julia albuquerque aguiar avaliando a cognição na ......de consequências, incluindo déficit...
TRANSCRIPT
1
JULIA ALBUQUERQUE AGUIAR
Avaliando a cognição na perimenopausa e menopausa cirúrgica: a qualidade do sono, estados
de humor e queixas próprias da menopausa predizem o desempenho cognitivo?
Natal
2017
Dissertação apresentada à Universidade
Federal do Rio Grande do Norte, para
obtenção do título de Mestre em
Psicobiologia.
2
JULIA ALBUQUERQUE AGUIAR
Avaliando a cognição na perimenopausa e menopausa cirúrgica: a qualidade do sono, estados
de humor e queixas próprias da menopausa predizem o desempenho cognitivo?
Natal
2017
Dissertação apresentada à Universidade
Federal do Rio Grande do Norte, para
obtenção do título de Mestre em
Psicobiologia.
Orientadora: Profa. Dra. Maria
Bernardete Cordeiro de Sousa - UFRN
3
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Leopoldo Nelson - Centro de Biociências - CB
Aguiar, Júlia Albuquerque.
Avaliando a cognição na perimenopausa e menopausa cirúrgica: a
qualidade do sono, estados de humor e queixas próprias da
menopausa predizem o desempenho cognitivo / Júlia Albuquerque Aguiar. - Natal, 2017.
80 f.: il.
Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal do Rio Grande do
Norte. Centro de Biociências. Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Bernardete Cordeiro de Sousa.
1. Hormônios sexuais - Dissertação. 2. Perimenopausa -
Dissertação. 3. Cognição - Dissertação. 4. Climatério -
Dissertação. I. Sousa, Maria Bernardete Cordeiro de. II.
Universidade Federal do Rio Grande do Norte. III. Título.
RN/UF/BSECB CDU 577.175.6
4
Título: Avaliando a cognição na perimenopausa e menopausa cirúrgica: a qualidade do sono,
estados de humor e queixas próprias da menopausa predizem o desempenho cognitivo?
Autor: Júlia Albuquerque Aguiar
Data da defesa: 09 de junho de 2017
Banca Examinadora:
__________________________________________
Profa. Dra. Maria Bernardete Cordeiro de Sousa
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, RN
Instituto do Cérebro
__________________________________________
Profa. Dra. Técia Maria de Oliveira Maranhão
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, RN
Departamento de Tocoginecologia e Obstetrícia
__________________________________________
Profa. Dra. Fabíola da Silva Albuquerque
Universidade Federal da Paraíba, PB
Departamento de Fisiologia e Patologia
5
RESUMO
O aumento da expectativa de vida tem proporcionado a mulheres em todo o mundo viver
cerca de metade de suas vidas adultas após a menopausa, com deficiência de estrógenos. A
privação hormonal evidenciada a partir desse período de vida traz consigo um grande número
de consequências, incluindo déficit cognitivo, mudanças nos estados de humor, incluindo
depressão e ansiedade, redução de qualidade do sono e sintomas característicos tais como
ondas de calor, sudorese noturna, entre outros. O déficit cognitivo pode apresentar relação
com os demais sintomas durante esse período da vida. O objetivo desse estudo foi avaliar o
desempenho cognitivo de mulheres perimenopáusicas em função de transtornos de humor,
comorbidades, sintomatologia climatérica e ovariectomia cirúrgica. Sessenta e nove mulheres
foram recrutadas na Maternidade Escola Januário Cicco, Natal-RN. O desempenho cognitivo
foi avaliado utilizando testes cognitivos para memória verbal episódica, e função executiva,
incluindo memória operacional, além de questionário para queixas de memória. Foram
também investigados os transtornos de humor (depressão e ansiedade) e a qualidade do sono.
A presença de comorbidades e sintomatologia climatérica foram obtidos através dos
prontuários das participantes. As queixas de climatério foram mensuradas por meio do Índice
de Blatt-Kupperman. Todas estas variáveis, incluyindo a ovariectomia cirúrgica foram
utilizadas como preditores do desempenho cognitivo por meio da análise estatística de modelo
linear generalizado, considerando p < 0,05. Maiores sintomas de ansiedade e depressão e
qualidade de sono, foram preditores do desempenho cognitivo para função executiva. Além
disso, a sintomatologia climatérica e os sintomas de depressão foram preditores das queixas
de memória, mas as comorbidades não predisseram o desempenho cognitivo. A ovariectomia
cirúrgica, mas não a perimenopausa natural, predisse o desempenho cognitivo dominuído para
memória episódica. O hipoestrogenismo agudo vivenciado por mulheres ovariectomizadas
cirurgicamente sugere uma rápida alteração cognitiva, provavelmente decorrente do efeito
degenerativo do déficit hormonal. Nestes casos, a terapia de reposição hormonal, desde que
observados os critérios para a sua prescrição, possivelmente reduziria essa alteração, como
sugere a hipótese da janela crítica de oportunidade. Portanto, no período de transição
perimenopáusica ocorrem alterações fisiológicas próprias desta condição, além das
repercussões do hipoestrogenismo sobre a cognição, estados de humor e qualidade do sono,
de forma que abordagem integrada destes fatores pode favorecer a qualidade de vida das
pacientes.
Palavras-chave: Hormônios sexuais, perimenopausa, cognição, climatério.
6
ABSTRACT
General life expectancy has increased, which has provided to women around the world live
about half of their adult lives after menopause, facing estrogen deficiency. Hormone
deprivation evidenced in this period of life brings with it a great number of consequences for
women, including cognitive deficit, changes in mood such as depression and anxiety, reduced
sleep quality, and characteristic symptoms of this period, which includes hot flashes and facial
flush, among others. Hence, this research aims to assess whether mood, sleep quality,
menopausal complaints and surgical ovariectomy predicted the cognitive performance in
perimenopausal women. Sixry-nine women were recruited in the Climacteric Clinic at the
Januário Cicco Maternity-School, Natal-RN, Brazil. The assessment of cognitive performance
occurred through tests of episodic memory, executive function and a questionnaire of memory
complaints. Mood, sleep quality, comorbidities, menopausal complaints and surgical
ovariectomy were analyzed as predictors of the cognitive performance. Comorbidities and
menopausal symptoms data were collected in the participants’ medical records. The
menopausal complaints were measured by the Blatt-Kupperman Index. The statistical analysis
was conducted using general linear model and all data analysis was considered significant
when P-value was < 0.05. Higher anxiety and depression symptoms, as well as worse sleep
quality, predicted executive function performance. Also, menopausal complaints and
depression symptoms predicted memory complaints, but comorbidities did not predict
cognitive performance. Surgical ovariectomy but not natural perimenopause predicted
reduced episodic memory performance in women. The acute hypoestrogenism faced by
surgically ovariectomized women indicates a fast change in cognitive performance, which
may suggest the degenerative effect of hormonal absence and a preventive use of hormone
therapy could possibly reduce this alteration, as supported by the critical windows hypothesis.
Therefore, in the perimenopausal transition typical physiological alterations are commonly
found, as well as hypoestrogenism repercussions on cognition, mood and sleep quality.
Hence, an integrated approach of those factors may improve life quality for the climacteric
patients.
Key words: Sex hormones. perimenopause, cognition, climacteric.
7
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................................... 8
1.1 Ação dos hormônios sexuais na cognição ........................................................................ 8
1.2 Estrógenos e cognição .................................................................................................... 10
1.3 Estrógenos no climatério................................................................................................. 13
2 OBJETIVOS .......................................................................................................................... 20
2.1 Geral ................................................................................................................................ 20
2.2 Específicos ...................................................................................................................... 20
3 HIPOTÉSES E PREDIÇÕES ................................................................................................ 20
4.1 Participantes .................................................................................................................... 21
4.2 Cognição ......................................................................................................................... 21
4.3 Queixas de memória ....................................................................................................... 22
4.4 Sintomatologia de climatério .......................................................................................... 22
4.5 Questionários de estados de humor................................................................................. 23
4.5.1 Sintomas de depressão ............................................................................................. 23
4.5.2 Sintomas de ansiedade ............................................................................................. 23
4.6 Qualidade do sono .......................................................................................................... 24
4.7 Procedimento .................................................................................................................. 24
4.8 Análise estatística ........................................................................................................... 25
6 DISCUSSÃO GERAL ........................................................................................................... 55
6.1 Sintomatologia climatérica e cognição ........................................................................... 55
6.2 Humor, sono e cognição ................................................................................................. 56
6.3 Comorbidades e cognição ............................................................................................... 58
6.4 Menopausa cirúrgica e cognição ..................................................................................... 59
7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO E CONCLUSÕES ................................................................. 61
REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 63
ANEXOS .................................................................................................................................. 74
Anexo 01. Escala de Memória Wechsler – subteste de Memória Lógica ............................ 75
Anexo 03. Inventário de Depressão de Beck ........................................................................ 78
Anexo 04. Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE) ............................................... 80
Anexo 05. Índice de qualidade de sono de Pittsburgh .......................................................... 82
Anexo 06. Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa ............................................................ 84
8
1 INTRODUÇÃO
A relação entre hormônios e comportamento é bastante estudada. A primeira evidência
da ação hormonal no comportamento animal foi reportada em 1849 por A. A. Berthold, ao
remover testículos de galo e observar modificações no comportamento sexual do indivíduo
(Becker & Breedlove, 2002). O interesse do estudo da endocrinologia comportamental,
campo que estuda essa relação, reside no fato que a regulação hormonal de diversos processos
fisiológicos durante a vida de um indivíduo reflete em seu no desenvolvimento e reprodução,
repercutindo em seus respectivos comportamentos (Whitten et al., 1998).
Comportamentos sexuais, sociais e de resposta ao estresse, por exemplo, ocorrem em
resposta a modulação hormonal em áreas do sistema nervoso central, assim como estão
sujeitos a interações com o ambiente no qual o indivíduo se insere e a sua experiência de vida
(Beach, 1975; Bos et al., 2012). Hormônios agem no cérebro em áreas específicas ativando ou
inibindo circuitarias responsáveis por comportamentos característicos de cada espécie para
dada situação (McEwen, 1981; McCall & Singer, 2012; Rilling, 2013). As variações
comportamentais qualitativas que são espécie-específicas são relacionadas aos genótipos, de
forma que variações genéticas influenciam as ações hormonais e as expressões
comportamentais correspondentes (Beach, 1975). Portanto o repertório comportamental de
cada espécie é modulado por uma série de fatores e também apresenta variações individuais.
1.1 Ação dos hormônios sexuais na cognição
Os hormônios sexuais atuam diretamente no cérebro, de forma a induzir a expressão
de comportamentos sexuais específicos para cada sexo (McCarthy et al., 2009). O papel dos
hormônios esteroides sexuais na organização da circuitaria neural foi evidenciado pela
primeira vez no estudo de Phoenix et al. (1959), no qual foi observado, em modelo animal,
que o comportamento sexual de machos e fêmeas adultos era influenciado pela ação hormonal
durante o período pré-natal. Ou seja, as regiões neurais responsáveis por expressar os
comportamentos sexuais do indivíduo adulto pareciam ser moduladas durante períodos
críticos do desenvolvimento (Diamond, 2009).
A partir dos resultados desse estudo, foi elaborada a hipótese sobre os efeitos
organizacionais e ativacionais dos hormônios esteroides sexuais. O efeito organizacional
estaria relacionado à capacidade dos hormônios sexuais em modificar áreas do sistema
nervoso durante o desenvolvimento pré e perinatal, que levaria a alterações persistentes no
comportamento durante a vida adulta do indivíduo. Por sua vez, o efeito ativacional refere-se
9
à ação dos hormônios sexuais em áreas do sistema nervoso previamente alteradas por efeitos
organizacionais, de forma a promover a expressão de comportamentos específicos. Esse efeito
é temporário e seu tempo de ação depende da presença do hormônio na corrente sanguínea e
no tecido em que atua (Phoenix et al., 1959; Gerral, 2009).
Outros trabalhos apontam que efeitos organizacionais também ocorrem em outros
períodos do desenvolvimento, como a adolescência, o que indica a possibilidade de outras
janelas organizacionais em que os hormônios sexuais podem modular características
comportamentais (Sisk & Zehr, 2005; Schulz et al., 2009).
Os hormônios sexuais estão relacionados ao desenvolvimento e surgimento de
características e comportamentos sexuais na espécie humana, incluindo efeitos sobre
habilidades cognitivas diferenciadas para cada sexo (Hampson, 1990a). Essas características
diferenciadas entre sexos estão relacionadas aos efeitos organizacionais e ativacionais dos
esteroides sexuais na cognição (Williams & Meck, 1991). De acordo com Luine (2014), a
função cognitiva pode ser conceituada como a habilidade de ler, reter e recordar informações.
Ao se considerar as habilidades cognitivas humanas mais complexas, é necessário incluir
todas as funções e processos relacionados ao conhecimento como, por exemplo, atenção,
memória, compreensão e produção de linguagem.
É possível observar uma variação do desempenho cognitivo feminino durante o ciclo
menstrual. Várias pesquisas corroboram a hipótese de que altos níveis hormonais (estrógeno e
progesterona) estão relacionados à melhor performance feminina em tarefas para habilidades
verbais. Hampson (1990b), ao aplicar uma bateria de testes cognitivos em mulheres, observou
que durante a fase lútea (altos níveis de estrógeno e progesterona) as participantes
destacavam-se em atividades de fluência verbal e velocidade perceptual. Por outro lado,
mulheres durante a fase menstrual, na qual há baixos níveis de estrógeno e progesterona,
responderam melhor aos testes de habilidades espaciais.
Outros estudos também observaram diferenças na performance cognitiva de mulheres
quanto às habilidades espaciais durante a fase lútea e menstrual e obtiveram resultados
semelhantes (Hampson, 1990a; Silverman & Phillips, 1993; Hausmann et al. 2000). Phillips e
Sherwin (1992) verificaram menores resultados para testes de memória visual em mulheres
durante a fase menstrual do que para as mesmas mulheres durante a fase lútea, enquanto
Rosenberg & Park (2002) encontraram melhor performance em memória operacional verbal
em mulheres na fase lútea. Maki et al. (2002) constataram melhores resultados para fluência
10
verbal e habilidades motoras finas e piores resultados para testes de rotação mental em
mulheres durante a fase lútea. Hampson & Morley (2013) observaram melhor desempenho
cognitivo em testes de memória operacional em mulheres na fase lútea, onde foi verificada
alta concentração de estradiol salivar, quando comparada a fase menstrual.
