mol Genet 2009;18: 1684-1691.

46. Franssen MT, Korevaar JC, Leschot NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen-

Schoorl KB, Wouters CH, Hansson KB, Hochstenbach R, Madan K et al.

Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages:

case-control study. Bmj 2005;331: 137-141.

47. Philipp T, Philipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. Embryoscopic and

cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the

pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum

Reprod 2003;18: 1724-1732.

48. Van den Berg MM, van Maarle MC, van Wely M, Goddijn M. Genetics of

early miscarriage. Biochim Biophys Acta 2012;1822: 1951-1959.

49. Mathur N, Triplett L, Stephenson MD. Miscarriage chromosome testing:

utility of comparative genomic hybridization with reflex microsatellite

analysis in preserved miscarriage tissue. Fertil Steril 2014;101: 1349-1352.

50. Kudesia R, Li M, Smith J, Patel A, Williams Z. Rescue karyotyping: a case

series of array-based comparative genomic hybridization evaluation of

archival conceptual tissue. Reprod Biol Endocrinol 2014;12: 19.

51. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM,

Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with

two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006;332:

759-763.

52. Flynn H, Yan J, Saravelos SH, Li TC. Comparison of reproductive outcome,

including the pattern of loss, between couples with chromosomal

abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages. J Obstet

Gynaecol Res 2014;40: 109-116.

53. Sugiura-Ogasawara M, Ozaki Y, Sato T, Suzumori N, Suzumori K. Poor

prognosis of recurrent aborters with either maternal or paternal reciprocal

translocations. Fertil Steril 2004;81: 367-373.

!!!


54. Stephenson MD, Sierra S. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss

associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement.

Hum Reprod 2006;21: 1076-1082.

55. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I. Guidance for the

treatment and prevention of obstetric-associated venous thromboembolism. J

Thromb Thrombolysis 2016;41: 92-128.

56. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO,

American College of Chest P. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy,

and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th

ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice

Guidelines. Chest 2012;141: e691S-736S.

57. Kristoffersen AH, Petersen PH, Roraas T, Sandberg S. Estimates of Within-

Subject Biological Variation of Protein C, Antithrombin, Protein S Free,

Protein S Activity, and Activated Protein C Resistance in Pregnant Women.

Clin Chem 2017;63: 898-907.

58. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R,

Derksen RH, PG DEG, Koike T, Meroni PL et al. International consensus

statement on an update of the classification criteria for definite

antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4: 295-306.

59. Van den Boogaard E, Cohn DM, Korevaar JC, Dawood F, Vissenberg R,

Middeldorp S, Goddijn M, Farquharson RG. Number and sequence of

preceding miscarriages and maternal age for the prediction of antiphospholipid

syndrome in women with recurrent miscarriage. Fertil Steril 2013;99: 188-

192.

60. Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, Cohen H. Diagnosis and

management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome. Thromb

Haemost 2015;113: 13-19.

61. Bouvier S, Cochery-Nouvellon E, Lavigne-Lissalde G, Mercier E, Marchetti

T, Balducchi JP, Mares P, Gris JC. Comparative incidence of pregnancy

outcomes in treated obstetric antiphospholipid syndrome: the NOH-APS

observational study. Blood 2014;123: 404-413.

62. Song Y, Wang HY, Qiao J, Liu P, Chi HB. Antiphospholipid Antibody Titers

and Clinical Outcomes in Patients with Recurrent Miscarriage and

!!!


Antiphospholipid Antibody Syndrome: A Prospective Study. Chin Med J

(Engl) 2017;130: 267-272.

63. Beydoun H, Saftlas AF. Association of human leucocyte antigen sharing with

recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens 2005;65: 123-135.

64. Aruna M, Nagaraja T, Andal Bhaskar S, Tarakeswari S, Reddy AG, Thangaraj

K, Singh L, Reddy BM. Novel alleles of HLA-DQ and -DR loci show

association with recurrent miscarriages among South Indian women. Hum

Reprod 2011;26: 765-774.

65. Nielsen HS, Wu F, Aghai Z, Steffensen R, van Halteren AG, Spierings E,

Christiansen OB, Miklos D, Goulmy E. H-Y antibody titers are increased in

unexplained secondary recurrent miscarriage patients and associated with low

male : female ratio in subsequent live births. Hum Reprod 2010b;25: 2745-

2752.

