8 Yıl 2008 Sayı 20

İnsanlardaki bir hastalığın veya yaralanmanıntedavisi, şiddetinin azaltılması veya önlenmesiamacıyla herhangi bir ilacın, tıbbi veya cerrahi birişlemin, tıbbi cihazın veya başka bir girişimin testedilmesine “klinik araştırma” adı verilmektedir.Araştırıcının başlattığı çalışmalar, çoğunlukla hastakanında (serum, plazma veya hücrelerde) bazıparametrelerin ölçülmesi şeklindeyse de, “klinikaraştırmalar” denildiği zaman genellikle “ilaçaraştırmaları” anlaşılmaktadır. “İlaçlarda yeniendikasyon” için yapılan klinik araştırmalarınmaliyeti çok yüksek olacağı için, çoğu zamandestekleyici olarak bir ilaç firması bulunmaktadır.Ancak nadir görülen bazı hastalıklarda tedaviuygulamalarının veya sık görülen bir hastalıkta“yetim” ilaçların etkinliğinin araştırılması bazıülkelerde genellikle araştırıcı grubu tarafındanendüstri desteği olmadan yapılabilmektedir.

İlaç Araştırmaları ile İlgili YasalDüzenlemeler

“İyi klinik uygulamalar” tanımı, HelsinkiDeklarasyonu (Dünya Sağlık Teşkilat tarafından enson 2004'de gözden geçirilen) ve İyi Klinik Uygula-malar Konsolide Kılavuzunda

-

ayrıntılı olarak verilmektedir. Araştır-maya katılan bireylerin karar verme yetileri ile sağlıkve mutlulukları, bilim ve toplumun muhtemel yarar-larından önce gelmelidir.

Bu konuda ülkemizdeki ilk yasal düzenleme13.01.1960'ta kabul edilip 19.02.1960'ta yayın-lanmış ve halen yürürlükte olan “Tıbbi DeontolojiNizamnamesi”dir. Burada ilaç araştırmalarındanbirkaç cümle ile bahsedilmektedir. Bu nizam-

(- 1997'de

tarafındantanımlanan)

Good ClinicalPractice: Consolidated Guideline International Conference on Harmonization

Prof. Dr. Ahmet DemirkazıkAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD / Tıbbi Onkoloji BD

Klinik AraştırmalardaAraştırıcının

Sorunları

koordinatörleri”, önemli ölçüde işe yaramaktaysa dasadece kendi araştırmalarına ve birkaç merkezebirden baktıkları için, arada sırada merkeze uğra-makta, “klinik araştırma odası” varsa bile çoğuzaman düzenli bir halde olmamaktadır. Bu duru-mun çözümü, her merkezin sadece kendisine aitsürekli, kadrolu “çalışma hemşiresi” ve “sahakoordinatörleri” bulundurmasıyla çözülebilir. Buyetersizliği gidermek görevi ise sorumlu ve yardımcıaraştırıcılara düşmektedir. Araştırıcılar ise, bugörevlerin tümünü (eczacı da bulunmadığı için ogörevi de üstlenerek) layık olduğu şekilde yerinegetirememektedir. Araştırıcı “yeterli gönüllü bulabi-leceğini” kanıtlasa da, zaman yetersizliği nedeniylebazen uygun bulduğu hastayı bile çalışmaya alama-maktadır.

Araştırıcının Gönüllülerle İlgili Olan sorumlu-luklarında ilk madde olan İKU ve güncel Helsinki'yegöre gönüllü oluru hazırlanması ise, genellikle'gönüllü olur formları' destekleyici veya sözleşmeliaraştırma kuruluşu (SAK) tarafından tercüme etti-rildiği için, bu konuda sorunlarla karşılaşılmaktadır.