Portanto, várias pesquisas reforçam a modulação dos hormônios sexuais na cognição
humana, sugerindo que as variações do desempenho cognitivo podem estar relacionadas aos
efeitos organizacionais e ativacionais dos hormônios no sistema nervoso central em humanos.
1.2 Estrógenos e cognição
Estrógenos são hormônios esteroides produzidos pelos ovários, que, além da função de
amadurecimento do gameta feminino, promovem a diferenciação das características sexuais
femininas. No organismo feminino circulam três tipos de estrógenos: estrona (E1), estradiol
(E2) e estriol (E3), sendo que o 17β-estradiol é o principal hormônio circulante durante os
anos reprodutivos da mulher e é a forma mais potente de estrógeno (Rettberg et al., 2014).
Os estrógenos atuam como fatores transcricionais através da ativação de receptores
intracelulares de alta afinidade, que em seguida modulam a transcrição de genes específicos.
Os efeitos apresentados a partir dessa ação genômica são tardios e prolongados, de forma a
modular expressão gênica e síntese proteica (Schumacher, 1990; McEwen & Alves, 1999).
Entretanto, estrógenos também agem rapidamente através de mecanismos não-genômicos, que
geram padrões comportamentais e fisiológicos rápidos e de curta duração (McEwen & Alves,
1999). Esses efeitos rápidos ocorrem devido à ativação de receptores nas membranas
neuronais (Schumacher, 1990). O cérebro é um órgão alvo desses hormônios esteroides para
ambos tipos de mecanismos (Robel & Baulieu, 1994).
Os receptores de estrógenos encontram-se amplamente distribuídos no cérebro, tanto
os intracelulares como os receptores presentes associados à membrana celular, tanto em
neurônios quanto em células da glia, além de serem expressos em ambos os sexos (Rettberg et
al., 2014). Inicialmente foram estudados receptores presentes no hipotálamo e glândula
hipófise, devido a sua relação evidente com ações do estrógeno na reprodução, embora hoje já
sejam pesquisados receptores encontrados em diversas outras regiões cerebrais, como
hipocampo, córtex e tronco cerebral (McEwen, 2001) e áreas hipotalâmicas que expressam o
comportamento sexual (McEwen et al., 2012).
11
Dois tipos melhor descritos de receptores de estrógenos são ERα e ERβ, encontrados
tanto como receptores intracelulares como receptores associados à membrana celular (Almey
et al., 2015). A distribuição de ERα é mais ampla, incluindo uma maior concentração na
hipófise, hipotálamo, área pré-óptica hipotalâmica e amígdala, enquanto ERβ apresenta
distribuição restrita, com maior concentração no hipocampo e córtex cerebral. Os receptores
transmembrana são responsáveis por ativar sinalizações intracelulares rápidas quando
expostos a estrógenos e quando se ligam ao 17β-estradiol com funcionamento e sobrevivência
neuronal (McEwen, 2001; McEwen, 2002; Rettberg et al., 2014). Outro receptor de estrógeno
já descrito é o receptor de estrógeno acoplado à proteína G (GPER1), para o qual têm sido
registradas ações tanto em vias de sinalização rápida quanto regulações transcricionais
(Prossnitz & Barton, 2011).
O 17β-estradiol age no sistema nervoso central e periférico através da manutenção da
homeostase, regulação da plasticidade sináptica e cognição, neuroproteção e modulação da
sensação de dor (Prossnitz & Barton, 2011). Além da ação de estrógenos no cérebro que são
provenientes de órgãos esteroidogênicos (ovários, glândula adrenal e placenta), esse hormônio
pode também ser sintetizado diretamente no cérebro, caracterizando-se como neuroesteroide.
A observação da síntese de hormônios esteroides no cérebro foi realizada inicialmente por
Baulieu (1981) e foi confirmada por pesquisas em vários laboratórios, que observaram a
presença de enzimas clássicas de tecidos esteroidogênicos no sistema nervoso (Compagnone
& Mellon, 2000).
Vários hormônios esteroides se acumulam no cérebro, mesmo que não haja contato
com glândulas esteroidogênicas, e sua concentração é controlada por mecanismos próprios.
Entretanto, também ocorre modulação através da ação de hormônios produzidos
perifericamente, como é o caso do 17β-estradiol (Robel & Baulieu, 1994).
Estudos in vitro tem apresentado o papel neuroprotetor do estrógeno, conferindo
proteção à célula de várias formas, incluindo redução de morte celular devido a deprivação
nutricional e fatores tróficos, contra estresse oxidativo e efeitos neurotóxicos (Bhel, 2002a,
2002b; McEwen & Alves, 1999). Rune e Frotscher (2005) observaram o papel de estrógenos
produzido no hipocampo na neurogênese e plasticidade sináptica hipocampal.
Pesquisas in vivo com roedores têm demonstrado que fêmeas durante o período de
pré-menopausa, no qual há altos níveis de estrógenos, apresentam reduzido risco de isquemia,
neurotrauma e neurotoxicidade para certas drogas (Wise et al., 2001; Bhel, 2002a). Outras
12
pesquisas têm evidenciado o aumento da função de diferentes sistemas de neurotransmissão,
tais como colinérgico e serotoniérgico, facilitação do potencial de longa duração no
hipocampo, aumento de fluxo sanguíneo para o cérebro e ações anti-inflamatórias (Ashtana et
al., 1999; Bhel & Holsboer, 1999; McEwen & Alves, 1999). Recentemente, também, foi
demonstrada uma modulação no sistema dopaminérgico, com a identificação de receptores
estrogênicos nos terminais do núcleo accumbens, córtex frontal medial e estriado dorsal
(Almey et al., 2015). Em estudos sobre terapia de reposição hormonal, foi verificado que os
estrógenos agem em sistemas colinérgicos do prosencéfalo basal, os quais projetam-se para
hipocampo e córtex cerebral em áreas cognitivas importantes. Sua ação inclui o aumento os
níveis de acetilcolinesterase, enzima necessária para síntese de acetilcolina, assim como
intensificação da ação da própria acetilcolina, indicando um efeito trófico dos estrógenos em
neurônios colinérgicos (McEwen & Alves, 1999). Em estudo com ratas ovariectomizadas, foi
observada redução de captação de colina e redução da atuação de acetilcolinesterase no
hipocampo, porém, com cinco semanas de reposição de estrógeno sob a forma de 17β-
estradiol, esse quadro foi revertido (Singh et al, 1994).
Sistemas serotoninérgicos no núcleo da raphe apresentam eferências para áreas
envolvidas com resposta fisiológica ao estresse, memória, humor, cognição e comportamento
afetivo, sendo essas áreas hipocampo, hipotálamo, amígdala e córtex pré-frontal (McEwen &
Alves, 1999; Bethea et al., 2002). Administração aguda ou crônica de estradiol em ratas
ovariectomizadas leva ao aumento da concentração de serotonina e seu metabólito 5-HIAA
em várias áreas do cérebro (Amin et al., 2005). Pesquisas com fêmeas de macaco rhesus
(Macaca mulatta) ovariectomizadas encontraram um aumento da expressão de triptofano
hidroxilase (THP) em fêmeas tratadas com estradiol quando comparadas àquelas tratadas com
progesterona ou placebo (Pecins-Thompson et al., 1996). THP é a enzima responsável pela
biossíntese de serotonina e supressão da expressão do transportador de serotonina (SERT)
(McEwen & Alves, 1999).
Gould et al. (1990) observaram o papel do estradiol na modificação e excitabilidade
sináptica hipocampais através da reposição de estradiol em fêmeas de rato ovariectomizadas,
de forma que a ausência do hormônio levou a redução da densidade das espinhas dendríticas
em células piramidais CA1 no hipocampo, área que atua no aprendizado, sendo esse quadro
rapidamente revertido com a reintrodução de estradiol nesses animais. Woolley e McEwen
(1992) constataram uma maior densidade nas sinapses hipocampais durante a fase de proestro
(altas concentrações de estradiol) de ratas não manipuladas, quando comparada à fase de estro
13
(baixas concentrações de estradiol). Ratas ovariectomizadas tratadas com estradiol também
apresentaram maior densidade de sinapses, indicando o papel modulador do estrógeno no
hipocampo e, consequentemente, na cognição, a qual é dependente da comunicação neuronal.
Outros estudos também observam a função modulatória do estradiol sobre o
hipocampo, de forma a alterar transmissões sinápticas excitatórias e inibitórias em elementos
pré-sinápticos. Uma pesquisa investigou a excitação sináptica em neurônios da área CA1 do
hipocampo causada pela administração de 17β-estradiol em ratas, observando sua ação
através de um mecanismo pré-sináptico de potencialização de sinapses, de forma a aumentar a
probabilidade de liberação do neurotransmissor glutamato (Smejkalova & Woolley, 2010). A
ação do estradiol no hipocampo também ocorre de maneira a suprimir sinapses inibitórias no
hipocampo, de forma a reduzir a probabilidade de liberação de GABA em células
hipocampais pré-sinápticas (Huang & Woolley, 2012).
Warren et al. (1995) observaram a influência de estrógeno na plasticidade sináptica
hipocampal, registrando-a através da potenciação a longo prazo (LTP), e identificaram que
fêmeas de rato durante proestro, com altas concentrações de estrógeno circulante, apresentam
maior intensidade de LTP. Smith e McMahon (2005) constataram que tratamento com
estradiol em ratas ovariectomizadas intensifica a quantidade de LTP nas sinapses entre as
áreas CA3 e CA1 no hipocampo, o que pode estar relacionado com os efeitos positivos desse
hormônio na memória, e que a ocorrência de LTP está diretamente ligada com o aumento de
espinhas dendríticas e transmissores mediadas pelos receptores NMDA. Outro estudo
estabeleceu que a intensificação de LTP mediado por estradiol requer ativação de receptores
de NMDA contendo subunidade NR2B, cuja expressão é aumentada pelo estradiol, sugerindo
o papel desse hormônio na modulação da presença de receptores NMDA (Smith & McMahon,
2006).
1.3 Estrógenos no climatério
O climatério é o período de vida da mulher em que ocorre a transição da fase
reprodutiva para a fase não reprodutiva de sua vida (Utian, 2004; Fritz & Speroff, 2015). A
menopausa é considerada como a última menstruação da mulher, sendo, então, o momento em
que a menstruação cessa de forma permanente (Utian, 2004; Burger et al., 2007; Fritz &
Speroff, 2015). Os anos que antecedem a menopausa caracterizam a chamada perimenopausa
e apresentam mudanças no ciclo ovariano, sendo caracterizado principalmente por um maior
14
período de tempo entre ciclos, podendo variar de 40 a 60 dias (Utian, 2004; Fritz & Speroff,
2015).
A fase do climatério é marcada pela queda na produção dos hormônios sexuais
femininos, a partir da redução do funcionamento dos ovários devido a diminuição natural de
folículos funcionais (Utian, 2004; Burger et al., 2007; Fritz & Speroff, 2015).
Para mulheres em idade reprodutiva, a produção de hormônios sexuais femininos é
regulada através do eixo Hipotálamo-Hipófise-Gonadal (HPG), no qual neurônios do
hipotálamo produzem o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), que é liberado no
sistema porta-hipofisário, estimulando a produção dos hormônios luteinizante e folículo
estimulante (LH e FSH, respectivamente) por células da adenohipófise. Esses hormônios
agem nos ovários para produção de estrógenos e progesterona (Crousos, 1998).
As mulheres que encontram-se na fase de climatério, por outro lado, apresentam
redução dos folículos, o que leva ao início as modificações hormonais, marcadas pela queda
da produção de inibina B, a qual é produzida pelas células da granulosa, juntamente com os
estrógenos. A inibina B é responsável pelo controle da liberação de hormônio folículo
estimulante (FSH) pela hipófise, de forma a manter o feedback negativo para redução de sua
produção (Fritz & Speroff, 2015). Tinkanen et al. (2001) observaram que os níveis de inibina
estão relacionados ao número de folículos antrais em desenvolvimento, dados que corroboram
os de Danforth et al. (1998), que argumentaram que os níveis de inibina caem paralelamente a
redução da quantidade de folículos antrais. Outro hormônio que apresenta redução é o
hormônio anti-Mülleriano (AMH), o qual também é produzido pelos folículos, o que leva a
conclusão que a redução de sua secreção indica a diminuição do número de folículos, sendo
um marcador da transição perimenopáusica (Sowers et al., 2008). Entretando, o AMH não é
utilizado como marcador por sofrer grande variação individual entre mulheres (Fritz &
Speroff, 2015).
Na ausência de inibina, o FSH é secretado em maiores concentrações. Inicialmente o
nível de produção de estrógenos permanecem apenas um pouco maior, mas os ciclos
ovarianos começam a ficar mais longos (Fritz & Speroff, 2015). A fase folicular torna-se mais
curta devido ao estímulo mais rápido ao desenvolvimento dos folículos ocasionado pelo
aumento dos níveis de FSH (Burger et al., 2007). Randolph et al. (2011) concluíram em seu
estudo que as modificações dos níveis de FSH e estrógenos durante a transição
perimenopáusica são relativamente constantes e conservadas para diferentes etnias.
15
Logo, a transição perimenopáusica é caracterizada pelo aumento dos níveis de FSH e
redução dos níveis de inibina, enquanto os níveis de hormônio luteinizante (LH) permanecem
normais e de estrógenos ligeiramente aumentados (Sherman et al., 1976; Fritz & Speroff,
2015). O sinal clínico da transição é a modificação no comprimento do ciclo (Burger et al.,
2007).
1.4 Sintomatologia climatérica
Esse período é acompanhado de uma série de sintomas característicos, com grande
variabilidade entre as mulheres. Além da sintomatologia de climatério facilmente observável,
como amenorreia e ondas de calor, outras consequências acontecem e, muitas vezes, a sua
relação com a deficiência de estrógeno são ignoradas, como redução de aspectos da função
cognitiva normal do indivíduo, perda de cálcio nos ossos e aumento do risco de doenças
cardiovasculares (McEwen, 2002). Além disso, mudanças nos estados de humor, incluindo
depressão e ansiedade, e reduzida qualidade de sono são características também identificadas
neste período de transição (Mishra & Kuh, 2012).