66. Mueller-Eckhardt G, Mallmann P, Neppert J, Lattermann A, Melk A, Heine

O, Pfeiffer R, Zingsem J, Domke N, Mohr-Pennert A. Immunogenetic and

serological investigations in nonpregnant and in pregnant women with a

history of recurrent spontaneous abortions. German RSA/IVIG Study Group. J

Reprod Immunol 1994;27: 95-109.

67. Calleja-Agius J, Jauniaux E, Muttukrishna S. Inflammatory cytokines in

maternal circulation and placenta of chromosomally abnormal first trimester

miscarriages. Clin Dev Immunol 2012;2012: 175041.

68. Piosik ZM, Goegebeur Y, Klitkou L, Steffensen R, Christiansen OB. Plasma

TNF-alpha levels are higher in early pregnancy in patients with secondary

compared with primary recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 2013;70:

347-358.

69. Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J.

Determination of clinical cellular immune markers in women with recurrent

pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2013;70: 398-411.

70. Amani D, Dehaghani AS, Zolghadri J, Ravangard F, Niikawa N, Yoshiura K,

Ghaderi A. Lack of association between the TGF-beta1 gene polymorphisms

and recurrent spontaneous abortion. J Reprod Immunol 2005;68: 91-103.

!!!


71. Zhang B, Liu T, Wang Z. Association of tumor necrosis factor-alpha gene

promoter polymorphisms (-308G/A, -238G/A) with recurrent spontaneous

abortion: a meta-analysis. Hum Immunol 2012;73: 574-579.

72. Choi YK, Kwak-Kim J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent

spontaneous abortions: a comprehensive review. Am J Reprod Immunol

2008;60: 91-110.

73. Medica I, Ostojic S, Pereza N, Kastrin A, Peterlin B. Association between

genetic polymorphisms in cytokine genes and recurrent miscarriage--a meta-

analysis. Reprod Biomed Online 2009;19: 406-414.

74. Christiansen OB. A fresh look at the causes and treatments of recurrent

miscarriage, especially its immunological aspects. Hum Reprod Update

1996;2: 271-293.

75. Ticconi C, Rotondi F, Veglia M, Pietropolli A, Bernardini S, Ria F, Caruso A,

Di Simone N. Antinuclear autoantibodies in women with recurrent pregnancy

loss. Am J Reprod Immunol 2010;64: 384-392.

76. Ogasawara M, Aoki K, Kajiura S, Yagami Y. Are antinuclear antibodies

predictive of recurrent miscarriage? Lancet 1996;347: 1183-1184.

77. Harger JH, Archer DF, Marchese SG, Muracca-Clemens M, Garver KL.

Etiology of recurrent pregnancy losses and outcome of subsequent

pregnancies. Obstet Gynecol 1983;62: 574-581.

78. Cavalcante MB, Costa FD, Araujo Junior E, Barini R. Risk factors associated

with a new pregnancy loss and perinatal outcomes in cases of recurrent

miscarriage treated with lymphocyte immunotherapy. J Matern Fetal

Neonatal Med 2014: 1-5.

79. Kwak JY, Beaman KD, Gilman-Sachs A, Ruiz JE, Schewitz D, Beer AE. Up-

regulated expression of CD56+, CD56+/CD16+, and CD19+ cells in

peripheral blood lymphocytes in pregnant women with recurrent pregnancy

losses. Am J Reprod Immunol 1995;34: 93-99.

80. Shakhar K, Ben-Eliyahu S, Loewenthal R, Rosenne E, Carp H. Differences in

number and activity of peripheral natural killer cells in primary versus

secondary recurrent miscarriage. Fertil Steril 2003;80: 368-375.

!!!


81. Lachapelle MH, Miron P, Hemmings R, Roy DC. Endometrial T, B, and NK

cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and

pregnancy outcome. J Immunol 1996;156: 4027-4034.

82. Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Kussel L, Polterauer S, Tempfer C,

Bohmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human

leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with

unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol 2011;72: 187-192.

83. Sharshiner R, Romero ST, Bardsley TR, Branch DW, Silver RM. Celiac

disease serum markers and recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol

2013;100: 104-108.