Bireyin araştırmaya girebilmesi için, Etikkurul(lar)dan bu araştırmanın yapılabileceğinigösteren onay alındıktan sonra, kendisinden yazılıve imzalı olarak izin alınmalıdır. Bu bireysel izin için,adayın söz konusu klinik araştırma hakkında tamolarak bilgilendirilmesi ve “olur” kararını özgürcevermiş olması gereklidir. “Bilgilendirilmiş olur”ayrıntılı, fakat teknik olmayan bir dille yazılmalıdır.“Bilgilendirilmiş olur” formunda, bu araştırma içinbilinen veya beklenen risk ve yararları ya daadayların katılımlarını etkileyebilecek diğerfaktörleri, araştırmaya katılacak bireylere açık birşekilde anlatmak gereklidir. Araştırmaya katılanbirey, herhangi bir zamanda ve hiçbir gerekçegöstermeden çalışmadan çekilebileceğini ve bunedenle cezalandırılmayacağını (standart takip veyatedaviye düzenli devam edilmemesi veya hastanın omerkezdeki takiplerine son verilmesi gibi bir sorunlakarşılaşmayacağını) bilmelidir. Araştırmaya katıla-cak olan birey, “bilgilendirilmiş olur” formunu oku-duktan sonra ve araştırma ile ilgili olarak sorumluveya yardımcı araştırıcılara “aklına takılan” sorularısorup tatmin edici cevapları aldıktan sonra, ikinüsha olarak bu formun son sayfasında kendisineayrılan yere adını yazıp o günün tarihini yazmalı veimzasını atmalıdır.

9Yıl 2008 Sayı 20

Klinik Araştırmalarda Araştırıcının Sorunları

namenin onuncu maddesinde klinik araştırmanınetik yönü şu şekilde tanımlanmaktadır: “Araştırmayapmakta olan tabip ve diş tabibi, bulduğu teşhis vetedavi usulünü yeter derecede tecrübe ederek faydalıolduğuna veya zararlı neticeler oluşturmayacağınakanaat getirmedikçe, tatbik veya tavsiye edemez.Ancak, yeter derecede tecrübe edilmemiş yeni birkeşfin tatbikatı sırasında, alınacak tedbirlerhakkında ilgililerin dikkatini celbetmek ve henüztecrübe safhasında olduğunu ilave etmek şartıyla, bukeşfi tavsiye edebilir”.

Ülkemizde ilaç araştırmaları konusundakiayrıntılı resmi düzenlemeler 1993 yılındabaşlamıştır. 29.01.1993 tarih ve 21480 sayılı ResmiGazetede yayınlanarak yürürlüğe giren “İlaçAraştırmaları Hakkında Yönetmelik” ve 27.05.1994tarih ve 21942 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan“Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım veBiyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi HakkındaYönetmelik” adlı iki yönetmelikle klinikaraştırmaları düzenleyen esaslar belirlenmiştir.Daha sonra da, Sağlık Bakanlığı İlaç ve EczacılıkGenel Müdürlüğü'nün 29 Aralık 1995 gün ve 51748sayılı genelgesi yayınlanarak bu genelgenin ekindeİyi Klinik Uygulamalar (İKU) Kılavuzu ve İyiLaboratuvar Uygulamaları Kılavuzu verilmiştir.İKU kılavuzunun dokuzuncu maddesindearaştırıcının görev ve sorumlulukları ayrıntılı olaraktanımlanmaktadır (Tablo 1 ve Tablo 2).

Araştırıcıların genel nitelikleri, çoğu zamanİKU'daki tanıma uygun görünse de; araştırıcıaraştırma ürünleriyle ilgili tüm bilgilere aşinaolmayabilmektedir. Yine benzer şekilde, araştırıcı-nın İKU Kılavuzunu, İlaç Araştırmaları Yönetme-liğini ve Helsinki Deklarasyonunun güncel şeklinibilmesi gerekmektedir, ancak çoğu zaman bunlarıda yeterince bilmediği görülmektedir. Araştırıcıancak bazı sorunlarla karşılaştığında buradaki bilgi-lerin önemini fark edebilmektedir.