Então, tentativas de prevenir ou reduzir a deterioração que ocorre normalmente com o
envelhecimento poderiam ajudar a aprimorar a qualidade de vida de mulheres durante grande
parte de suas vidas (Sherwin, 2007). Tendo isso em vista, o Consenso Brasileiro de
Terapêutica Hormonal da Menopausa (Wender et al., 2014) concluiu que a terapia hormonal
realizada durante a perimenopausa pode ser benéfico no controle dos estados de humor.
Dessa forma, muitas pesquisas investigam os aspectos da sintomatologia climatérica
envolvendo transtornos de humor, qualidade do sono e cognição (Bromberger et al., 2007;
Bromberger et al., 2010; Uguz et al., 2011; Gibson et al., 2012; Terauchi et al., 2012; Baker et
al., 2015; Freeman et al., 2015). Depressão, por exemplo, apresenta alta incidência durante o
climatério, entretanto, estudos não encontraram associação entre esse quadro e essa fase da
vida.
Estudos com mulheres durante a transição perimenopáusica e a pós-menopausa
argumentam sobre um maior risco de desenvolvimento de depressão quando comparado a
fase de pré-menopausa (Freeman et al., 2004; Cohen et al., 2006; Freeman et al., 2006).
Através de dados coletados a partir do The Study of Women´s Health Across de Nation –
SWAN (“Estudo da saúde da mulher através da nação”), estudo longitudinal sobre saúde
feminina conduzido nos Estados Unidos, Bromberger et al. (2007) observou que há um
aumento do risco de sintomas de depressão durante a transição perimenopáusica. Também
16
com dados iniciais do SWAN, Bromberger et al. (2010) acompanhou longitudinalmente
mulheres que eram pré-menopáusicas ao início do estudo e afirmou que há uma maior chance
de desenvolvimento de depressão na peri e pós-menopausa, apesar de não encontrar relação
entre o quadro de depressão e as modificações nos níveis hormonais.
Uma metanálise realizada por Georgakis et al. (2016) encontrou uma relação inversa
entre a prevalência de depressão e uma maior idade da menopausa, juntamente com a maior
duração do período reprodutivo (período de tempo entre a menarca e a menopausa); de forma
a argumentar que mulheres com maior duração do período reprodutivo e, consequente, maior
idade da menopausa apresentam maior tempo de exposição a estrógenos endógenos, o que
poderia estar relacionado ao menor risco de depressão.
Com relação a ação de hormônios exógenos, Soares et al. (2001) conclui que o uso de
estradiol transdérmico é eficiente para tratamento de mulheres perimenopáusicas com
diagnóstico de depressão. Gordon et al. (2016) observou que um aumento nos níveis de
estradiol salivar causa um aumento nos níveis de cortisol salivar em mulheres depressivas,
hipotetizando que flutuações excessivas de estradiol, as quais as mulheres perimenopáusicas
estão constantemente expostas, pode levar a alterações no eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal,
responsável pela resposta fisiológica ao estresse, de forma que essas mulheres se tornam mais
reativas ao estresse. Dessa forma, os autores argumentam que esse é um possível modelo para
a prevalência de depressão na perimenopausa.
Uguz et al. (2011) concluiu que transtornos de humor, tais como ansiedade e
depressão, afetam a qualidade de vida de mulheres pós-menopáusicas. Ansiedade também foi
estudada longitudinalmente através dos dados do SWAN (Bromberger et al., 2013) e foi
encontrado um maior nível de sintomas de ansiedade para mulheres na peri e pós-menopausa,
quando comparadas com mulheres na pré-menopausa, de forma apresentar maior
susceptibilidade a ansiedade durante a transição perimenopáusica, quando não eram
cronicamente ansiosas. Gibson et al. (2012), com dados do SWAN, ao analisar mulheres
menopausadas natural e cirurgicamente, observou que sintomas de ansiedade e depressão
melhoram ao longo do tempo após a transição perimenopáusica, sem diferenças entre o tipo
de menopausa. Entretanto, as mulheres histerectomizadas passaram por cirurgia em diferentes
idades e todas as participantes utilizaram tratamento hormonal em algum momento, podendo
afetar os resultados obtidos. As divergências nos estudos sobre ansiedade e menopausa foram
analisadas em uma revisão sistemática realizada por Bryant et al. (2012), na qual os autores
17
argumentaram que há uma grande variedade no método utilizado pelas pesquisas para
identificar a presença de quadro de ansiedade nas participantes, muitos utilizando medidas
não validadas e instrumentos de diagnóstico pouco conhecidos, reduzindo, dessa forma, o
impacto dos resultados.
A qualidade do sono também é bastante afetada, de forma que um estudo realizado
com polissonografia mostrou que mulheres peri e pós-menopáusicas passam mais tempo
acordadas a noite, mas não houve relação com comorbidades médicas ou psicológicas (Xu et
al., 2011), enquanto estudo anterior realizado também com polissonografia não encontrou
diferenças para mulheres peri e pós-menopáusicas quando comparadas com pré-menopáusicas
(Young et al., 2003). Por outro lado, outra pesquisa aponta que estados de ansiedade e
depressão parecem afetar a qualidade do sono de mulheres peri e pós-menopáusicas (Terauchi
et al., 2012).
Hollander et al. (2001) observaram através de um estudo longitudinal que reduções
nos níveis de estradiol estavam relacionadas a redução da qualidade do sono, enquanto Baker
et al. (2015) não observou relação entre níveis hormonais e qualidade do sono, apesar de
argumentar que há um déficit de sono severo durante os anos de aproximação da menopausa;
entretanto, esses resultados foram associados a existência de fogachos noturnos, os quais
relacionam-se com a redução dos níveis hormonais. Por outro lado, pesquisa realizada com
coorte japonesa ressaltou que depressão entre mulheres durante a transição perimenopáusica
está mais associada a insônia do que aos fogachos (Terauchi et al., 2010), enquanto outro
estudo com coorte espanhola argumentou que há relação entre a percepção de estresse e
insônia, levando em consideração problemas individuais e com os respectivos parceiros das
mulheres envolvidas (Cuadros et al., 2013). Freeman et al. (2015) realizaram estudo
longitudinal, no qual foi observado que a qualidade do sono durante a fase pré-menopáusica
prediz a qualidade experienciada durante a transição, indicando que dificuldades no sono
durante esse período de perimenopausa em mulheres saudáveis não é associado de forma
simples ao declínio ovariano.
A cognição também compõe os sintomas do climatério, de forma que muitas pesquisas
estudam a associação da performance cognitiva e demais sintomas durante essa fase da vida
feminina (Colenda et al., 2010; Greendale et al., 2010; Goveas et al., 2014; Lal et al., 2016),
uma vez que redução da performance cognitiva é comum nessa fase, embora esta associação
ainda não tenha sido comprovada (Greendale et al., 2010). Entretanto, a hipótese da “janela
18
crítica de oportunidade” (critical window of opportunity) pressupõe que as mulheres que
realizam terapia hormonal com estrógenos na perimenopausa e por vários anos seguintes
teriam menor risco de declínio cognitivo durante o envelhecimento, uma vez que o seu
cérebro permanece exposto aos estrógenos por uma maior quantidade de tempo (Sherwin,
2012).
Em mulheres pós-menopáusicas mais velhas, Colenda et al. (2010) apontaram que a
frequência de casos de desordens psiquiátricas, tais como ansiedade e depressão, está
associada a função cognitiva reduzida para teste de cognição global. Em um estudo
longitudinal com mulheres pós-menopáusicas entre 65 e 79 anos, foi observado igualmente
que sintomas de depressão afetam a cognição global longitudinalmente, entretanto, foram
realizados também testes domínio-específicos, para os quais não foram encontrados resultados
relevantes (Goveas et al., 2014).
Greendale et al. (2010), através de estudo longitudinal com mulheres na
perimenopausa, observaram que sintomas de depressão estão relacionados a processamento
cognitivo reduzido e sintomas de ansiedade estão associados a aprendizado reduzido,
enquanto a qualidade do sono e sintomas vasomotores não parecem se relacionar com
performance cognitiva. Por outro lado, Lal et al. (2016) investigaram mulheres até 5 anos
após a menopausa que apresentavam Síndrome da apneia obstrutiva do sono, na qual há
redução ou bloqueio do fluxo de ar por obstrução das vias aéreas superiores, e encontraram
que as participantes com a síndrome reportavam maiores dificuldades cognitivas em
questionário; ou seja, a qualidade do sono parece influenciar na percepção das participantes
quanto a sua própria cognição.
Com o aumento da expectativa de vida evidenciado desde o século 20, mulheres em
todo o mundo têm vivido cerca de metade de suas vidas adultas após a menopausa, com
deficiência de estrógeno (Rapp et al., 2003; McEwen, 2002). Grande parte dos estudos sobre
ação do estrógeno costumava focar em aspectos reprodutivos, porém sabe-se hoje que o
cérebro é um dos órgãos que mais sofre com o decréscimo dos níveis de estrógeno em
mulheres após a menopausa natural ou cirúrgica (McEwen, 2002).
Muitos estudos buscam a relação entre a performance cognitiva apresentada por
mulheres durante o climatério e os níveis de estrógenos endógenos, uma vez que o déficit
hormonal é característico para essa fase da vida. Entretanto, os resultados têm sido
divergentes. Yaffe et al. (1998) realizaram uma pesquisa longitudinal por cinco anos com
19
mulheres pós-menopáusicas com idade superior a 65 anos e não observaram relação entre as
concentrações hormonais e a performance cognitiva em teste de cognição global. O mesmo
foi observado por Barret-Connor & Goodman-Gruer (1999) em mulheres pós-menopáusicas
de idade entre 55 e 89 anos. Outros estudos mais recentes também não têm encontrado relação
entre os níveis de estrógenos endógenos e a performance cognitiva (Henderson, 2003;
Henderson et al., 2013; Boss et al., 2014).
Por outro lado, Drake et al. (2000) observaram a relação entre um melhor desempenho
em testes de memória verbal a maiores níveis de estradiol plasmático em mulheres pós-
menopáusicas acima de 65 anos. Assim como Ryan et al. (2012) encontraram associação
positiva entre as concentrações de estradiol e melhor performance para memória verbal
semântica e memória verbal episódica em estudo com mulheres australianas pós-
menopáusicas entre 45 e 55 anos. Em um estudo conduzido por Heys et al. (2011), foi
associado um período reprodutivo mais longo a uma melhor performance cognitiva global e
para memória verbal episódica para mulheres pós-menopáusicas acima de 50 anos em uma
população chinesa.
De acordo com a pesquisa longitudinal de Epperson et al. (2013) realizada por 14
anos, certos domínios cognitivos apresentam declínio independente da idade, possuindo
influência da senescência reprodutiva. O teste de memória verbal episódica, realizado
anualmente nas mulheres participantes, apresentou declínio de performance durante a
transição de pré para a pós-menopausa. Entretanto, outra pesquisa longitudinal mais recente
acompanhou mulheres pós-menopáusicas por 24 anos e não observou relação entre os níveis
de esteroides sexuais plasmáticos e cognição, sugerindo apenas uma relação modesta com os
níveis de estrona (Koyama et al., 2016). A diferença entre essas pesquisas pode estar na idade
das participantes acompanhadas, uma vez que o primeiro avaliou as mulheres a partir da pré-
menopausa, enquanto o segundo acompanhou apenas durante a pós-menopausa, o que pode
levar a divergências.
Dessa forma, a sintomatologia climatérica apresenta-se de forma complexa e com uma
grande variedade individual, tornando difícil a avaliação individual dos sintomas e, portanto,
apresentando resultados bastante divergentes disponíveis na literatura atual. Entretanto, há um
consenso quanto a existência dos sintomas e a necessidade de amenizá-los.
20
2 OBJETIVOS
2.1 Geral
Avaliar o desempenho cognitivo de mulheres perimenopáusicas em função de transtornos de
humor, comorbidades, sintomatologia climatérica e ovariectomia cirúrgica.
2.2 Específicos
Investigar a relação entre desempenho cognitivo e sintomatologia climatérica;
Investigar a relação entre desempenho cognitivo e transtornos de humor e qualidade de sono;
Avaliar a influência da presença de comorbidades no desempenho cognitivo;
Avaliar a influência de ovariectomia cirúrgica na performance cognitiva.
3 HIPOTÉSES E PREDIÇÕES
H1: A severidade dos sintomas de climatério predizem o desempenho cognitivo de mulheres
perimenopáusicas.
Predição 1: Participantes com índice climatérico moderado e alto apresentarão pior
desempenho cognitivo cognitiva em testes de memória episódica e função executiva.
H2: Qualidade do sono e sintomas de ansiedade e depressão predizem o desempenho
cognitivo de mulheres perimenopáusicas.
Predição 2: Fatores como qualidade do sono, ansiedade e/ou depressão predizem a um pior
desempenho cognitivo em mulheres perimenopáusicas.
H3: A presença de comorbidades prediz o desempenho cognitivo de mulheres
perimenopáusicas.
Predição 3: Participantes que apresentam comorbidades, tais como diabetes, hipertensão e/ou
obesidade, irão manifestar pior performance em testes cognitivos.
H4: Redução aguda de estrógeno prediz déficit cognitivo quando comparada a redução
gradual.
Precição 4: Participantes que sofreram menopausa cirúrgica recente apresentarão
performance cognitiva reduzida quando comparadas a participantes perimenopáusicas.
21
4 METODOLOGIA
4.1 Participantes
As participantes foram selecionadas entre as pacientes do Ambulatório de Climatério
da Maternidade Escola Januário Cicco da Universidade Federal do Rio Grande do Norte,
Natal, RN. O recrutamento ocorreu anteriormente ao início do horário de atendimento do
ambulatório, a partir da análise do prontuário das pacientes.
Foram recrutadas 58 mulheres perimenopáusicas e 11 mulheres menopausadas
cirurgicamente, todas se apresentaram para consulta médica de acompanhamento no
Ambulatório de Climatério, que atende pacientes na faixa etária entre 40 e 65 anos. Todas
estavam necessariamente no período da perimenopausa ou passaram por menopausa cirúrgica
recentemente e não realizavam tratamento de nenhuma espécie. Todas as pacientes assinaram
o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido antes do início da coleta de dados.
O critério de inclusão de participantes utilizado para a pesquisa foi o diagnóstico
clínico de perimenopausa, o qual baseia-se na presença de irregularidade menstrual, com
variações maiores entre os períodos menstruais, como definido por Fritz & Speroff (2015).