84. Vissenberg R, Manders VD, Mastenbroek S, Fliers E, Afink GB, Ris-Stalpers

C, Goddijn M, Bisschop PH. Pathophysiological aspects of thyroid hormone

disorders/thyroid peroxidase autoantibodies and reproduction. Hum Reprod

Update 2015;21: 378-387.

85. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg

P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA et al. Hyperthyroidism and other

causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid

Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr

Pract 2011;17: 456-520.

86. Rao VR, Lakshmi A, Sadhnani MD. Prevalence of hypothyroidism in

recurrent pregnancy loss in first trimester. Indian J Med Sci 2008;62: 357-361.

87. Van den Boogaard E, Vissenberg R, Land JA, van Wely M, van der Post JA,

Goddijn M, Bisschop PH. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction

and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a

systematic review. Hum Reprod Update 2011;17: 605-619.

88. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R,

Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S. Guidelines of the American

Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease

during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011;21: 1081-1125.

89. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R,

Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management

of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J

2014;3: 76-94.

!!!


90. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism,

hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and

in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015;82: 313-326.

91. Marai I, Carp H, Shai S, Shabo R, Fishman G, Shoenfeld Y. Autoantibody

panel screening in recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol 2004;51:

235-240.

92. Moini A, Tadayon S, Tehranian A, Yeganeh LM, Akhoond MR, Yazdi RS.

Association of thrombophilia and polycystic ovarian syndrome in women with

history of recurrent pregnancy loss. Gynecol Endocrinol 2012;28: 590-593

93. Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. Best Pract Res Clin

Endocrinol Metab 2006;20: 281-292.

94. Kazerooni T, Ghaffarpasand F, Asadi N, Dehkhoda Z, Dehghankhalili M,

Kazerooni Y. Correlation between thrombophilia and recurrent pregnancy loss

in patients with polycystic ovary syndrome: a comparative study. J Chin Med

Assoc 2013;76: 282-288.

95. Sagle M, Bishop K, Ridley N, Alexander FM, Michel M, Bonney RC, Beard

RW, Franks S. Recurrent early miscarriage and polycystic ovaries. Bmj

1988;297: 1027-1028.

96. Ispasoiu CA, Chicea R, Stamatian FV, Ispasoiu F. High fasting insulin levels

and insulin resistance may be linked to idiopathic recurrent pregnancy loss: a

case-control study. Int J Endocrinol 2013;2013: 576926.

97. Chakraborty P, Goswami SK, Rajani S, Sharma S, Kabir SN, Chakravarty B,

Jana K. Recurrent pregnancy loss in polycystic ovary syndrome: role of

hyperhomocysteinemia and insulin resistance. PLoS One 2013;8: e64446.

98. Li W, Ma N, Laird SM, Ledger WL, Li TC. The relationship between serum

prolactin concentration and pregnancy outcome in women with unexplained

recurrent miscarriage. J Obstet Gynaecol 2013;33: 285-288.

99. Bussen S, Sutterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular

phase in women with recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 1999;14:

18-20.

100. Atasever M, Soyman Z, Demirel E, Gencdal S, Kelekci S. Diminished

ovarian reserve: is it a neglected cause in the assessment of recurrent

miscarriage? A cohort study. Fertil Steril 2016;105: 1236-1240.

!!!


101. Palomba S, Santagni S, La Sala GB. Progesterone administration for luteal

phase deficiency in human reproduction: an old or new issue? J Ovarian Res

2015;8: 77.

102. Ke RW. Endocrine basis for recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin

North Am 2014;41: 103-112.

103. Jordan J, Craig K, Clifton DK, Soules MR. Luteal phase defect: the

sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use.

Fertil Steril 1994;62: 54-62.

104. Balasch J, Creus M, Marquez M, Burzaco I, Vanrell JA. The significance of

luteal phase deficiency on fertility: a diagnostic and therapeutic approach.

Hum Reprod 1986;1: 145-147.

105. Okon MA, Laird SM, Tuckerman EM, Li TC. Serum androgen levels in

women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of

endometrial function. Fertil Steril 1998;69: 682-690.