“Araştırıcının Genel Sorumlulukları” bölümün-de belirtilen “yeterli zaman, personel ve bölümleriolmalı” kuralı, ülkemizde çoğu merkezde gerçek-leştirilememektedir. Klinik araştırmalar, DevletÜniversitesi Tıp Fakültesi hastaneleri ile DevletEğitim hastanelerinde yapıldığı için, çoğu zaman bir“klinik araştırma odası” bulunmamakta ve bu iş içinyeterli resmi personel ayrılamamaktadır. Araştırmabütçesinden tutulan “çalışma hemşiresi” veya “saha

10 Yıl 2008 Sayı 20

Prof. Dr. Ahmet Demirkazık

Tablo 1. İKU Madde 9.1 Araştırıcının Genel Nitelikleri

Araştırma alanında eğitim görmek ve deneyimli olmak

Araştırma ürünleriyle ilgili tüm bilgilere aşina olmak

İKU, İlaç Araştırmaları Yönetmeliği ve Helsinki Bildirgesinin güncel şeklini bilmek ve uygulamak

Destekleyici tarafından yaptırılacak izlemelere ve resmi makam denetimlerine izin vermek

Araştırmanın bazı sorumlulukları için yetki verdiği uygun nitelikli kişilerle ilgili kayıt tutmak

Tablo 2: İKU Madde 9.2 Araştırıcının Sorumlulukları

Madde 9.2.1 Genel Sorumluluklar

Madde 9.2.3 Araştırma Ürünü ile İlgili Olanlar

Madde 9.2.2 Gönüllülerle İlgili Olanlar

Gönüllülerden araştırmaya katılmadan önce İKU, ilgili diğer mevzuat ve Helsinki Bildirgesinin güncelleştirilmişşeklinde belirtilen esaslara uygun bilgilendirilmiş gönüllü olurunun alındığını garanti etmek

Gönüllünün olurunu almak kaydıyla, araştırmada yer aldığını varsa doktoruna bildirmek

Gönüllünün haklarına saygı göstermek koşuluyla, gönüllünün araştırmadan kendi isteğiyle ayrılmasının nedenleriniaçıklığa kavuşturmak için çaba göstermek

Araştırma sırasında öngörülen riskler için, acil bir durumda tümüyle çalışabilir durumdaki hayata döndürme cihazlarınıel altında bulundurmak

Araştırmaya katılan gönüllülere araştırmada yer aldıklarını belirten bilgiyi taşıyan bir kart verilmesini, başka bir yerdemüdahale yapılması olasılığını dikkate alarak, temas kurulacak kişilerin adres ve telefon numaralarının bu karttabulundurulmasını sağlamak

Tıbbi kayıtlarda gönüllünün halen klinik araştırmaya katıldığını belirtmek

Gönüllüyü etkileyecek nitelikte yeni bilgiler olduğunda, bilgilendirilmiş gönüllü olurunun yeniden düzenlenmek veilgili etik kurulların onayını almak

Gönüllüler için tehlikeli durum ortaya çıkacağı düşünüldüğünde protokol değişikliğini yapmak; bu değişiklikleri venedenlerini, gerekiyorsa uygun görülen protokol değişiklikleri ile birlikte onay için ilgili etik kurullara ve mütabakatiçin destekleyiciye bildirmek.

Gönüllünün araştırmada yer alması nedeniyle ortaya çıkabilecek hastalıklar/AO'lar için tedavi garantisini vearaştırmadan sonra da tıbbi bakım garantisini vermek

Destekleyiciden gelen araştırma ürünlerini teslim almak, sayısal kontrolünü yapmak, uygun koşullarda depolamak vesaklamak ve kayıtlarını tutmak üzere bir sorumlu (örneğin bir eczacı) görevlendirmek

Araştırma ürünlerinin onaylı protokole ve değişikliklerine uygun olarak gönüllülere verilmesinden sorumlu olmak

Gönüllüye araştırma ürünlerinin kullanımını açıklamak ve denetlemek

“İlaç”ların araştırma yerine verilmesi, burada işlem görmesi, her gönüllü tarafından kullanılması ve kullanılmayanlarındestekleyiciye iadesi veya başka bir yolla işlem görmesi ile ilgili kayıtları tutmak (araştırıcı veya görevlendirilensorumlu kişi)

Varsa, araştırmanın randomizasyon yöntemlerini uygulamak; körlenmiş araştırmalarda kodlama yöntemlerinin veonunla ilgili belgelemenin dikkatle yönetileceği ve tedavi kodunun sadece protokole uygun olarak ihlal edilebileceği vebu yapıldığı zaman izleyiciye danışılacağı veya ona haber verileceği hakkında yazılı teminat vermek

