periphere tumorzellen (ctc) – ready for prime time? tanja fehm universitätsfrauenklinik tübingen
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Periphere Tumorzellen (CTC) – Ready for prime time?
Tanja Fehm Universitätsfrauenklinik Tübingen
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Tumorzelldissemination – bereits in den Frühstadien(minimale Resterkrankung)
Pantel K. et al. Nat Rev Cancer 2004 Paget S. 1889: Seed & Soil Theorie
Mammakarzinom – eine systemische Erkrankung
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Magnetic incubation
Positivitätsrate: Primär: 10-25% Metastasiert: 60-80%
AdnaTest Breast Cancer
Nachweis einer Tumorzelldissemination im Blut(CTC=circulating tumor cells)
Nachweis epithelspezifischer Marker mittels RT-PCR
CellSearch-Assay
Nachweis von Zytokeratinexpression mittels Antikörper
Immunomagnetische Aufreinigung Immunomagnetische Aufreinigung
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Positivitätsraten CTCs
Mo
M1
Primär Methode N % positiv AutorCellsearch 1767 10% Rack `07
Adnagen 90 9% Fehm `07
Cellsearch 60 8% Müller `05
Adnagen 431 13% Fehm `09
Cell Search 1591 21% Rack `10
MetastasiertCellsearch 63 40% Müller `05
Cellsearch 177 49% Cristofanilli `04
Cellsearch 133 43% Budd `06
Adnagen 225 39% Fehm `07
CellSearch 119 64% Nakamura `09
CellSearch 185 62% Dawood ´08
Mo: 20% M1: 40%
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Fehm T, Uhr J et al., Clin Cancer Res 2002
Total n=134 ZTZ
Diploid 18 (13%)
Aneuploid 116 (87%)
- Monosomie 4 (3%)
- Polysomie 96 (85%)
- Kombination 16 (12%)
Sind CTCs tatsächlich CTCs?
Nachweis numerischer Aberrationen=Nachweis von Malignität
Tumorzelle mit numerischen Aberrationen
Identifikation Malignität
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CTCs nur ein Epiphänomen des Primärtumors?
• n=209 primary breast patients
• CTC pos. before surgery: 12%
• CTC pos. after surgery: 16%
• Type of surgical procedure
no influence (p=0.264)
Banys M, Fehm T et al. Breast Cancer Res Treat 2009
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Metastases
Apoptosis
Dormancy
CTCPrimary tumor
?
Führen alle CTCs zu einer Metastasierung?
Fehm, Uhr, Solomayer et al. Cytotherapy 2005
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Apoptose - CTCs
0
20
40
60
80
100
0 0,1 1 2 7 14
Surgery
Days
%
Clearence of CTCs
Krag et al. 1999Grewal , Dürr-Störzer, Fehm et al. 2006
In more than 70% of patients CTC disappear during follow-up
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43 breast cancer patients without any evidence of recurrent diesease
8-22 years DSF 13 (30%) patients with 1-2 CTCs ! Remain disease-free (1 year follow-up)
Meng, Fehm, Uhr et al., Clin Cancer Res 2004
„dormant tumor cells in peripheral blood“
Schlafende Tumorzellen
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Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
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SUCCESS-A Studie
Rack et al. SABCS 2010 S6-5
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CTC Positivität - schlechtePrognose
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iee
CTCs – prognostisch relevant?
Therapeutische Konsequenzen? -> CTC Treat-Studie
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Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor - höchstwahrschenlich- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie- ZTZ als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
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Therapiemonitoring - Neoadjuvanz
Chemotherapy(Her-2/neu positiv plus Trastuzumab)
BE
BE
BE
BE
OP
OP
OP
R
n=400
Randomization
CTC Determination
SurgeryOP
R
BE
CTC - determination before and after therapy
Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007Mueller et al. Clinical Cancer Research 2007
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Riethdorf et al. Clinical Cancer Research 2010
N=216 Mammakarzinompatientinnen
Keine Korrelation zu:- Tumorgröße- Lymphknotenstatus- Therapieansprechen
CTC Nachweis
CTCs haben nicht die gleiche
Chemosensitivität wie der
Primärtumor
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N=118Neoadjuvante Chemotherapie
Vor Chemo: CTC positiv 23%Nach Chemo: CTC positiv 17%
Tumorzellpersistenz korreliert nichtmit Tumortherapieansprechen
aber korreliert mit Prognose!!!-> zusätzliche therapeutische Optionen (Charakterisierung!!!!)
Monitoring neoadjuvante Chemotherapie
Pierga Y et al. Clinical Cancer Res 2008
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Zirkulierende Tumorzellen„Mögliche Bedeutung“ in der Adjuvanz
1. Prognosefaktor- Indikation zur Chemotherapie
2. Erfolgskontrolle unmittelbar nach (neo)adjuvanter Therapie- zusätzliche Therapie (AK, Bisphosphonate)
3. Optimierung adjuvanter Therapie- CTCs als Surrogatmarker für Minimal Residual Disease
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Primäres Mammakarzinom
Therapieentscheidung
Therapieempfehlungen basieren auf prädiktive Faktoren des Primärtumors (ER, PR, HER2)
Aber :
Ziel der adjuvanten Behandlung-> Minimal Residual Disease
Ist das Expressionsprofil zwischen
CTCs und Primärtumor identisch?
??