106. Watson H, Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Scanlon MJ, Barnard C, Collins

WP, Bonney RC, Franks S. Hypersecretion of luteinizing hormone and

ovarian steroids in women with recurrent early miscarriage. Hum Reprod

1993;8: 829-833.

107. Aghajafari F, Nagulesapillai T, Ronksley PE, Tough SC, O'Beirne M, Rabi

DM. Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and

pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of

observational studies. Bmj 2013;346: f1169.

108. Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J.

Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by

increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014;29: 208-

219.

109. Ota K, Dambaeva S, Kim MW, Han AR, Fukui A, Gilman-Sachs A, Beaman

K, Kwak-Kim J. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 regulates NK-cell cytotoxicity,

cytokine secretion, and degranulation in women with recurrent pregnancy

losses. Eur J Immunol 2015;45: 3188-3199.

110. Wang LQ, Yan XT, Yan CF, Zhang XW, Hui LY, Xue M, Yu XW. Women

with Recurrent Miscarriage Have Decreased Expression of 25-

!!!


Hydroxyvitamin D3-1alpha-Hydroxylase by the Fetal-Maternal Interface.

PLoS One 2016;11: e0165589.

111. Yan X, Wang L, Yan C, Zhang X, Hui L, Sheng Q, Xue M, Yu X. Decreased

expression of the vitamin D receptor in women with recurrent pregnancy loss.

Arch Biochem Biophys 2016;606: 128-133.

112. Kaur R, Gupta K. Endocrine dysfunction and recurrent spontaneous abortion:

An overview. Int J Appl Basic Med Res 2016;6: 79-83.

113. Regan L, Owen EJ, Jacobs HS. Hypersecretion of luteinising hormone,

infertility, and miscarriage. Lancet 1990;336: 1141-1144.

114. Hague WM. Homocysteine and pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet

Gynaecol 2003;17: 459-469.

115. Nelen WL, Blom HJ, Steegers EA, den Heijer M, Eskes TK.

Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis.

Fertil Steril 2000;74: 1196-1199.

116. Binia A, Contreras AV, Canizales-Quinteros S, Alonzo VA, Tejero ME,

Silva-Zolezzi I. Geographical and ethnic distribution of single nucleotide

polymorphisms within genes of the folate/homocysteine pathway metabolism.

Genes Nutr 2014;9: 421.

117. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital

uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal.

Hum Reprod Update 2008;14: 415-429.

118. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, Thornton JG, Coomarasamy A, Raine-

Fenning NJ. Reproductive outcomes in women with congenital uterine

anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011a;38: 371-

382.

119. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis

GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of

comparative studies. Reprod Biomed Online 2014;29: 665-683.

120. Jaslow CR, Kutteh WH. Effect of prior birth and miscarriage frequency on

the prevalence of acquired and congenital uterine anomalies in women with

recurrent miscarriage: a cross-sectional study. Fertil Steril 2013;99: 1916-

1922.e1911.

!!!


121. Tur-Kaspa I, Gal M, Hartman M, Hartman J, Hartman A. A prospective

evaluation of uterine abnormalities by saline infusion sonohysterography in

1,009 women with infertility or abnormal uterine bleeding. Fertil Steril

2006;86: 1731-1735.

122. Ventolini G, Zhang M, Gruber J. Hysteroscopy in the evaluation of patients

with recurrent pregnancy loss: a cohort study in a primary care population.

Surg Endosc 2004;18: 1782-1784.

123. Caliskan E, Ozkan S, Cakiroglu Y, Sarisoy HT, Corakci A, Ozeren S.

Diagnostic accuracy of real-time 3D sonography in the diagnosis of congenital

Mullerian anomalies in high-risk patients with respect to the phase of the

menstrual cycle. J Clin Ultrasound 2010;38: 123-127.

124. Robberecht C, Pexsters A, Deprest J, Fryns JP, D'Hooghe T, Vermeesch JR.

Cytogenetic and morphological analysis of early products of conception

following hystero-embryoscopy from couples with recurrent pregnancy loss.

Prenat Diagn 2012;32: 933-942.

125. Hooker AB, Lemmers M, Thurkow AL, Heymans MW, Opmeer BC,

Brolmann HA, Mol BW, Huirne JA. Systematic review and meta-analysis of

intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term

reproductive outcome. Hum Reprod Update 2014;20: 262-278.