Entretanto, foram consideradas, além das participantes com transição perimenopaussica
natural, também pacientes submetidas a menopausa cirúrgica no período inferior a seis meses.
Como critério de exclusão foi utilizado o grau de instrução inferior a 4 anos, para evitar
grandes variações nos testes cognitivos, além de idade inferior a 40 e superior a 55 anos, de
forma a evitar inclusão de casos de menopausa precoce ou tardia, respectivamente.
4.2 Cognição
Para realizar a avaliação cognitiva das participantes, foram realizados testes de
memória verbal, função cognitiva e memória operacional.
Memória verbal episódica – utilizado para medir memória verbal imediata e com
atraso (ANEXOS – Anexo 01), o subteste de Memória Lógica da Escala Wechsler de
Memória avalia memória declarativa verbal episódica imediata e tardia. As participantes
foram expostas a uma breve história e, sem seguida, foi requisitada a repetição imediata,
assim como após um intervalo de 30 minutos. As histórias utilizadas são alternativas ao
subteste de Memória Lógica da Escala Wechsler de Memória, adaptadas e validadas para o
Brasil (Bolognani et al., 2015).
22
Memória verbal operacional - para medir memória operacional, o teste Span de
contagem é bastante utilizado e apresenta diferentes variações (Conway et al., 2005). De
forma geral, o teste consiste na contagem de formas geométricas expostas em uma dada
situação e na capacidade de memorizar a contagem realizada para evocação após intervalo de
tempo.
Função executiva (inibição) – o teste Stroop versão Victoria (Spreen & Straus, 1998)
foi utilizado para o componente de inibição da função executiva. O teste é composto por três
cartões, sendo que o primeiro contendo 24 retângulos coloridos nas cores marrom, rosa, verde
e azul, enquanto o segundo apresenta palavras aleatórias com as cores dos cartões e o último
apresenta o nome das cores pintadas em colorações que não correspondem ao nome
apresentado. Foi pedido às participantes que dissessem o nome das cores dos retângulos do
primeiro cartão, a cor em que estão escritas as palavras no segundo cartão e o nome das cores
em que as palavras estão impressas no terceiro cartão. Para avaliação da performance, foram
analisadas a velocidade de execução e a quantidade de erros.
Função executiva (atualização) – a tarefa de memória de números [equivalente ao teste
Number memory, Morris & Jones (1990); Miyake et al. (2000); Friedman et al. (2008)] foi
utilizada para o componente de atualização da função executiva. O teste consiste em
sequências aleatórias de números, sendo pedido a participante que repita os três últimos
números apresentados.
4.3 Queixas de memória
O questionário subjetivo de memória que foi aplicado consiste em um modelo em
português para o questionário Prospective and Retrospective Memory Questionnaire (PRMQ)
(Piauilino et al., 2010), o qual é composto por oito categorias e um total de 16 questões, sendo
duas questões por categoria (ANEXOS – Anexo 02). As categorias estão relacionadas a
memória prospectiva e retrospectiva e as participantes deverão avaliar sua própria memória
utilizando a escala que varia entre 1 e 5, sendo 1 “nunca” e 5 “muito frequentemente”.
4.4 Sintomatologia de climatério
O índice climatérico de Blatt-Kupperman é um conjunto dos principais sintomas
apresentados por mulheres durante o climatério, convertendo numericamente as queixas
subjetivas dos sintomas de acordo com a sua severidade. Os sintomas incluem queixas
vasomotoras, parestesia, insônia, nervosismo, melancolia, vertigem fadiga, artralgia, e
23
mialgia, dores de cabeça, palpitação e formigamentos (Kupperman et al., 1953). Escores até
18 obtidos no índice são considerados como sintomas leves, entre 19 e 35 são sintomas
moderados e maiores que 35 são considerados sintomas graves. Esse índice é aplicado pelos
médicos que atendem no ambulatório de Climatério, os quais passam por treinamento
adequado realizado pela médica responsável e são assistidos durante o atendimento.
4.5 Questionários de estados de humor
Foi inicialmente esclarecido a participante o propósito de cada teste e o modo como
deveriam ser respondidos. A aplicação dos questionários foi realizada de forma individual,
sem nenhuma interferência do avaliador, o qual podia ser solicitado a ajudar em caso de
dúvidas.
4.5.1 Sintomas de depressão
O estado de humor das participantes foi avaliado através da investigação dos níveis de
depressão das pacientes, utilizando o Inventário de Depressão de Beck (IDB) (Beck et al.,
1961) (ANEXOS – Anexo 03). O IDB é um questionário de auto-relato de sintomas e atitudes
cognitivas composto por 21 itens, nos quais a participante tem que escolher uma ou mais
afirmações que descrevam adequadamente como ela se sentiu na última semana. Altos níveis
de depressão são indicados por pontuações altas, sendo o máximo 63 pontos. A quantificação
do quadro depressivo foi realizada a partir do recomendado por Beck, Steer & Garbin (1988),
considerando a pontuação menor que 10 como sem depressão ou depressão mínima; variações
entre 10 e 18 como depressão leve a moderada; entre 19 e 29 como depressão moderada a
grave; e entre 30 e 63 como depressão grave.
4.5.2 Sintomas de ansiedade
O inventário de Ansiedade Traço-Estado (Spielberger et al, 1970) foi utilizado para
investigar o quadro de ansiedade das participantes, de forma a distinguir entre traço e estado
(ANEXOS – Anexo 04). O estado de ansiedade é considerado como estado emocional
transitório, enquanto o traço de ansiedade está relacionado a características relativamente
estáveis de cada indivíduo. Foi utilizada a versão validada para o Brasil (Biaggio & Natalício,
1979). O inventário é composto por duas partes (uma para traço e outra para estado), cada
uma composta por vinte itens. Cada item varia de 1 a 4, sendo que maiores valores indicam
maior grau de ansiedade. Resultados entre 20 e 40 indicam baixa ansiedade, 41 a 60, média
ansiedade e de 61 em diante, alta ansiedade.
24
4.6 Qualidade do sono
Para avaliar a qualidade do sono das participantes, foi utilizado o Índice de qualidade
de sono de Pitssburgh (ANEXOS – Anexo 05), o qual é um questionário que padroniza a
medição de qualidade do sono, classificando os indivíduos entre “pequenos dormidores” e
“grandes dormidores” (Buysse et al., 1989). Ao todo são 19 questões respondidas pela
participante e 5 respondidas pelo companheiro de quarto, não sendo essas ultimas de
preenchimento obrigatório. A pontuação geral varia entre 0 e 21, de forma que maiores
pontuações indicam pior qualidade de sono. Pontuações acima de 4 indicam qualidade de
sono ruim e acima de 10 indicam a presença de distúrbio do sono.Foi utilizada a versão
validada para a língua portuguesa e aplicada a população brasileira (Bertolazi, 2008).
4.7 Procedimento
As participantes foram recrutadas entre 7:00 horas e 9:00h horas para o horário da
manhã e entre 11:30 horas e 14:30 horas para o horário da tarde, enquanto esperavam
atendimento no Ambulatório de Climatério. Todas foram guiadas para uma sala na própria
maternidade, na qual foram submetidas individualmente ao teste de memória lógica e aos
questionários para transtornos de humor, qualidade de sono e ao questionário subjetivo de
memória. Após cerca de um mês, as pacientes se apresentarão novamente para consulta no
ambulatório e, nesse momento, serão aplicados os demais testes cognitivos (função executiva
e memória operacional) (Figura 01).
Figura 01: Linha temporal representando as etapas do procedimento.
25
Além dos resultados obtidos a partir dos testes, foram coletados, a partir dos
prontuários, dados relacionados às comorbidades mais comuns apresentadas pelas
participantes e o índice climatérico de kupperman. As comorbidades utilizadas para análise
foram obesidade e sobrepeso, hipertensão e diabetes. O índice de Kupperman foi utilizado
para dividir as participantes em grupos de acordo com a presença ou ausência de
sintomatologia climatérica (Figura 02).
Figura 02: Organograma do desenho experimental do projeto de acordo com o Índice de
Blatt-Kupperman
4.8 Análise estatística
A análise estatística foi realizada no software SPSS e o teste utilizado foi modelo
linear geral para avaliar a performance cognitiva das participantes em testes de memória
verbal episódica, função executiva e no questionário de Memória Prospectiva e Retrospectiva.
Escolaridade foi utilizada como covariável em todas as análises para controlar seu efeito no
resultado final. Para investigar a relação entre a performance cognitiva e depressão, ansiedade
e qualidade do sono, essas três variáveis foram incluídas como covariáveis. Para analisar a
relação entre cognição e a existência de comorbidades, as comorbidades foram adicionados
como fatores fixos.
26
Os resultados para sintomas de climatério, medidos através do índice climatérioco de
Blatt-Kupperman, foram separados em dois grupos através de análise de cluster para se obter
um grupo com sintomas leves e outro com sintomas moderados a altos. A comparação entre
as participantes perimenopáusicas e ovariectomizadas também foi realizada através desta
análise estatística, adicionando o tempo de amenorreia em meses e idade como covariáveis e a
existência de menopausa cirúrgica como fator fixo. Para todas as análises, foram observados
os efeitos principais de cada variável sobre a cognição e para todos os resultados foram
considerados valores de p < 0,05.
27
5 ARTIGO
Assessing cognition in perimenopausalwomen and those submitted to surgical
menopause: how do sleep, mood and menopausal complaints predict cognitive
performance?
Júlia Albuquerque Aguiar1, Mônica Carolina de Miranda2, Victor Kenji Medeiros Shiramizu3
Diva Carolina Medeiros Francelino4, Carlos Alberto da Cunha Junior4, Iaponira Vidal5, Maria
Bernardete Cordeiro de Sousa1,3
1Pós-graduação em Psicobiologia, Universidade Federal do Rio Grande do Norte; 2Programa
de Pós-graduação em Psicobiologia, Universidade Federal de São Paulo; 3Instituto do
Cérebro, Universidade Federal do Rio Grande do Norte; 4Health Sciences Center,
Universidade Federal do Rio Grande do Norte; Climacteric Clinic of Januário Cicco
Maternity School, Federal University of Rio Grande do Norte.
Periódico: Climacteric.
Status da publicação: a ser submetido.
28
Assessing cognition in perimenopausal women and those submitted to
surgical menopause: How do sleep, mood and menopausal complaints
predict cognitive performance?
Hypoestrogenism characterizes the climacteric period, when women may experience a number
of physiological changes, psychological disorders, reduced cognitive performance, and sleep
disturbance. This study investigated whether mood, sleep quality, menopausal complaints and
surgical ovariectomy predict cognitive performance in perimenopausal women. Fifty-eight
perimenopausal and eleven surgically ovariectomized women were recruited at the Climacteric
Clinic of the Januário Cicco Maternity School, in Natal, Brazil. Cognitive performance was
assessed using tests of episodic memory, executive function and a memory complaints
questionnaire. Mood, sleep quality, comorbidities, menopausal complaints and surgical
ovariectomy were analyzed as predictors of cognitive performance. Stronger mood symptoms
and worse sleep quality predicted poorer executive function performance. Moreover, severity of
depression and menopausal symptoms predicted memory complaints, but comorbidities did not
forecast cognitive performance. Surgical ovariectomy, but not natural perimenopause, predicted
reduced episodic memory performance. The acute hypoestrogenism faced by surgically
ovariectomized women indicates a marked change in cognitive performance, which may suggest
the degenerative effect of absent hormones and preventive use of hormonal therapy could
reduce this alteration, as supported by the critical window hypothesis. Hence, an integrated
approach for the management of the hypoestrogenism repercussions on cognition, mood and
sleep quality may improve life quality for the climacteric patients.
Key words: sex hormones, perimenopause, climacteric, cognition.
29
Introduction
The permanent cessation of menstruation characterizes the climacteric period, a transition
between the reproductive and non-reproductive phase of a woman’s life [1,2]. Menopause is
the last menstruation experienced by women, while the period before it is characterized as the
perimenopause [1,3,2].
Women going through this transition may experience a number of physiological changes,
including vasomotor symptoms, psychological disorders such as anxiety and depression, sleep
disturbance, and reduced cognitive performance, among others [4-12]. Poorer cognitive
performance and subjective memory complaints are reported among peri and postmenopausal
women with psychological disorders and other menopause-related symptoms [13-19]. Thus,
the importance of a possible interaction between cognition and climacteric symptoms must be
better understood.
Moreover, comorbidities such as hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and obesity,
which are common during middle age, also influence cognitive performance [20]. Studies
with the elderly, including late postmenopausal women, have found positive or negative
associations between comorbidities, such as hypertension, obesity and diabetes, and cognitive
performance, as well as a risk of possible cognitive impairment [21-25]. With respect to early-
onset perimenopause, the present study assessed cognitive performance in early
perimenopausal women in light of existing comorbidities.
Surgical menopause also affects cognitive performance, where abrupt hormonal changes are
reflected in several cognitive domains [26,27]. The critical window hypothesis suggests that
hormone therapy during menopause transition reduces cognitive impairment, since the brain
is continually exposed to estrogens [28].
As such, a large number of possible factors exhibiting negative associations with cognitive
performance must be investigated to better understand their interactions and the potential
effect on overall cognitive performance.
The present study aimed to investigate whether mood, sleep quality, menopausal complaints
and surgical ovariectomy predict cognitive performance in perimenopausal women.
30
Methods
Participants and procedure
Subjects were recruited among patients seeking treatment at the Climacteric Clinic of
Januário Cicco Maternity School – belonging to the Federal University of Rio Grande do
Norte, Natal, Brazil. Recruitment occurred between February and December 2016, with a
total of 69 participants by the end of the study.
The following inclusion criteria were adopted: age between 40 and 55 years, clinical
diagnosis of perimenopause, based on menstrual irregularity, as defined by Fritz & Speroff
[2], as well as a history of surgical menopause in the previous six months. The exclusion
criteria were previous use of hormonal therapy medication and less than four years of formal
education, as a way to avoid wide variations in cognitive tests results.
Recruitment occurred twice a day on Tuesdays, between 7:00 am and 9:00 am and 11:30 am
and 2:30 pm, and only in the latter period on Wednesdays. The procedure was conducted
individually in a private room. Two sessions were necessary to apply all the tests and
questionnaires. The first consisted of the mood, sleep and memory complaints questionnaires
and the Logical Memory subtest. The second involved executive function tests.