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Expression von prädiktiven Markern in CTC und korrespondieren Primärtumoren
252
38
78 71
160
102030405060708090
ER PR HER2
CTC PT n=431 MammakarzinomePositivitätsrate: 58 von 431 (13%)
Fehm,Kasimir-Bauer et al. BCR 2009
Konkordanz: ER: 29% PR: 25% HER2: 53 %
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Expression von prädiktiven Markern in CTCs und korrespondierenden Primärtumor - klassifiziert
Fehm T, Kasimir-Baur et al. BCR 2009
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• N=274 MammaCa
• CTC-Positivität: 23%
• RT-PCR: 73% ALDH1 Expression
Expression von ALDH1 in CTCs
Kasimir-Bauer S, Fehm T et al. Breast Cancer Res 2012Balic M et al. Clin Cancer Res 2006Panayiotis A et al. Cancer Letters 2010Aktas B et al. Clin Cancer Res 20010
Cytokeratin ALDH1 CD44
Zirkulierende Tumorzellen exprimieren Stammzellmarker
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• Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt, Konsequenz CTC treat?
• Therapiemonitoring-> keine Korrelation in der Neoadjuvanz mit
Therapieansprechen, sekundäre Adjuvanz?
• Optimierung der adjuvanten Therapie-> Expressionsprofil von ZTZ und korrespondierenden
Tumoren different-> Klinische Konsequenzen?
Zusammenfassung: CTCs in der Adjuvanz
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Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?
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CTC – ein PrognosemarkerAutor Jahr N Methode Positivität PrognoseNieto 2004 111 Cellsearch 16% EFS
Cristofanilli 2005 83 Cellsearch 52% PFS, OS
Hayes 2006 177 Celllsearch 54% PFS, OS
Fehm 2011 252 CellSearch 50% OS
Cristofanilli 2004 177 Cellsearch 49% OS
Dawood 2008 185 CellSearch 61% OS
Budd 2008 138 CellSearch 43% OS
Bidard 2008 37 CellSearch 41% OS
Nole 2008 49 CellSearch 61% PFS
Nachweis von CTCs ist assoziiert mit verkürztem- OS (overall survival)- PFS (progression free survival)- DFS (disease free survival)
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Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie?
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?
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Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ
N=138 metastasierte Mammakarzinompatientinnen
Therapieansprechen
a.Bildgebung nach 10 Wochen
b. CTCs-Nachweis nach drei Wochen(Cellsearch)
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
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Therapy response N 1 year survivalPR / SD 96 46%PD 30 20%
Therapy response N 1 year survival < 5 CTC 103 62%>= 5 CTC 35 16%
Budd et al. Clin Cancer Res 2006
Therapiemonitoring: Bildgebung versus ZTZ
Evaluation nach 3 Monate Evaluation nach 1 Monat
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SWOG 0500Metastatic Breast Cancer
Starting 1st Line ChemotherapyN = 350
End 1st cycle / blood draw 5-7 days prior to next cycle
Group B - RandomizedN = 104
End Therapy / Final Blood draw
Analysis & Report1º End Points = PFS (Progression / RECIST) & OS (12 month follow-up)2º End point = QOL (SWOG Method)
Arm 2 – Δ TherapyN = 52
Arm 1- same therapyN = 52
Group A – Same Therapy N = 246
<5CTC ≥5CTC
Recruitement achieved in 2012
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Zirkulierende Tumorzellen – Bedeutung für die metastasierten Situation
1. PrognosefaktorAggressiveres Therapieschema
2. Früherkennung von TherapieversagernUmstellung der Therapie? -> SWOG-S0500
3. Reevaluierung therapierelevanter Marker?Modifikation des Therapieschemas?
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CTCs als „Real-time“-Biopsie
- reflektiert den Phänotyp der Metastasen- wiederholbar unter laufender Therapie
Meng S, Fehm T et al. PNAS 2004
ER: ~ 11-30%HER2: ~ 5-30%
CTCs - Reevaluierung prädiktiver Marker
Tumorbiologie ändert sich im Krankheitsverlauf-> Biopsie der Metastase
Profitieren diese von einer HER2 zielgerichteten Therapie?
Reevaluierung HER2 Status
Fehm T et al. BCRT 2009
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Eine prospektive, randomisierte, zweiarmige, multizentrische Phase III – Studie zum Vergleich Standardtherapie versus Standardtherapie mit
Lapatinib bei metastasierten Patientinnen mit initial HER2 negativen Primärtumoren aber HER2 positiven CTCs
DETECT-Studiengruppe
DETECT III
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Studiendesign DETECT III
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CTC+ [HER2-]n=485
Not eligible in D III or D IV
CTC-
dete
rmin
ation
Dete
rmin
ation
of H
ER2
stat
us o
n CT
C
Screening-Phasen=1426
metastatic breast cancer,1st-3rd line, HER2-negative primary tumor*
CTC-negative n=713
* including HER2-negative metastatic disease in case a biopsy was performed
CTC+ [HER2+]n=228 DETECT III Trial
Tumor: hormone receptor
positiveCTC+ [HER2-] n=339
Tumor: triple-negativeCTC+ [HER2-]n=146
B
AEverolimus
+Chemo- or
endocrine therapy
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Nachweis von PI3K-Mutationen
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• Prognostische Signifikanz-> eindeutig belegt
• Therapiemonitoring-> Korreliert mit Therapieansprechen-> nach dem 1. Therapiezyklus bereits Therapieansprechen
vorhersehbar -> Konsequenz?
• Therapieoptimierung-> Reevaluierung therapierelevanter Marker möglich-> Klinische Studien sind derzeit auf dem Weg
Zusammenfassung: ZTZ und metastasiertes Mammakarzinom
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www.ago-online.de