Yeterli zaman, personel ve bölümlere sahip olmak

Yeterli sayıda gönüllü bulabileceğini retrospektif inceleme yaparak kanıtlamak

İlgili bütün personeli çalışma protokolü ve ekleri, araştırma ürünü ve araştırmadaki sorumlulukları hakkındabilgilendirmek

Araştırmaya bağlı bütün tıbbi kararlardan sorumlu olmak

Protokolü ve İKU'yu okuduğunu, anladığını ve onlara göre çalışacağını, izleyicinin gözetimini ve kontrol yöntemlerinikabul ettiğini yazılı olarak imza ile teyid etmek, yayınlama politikası üzerinde destekleyici ile anlaşmak

Gerekli durumlarda yerel çalışma koordinatörü görevlendirmek

Çalışmayı ilgili etik kurullara sunmak ve bu kurulların tarih belirtilmiş yazılı onaylarını almak

Araştırmayı onaylı protokol, ekleri ve değişiklikleri ile uyumlu olarak yürütmek; herhangi bir sapma var ise kayıtlarageçirmek ve açıklamak

11Yıl 2008 Sayı 20

Klinik Araştırmalarda Araştırıcının Sorunları

Madde 9.2.4 Kayıtlar ve Bildirim ile İlgili Olanlar

Madde 9.2.5 Olgu Rapor Formu ile İlgili Olanlar

CAO'lar meydana geldiğinde destekleyiciye, yerel etik kurula ve Bakanlığa belgeleriyle birlikte derhalbildirmek, gönüllüleri korumak için uygun önlemleri almak ve duruma göre araştırmayı hemen durdurmak

Laboratuvar değerlerini normal referans aralıkları ile birlikte olgu rapor formuna kaydetmek; kabul edilenreferans aralığı dışındaki değerler veya daha önceki değerlerden önemli ölçüde fark gösteren değerlerüzerinde yorum yapmak

Ölüm durumunda, destekleyici ve etik kurullara otopsi raporlarını ve ölümle ilgili tıbbi kayıtları vermek

İlgili mevzuat ve İKU kılavuzuyla belirlenen araştırma belgelerini sağlamakla ve bunların, gönüllününorijinal tıbbi kayıtlarının ve araştırma ürünü sayıları ile ilgili kayıtların kaza ile veya zamanından önceimhasına engel olucu önlemleri almak; hasta dosyalarını ve diğer kaynak verileri 15 yıldan daha azolmamak kaydı ile saklamak

İstenmesi halinde, kanıtlama/yoklama ve audit/denetleme için elindeki bütün verileri destekleyiciye veizleyiciye ve/veya gerektiğinde Bakanlığa vermek

Gözlem ve bulguların olgu rapor formlarına ve istenen diğer raporlara doğru, tam, okunaklı olarak vezamanında kaydedilmesini ve imzalanmasını sağlamak

Araştırmanın verilerini, bulgularını ve yorumlarını imzalamak ve bulunduğu merkezden destekleyici veizleyiciye ve gerektiğinde ilgili makamlara göndermek

Araştırmanın gidişi hakkında ilgili etik kurullara, İlaç araştırmaları Hakkında Yönetmelikte belirlenensıklıkta yazılı bilgi vermek

Araştırma araştırıcı tarafından, destekleyici ile bir mütabakat sağlanmaksızın durdurulmuş veya askıyaalınmışsa, durumu ayrıntılı açıklamalarla birlikte derhal araştırma yapan kuruma, destekleyiciye ve ilgilietik kurullara bildirmek

Araştırma destekleyici tarafından durdurulmuş veya askıya alınmışsa, durumu ayrıntılı açıklamalarlabirlikte derhal araştırma yapan kuruma ve ilgili etik kurullara bildirmek

Araştırma ilgili etik kurullarca durdurulmuş veya askıya alınmışsa, durumu destekleyiciye derhal veayrıntılı açıklamalarla bildirmek

Araştırmanın sonuç raporu üzerinde varsa diğer araştırıcılarla anlaşmak ve toplu olarak imzalamak

Gönüllü bilgileri ve destekleyiciye verilen bilgilerin gizliliğine konu ile ilgili bütün personelin riayet etmesinisağlamak

Kaynak verilerin, ORF ile uyumluluğunu kontrol etmek; araştırmayı tanımlamak ve gönüllünün araştırmada yer aldığıtarihleri belirlemek