Protocols and data collection
Cognition tests
Cognitive function was assessed through verbal episodic memory and executive function
tests, as follows:
Verbal episodic memory – the Logical Memory subtest of the Wechsler Memory Scale was
used to evaluate declarative verbal episodic memory and consists of a story that the
participants must recall immediately and 30 minutes after hearing it. The version used was
developed in Brazilian Portuguese and validated by Bolognani et al. [29].
Working memory – the Counting Span test was used to evaluate working memory and
consisted of counting geometric shapes and the ability to memorize them for later recall [30].
Executive function (inhibition) – the Stroop test was applied to assess the inhibition
components of the executive function [31].
31
Executive function (updating) – the Number Memory test was used to evaluate the updating
components of executive function, analyzing the ability to recall the last three numbers on a
list of random numbers [32-34].
Mood and sleep quality
Mood assessment was conducted using the State-Trait Anxiety Index to evaluate current
anxiety and as a trace of each participant’s personality [35,36], with each item rated from 1 to
4, in which higher scores indicate greater anxiety. The Beck Depression Inventory, also used
to assess mood, evaluated depression symptoms [37], whereby scores from 0 to 10 indicate no
depression symptoms, from 10 to 18 mild depression, 18 to 29 moderate depression, and 30 or
higher severe depression. Sleep quality was analyzed using the Pittsburgh Sleep Quality Index
[38], with scores from 0 to 4 indicating good sleep quality, 5 to 9 poor sleep quality, and 10 or
higher the presence of sleep disorder. The version used was developed in Brazilian
Portuguese and validated by Bertolazi [39].
Menopausal symptoms
The Blatt-Kupperman Index (BKI) was applied to assess general menopausal symptoms,
since this index provides a way to numerically convert subjective complaints according to the
severity of each symptom. The index includes symptoms of vasomotor complaints,
paresthesia, insomnia, nervousness, melancholy, vertigo, weakness (fatigue), arthralgia,
myalgia, headache, palpitation and formication [40]. The scale ranges from 0 to 48, with
scores between 0 and 20 considered mild climacteric symptoms, 20 and 35 moderate, and
higher than 35 severe. The index scores were collected from the participants’ individual
medical records and used to classify the women into two groups according to the score
obtained: high/medium for values of 20 or higher, and low for scores between 0 and 19. This
index was applied by trained physicians who were assisted by the main physician responsible
for the ambulatory facility.
Memory complaints
The Prospective and Retrospective Memory Questionnaire (PRMQ) [41] was used to evaluate
memory complaints using questions related to prospective and retrospective memory, in
which participants must evaluate their own memory abilities.
32
Comorbidities
Data related to each participant’s comorbidities were collected from their individual medical
records, considering only predominant comorbidities (obesity, dyslipidemia, diabetes mellitus
and hypertension).
Statistical analysis
Statistical analysis was conducted using SPSS software (version 20.0). A generalized linear
model was used to assess whether cognitive performance is predicted by existing
comorbidities, such as mood, sleep quality and menopausal symptoms. A univariate analysis
of variance was carried out using episodic memory (Logical Memory subtest) and executive
function data, the latter including the updating component (Number Memory test), inhibiting
component (Stroop test), working memory (Counting Span test) and the Prospective and
Retrospective Memory questionnaire as dependent variables. The number of years of formal
education was used in each analysis as covariate, so as not to influence the final result.
The BKI was used to separate women according to symptom severity into two groups: one
consisting of participants with low scores and the other with medium to high scores. These
groups were defined in SPSS by conducting a cluster analysis to summarize the data into two
meaningful groups. Both groups were used as a fixed factor in the analysis to determine
whether symptom severity predicted performance. From the total of 58 perimenopausal
women, 15 had missing BKI information in their medical records.
The scores for anxiety, depression and sleep quality were used as covariates to investigate if
symptoms and sleep predicted performance. The comorbidities reported by physicians in each
participant’s medical chart were used as fixed factors to evaluate whether they predicted
performance. Fifty-seven women had complete medical records, and only one contained
missing information.
The same analysis was used to assess whether surgical ovariectomy predicted cognitive
performance. The 11 participants were age-matched. Age, years of formal education and
duration of amenorrhea were used as covariates to control their possible effects on the results,
while surgical menopause was used as a fixed factor. All data were considered statistically
significant at a P-value < 0.05.
33
Results
The sample included 69 women aged between 40 and 55 years (M=49.13; SD=3.68) with
mean formal education of 9.19 years (SD=3.589). A total of 11 women had undergone
surgical menopause within six months of the study and the other 58 were naturally
perimenopausal women. Most of the participants were employed (55), the remainder were
homemakers (6), while 8 participants provided incomplete data. Marital status varied, with
single (24.6%) and married (64.6%) being the most common (with 4 missing data), and the
mean number of children was 2.67 (SD=1.27), with 6 missing data (Table 1).Only 19
participants agreed to participate on the second day of the study, which consisted of executive
function tests only. Of the 19 participants, 7 had been surgically ovariectomized and 12 were
perimenopausal women. The most common comorbidities were diabetes mellitus,
hypertension, dyslipidemia and obesity, with incomplete medical records from two
participants. A total of 15 participants provided incomplete medical records for the Blatt-
Kupperman climacteric Index. The surgically ovariectomized women were included only in
the last analysis of the research.
Menopausal symptoms and cognition
The cluster analysis conducted in this study divided the sample of 58 perimenopausal women
into two groups, the first consisting of 33 women (mild symptoms) with a centroid score of 16
and the second (medium to high symptoms) contained 21 participants with a centroid score of
34, since menopausal index data of 3 participants were missing. These two groups were
significantly different (F= 92.862; p< 0.00), as illustrated in Figure 1. Women with low BKI
scores, considered to have few or no climacteric symptoms, and those with medium and high
scores, appear to have performed similarly on all the tests. By contrast, the prospective and
retrospective memory questionnaire predicted higher symptom severity (F = 19.273, p< 0.00),
where women with medium-high scores show poorer performance than those with low scores,
as illustrated in Tables 2, 3.1 and 3.2.
34
Figure 1. Mean Prospective and Retrospective Memory Questionnaire (PRMQ) for the two
groups of menopausal index (N=55), p< 0.00.
Mood, sleep and cognition
The depression symptoms analyzed here were characterized in a total sample of 25 women
with no symptoms, 18 with mild to moderate depression, 10 with moderate to severe, and 5
with severe depression. Thus, of the 58 perimenopausal women, 33 women had varying levels
of depression symptoms. Participants with higher scores on the Beck Depression Inventory
exhibited lower performance on the Counting Span test for total proportion of recall without
the correct order of appearance (F= 17.101, p= 0.006) and all-or-nothing load scoring (F =
8.553, p= 0.026). BDI scores predicted the prospective and retrospective memory
questionnaire scores (F= 19.273, p< 0.00). Higher scores on the questionnaire mean higher
memory complaints, and are associated with stronger depression symptoms (Figure 2 and
Tables 3.1 and 3.2).
35
Figure 2. Beck Depression Inventory (BDI) predicted performance using univariate analysis
of variance in the Counting Span test (CS) (N= 9) for (A) p= 0.006, (B) p= 0.026 and
(C) Prospective and Retrospective Memory Questionnaire (PRMQ) (N= 40), p< 0.00.
The anxiety state of the women consisted of 19 participants with mild anxiety, 37 with
moderate anxiety and 2 with high anxiety symptoms. The anxiety trait included 12 women
with mild anxiety, 45 with moderate anxiety and 1 with high anxiety symptoms. For the State-
Trait Anxiety Inventory, higher anxiety predicted lower performance for executive function,
the updating component, assessed using the Number Memory test, for the total amount of
numbers recalled (F=8.291, p= 0.028) and correct order of sequences (F =6.939, p= 0.039).
The anxiety trait also predicted the working memory component, assessed by the Counting
Span test, for all-or-nothing load scoring (F = 18.119, p< 0.05) (Figure 3 and Tables 3.1 and
3.2). Mood did not predict cognitive performance for episodic memory. The sleep profile of
the participants included 16 women with good sleep quality, 28 with poor sleep quality and 14
with sleep disorder. Sleep quality predicted only the Counting Span test performance for the
36
total proportion of recall without the correct order of appearance (F= 6.911, p< 0.039) and all-
or-nothing load scoring (F = 6.283, p< 0.046) (Figure 3 and Tables 3.1 and 3.2).
Figure 3. The trait of anxiety (STAI-trait) predicted performance using univariate analysis of
variance in Number memory for (A) p<0.028 and (B) p<0.039 and (C) Counting Span
test (N=9), p<0.05
37
Figure 4. Sleep quality predicted performance using univariate analysis of variance in the
Counting Span test (CS) (N=9) for (A) p< 0.039 and (B) p< 0.
Comorbidities and cognition
The presence of different comorbidities was investigated for each of the 58 participants and
the most common were obesity (33), hypertension (18), diabetes mellitus (13) and
dyslipidemia (22). Thirteen participants had no comorbidities, 15 had only one, 16 had two, 9
had three, and 3 exhibited all four comorbidities (Figure 5 and Tables 3.1 and 3.2).
38
Figure 5. Number of comorbidities recorded for each participant: 13 (23.2%) with no
comorbidities; 15 (26.8%) with one, 16 (28.6%) with two, 9 (16.1%) with three and 3
(5.4%) with four.
Statistical analysis failed to show any associations between the comorbidities investigated and
cognitive performance, or memory complaints. The statistical results are shown in Tables 3.1
and 3.2.
Surgical menopause and cognition
The sample of 11 ovariectomized women was used only for comparison against the cognitive
performance of 58 naturally perimenopausal women. The participants were age-matched and
univariate analysis of variance was conducted using age, years of formal education and
duration of amenorrhea (months) as covariates to control the possible effect of each variable
on the final result. The cognitive data from the Prospective and Retrospective Memory
questionnaire were used as dependent variables and ovariectomy as a fixed factor. No
alterations were found for most cognition tests between the two groups, but there was a strong
tendency for a difference in the Logical Memory subtest, which assesses episodic memory (F
= 4.344, p< 0.054) (Table 4).
39
Discussion
Menopausal symptoms and cognition
The Blatt-Kupperman index numerically converts the most common climacteric symptoms, in
order to better understand the severity of the menopausal complaints of each participant [40].
The symptoms included in the index are related to vasomotor complaints, paresthesia,
insomnia, nervousness, melancholy, vertigo, weakness (fatigue), arthralgia, myalgia,
headache, palpitation and formication. The present study divided the participants into two
groups based on the scores obtained on this index: high/medium and low scores. According to
the data found in this study, there were no intergroup differences, suggesting that the
perimenopausal complaints investigated by this scale may not predict cognitive performance
on verbal episodic memory and executive function tests. On the other hand, the symptoms
predicted the prospective and retrospective memory questionnaire scores, which show that
women with elevated climacteric symptoms were more likely to report a higher number of
memory complaints.
Other studies also failed to find an association between vasomotor complaints, one of the
items contained in the Blatt-Kupperman index, and performance on cognitive function tests
[42,43,15]. One study, however, indicated a negative association between self-reported hot
flashes and verbal memory performance [44]. However, an objective measure of vasomotor
symptoms, as measured by ambulatory skin conductance monitors, seems to be more efficient
than subjective measures, such as diaries and questionnaires [45].
The hormonal status of menopausal women was associated with memory complaints when
premenopausal and postmenopausal women were compared. Early postmenopausal women
(within 5 years after menopause) were more likely to report more cognitive complaints.
However, perimenopausal women were excluded from the analysis due to the small number
of participants with this condition [41]. The menopausal index also shows that menopausal
symptoms are negatively associated with cognitive performance [46].
Perimenopausal women exhibited increased memory complaints, along with hot flashes, night
sweats and reduced libido [47]. Menopause-related symptoms seem to predict memory
complaints in peri and postmenopausal women, as well as psychological and psychosocial
factors [13,16-19]. When compared to pre- and postmenopausal women, perimenopausal
women were more likely to report memory complaints [48].
40
The Blatt-Kupperman index contains several items regarding general menopausal complaints.
However, this index has been criticized, given that symptoms of libido and vaginal dryness
are not considered, and the items have different weights for arbitrary reasons [49]. Sexual
dysfunction, for example, is strongly associated with severe menopausal complaints, as
measured by this index [50]. Thus, specific domains of menopausal complaints may be related
to cognitive performance, but the effects might be diluted in the overall index. Accordingly,
mood and sleep questionnaires were used here as alternative ways to investigate specific
changes observed in menopausal transition.
Mood, sleep and cognition
Mood, as measured by symptoms of anxiety and depression, predicted cognition differently.
Higher anxiety levels predicted poorer Number Memory test performance, which is an
executive function task, more specifically the updating component. Higher levels also
predicted worse performance in the Counting Span test, used to assess working memory. This
study failed to determine if anxiety predicts other aspects of cognition. High-anxiety
symptoms do not seem to be associated with verbal memory, although learning may be
affected by prior anxiety symptoms [15], which corroborates the findings of this study, since
trait anxiety was associated with cognition as opposed to state anxiety at the moment of the
procedure. Studies with older adults suggest an association between the severity of anxiety
and cognitive impairment, such as in tests of episodic and visual memory [51,52]. However,
only Greendale et al. [15] studied perimenopausal women, and, to our knowledge, this is the
first study to show that anxiety symptoms predict executive function performance.
Depression symptoms also predicted poorer performance in the Counting Span test.
Greendale et al. [15] found that perimenopausal women with high levels of depression
symptoms scored lower on processing speed tests, but these symptoms had no effect on
learning. Depression symptoms have been associated with cognitive impairment when
analyzed cross-sectionally [53] and older postmenopausal women with psychiatric disorders,
depression being the most common, were more likely to display cognitive impairment, as
measured by the questionnaire [14]. Moreover, depression symptoms were used to predict
higher scores on the prospective and retrospective memory questionnaire. Women with higher
depression symptom scores reported more memory complaints, which were also associated
with symptoms of depression, anxiety and sleep disturbance in perimenopausal women [17].
The same results were found when perimenopausal women were compared to pre- and
41
postmenopausal women [48]. Thus, the present results corroborate those of the literature,
demonstrating that anxiety and depression have a negative influence on cognition. Although
the hormonal status of the samples may differ among studies, Weber et al. [54] concluded that
differences in cognitive performance throughout menopausal transition are not explained by
mood or sleep disturbance. This does not mean that sleep quality and mood do not influence
cognitive performance, but hormonal status may have a greater influence when women in
different stages of the climacteric period are compared.
