kommunikation mutter und embryo mit hormonen pd dr. r. seufert m.sc. universitätsfrauenklinik mainz
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Kommunikation Mutter und Embryo
mit Hormonen
PD Dr. R. Seufert M.Sc.Universitätsfrauenklinik Mainz
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Regelkreis :positive und negative Rückkopplung
Dynamische Systeme mitvariablen Sollwerten undvariabler Kopplung
Mathematisch : Partielle Differentialgleichungen
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KommunikationsbereicheMutter - Foetus
• Erfolgreiche Implantation Transport, Einnistung, Immuntoleranz
• Maternale Anpassung an die Schwangerschaft kardio-vaskulär, endokrin, renal
• Fetales Wachstum und fetale Entwicklung• Vorbereitung und Timing der Geburt
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Die gegenläufige Funktion der Tube
SpermientransportaufwärtsSpermien bereits nach 120 Sekunden am Fimbrienende
Eizell-EmbryotransportAbwärtsFimbrienbewegung
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• GP130 : Protein der Signaltransuktion• CSF 1 Colony stimulating Factor 1 Makrophagen• LIF Leucaemia inhibitoring factor -> Endometrium reduziert bei Infertilität und durch RU486• IL 6 und IL6R Interleucin 6 oder Interferon B• c-fms Transportprotein• c-kit : Rezeptor-Tyrosin Kinase• TNF Alpha • TNF RP 60 Tumor Nekrosefaktor Rezeptorprotein 60 • TNF RP 80 Tumor Nekrosefaktor Rezeptorprotein 80
Welche Faktoren spielen in früher Embryonalentwicklung eine Rolle ?
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Welche Faktoren spielen eine Rolle ?
Intratubare Faktoren : IL-2, IL-11, TNFa, InhibinB, PGE2, AMF etc. stark E2 und Prog abhängig
Sharkey 2006
R
R
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Knock- Out- Tiere
Blastozyste :Inner Cell MassEGF ist E2 abhängig
Medium mit LIF erhöht sign. Einnistung und Schwangerschaft Lavoros 2004
Sharkey 2006
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Wie bemerkt die Mutter die Schwangerschaft ?
• Frühe Proteine : Early Prgnancy Factor SP1, SP2, SP3, SP5, PAPP-A, PAPP-B, PAPP-C,• Spezielle Schwangerschaftshormone : HCG HPL Relaxin
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Early pregnancy factor (EPF)Early pregnancy factor (EPF)• immunosupressive protein produced by
maternal ovaries • earliest known indicator of fertilization (36hr)• maximum production 0- 4 weeks then • function:
– prevents rejection of an embryo (binds to lymphocytes)
– growth factor (?)• clinical applications : to be evaluated
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PLACENTAL PROTEIN 14 (PP14)• immunosupresive peptide• secreted in decidualized endometrium • circulating marker of decidual growth
ALPHA-FETALPROTEIN (AFP)• synthesized in YS, GI and fetal liver• osmoregulator of fetal intravascular volume AFP in neural tube defects AFP in pregnancies with Down syndrome
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Zusätzliche Effekte :
bindet an LH – Rezeptoren
•stimuliert:
–Leydig Zellen des männlichen Fetus zur Testosteronsynthese
–fetale adrenale Steroidogenese
•immunosuppressive Effekte
•Lymphozyten Modulator
•thyrotrope Aktivität
•Ovulationsinduktion
Test für die endokrine Kompetenz der SchwangerschaftGravidität abortiert ohne HCG
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Human Placentalactogen :zu 96 % identisch mit hGH
Einzelkette eines Polypeptids 196 AS
•Synthesebeginn 3 Wochen post conceptionem – nachweisbar im Serum 5-6 wk. post conceptionem –
•ausschließlich maternale Sekretion
•Höchste Levels III. Trimester,
•20 Minuten nach Geburt nicht mehr nachweisbar
•Synthese proportional zur placentamasse
•Determination: RIA
bis zu 4g täglich - 5% der gesamten plazentaren m-RNA
diabetogenmetabolischer StressLipide steigen
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Gesamtestrogene in der Schwangerschaft
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MATERNAL PLASMA MATERNAL PLASMA UNCONJUGATED ESTROGENSUNCONJUGATED ESTROGENS
Estradiol
Estriol
Estrone
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• Estrogens:– Estradiol – Estriol – vasale Effekte über NO und PGI2– Estrone
• Progestogens:– progesterone– 17alpha-OHprogesterone
• Adrenocorticoids:– cortisol
PREGNANCY STEROIDSPREGNANCY STEROIDS
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ESTRIOL -ESTRIOL -• 1000 x more than in non pregnant state• 80% of all estrogens in pregnancy• exclusively produced by placenta (conversion of
16alpha-DHEA-S) - only living fetus • detectable at 9th wk. (0,05ng/ml) ; at term (30ng/ml)
ESTRADIOL / ESTRONEESTRADIOL / ESTRONE• produced by maternal sources (estradiol-ovaries:
5-6 wk.; estrone-ovaries, adrenal: 4-6wk.), gradually placenta, after I trimester major source (conversion of circulating DHEA-S)
• after conception range 5-30ng/ml
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PROGESTERONEPROGESTERONE
• production during pregnancy:– corpus luteum (only source till 6th wk.)– placenta (6th wk. -> 12th wk. -> parturition )luteoplacental shift: 7-8th wk of pregnancy
• production independent of fetus• conception cycle: sustained slow rise • early pregnancy: 10-35ng/ml, 100mg/day• at term: max. 100-300ng/ml, 250mg/day
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Was bedeutet fetoplazentare Einheit ?
• Funktionseinheit aus Fetus mit seiner NNR und Leber und der Plazenta (Diczfalusy,1967)
• Fetus : bildet hauptsächlich inaktive Steroide z.B. DHEA und konjugiert sie mit der Sulfokinase
• hydroxyliert Vorstufen des Estriols• Plazenta : Abspaltung von Sulfatresten• Starke Aromataseaktivität• Keine P450c17 –Aktivität Progesteron kann nicht weiter metabolisiert werden
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Barker Hypothesis
Prenatal events establish lifelong physiological patterns that may manifest as
disease processes in later life
-David Barker, FRS, University of Southampton
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Integrative Hypothese
Fetal programming Genetik
Pränatale Ernährung undandere Faktoren
Adulte Ernährung undandere Risikofaktoren
Adulte Chronische Erkrankung
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Low Birthweight/Disproportionate size at Birth associated with:
Coronary artery disease
Hypertension
Glucose intolerance
Asthma in childhood
Immune dysfunction
Chronic renal failure
Raised cholesterol
Raised cortisol
Raised fibrinogen
Mamma NPL
LE
Rheumatic diseases
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Was bedeutet die Braker´sche Hypothese für den Frauenarzt ?
Das intrauterine Milieu ist eine lebenslang prägende Zeit
Frühzeitige Erkennung intrauteriner ProblemeSehr wichtig
Neue Herausforderung für den Gynäkologen !