Protokolde istenilenler dışındaki verileri, ORF'de “ek bulgular“ olarak vermek, bunların anlam ve önemini açıklamak

Ölçüm birimlerini belirtmek, birimlerin dönüştürülmesini belirtmek

Hastanın kimliğini belirtecek gizli bir kayıt yapmak

Olgu rapor formu düzenlenirken en az şu bilgileri dahil etmek:Uygulamanın tarihi ve yeriGönüllülerin kimliğiGönüllülerin yaşı, cinsiyeti, boyu, vücut ağırlığı ve tıbben önemliyse etnik grubuGönüllülerin özel karakteristikleri (sigara, gebelik, diyet, önceki tedavi)TeşhisDahil etme/dışlama kriterlerine uyumHastalığın devam süresiAraştırılan ürünün dozu, dozlam şeması ve verilişi, uyunç ile ilgili notlarTedavinin devam süresiGözlem periyodunun süresiBirlikte verilen diğer ilaçlarDiyetEtkinlik parametreleri (tarih ve imza)Kaydedilen AO'lar, tipi, süresi, şiddeti ve alınan önlemlerİlaç kesmenin ve/veya kod kırmanın (ihlal) nedeni

etkilemediği bilgilerinin verilmesi gerektiği halde,araştırıcıların bir kısmı bunu başaramamaktadır. Altıaylık bildirim ve sonuç raporları uygun şekilde vezamanında yapılamamaktadır. Çok merkezliaraştırmalarda Merkezi Etik Kurul ile olan tümiletişimlerin, çalışma koordinatörü tarafından,koordinatörün bulunduğu hastanenin Yerel EtikKurulu aracılığı ile yapılması gerektiği halde,araştırıcılar bu kuralı bazen uygulayamamaktadır.

ile ilgili araştırıcınınsorumluluklarında “kaynak veriler, ORF ile uyumluolmalı” denilmekteyse de, bu konuda çoğu zamanORF'ye yazılması gereken bazı bilgilerin kaynakbelgelerde eksik olmasından kaynaklanan sorunlarortaya çıkmaktadır. ORF'lerin doldurulması yeterli“saha koordinatörü” ve “çalışma hemşiresi”bulunmadığı için, zamanında ve doğru bir şekildeyapılamamakta, çok sayıda “soru” ( ) gelmesineneden olmaktadır.

Faz I çalışmalarda doz sınırlayıcı toksisite () ve maksimum tolere edilebilir

dozun ( ) belirlenmesihedeflenmektedir. İlacın hangi organlara toksikolduğu (kalitatif), hangi dozda nereye toksik(kantitatif) olduğu ve farmakokinetiği belirlenmeyeçalışılmaktadır. Faz I klinik araştırmalar ülkemizdeneredeyse hiç yapılamamaktadır. Sitotoksik ilaçlardışında yapılan faz I klinik araştırmalar sağlıklıgönüllülerde yapıldığı için denek bulmak pek sorunolmamakta; ancak sitotoksik ilaçlarla yapılacak faz Iaraştırmalar, sadece kanser hastalarında yapılabil-diği için denek bulmak sorun olabilmektedir. Kanserhastalarının bir faz I çalışmaya girebilmesi için,hastalıkları için bilinen bütün kanser tedaviyöntemleri kullanılmış ve etkisiz bulunmuş olmalıveya o hastalıkta bilinen etkili bir kanser tedaviyöntemi bulunmamalıdır. Bunun yanı sıra, buçalışmaya girecek hastaların karaciğer ve böbrekfonksiyon testleri normal, genel durumları vehematolojik tabloları da iyi olmalıdır. Bütün buşartlara uyan hasta bulunursa ve çalışma konusundabilgilendirildikten sonra çalışmaya girmeyi kabulederse, faz I çalışmaya alınabilmektedir. Görüldüğügibi, faz I çalışmalara hasta alınabilmesi oldukçazordur. Her hasta 1-2 kür tedavi almakta ve