The present study also investigated sleep quality, which predicted performance on the
working memory test. Women who reported poorer sleep quality had worse working memory
performance. Studies show that peri and postmenopausal women experience sleep difficulties
[55,56]. Greendale et al. [15] found no association between sleep and cognitive performance
in perimenopausal women. On the other hand, another study found that sleep quality predicted
cognitive performance on tests of verbal memory, working memory and attention in
postmenopausal women [44]. Memory complaints seem to be associated with sleep quality
[17,48], but the sample of the present study precluded corroborating these findings.
Although studies have demonstrated cognitive deficits associated with poor sleep quality, the
results differ from those of the literature [44,15]. Nevertheless, this study corroborates the fact
that sleep predicts working memory performance. In addition, the questionnaires of
depression and anxiety present questions that overlap the sleep quality questionnaire, which
makes the results more complete and assertive.
Comorbidities and cognition
Among the exclusion criteria in studies with menopausal women is the presence of several
comorbidities. However, results obtained using only a sample of healthy women may not be a
global representation of what women experience during menopausal transition, given that
menopausal women are afflicted with several comorbidities due to general health issues. This
study showed that comorbidities such as hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia and
obesity do not predict cognitive performance on verbal episodic memory and executive
function tests. Boss et al. [57] highlighted the importance of studying comorbidities along
with cognitive function in the elderly. A systematic review concluded that hypertension,
diabetes and, to a lesser extent, obesity and dyslipidemia, are negatively associated with
cognitive performance, especially in the memory, processing speed and cognitive flexibility
domains [20].
42
Hypertension has been correlated with hippocampal atrophy the effect being progressive
according to time since onset of the comorbidity [58]. Obesity has been shown to be related to
poorer global cognitive function, language and memory in both elderly men and women [23].
A higher body mass index (BMI) in midlife and later midlife is associated with poorer
cognitive performance [24]. On the other hand, postmenopausal women who participated in
the Women’s Health Initiative (WHI) and had higher BMI scores showed better cognitive
performance and those with lower waist-to-hip ratios (WHR) had lower risk of dementia
[59,60].
Elderly men and women with diabetes mellitus seem to be at greater risk of developing mild
cognitive impairment [21]. Additionally, high glycosylated hemoglobin levels, a marker of
glucose control in elderly postmenopausal women, is associated with increased risk of
developing cognitive impairment [22]. Gray matter and reduced hippocampal volume was
also observed in postmenopausal women with diabetes mellitus who underwent hormonal
therapy [25].
However, none of these studies investigated perimenopausal women, only elderly post-
menopausal individuals. Most of the results observed do not correspond to the findings of the
present study, since they may be related to age rather than hormonal deficiency. Furthermore,
numerous studies involve a sample of postmenopausal elderly women many years after their
last menstrual cycle, in contrast to the sample studied here. All the participants were younger
when compared to the samples from other studies, and were all perimenopausal, meaning they
were under a hormonal condition that differs from the late postmenopausal women in most
studies. Moreover, the findings of the present study suggest that women in the
perimenopausal period are less susceptible to cognitive impairment in specific memory
domains when associated with metabolic alterations. Thus, more studies are needed to better
understand how metabolic alterations are connected to cognitive performance in
perimenopausal women. It is also important to inform these women that hormone replacement
therapy will prevent the development of most cognitive impairment throughout the
postmenopausal period.
Surgical menopause and cognition
The decline in cognitive performance related to surgical menopause has been documented
since Sherwin [26], who confirmed an association with marked endocrine changes related to
the loss of circulating sex steroids. Abrupt changes in hormonal status have repercussions on
43
different cognitive domains. However, in our study, surgical ovariectomy did not predict
cognitive performance until 6 months after surgery. A robust tendency was found for the
Logical Memory subtest, suggesting a possible difference in episodic memory performance,
in which ovariectomy predicted poorer performance. This tendency corroborates the
systematic review conducted by Henderson & Sherwin [61], who concluded that no cognitive
changes occurred during the natural menopausal transition, although ovariectomized women
showed significantly poorer performance in episodic memory. Farrag et al. [62] also observed
a cognitive decline for ovariectomized women in the Logical Memory subtest when compared
to their age-matched counterparts. Rocca et al. [63], also age-matching participants,
concluded that unilateral or bilateral oophorectomy before the onset of menopause is
associated with increased risk of cognitive impairment, as determined by psychological
assessment.
The literature shows consistent data regarding the effect of ovariectomy on cognition when
compared to similarly-aged control groups. The present study corroborates these findings and
adds the effect of natural menopausal transition on cognition. The cognitive performance of
both groups was similar, although a possible surgical menopause effect on episodic memory
suggests abrupt hormonal changes influence cognitive performance. A larger sample might
produce a convincing result. Episodic memory is associated with brain regions such as the
hippocampus, retrosplenial cortex, prefrontal cortex, parietal cortex and ventromedial cortex,
among others [64,65]. Many of these circuitries have estrogen receptors [4,66] and reduced
cognitive performance in the absence of estrogen circulation might indicate an association.
Perimenopausal status is associated with the onset of cognitive alterations due to decreased
ovarian hormone levels, and impairment becomes more pronounced after several years of
menopause [54]. In addition, a number of factors predict the presence of alterations
commonly reported during the menopausal transition.
This study showed that mood and sleep quality predicted executive function performance.
Menopausal and depression symptoms predict memory complaints. While comorbidities did
not predict cognitive performance, more detailed research should be undertaken to fully
understand if metabolic alterations influence the cognitive performance of perimenopausal
women. Analyses of whether surgical ovariectomy predicts cognitive performance, matching
women by age and duration of amenorrhea, revealed no significant differences, but a strong
44
trend for reduced episodic memory performance was found for women who had undergone
surgical menopause.
There were a number of limitations to this study. The relatively small sample is justified by
the inability to recruit women exhibiting the established criteria. Moreover, several
participants refused to take part on the second day of the procedure or did not appear for
regular visits at the hospital, thereby justifying the small sample available for executive
function tests. Missing medical records resulted in incomplete data regarding comorbidities
and the Blatt-Kupperman index, which further reduced more the sample of valid participants.
Furthermore, the perimenopause is a phase marked by hormonal and psychological variations,
which makes it difficult to assess specific impacts of hypoestrogenism on cognition without
considering the weight of other variables.
The overall outcome of this study indicates that several factors are related to menopausal
transition by predicting cognitive performance in perimenopausal women. As such,
understanding cognitive status throughout the climacteric period is complex and requires
understanding the different symptoms involved in order to ensure better quality of life for
women going through this transition. This study describes current information on the
cognitive performance of perimenopausal women, corroborating the benefits of hormonal
therapy. The critical window hypothesis suggests a possible protective effect of estrogen on
the brain during menopausal transition. The acute hypoestrogenism faced by surgically
ovariectomized women indicates a sudden change in cognitive performance, while
progressive hypoestrogenism may sustain episodic memory for a longer period. However, the
preventive use of hormonal therapy could probably mitigate these changes. In addition, we
propose that simple episodic memory tests, such as the Mini-Mental State Examination [67],
the Blatt-Kuperman index and sexual dysfunction, could be added to the initial screening of
perimenopausal women, in order to assess both menopausal complaints and memory. These
tests could confirm the importance of climacteric diagnoses and improve clinical
management.
References
1. Utian WH, editor Menopause-related definitions. International Congress Series; 2004:
Elsevier.
2. Fritz M, Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Wolter
Kluwer. Lippincott Williams &Wilkins. 2014;26:1125.
3. Burger HG, Hale GE, Robertson DM, et al. A review of hormonal changes during the
menopausal transition: focus on findings from the Melbourne Women's Midlife Health
45
Project. Hum Reprod Update. 2007 Nov-Dec;13(6):559-65. doi:
10.1093/humupd/dmm020. PubMed PMID: 17630397.
4. McEwen B. Estrogen actions throughout the brain. Recent Prog Horm Res.
2002;57:357-84. PubMed PMID: 12017552.
5. Mishra GD, Kuh D. Health symptoms during midlife in relation to menopausal
transition: British prospective cohort study. BMJ. 2012 Feb 08;344:e402. doi:
10.1136/bmj.e402. PubMed PMID: 22318435; PubMed Central PMCID:
PMCPMC3275131.
6. Bromberger JT, Matthews KA, Schott LL, et al. Depressive symptoms during the
menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). J
Affect Disord. 2007 Nov;103(1-3):267-72. doi: 10.1016/j.jad.2007.01.034. PubMed
PMID: 17331589; PubMed Central PMCID: PMCPMC2048765.
7. Bromberger JT, Schott LL, Kravitz HM, et al. Longitudinal change in reproductive
hormones and depressive symptoms across the menopausal transition: results from the
Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Arch Gen Psychiatry. 2010
Jun;67(6):598-607. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.55. PubMed PMID:
20530009; PubMed Central PMCID: PMCPMC3129620.
8. Uguz F, Sahingoz M, Gezginc K, et al. Quality of life in postmenopausal women: the
impact of depressive and anxiety disorders. Int J Psychiatry Med. 2011;41(3):281-92.
doi: 10.2190/PM.41.3.g. PubMed PMID: 22073767.
9. Gibson CJ, Joffe H, Bromberger JT, et al. Mood symptoms after natural menopause
and hysterectomy with and without bilateral oophorectomy among women in midlife.
Obstet Gynecol. 2012 May;119(5):935-41. doi: 10.1097/AOG.0b013e31824f9c14.
PubMed PMID: 22525904; PubMed Central PMCID: PMCPMC3339661.
10. Terauchi M, Hiramitsu S, Akiyoshi M, et al. Associations between anxiety, depression
and insomnia in peri- and post-menopausal women. Maturitas. 2012 May;72(1):61-5.
doi: 10.1016/j.maturitas.2012.01.014. PubMed PMID: 22326659.
11. Baker FC, Willoughby AR, Sassoon SA, et al. Insomnia in women approaching
menopause: Beyond perception. Psychoneuroendocrinology. 2015 Oct;60:96-104. doi:
10.1016/j.psyneuen.2015.06.005. PubMed PMID: 26142241; PubMed Central
PMCID: PMCPMC4542146.
12. Freeman EW, Sammel MD, Gross SA, et al. Poor sleep in relation to natural
menopause: a population-based 14-year follow-up of midlife women. Menopause.
2015 Jul;22(7):719-26. doi: 10.1097/GME.0000000000000392. PubMed PMID:
25549066; PubMed Central PMCID: PMCPMC4481144.
13. Weber M, Mapstone M. Memory complaints and memory performance in the
menopausal transition. Menopause. 2009 Jul-Aug;16(4):694-700. doi:
10.1097/gme.0b013e318196a0c9. PubMed PMID: 19276998.
14. Colenda CC, Legault C, Rapp SR, et al. Psychiatric disorders and cognitive
dysfunction among older, postmenopausal women: results from the Women's Health
Initiative Memory Study. Am J Geriatr Psychiatry. 2010 Feb;18(2):177-86. doi:
10.1097/JGP.0b013e3181c65864. PubMed PMID: 20104074; PubMed Central
PMCID: PMCPMC2939041.
15. Greendale GA, Wight RG, Huang MH, et al. Menopause-associated symptoms and
cognitive performance: results from the study of women's health across the nation. Am
J Epidemiol. 2010 Jun 01;171(11):1214-24. doi: 10.1093/aje/kwq067. PubMed PMID:
20442205; PubMed Central PMCID: PMCPMC2915492.
16. Schaafsma M, Homewood J, Taylor A. Subjective cognitive complaints at menopause
associated with declines in performance of verbal memory and attentional processes.
46
Climacteric. 2010 Feb;13(1):84-98. doi: 10.3109/13697130903009187. PubMed
PMID: 19722118.
17. Weber MT, Mapstone M, Staskiewicz J, et al. Reconciling subjective memory
complaints with objective memory performance in the menopausal transition.
Menopause. 2012 Jul;19(7):735-41. doi: 10.1097/gme.0b013e318241fd22. PubMed
PMID: 22415562; PubMed Central PMCID: PMCPMC3773730.
18. Drogos LL, Rubin LH, Geller SE, et al. Objective cognitive performance is related to
subjective memory complaints in midlife women with moderate to severe vasomotor
symptoms. Menopause. 2013 Dec;20(12):1236-42. doi:
10.1097/GME.0b013e318291f5a6. PubMed PMID: 23676633; PubMed Central
PMCID: PMCPMC3762921.
19. Triantafyllou N, Armeni E, Christidi F, et al. The intensity of menopausal symptoms
is associated with episodic memory in postmenopausal women. Climacteric. 2016
Aug;19(4):393-9. doi: 10.1080/13697137.2016.1193137. PubMed PMID: 27338648.
20. van den Berg E, Kloppenborg RP, Kessels RP, et al. Type 2 diabetes mellitus,
hypertension, dyslipidemia and obesity: A systematic comparison of their impact on
cognition. Biochim Biophys Acta. 2009 May;1792(5):470-81. doi:
10.1016/j.bbadis.2008.09.004. PubMed PMID: 18848880.
21. Yaffe K, Blackwell T, Whitmer RA, et al. Glycosylated hemoglobin level and
development of mild cognitive impairment or dementia in older women. J Nutr Health
Aging. 2006 Jul-Aug;10(4):293-5. PubMed PMID: 16886099.
22. Yaffe K, Kanaya A, Lindquist K, et al. The metabolic syndrome, inflammation, and
risk of cognitive decline. JAMA. 2004 Nov 10;292(18):2237-42. doi:
10.1001/jama.292.18.2237. PubMed PMID: 15536110.
23. Gunstad J, Lhotsky A, Wendell CR, et al. Longitudinal examination of obesity and
cognitive function: results from the Baltimore longitudinal study of aging.
Neuroepidemiology. 2010;34(4):222-9. doi: 10.1159/000297742. PubMed PMID:
20299802; PubMed Central PMCID: PMCPMC2883839.
24. Dahl AK, Hassing LB, Fransson EI, et al. Body mass index across midlife and
cognitive change in late life. Int J Obes (Lond). 2013 Feb;37(2):296-302. doi:
10.1038/ijo.2012.37. PubMed PMID: 22450854; PubMed Central PMCID:
PMCPMC3387354.