126. Makris N, Kalmantis K, Skartados N, Papadimitriou A, Mantzaris G,

Antsaklis A. Three-dimensional hysterosonography versus hysteroscopy for

the detection of intracavitary uterine abnormalities. Int J Gynaecol Obstet

2007;97: 6-9.

127. Ikuma S, Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Nagayoshi M, Tanaka A, Takeda S.

Preimplantation Genetic Diagnosis and Natural Conception: A Comparison of

Live Birth Rates in Patients with Recurrent Pregnancy Loss Associated with

Translocation. PLoS One 2015;10: e0129958.

128. Franssen MT, Musters AM, van der Veen F, Repping S, Leschot NJ, Bossuyt

PM, Goddijn M, Korevaar JC. Reproductive outcome after PGD in couples

with recurrent miscarriage carrying a structural chromosome abnormality: a

systematic review. Hum Reprod Update 2011;17: 467-475.

!!!


129. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V. Mechanism of action and

pharmacology of unfractionated heparin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;

21:1094–6.

130. Di Simone N, Caliandro D, Castellani R, Ferrazzani S, De Carolis S, Caruso

A. Low-molecular weight heparin restores in-vitro trophoblast invasiveness

and differentiation in presence of immunoglobulin G fractions obtained from

patients with antiphospholipid syndrome. Hum Reprod 1999; 14:489–95.

131. Erden O, Imir A, Guvenal T, Muslehiddinoglu A, Arici S, Cetin M, et al.

Investigation of the effects of heparin and low molecular weight heparin on E-

cadherin and laminin expression in rat pregnancy by immunohistochemistry.

Hum Reprod 2006; 21:3014–8.

132. Tan WK, Lim SK, Tan LK, Bauptista D. Does low-molecular-weight heparin

improve live birth rates in pregnant women with thrombophilic disorders? A

systematic review. Singapore Med J 2012; 53(10) : 659

133. Skeith L, Carrier M, Kaaja R, Martinelli I, Petroff D, Schleussner E, Laskin

CA, Rodger MA. A meta-analysis of low- molecular-weight heparin to

prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood

2016;127: 1650-1655.

134. de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin

and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or

without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014;7:

Cd004734.

135. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid

antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med

2004; 10:1222–6.

136. Han CS, Mulla MJ, Brosens JJ, Chamley LW, Paidas MJ, Lockwood CJ, et

al. Aspirin and heparin effect on basal and antiphospholipid antibody

modulation of trophoblast function. Obstet Gynecol 2011; 118:1021–8.

137. Backos M, Rai R,Thomas E, Murphy M, Doré C, Regan L. Bone density

changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal

study. Hum Reprod 1999;14:2876–80.

!!!


138. Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM,Topping J, Fraser WD. Prospective

observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular

weight heparin versus control. Hum Reprod 2004;19:1211–4.

139. Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD, Herrada J. Antiphospholipid

antibodies associated with recurrent pregnancy loss: prospective, multicenter,

controlled pilot study comparing treatment with low-molecular-weight heparin

versus unfractionated heparin. Fertil Steril 2005;83:684–90.

140. Stephenson MD, Ballem PJ,Tsang P, Purkiss S, Ensworth S, Houlihan E, et

al.Treatment of antiphospholipid antibody syndrome (APS) in pregnancy: a

randomized pilot trial comparing low molecular weight heparin to

unfractionated heparin. J Obstet Gynaecol Can 2004;26:729–34.

141. Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin and

aspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patients with

recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipid antibodies: a meta-

analysis of randomized controlled trials and meta-regression. Rheumatology

(Oxford) 2010;49: 281-288.

142. Ziakas PD, Pavlou M, Voulgarelis M. Heparin treatment in antiphospholipid

syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-

analysis. Obstet Gynecol 2010;115: 1256-1262.

143. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage

for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane

Database Syst Rev 2005;(2):CD002859.

144. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V,

et al.Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained

recurrent fetal loss. New England Journal of Medicine 1997;337(3): 148–53.

145. Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal

losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized

trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. American

Journal of Obstetrics and Gynecology 1992;166(5):1318–23.