Olgu Rapor Formu

query

doselimiting toxicity-DLT

maximum tolerated dose-MTD

Klinik Araştırma Dönemlerine ÖzgüAraştırıcı Sorunları

Hemen sonra, araştırıcı da her iki forma adını,günün tarihini yazıp imzalamalı ve son olarak“tanık” tarih ve imza atmalıdır. Bu iki formdan birisihastaya verilip, diğeri araştırıcıda (hastanındosyasında) kalmalıdır. İzin (olur) alınmasıtamamen hastanın rızasıyla olmalı, hasta baskı vezorlama altında kalmamalı, gelecekteki tıbbi takibikonusunda hiç bir kuşkusu olmamalıdır. Araştırmaprotokolünde bir değişiklik yapılırsa veya yenibilimsel gelişmeler olursa ve bu durumlar hastanıntercihlerini etkileyebilecek gibi ise, yeniden budurumları açıklayan bir “bilgilendirilmiş olur” formuhazırlayıp hastalardan izin alınmalıdır. Basit gibigörünen bu süreçte, araştırıcı muhtelif güçlüklerlekarşılaşmaktadır.

Araştırma Ürünü ile ilgili “araştırma ürünleriniteslim almak, depolamak için bir eczacının bulun-ması” şartı ülkemizde hemen hiçbir merkezde ger-çekleşmemekte, bu nedenle ilaçların teslim alınması,saklanması, hastaya verilmesi ve kayıtlarının tutul-ması ile ilgili ciddi sorunlar ortaya çıkabilmektedir.

Kayıtlar ve Bildirim ile ilgili ciddi advers olayların(CAO) destekleyiciye ve etik kurullara bildirilmesin-de de sorunlar vardır. Kadrolu “çalışma hemşiresi”ve “saha koordinatörleri” bulunmadığı için, araştırı-cılar CAO'ları çoğu zaman geç öğrenebilmekte;öğrenseler bile destekleyiciye ve etik kurullarabildirmekte gecikmektedirler. Mevcut İlaç araştır-maları yönetmeliği ile İKU Kılavuzunda daCAO'ların bildiriminin hangi sıra ile nerelerebildirileceği net olarak tanımlanmadığı için, bukonuda bir karışıklık bulunmaktadır. Birçokmerkezde, o merkeze özel faks cihazı bulunmamasıda, CAO'ların geç bildirim nedenleri arasında yeralmaktadır. Sorumlu araştırıcının “gözlem vebulguları, olgu rapor formlarına (ORF) yazması” daçoğu zaman gecikmeli ve aceleyle yapıldığı için hatalıolmakta ve monitörizasyonda düzeltilmekte; hattahiç ORF yazılamayıp monitörle birlikte doldurul-maktadır. Ciddi advers olay bildirimleri dışında,başka merkezlerde aynı çalışma ilacının kullanıldığıbaşka veya aynı çalışmadaki güvenlik bildirimlerinin(

) yapılması da genellikle sorunlu olmaktadır.Bu bildirimlerde Türkçe özet tablosunun hazırlan-ması ve bu tabloda ciddi advers olayın tanımı, aynıçalışmada mı farklı çalışmada mı olduğu, ilk kez miortaya çıktığı, olayın sonucunun ne olduğu, çalışmailacı ile ilişkisi, o çalışmanın güvenliğini etkileyip

suspected unexpected serious adverse reactions-SUSAR

12 Yıl 2008 Sayı 20

Prof. Dr. Ahmet Demirkazık

13Yıl 2008 Sayı 20

Klinik Araştırmalarda Araştırıcının Sorunları

kolunda plasebo kullanımı -Helsinki deklarasyonuek maddesinde işaret edildiği gibi- çok ciddikısıtlamalara tabi tutulmuştur). Araştırma ilacı, çiftkör, tek kör veya açık olarak eski tedavi yöntemiylerandomize olarak karşılaştırılmaktadır. Bu klinikaraştırmalara alınacak hasta sayısı, yanıt oranlarıveya iki grup arasında beklenen diğer bir ölçülebilirparametreye göre değişmektedir. Bazen her grupta1.000'den fazla hasta alınması gereken çalışmalarolabilmekte ve bu nedenle çalışmanın çok merkezliolması kaçınılmaz hale gelmektedir.