25. Espeland MA, Brinton RD, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy, type
2 diabetes mellitus, and brain volumes. Neurology. 2015 Sep 29;85(13):1131-8. doi:
10.1212/WNL.0000000000001816. PubMed PMID: 26163429; PubMed Central
PMCID: PMCPMC4603880.
26. Phillips SM, Sherwin BB. Effects of estrogen on memory function in surgically
menopausal women. Psychoneuroendocrinology. 1992 Oct;17(5):485-95. PubMed
PMID: 1484915.
27. Sherwin BB. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive functioning
in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology. 1988;13(4):345-57.
PubMed PMID: 3067252.
28. Sherwin BB. Estrogen and cognitive functioning in women: lessons we have learned.
Behav Neurosci. 2012 Feb;126(1):123-7. doi: 10.1037/a0025539. PubMed PMID:
22004260; PubMed Central PMCID: PMCPMC4838456.
29. Bolognani SAP, Miranda MC, Martins M, et al. Development of alternative versions
of the Logical Memory subtest of the WMS-R for use in Brazil. Dementia &
Neuropsychologia. 2015;9(2):136-148.
47
30. Conway AR, Kane MJ, Bunting MF, et al. Working memory span tasks: A
methodological review and user's guide. Psychon Bull Rev. 2005 Oct;12(5):769-86.
PubMed PMID: 16523997.
31. Spreen O, Strauss E. A compendium of neuropsychologial tests. Administration,
norms, and commentary: Oxford University Press Oxford; 1998.
32. Morris N, Jones DM. Memory updating in working memory: The role of the central
executive. British journal of psychology. 1990;81(2):111-121.
33. Miyake A, Friedman NP, Emerson MJ, et al. The unity and diversity of executive
functions and their contributions to complex “frontal lobe” tasks: A latent variable
analysis. Cognitive psychology. 2000;41(1):49-100.
34. Friedman NP, Miyake A, Young SE, et al. Individual differences in executive
functions are almost entirely genetic in origin. J Exp Psychol Gen. 2008
May;137(2):201-25. doi: 10.1037/0096-3445.137.2.201. PubMed PMID: 18473654;
PubMed Central PMCID: PMCPMC2762790.
35. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. Manual for the state-trait anxiety
inventory. 1970.
36. Biaggio A, Natalício L. Manual para o inventário de ansiedade Traço-Estado
(IDATE). Rio de Janeiro: CEPA. 1979;15.
37. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, et al. An inventory for measuring depression.
Arch Gen Psychiatry. 1961 Jun;4:561-71. PubMed PMID: 13688369.
38. Buysse DJ, Reynolds CF, 3rd, Monk TH, et al. The Pittsburgh Sleep Quality Index: a
new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Res. 1989
May;28(2):193-213. PubMed PMID: 2748771.
39. Bertolazi AN. Tradução, adaptação cultural e validação de dois instrumentos de
avaliação do sono: Escala de sonolência de Epworth e Índice de qualidade de sono de
Pittsburgh. 2008.
40. Kupperman HS, Blatt MH, Wiesbader H, et al. Comparative clinical evaluation of
estrogenic preparations by the menopausal and amenorrheal indices. J Clin Endocrinol
Metab. 1953 Jun;13(6):688-703. doi: 10.1210/jcem-13-6-688. PubMed PMID:
13061588.
41. Piauilino DC, Bueno OF, Tufik S, et al. The Prospective and Retrospective Memory
Questionnaire: a population-based random sampling study. Memory. 2010
May;18(4):413-26. doi: 10.1080/09658211003742672. PubMed PMID: 20408038.
42. Polo-Kantola P, Portin R, Koskinen T, et al. Climacteric symptoms do not impair
cognitive performances in postmenopause. Maturitas. 1997 May;27(1):13-23. PubMed
PMID: 9158073.
43. LeBlanc ES, Neiss MB, Carello PE, et al. Hot flashes and estrogen therapy do not
influence cognition in early menopausal women. Menopause. 2007 Mar-
Apr;14(2):191-202. doi: 10.1097/01.gme.0000230347.28616.1c. PubMed PMID:
17194963.
44. Maki PM, Drogos LL, Rubin LH, et al. Objective hot flashes are negatively related to
verbal memory performance in midlife women. Menopause. 2008 Sep-Oct;15(5):848-
56. doi: 10.1097/gme.0b013e31816d815e. PubMed PMID: 18562950; PubMed
Central PMCID: PMCPMC2756983.
45. Maki PM. Verbal memory and menopause. Maturitas. 2015 Nov;82(3):288-90. doi:
10.1016/j.maturitas.2015.07.023. PubMed PMID: 26433715.
46. Bojar I, Owoc A, Witczak M, et al. [Correlation between intensity of menopausal
symptoms and cognitive domain assessed with CNS-VS tests]. Ginekol Pol. 2015
Oct;86(10):765-73. PubMed PMID: 26677587.
48
47. Devi G, Hahn K, Massimi S, et al. Prevalence of memory loss complaints and other
symptoms associated with the menopause transition: a community survey. Gend Med.
2005 Dec;2(4):255-64. PubMed PMID: 16464737.
48. Unkenstein AE, Bryant CA, Judd FK, et al. Understanding women's experience of
memory over the menopausal transition: subjective and objective memory in pre-,
peri-, and postmenopausal women. Menopause. 2016 Dec;23(12):1319-1329. doi:
10.1097/GME.0000000000000705. PubMed PMID: 27483039.
49. Alder E. The Blatt-Kupperman menopausal index: a critique. Maturitas. 1998 May
20;29(1):19-24. PubMed PMID: 9643513.
50. Cruz EF, da Silva Nina VJ, Figuerêdo ED. Climacteric Symptoms and Sexual
Dysfunction: Association between the Blatt-Kupperman Index and the Female Sexual
Function Index. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia/RBGO Gynecology
and Obstetrics. 2017;39(02):066-071.
51. Wetherell JL, Reynolds CA, Gatz M, et al. Anxiety, cognitive performance, and
cognitive decline in normal aging. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci. 2002
May;57(3):P246-55. PubMed PMID: 11983736.
52. Beaudreau SA, O'Hara R. Late-life anxiety and cognitive impairment: a review. Am J
Geriatr Psychiatry. 2008 Oct;16(10):790-803. doi: 10.1097/JGP.0b013e31817945c3.
PubMed PMID: 18827225.
53. Goveas JS, Espeland MA, Hogan PE, et al. Depressive Symptoms and Longitudinal
Changes in Cognition: Women's Health Initiative Study of Cognitive Aging. J Geriatr
Psychiatry Neurol. 2014 Jun;27(2):94-102. doi: 10.1177/0891988714522697. PubMed
PMID: 24584465; PubMed Central PMCID: PMCPMC4433445.
54. Weber MT, Rubin LH, Maki PM. Cognition in perimenopause: the effect of transition
stage. Menopause. 2013 May;20(5):511-7. doi: 10.1097/GME.0b013e31827655e5.
PubMed PMID: 23615642; PubMed Central PMCID: PMCPMC3620712.
55. Kravitz HM, Ganz PA, Bromberger J, et al. Sleep difficulty in women at midlife: a
community survey of sleep and the menopausal transition. Menopause. 2003 Jan-
Feb;10(1):19-28. PubMed PMID: 12544673.
56. Kalleinen N, Polo-Kantola P, Himanen SL, et al. Sleep and the menopause - do
postmenopausal women experience worse sleep than premenopausal women?
Menopause Int. 2008 Sep;14(3):97-104. doi: 10.1258/mi.2008.008013. PubMed
PMID: 18714074.
57. Boss L, Kang DH, Bergstrom N, et al. Endogenous sex hormones and cognitive
function in the elderly. Aging Clin Exp Res. 2015 Aug;27(4):515-21. doi:
10.1007/s40520-014-0300-5. PubMed PMID: 25520242.
58. Raz N, Lindenberger U, Rodrigue KM, et al. Regional brain changes in aging healthy
adults: general trends, individual differences and modifiers. Cereb Cortex. 2005
Nov;15(11):1676-89. doi: 10.1093/cercor/bhi044. PubMed PMID: 15703252.
59. Kerwin DR, Zhang Y, Kotchen JM, et al. The cross-sectional relationship between
body mass index, waist-hip ratio, and cognitive performance in postmenopausal
women enrolled in the Women's Health Initiative. J Am Geriatr Soc. 2010
Aug;58(8):1427-32. doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.02969.x. PubMed PMID:
20646100; PubMed Central PMCID: PMCPMC2955186.
60. Kerwin DR, Gaussoin SA, Chlebowski RT, et al. Interaction between body mass index
and central adiposity and risk of incident cognitive impairment and dementia: results
from the Women's Health Initiative Memory Study. J Am Geriatr Soc. 2011
Jan;59(1):107-12. doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.03219.x. PubMed PMID: 21226681.
49
61. Henderson VW, Sherwin BB. Surgical versus natural menopause: cognitive issues.
Menopause. 2007 May-Jun;14(3 Pt 2):572-9. doi: 10.1097/gme.0b013e31803df49c.
PubMed PMID: 17476147.
62. Farrag AK, Khedr EM, Abdel-Aleem H, et al. Effect of surgical menopause on
cognitive functions. Dement Geriatr Cogn Disord. 2002;13(3):193-8. doi: 48652.
PubMed PMID: 11893842.
63. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, et al. Increased risk of cognitive impairment
or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology.
2007 Sep 11;69(11):1074-83. doi: 10.1212/01.wnl.0000276984.19542.e6. PubMed
PMID: 17761551.
64. Shallice T, Fletcher P, Frith CD, et al. Brain regions associated with acquisition and
retrieval of verbal episodic memory. Nature. 1994 Apr 14;368(6472):633-5. doi:
10.1038/368633a0. PubMed PMID: 8145849.
65. Hassabis D, Maguire EA. Deconstructing episodic memory with construction. Trends
Cogn Sci. 2007 Jul;11(7):299-306. doi: 10.1016/j.tics.2007.05.001. PubMed PMID:
17548229.
66. Morrison JH, Brinton RD, Schmidt PJ, et al. Estrogen, menopause, and the aging
brain: how basic neuroscience can inform hormone therapy in women. J Neurosci.
2006 Oct 11;26(41):10332-48. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3369-06.2006. PubMed
PMID: 17035515.
67. Lourenco RA, Veras RP. [Mini-Mental State Examination: psychometric
characteristics in elderly outpatients]. Rev Saude Publica. 2006 Aug;40(4):712-9.
PubMed PMID: 16906312.
50
Tables
N(%) Mean SD Range
Age 68 49.13 3.681 40-55
Marital status
Single 16(24.6)
Married 42(64.6)
Divorced 4(6.2)
Widowed 3(4.6)
Number of children 63 2.67 1.27 0-6
Occupation
Employed 55(90.2)
Housewife 6(9.8)
Education (years) 69 9.19 3.584 4-17
Surgical menopause (months) 11 4.18 0.464 3-6
Table 1. Characteristics of the study population
51
Test
Blatt-Kuppermand Index groups - N(Mean, SD)
Low score
Medium/High
score
Prospective
and
Retrospective
Memory 23(34.04±8.952) 17(50.47±14.123)
Logical Memory
Immediate
recall 26(7.96±3.904) 18(7.22±4.506)
Delayed recall 26(7.54±3.901) 18(5.78±4.048)
Stroop
Time 3(15.93±19.684) 6(4.76±12.018)
Errors 3(0.00±1.00) 6(0.67±1.424)
Number Memory
Numbers
recalled 3(22.333±5.859) 6(24.667±3.265)
Orders recalled 3(5.0±3.605) 6(5.0±2.898)
Counting Span
Total
proportion -
order 3(0.41±0.085) 6(0.438±0.126)
Total
proportion - no
order 3(0.671±0.114) 6(0.721±0.132)
All or nothing
load scoring 3(0.312±0.198) 6(0.368±0.180)
Table 2. Mean cognitive performance for the two groups of menopausal complaints, indicating different sample size for each test.
52
Prospective and Retrospective Memory
Logical Memory Stroop
Immediate recall Delayed recall Time Errors
N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p)
Menopausal index 40(41.04±14.123) -16.831(0.000)* 44(7.66±4.126) -0.122(0.920) 44(6.84±4.048) 1.168(0.342) 9(8.48±14.777) 11.119(0.382) 9(0.44±1.424) -0.941(0.441)
Mood and Sleep 53(38.91±13.989)
57(7.95±3.988)
57(7.04±4.031)
12(7.24±12.984) 12(0.50±1.314)
STAI-State
-0.45(0.246)
0.018 (0.780)
-0.027(0.707) -1.245(0.244) 0.017(0.844)
STAI-Trait
-0.256(0.291)
0.063(0.432)
0.127(0.139) -0.008(0.993) -0.115(0.153)
Sleep quality
0.492(0.282)
0.150(0.321)
0.114(0.476) 0.551(0.838) 0.174(0.472)
DBI
0.846(0.000)*
-0.094(0.113)
0.110(0.083) -0.193(0.667) 0.049(0.243)
Comorbidities 51(39.12±14.207)
55(7.93±4.059)
55(7.04±4.100)
12(7.24±12.984) 12(0.50±1.314)
Obesity
-2.001(0.661)
0.441(0.677)
0.492(0.671)
-7.355(0.480)
1,340(0.105)
Dyslipidemia
30565(0.431)
1.851(0.079)
2.001(0.083)
-4.667(0.678)
-1.262(0.153)
Diabetes Mellitus
-0.196(0.970)
-0.243(0.841)
-0.256(0.847)
-3.685(0.762)
-1.196(0.204)
Hypertension
5.385 (0.249)
0.986 (0.368)
0.909(0.448)
-11.297(0.301)
-0.587(0.445)
Table 3.1. Statistical results for cognitive performance for memory complaints, episodic memory and inhibition component of executive fuction
according to each variable used as predictor, indicating different sample size for each test. (*) indicates statistically significant outcomes.