146. Vaquero E, Lazzarin N, Valensise H, Menghini S, Di Pierro G, Cesa F, et

al.Pregnancy outcome in recurrent spontaneous abortion associated with

antiphospholipid antibodies: a comparative study of intravenous

!!!


immunoglobulin versus prednisone plus low-dose aspirin. American Journal

of Reproductive Immunology (Copenhagen) 2001;45(3):174–9.

147. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG, Ragin A.

Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the

treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. American

Journal of Obstetrics and Gynecology 1993;169(6):1411–7.

148. Omwandho COA, Gruessner SEM, Roberts TK, Tinneberg HR. Intravenous

immunoglobulin (IVIG): modes of action in the clinical management of

recurrent pregnancy loss (RPL) and selected autoimmune disorders. Clin

Chem Lab Med 2004;42(4):359–370

149. Sapir T, Carp H, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin (IVIG) as

treatment for recurrent pregnancy loss (RPL). Harefuah 2005 Jun;144(6):415-

20, 454, 453

150. Hutton B, Sharma R, Fergusson D, Tinmouth A, Hebert P, Jamieson J,

Walker M. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent

miscarriage: a systematic review. BJOG 2007;114:134–142.

151. Sarkar D. Recurrent pregnancy loss in patients with thyroid dysfunction.

Indian Journal of Endocrinology and Metabolism / Vol 16 / Supplement 2

152. Khan I, Okosieme OE, Lazarus JH. Current challenges in the

pharmacological management of thyroid dysfunction in pregnancy. Expert Rev

Clin Pharmacol 2017;10: 97-109.

153. Endocrine Society. Management of thyroid dysfunction during pregnancy

and postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin

Endocrinol Metab. 2007;92(8 suppl):S1-S47.

154. Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK. Thyroid hormone early

adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial. J Clin Endocrinol Metab.

2010;95(7):3234-41.

155. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R,

Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management

of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J

2014;3: 76-94.

!!!


156. Abalovich, M., Vazquez, A., Alcaraz, G., Kitaigrodsky, A., Szuman, G.,

Calabrese, C. et al. (2013) Adequate levothyroxine doses for the treatment of

hypothyroidism newly discovered during pregnancy. Thyroid 23: 1479–1483.

157. Maraka S, Mwangi R, McCoy RG, Yao X, Sangaralingham LR, Singh

Ospina NM, O'Keeffe DT, De Ycaza AE, Rodriguez-Gutierrez R, Coddington

CC, 3rd et al. Thyroid hormone treatment among pregnant women with

subclinical hypothyroidism: US national assessment. Bmj 2017;356: i6865.

158. Lazarus, J., Bestwick, J., Channon, S., Paradice, R., Maina, A., Rees, R. et al.

(2012) Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J

Med 366: 493–501.

159. Lata K, Dutta P, Sridhar S, Rohilla M, Srinivasan A, Prashad GR, Shah VN,

Bhansali A. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with

recurrent miscarriage: a case-control study. Endocr Connect 2013;2: 118-124.

160. Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, van der Post JA, Fliers E,

Bisschop PH, Goddijn M. Treatment of thyroid disorders before conception

and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update 2012;18:

360-373.

161. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J, Coomarasamy A.

Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm

birth: meta-analysis of evidence. Bmj 2011;342: d2616.

162. Raghupathy R,Al-Mutawa E,Al-Azemi M, Makhseed M,Azizieh F,

Szekeres-Bartho J. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates

cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage

or preterm delivery. J Reprod Immunol 2009;80:91–9.

163. Jeve YB, Davies W. Evidence!based management of recurrent miscarriages.

Journal of Human Reproductive Sciences / Volume 7 / Issue 3 / Jul - Sep 2014

164. Nardo LG, Sallam HN. Progesterone supplementation to prevent recurrent

miscarriage and to reduce implantation failure in assisted reproduction cycles.

Reproductive BioMedicine Online Vol 13 No 1. 2006 47–57

165. Czyzyk A, Podfigurna A, Genazzani AR, Meczekalski B. The role of

progesterone therapy in early pregnancy: from physiological role to

therapeutic utility. Gynecol Endocrinol, 2017; 33(6): 421–424

!!!


166. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M et al. 2005 Modulation of

cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with

recurrent miscarriage. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 112,

1096–1101.

167. Kalinka J, Szekeres-Bartho J 2005 The impact of dydrogesterone

supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking

factor concentrations in women with threatened abortion. American Journal of

Reproductive Immunology 53, 166–171.

168. Shah D, Nagarajan N. Luteal insufficiency in first trimester. Indian Journal

of Endocrinology and Metabolism. Jan-Feb 2013. Vol 17. Issue 1

169. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane

Database Syst Rev 2008;(2):CD003511.

170. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent

miscarriage. Journal Gynecological Endocrinology 2015; 31(6): 422-430

171. Kumar A, Begum N, Prasad S, Aggarwal S, Sharma S. Oral dydrogesterone

treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its

role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized,

parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2014;102: 1357-1363.e1353.

172. El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous

abortion. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 97 (2005)

431–434

173. Stephenson MD, McQueen D, Winter M, Kliman HJ. Luteal start vaginal

micronized progesterone improves pregnancy success in women with

recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2017;107: 684-690 e682.

174. Carp HJA. Recurrent miscarriage and hCG supplementation: a review and

metaanalysis. Gynecological Endocrinology, October 2010; 26(10): 712–716

175. Quenby S, Farquharson RG. Human chorionic gonadotropin supplementation

in recurring pregnancy loss: a controlled trial. Fertility and Sterility. Vol 62,

No.4, Oktober 1994

176. Morley LC, Simpson N, Tang T. Human chorionic gonadotrophin (hCG) for

preventing miscarriage (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews

2013, Issue 1

!!!


177. Nosarka S, Kruger T, Siebert I, Grove D. Luteal phase support in invitro

fertilization: Meta!analysis of randomized trials. Gynaecol Obstet Invest

2005;60:67!74.

178. Lashen H. Review: Role of metformin in the management of polycystic

ovary syndrome. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism

2010;1(3):117-28.

179. Zolghadri J, Tavana Z, Kazerooni T, Soveid M, Taghieh M. Relationship

between abnormal glucose tolerance test and history of previous recurrent

miscarriages, and beneficial effect of metformin in these patients: a

prospective clinical study. Fertil Steril 2008;90: 727-730.

180. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects

of Metformin on Early Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome.

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(2):524–529

181. Zeng Z, Zhang Y, Tian Q, Xue Y, An R. Effects of metformin on pregnancy

outcomes in women with polycystic ovary syndrome A meta-analysis.

Medicine (2016) 95:36(e4526)

182. Chen H, Fu J, Huang W. Dopamine agonists for preventing future

miscarriage in women with idiopathic hyperprolactinemia and recurrent

miscarriage history (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews

2016, Issue 7

183. Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T, Minaguchi H.

Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized

bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998;70: 246-252.

184. Ibrahim ZM, Madany EH, Aal RMA, El Biely MM. Role of 1,25-

dihydroxyvitamin D (vitamin D3) as immunomodulator in recurrent missed

miscarriage. Middle East Fertility Society Journal (2013) 18, 171–176

185. Chen X, Yin B, Lian RC, Zhang T, Zhang HZ, Diao LH, Li YY, Huang CY,

Liang DS, Zeng Y. Modulatory effects of vitamin D on peripheral cellular

immunity in patients with recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol

2016;76: 432-438.

186. Del Valle HB, Yaktine AL, Taylor CL, Ross AC. Dietary reference intakes

for calcium and vitamin D, 2011. National Academies Press.

!!!


187. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Pena-Rosas JP. Vitamin D

supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev

2016: CD008873.

188. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin

on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with

abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial.

Lancet 2003; 361: 983–88

189. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical

implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results.

Hum Reprod Update 2001;7: 161-174.

190. Valli E, Vaquero E, Lazzarin N, Caserta D, Marconi D, Zupi E.

Hysteroscopic metroplasty improves gestational outcome in women with

recurrent spontaneous abortion. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2004;11: 240-

244.

191. Valle RF, Ekpo GE. Hysteroscopic metroplasty for the septate uterus: review

and meta-analysis. J Minim Invasive Gynecol 2013;20: 22-42.