SonuçKlinik Araştırmalarda Araştırmaya BaşlamadanÖnce Araştırıcılar:

Araştırma protokolünü iyi incelemeli, özelliklebilgilendirilmiş olur formunu uygun halegetirmelidir. Ülkemizde hem Yerel Etik Kurullar,hem de Merkezi Etik Kurul olduğu için çok merkezlibir araştırmanın başlaması genellikle aylarcasürebilmektedir. Etik kuruldan onay alma sürecindeen çok sorun yaratan bölümler “Bütçe” ve “Sigorta”kısımları olmaktadır.

Bir araştırıcı klinik araştırmaya girdikten sonra,yukarıda söz edilen sorunlarla karşılaşmaktadır.Aynı ilaç için benzer endikasyonlarda yapılan ikiçalışmanın bile hasta seçim kriterlerinde veyaprotokolün diğer bölümlerinde farklılıklarolabilmektedir. Etik kurullardan onay alınıpbaşlama viziti yapıldıktan sonra, “çalışmaya hastabulmanın her zaman zor olduğu” her çalışmadayeniden fark edilmektedir. Hasta çalışma merkezineuzak bir yerleşim yerinde oturduğu için veya denekolmayı reddettiğinden ya da kriterlere uymadığı içinçalışmaya alınamamakta ya da yardımcılar (çalışmahemşiresi, saha koordinatörleri, eczacı) bulunma-dığı için hasta alımında sorunlar yaşanmakta,hedeflenen hasta sayısına çoğu kez ulaşılama-maktadır.

Son olarak, araştırıcı için caydırıcı olabilecek yeniyasal yaptırımdan bahsetmek gerekir. Yenihazırlanan yönetmelikte “İlaç Araştırmaları Yönet-meliği ve ilgili diğer mevzuata aykırı davranan vefaaliyette bulunanların fiillerinin niteliğine ve ağırlı-ğına göre, 1262 sayılı Kanunun, 2827 sayılı Kanu-nun, 765 sayılı Türk Ceza Kanununun ve ilgili diğermevzuatın hükümleri uygulanır” denilmektedir.

genellikle bu düzeyde daha fazla kemoterapiverilmemektedir. Bu araştırmalarda hastalardanalınan kan örnekleriyle plazma pik konsantrasyonu,kümülatif doz gibi ilacın farmakokinetik özellikleribelirlenmektedir. Faz I çalışmalara genellikle 20-40hasta alınmakta ve çalışmanın sonunda faz IIçalışmalarda kullanılacak MTD, ilacın uygun verilişyolu ile ilacın veriliş hızı belirlenmektedir. Ancakbundan sonra hastalar faz II çalışmaya alınabil-mektedir. Genellikle faz II çalışmalar faz I'in devamışeklinde yapılarak birlikte değerlendirilmekte veyayınlanmaktadır. Faz I çalışmalarda ancak akuttoksisiteler değerlendirilebilirken, geç toksisiteanlaşılmamaktadır.

Faz II çalışmalarda, faz I çalışmada bulunmuşolan uygun doz ve uygulama şeması kullanılmakta-dır. Türkiye'de yapılan faz II araştırmaların sayısı daoldukça azdır. Kanser hastalarında yapılan faz IIaraştırmalar, faz I'deki gibi ileri evre, performansı iyihastalarda yapılabilmektedir. Kanser hastalarındayapılan faz II araştırmalarda genellikle bir çeşitkanserde (meme kanseri, baş-boyun kanseri gibi)ilacın etkinliği araştırılmaktadır. Faz II çalışmalaraalınacak hasta sayısı da -beklenen yanıt oranına göredeğişmekle birlikte- genellikle 100 hastayı geçme-mektedir. Faz II araştırmalar çoğunlukla tekmerkezli olmakta; az bulunan hasta gruplarındaçalışılmakta veya çalışmanın hızlı bitirilmesi içinbazen çok merkezli olabilmektedir.

Bir molekülün faz II çalışmalarda etkinliğikanıtlandıktan sonra, faz III çalışma başlatılabilir.Bu çalışmalar, randomize klinik araştırmalardır veçoğu zaman çok merkezli olarak yapılmaktadır.Türkiye'de yapılan klinik araştırmaların büyükçoğunluğunu faz III araştırmalar oluşturmaktadır.Bu klinik araştırmaların bir kolundaki hastalardeneysel tedaviyi alırken, kontrol kolundakihastalara standart tedavi verilmektedir (kontrol