192. Kowalik CR, Goddijn M, Emanuel MH, Bongers MY, Spinder T, de Kruif

JH, Mol Ben Willem J, Heineman Maas J. Metroplasty versus expectant

management for women with recurrent miscarriage and a septate uterus

Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. John Wiley & Sons, Ltd.

193. Jaslow CR. Uterine factors. Obstet Gynecol Clin North Am 2014;41: 57-86.

194. Bailey AP, Jaslow CR, Kutteh WH. Minimally invasive surgical options for

congenital and acquired uterine factors associated with recurrent pregnancy

loss. Womens Health (Lond Engl) 2015;11: 161-167.

195. Sugiura-Ogasawara M, Lin BL, Aoki K, Maruyama T, Nakatsuka M, Ozawa

N, Sugi T, Takeshita T, Nishida M. Does surgery improve live birth rates in

patients with recurrent miscarriage caused by uterine anomalies? J Obstet

Gynaecol 2015;35: 155-158.

196. Alborzi S, Asadi N, Zolghadri J, Alborzi S, Alborzi M. Laparoscopic

metroplasty in bicornuate and didelphic uteri. Fertil Steril 2009;92: 352-355.

197. Alborzi S, Asefjah H, Amini M, Vafaei H, Madadi G, Chubak N, Tavana Z.

Laparoscopic metroplasty in bicornuate and didelphic uteri: feasibility and

outcome. Arch Gynecol Obstet 2015;291: 1167-1171.

!!!


198. Lieng M, Istre O, Sandvik L, Qvigstad E. Prevalence, 1-year regression rate,

and clinical significance of asymptomatic endometrial polyps: cross-sectional

study. J Minim Invasive Gynecol 2009;16: 465-471.

199. Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an updated

systematic review of the evidence. Fertil Steril 2009;91: 1215-1223.

200. Metwally M, Cheong YC, Horne AW. Surgical treatment of fibroids for

subfertility (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue

11.

201. Drakeley AJ, Roberts D, Alfirevic Z. Cervical stitch (cerclage) for preventing

pregnancy loss in women. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD003253

202. Berghella V, Odibo AO,To MS, Rust OA,Althuisius SM. Cerclage for short

cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-

level data. Obstet Gynecol 2005;106:181–9.

203. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians

and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage.

MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Br J Obstet Gynaecol

1993;100:516–23.

204. Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage.

Cochrane Database Syst Rev 2014;10: Cd000112.

205. Christiansen OB, Mathiesen O, Husth M, Lauritsen JG, Grunnet N. Placebo-

controlled trial of active immunization with third party leukocytes in recurrent

miscarriage. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73: 261-268.

206. Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB. The Effects of

Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A

Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial

Sequential Analyses Including Individual Patient Data. PLoS One 2015;10:

e0141588.

207. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, Mandel FP, Ritchie JW, Farewell V,

Farine D, Spitzer K, Fielding L, Soloninka CA et al. Prednisone and aspirin in

women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J

Med 1997;337: 148-153.

208. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, Chauleur C, Bretelle F, Marhic G,

Le Gal G, Debarge V, Lecomte F, Denoual- Ziad C et al. Enoxaparin for

!!!


prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized

double- blind placebo-controlled trial. Blood 2015;125: 2200-2205.

209. Hekmatdoost A, Vahid F, Yari Z, Sadeghi M, Eini-Zinab H, Lakpour N,

Arefi S. Methyltetrahydrofolate vs Folic Acid Supplementation in Idiopathic

Recurrent Miscarriage with Respect to Methylenetetrahydrofolate Reductase

C677T and A1298C Polymorphisms: A Randomized Controlled Trial. PLoS

One 2015;10: e0143569.

210. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, Scott RT, Jr., Berghella V.

Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to

prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a

systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil

Steril 2017;107: 430-438 e433.

211. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, Seed PT, Small R, Quenby

S, Gupta P, Dawood F, Koot YE, Bender Atik R et al. A Randomized Trial of

Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med

2015;373: 2141-2148.

212. Shaheen A. Endometrial Scratching in Women with Recurrent First

Trimester Pregnancy Loss: A Randomized Controlled Trial. ARC Journal of

Gynecology and Obstetrics 2016; 1(2):13-18

konsensus keguguran berulang -...

Documents