53
Number Memory Counting Span
Numbers recalled Orders recalled Total proportion - order Total proportion - without order All or nothing load scoring
N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p) N (Mean, SD) (β, p)
Menopausal index 9(23.889±4.075) -3.920(0.195) 9(5.00±2.915) -1.199(0,570) 9(0.429±0.109) -0.61(0.499) 9(0.704±0.122) -.0021(0.836) 9(0.349±0.175) -0.051(0.746)
Mood and Sleep 12(24.916±3.964) 12(5.666±2.806) 12(0.4558±0.115) 12(0.723±0.113) 12(0.439±0.246)
STAI-State
0.136(,449)
0.040(,765)
-0.007(0.324)
-0.001(0.804)
-0.002(0.758)
STAI-Trait
-0.400(0.028)*
-0.280(0.039)*
-0.010(0.100)
-0.006(0.150)
-0.026(0.005)*
Sleep quality
0.125(0.790)
0.113(0.753)
0.014(0.441)
0.030(0.039)*
0.049(0.046)*
DBI
0.152(0.086)
0.084(0.189)
-0.001(0.842)
-0.008(0.006)*
-0.009(0.026)*
Comorbidities 12(24.916±3.964) 12(5.666±2.806) 12(0.4558±0.115) 12(0.723±0.113) 12(0.439±0.246)
Obesity
3.031(0.270)
1.895(0.388)
0.020(0.832)
0.026(0.745)
0.148(0.474)
Dyslipidemia
2.013(0.489)
0.024(0.992)
0.037(0.727)
-0.21(0.813)
0.026(0.906)
Diabetes Mellitus -0.358(0.908)
-0.797(0.223)
0.060(0.,609)
0.107(0.290)
0.149(0.544)
Hypertension 2.102(0.441)
0.856(0.754)
-0.040(0.685)
-0.131(0.150)
-0.207(0.338)
Table 3.2. Statistical results for cognitive performance for the updating component of executive function and working memory according to each
variable used as predictor, indicating different sample size for each test. (*) indicates statistically significant outcomes.
54
Tests Number of
women
Ovariectomized
women
Naturally
perimenopausal
women
p-value
Prospective and Retrospective
Memory 20 11(39.18±11.152) 9(47.33±16.023) 0.372
Logical Memory
Immediate recall 22 11(10.55±3.830) 11(7.20±3.967) 0.054*
Delayed recall 22 11(9.18±3.488) 11(5.8±3.259) 0.103
Stroop
Time 12 7(1.324±6.389) 5(1.496±10.606) 0.448
Errors 12 7(0.714±1.112) 5(0,00±0.000) 0.399
Number Memory
Numbers recalled 12 7(25.571±5.968) 5(27.40±2.073) 0.941
Orders recalled 12 7(6.714±3.302) 5(7.00±2.449) 0.510
Counting Span
Total proportion - order 12 7(0.535±0.186) 5(0.473±0.173) 0.694
Total proportion - without order 12 7(0.811±0.109) 5(0.749±0.112) 0.725
All or nothing load scoring 12 7(0.658±0.432) 5(0.579±0.277) 0.271
Table 4. Statistical results for cognitive performance using ovariectomy as a predictor, indicating different sample size for each test. (*) indicates
statistically significant outcomes.
55
6 DISCUSSÃO GERAL
6.1 Sintomatologia climatérica e cognição
De acordo com os dados deste estudo, a severidade dos sintomas, quando separadas as
participantes em baixo e médio-alto índice de Blatt-Kupperman para, não foi capaz de
predizer o desempenho os testes de memória episódica e função cognitiva. Entretanto, a
severidade dos sintomas climatéricos predisse as queixas de memória, de forma que
participantes com maior sintomatologia reportaram maiores queixas de memória no
questionário. Dessa forma, a primeira hipótese foi refutada para os testes cognitivos e
corroborada para as queixas de memória.
Estudos que buscaram associações entre sintomas vasomotores, que compõem o índice
de Kupperman, e performance cognitiva não foram capazes de encontrar resultados
significativos ((Polo-Kantola et al., 1997; LeBlanc et al., 2007; Greendale et al., 2010), apesar
de um estudo ter encontrado relação entre a presença desses sintomas e baixa performance
cognitiva para memória verbal episódica (Maki et al., 2008). Entretanto, Maki (2015)
concluiu que a utilização de auto relato de sintomas vasomotores através de questionários e
diários, por exemplo, não é o melhor método para avaliar sua relação com performance
cognitiva, de forma que o ideal seria medir objetivamente através da condutividade cutânea.
Quanto à relação encontrada entre as queixas de memória e a sintomatologia de climatério,
outros estudos corroboram esse resultado, entre eles . Piaulino et al. (2010) em um estudo
utilizando o questionário de memória prospectiva e retrospectiva em adultos, com faixa etária
entre 20-80 anos, onde mulheres apresentam mais queixas de memória que homens. Ao
analisar-se as mulheres separadamente de acordo com o seu status hormonal (pré e
pósmenopausa), foi observado que mulheres recentemente menopausadas (até 5 anos de
menopausa) apresentavam maior quantidade de queixas de memória quando comparadas às
prémenopáusicas, mas as mulheres perimenopáusicas não foram incluídas na análise devido
ao baixo número amostral.
Devi et al. (2005) observaram que mulheres perimenopáusicas apresentaram maior
número de queixas de memória, assim como sintomas vasomotores, sudorese noturna e libido
reduzida. Diferentes estudos relatam que sintomas de climatério, assim como fatores
psicológicos e psicossociais, predizem queixas de memória em mulheres peri e
pósmenopáusicas (Weber et al, 2009; Schaafsma et al, 2010; Weber et al, 2012; Drogos et al,
2013; Triantafyllou et al, 2016). Quando comparadas a mulheres premenopáusicas, mulheres
56
peri e pósmenopáusicas apresentam maior probabilidade de reportar queixas de memória
(Unkenstein et al., 2016), assim como parece haver uma associação negativa entre os escores
do índice de Blatt-Kupperman e performance cognitiva (Bojar et al, 2015).
O índice de Blatt-Kupperman, utilizado neste estudo, é composto por diversos itens
que compõem os sintomas comuns durante o climatério. Entretanto, existem críticas a esse
índice, uma vez que ele não inclui sintomas de libido e ressecamento vaginal, assim como os
itens apresentam diferentes pesos por razões arbitrárias (Alder, 1998). Disfunção sexual, por
exemplo, está fortemente associada a sintomas de climatério severos, medidos por este
mesmo índice (Cruz et al., 2017). Dessa forma, domínios específicos das queixas de
climatério podem apresentar relação com a performance cognitiva, mas os efeitos podem ter
sido diluídos ao analisar o índice. De acordo com o que foi discutido, os questionários de
qualidade do sono e humor atuam como formas alternativas de investigar mudanças
específicas observadas durante a transição perimenopáusica.
6.2 Humor, sono e cognição
Transtornos de humor, avaliados por meio de sintomas de ansiedade e depressão,
foram capazes de predizer o desempenho cognitivo de formas diferentes entre si. O traço de
ansiedade apresentou associação predisse o desempenho cognitivo no teste Number memory,
de forma que, quanto maior o traço ansioso da personalidade da participante, pior o
desempenho cognitivo para o componente de atualização da função executiva. O traço de
ansiedade também foi capaz de predizer o desempenho para o teste Counting Span também,
no qual as participantes com maior traço ansioso apresentaram pior o desempenho para
memória operacional. Greendale et al. (2010) concluíram que altos sintomas de ansiedade
podem não estar associados com performance em testes de memória verbal, apesar de que o
aprendizado pode ser afetado por sintomas anteriores de ansiedade. O mesmo foi observado
nesse estudo, uma vez que o estado de ansiedade no momento do procedimento não
influenciou a performance cognitiva, enquanto o traço ansioso da personalidade apresentou
relação com a função executiva. Estudos com indivíduos de idade mais avançada indicam
relação entre severidade de ansiedade e prejuízo cognitivo (Beaudreau & O’Hara, 2008), onde
indivíduos de idade média de 63,7 anos, apresentaram o estado de ansiedade relacionado com
a redução do desempenho em testes de memória episódica e visual (Wetherell et al., 2002).
Entretanto, tais estudos não mencionam referência ao desempenho cognitivo de mulheres
durante o climatério.
57
Sintomas de depressão também foram capazes de predizer o desempenho para o teste
Counting Span, de modo que participantes com maiores sintomas de depressão apresentaram
pior memória operacional. Greendale et al. (2010) observaram que altos níveis de depressão
em mulheres perimenopáusicas podem estar associados com velocidade de processamento,
mas não com aprendizado. Em um estudo transversal, sintomas de depressão foram
associados a déficits cognitivos (Goveas et al., 2014). Mulheres pós-menopáusicas entre 65 e
79 anos com desordens psiquiátricas, principalmente depressão, eram mais propensas a
apresentar prejuízo cognitivo, aferido por meio de questionários (Colenda et al., 2010).
Sintomas de depressão também foram capazes de predizer maiores escores para o
questionário de queixas de memória, de forma que mulheres com maiores sintomas de
depressão reportaram mais queixas. Um estudo com mulheres perimenopáusicas observou que
maiores escores para depressão estavam associados com sintomas de depressão, ansiedade e
distúrbios do sono (Weber et al., 2012), o que está parcialmente de acordo com o resultado
obtido no presente estudo. Ao comparar mulheres perimenopáusicas com mulheres pré e
posmenopáusicas, o mesmo resultado foi obtido, de forma que mulheres perimenopáusicas
parecem ser mais afetadas com atitude negativa com relação à menopausa e maiores sintomas
de depressão, ansiedade e pior qualidade do sono emenos satisfeitas com sua memória
(Unkenstein et al., 2016).
Dessa forma, os resultados deste estudo corroboram com os dados da literatura,
demonstrando que ansiedade e depressão influenciam a cognição de forma negativa. Apesar
de o status hormonal das participantes variar entre estudos, Weber et al. (2013) concluíram
que diferenças na performance cognitiva através das diferentes fases do climatério não são
explicadas estatisticamente apenas pelo humor e distúrbios do sono.
A qualidade do sono também foi investigada neste estudo e apresentou relação similar
ao teste Counting Span, de forma a influenciar negativamente a memória operacional. Estudos
com mulheres peri e posmenopáusicas concluíram que essas apresentam distúrbios durante o
sono (Kravitz et al., 2003; Kalleinen et al., 2008). Greendale et al. (2010) não encontrou
associação entre qualidade do sono e performance cognitiva, apesar de Maki et al. (2008) ter
concluído que qualidade do sono predizia performance cognitiva em testes de memória
verbal, memória operacional e atenção. Quanto às queixas de memória, parece haver
associação entre maior número de queixas e pior qualidade do sono (Weber et al., 2012;
Unkenstein et al., 2016), mas o presente estudo não foi capaz de corroborar tais resultados,
58
embora corrobore que pior qualidade de sono prediz uma pior na memória operacional de
mulheres perimenopáusicas. Além disso, os questionários de depressão e ansiedade
apresentam questões que se sobrepoem ao questionário de sono, tornando os resultados mais
completos e assertivos.
Dessa forma, esse estudo não foi capaz de corroborar com a segunda hipótese para
todos os aspectos aqui avaliados. Transtornos de humor e qualidade do sono parecem predizer
apenas o desempenho para função executiva e sintomas de depressão parecem predizer
queixas de memória.
6.3 Comorbidades e cognição
A terceira hipótese desenvolvida por esse estudo foi refutada, uma vez que nenhuma
das comorbidades analisadas apresentaram associação com os testes cognitivos utilizados e o
mesmo foi observado para o questionário de memória prospectiva e retrospectiva, que avalia
as queixas de memória.
Boss et al. (2014), elucidou a necessidade de se estudar a existência de comorbidades
juntamente com a performance cognitiva em idosos. Uma revisão sistemática concluiu que
hipertensão, diabetes, assim com dislipidemia e obesidade em uma menor extensão, estão
negativamente associadas com performance cognitiva, mais especificamente para domínios de
memória, tais como velocidade de processamento e flexibilidade cognitiva (Van den Berg et
al., 2009). A conexão fisiológica entre esses dados indica a associação entre comorbidades e
diferenças cerebrais, como por exemplo a correlação entre participantes portadores de
hipertensão e o encolhimento do hipocampo, sendo esse um efeito progressivo de acordo com
o tempo de convivência com a comorbidade (Raz et al. 2005). Obesidade tem sido
apresentada em estudos como relacionada a uma pior performance cognitiva global,
linguagem e memória para homens e mulheres idosos (Gunstad et al., 2010). O índice de
massa corporal (IMC), também utilizado neste estudo, na meia idade, está associado com uma
pior performance cognitiva (Dhal et al., 2013). Por outro lado, análises realizadas com
participantes do estudo da Women’s Health Iniciative (WHI) observaram que mulheres com
maior IMC apresentaram melhor performance cognitiva e mulheres com menor razão cintura-
quadril apresentaram menor risco de demência (Kerwin et al., 2010; Kerwin et al., 2011).
Deste modo, pode ser observado que os resultados permanecem contraditórios.
Com relação ao diabetes mellitus, homens e mulheres idosos apresentam maior risco
de desenvolver algum comprometimento cognitivo (Yaffe et al, 2004) e maiores níveis de
59
hemoglobina glicosilada, a qual é um marcador de controle de glicose, em mulheres
pósmenopáusicas idosas estão associados a um maior risco de desenvolvimento de
comprometimento cognitivo (Yaffe et al., 2006). Espeland et al. (2015) observou que
mulheres pósmenopáusicas que realizaram tratamento hormonal e eram portadoras de
diabetes mellitus apresentaram redução de volume da massa cinzenta hipocampal, o que pode
relacionar-se a performance cognitiva observada em outros estudos.
O presente estudo não foi capaz de corroborar com os dados presentes na literatura.
Entretanto, o desenho experimental dos estudos encontrados não incluem mulheres
perimenopáusicas, dando ênfase em idosos. Os dados disponíveis podem relacionar-se a idade
dos participantes mais especificamente do que à deficiência hormonal propriamente dita, de
forma que não é possível realizar uma comparação mais profunda. Os resultados deste estudo
sugerem que mulheres perimenopáusicas são menos susceptíveis a déficits em domínios
específicos de memória quando associados a alterações metabólicas.
6.4 Menopausa cirúrgica e cognição
A quarta e última hipótese deste estudo foi foi também corroborada, no que diz
respeitoao desempenho das participantes em teste de memória episódica, mas não para os
demais domínios analisados.
Além da investigação da influência de diferentes fatores na performance cognitiva de
mulheres perimenopáusicas, também foi realizada uma comparação entre o desempenho delas
e o observado em mulheres recentemente ovariectomizadas. A redução da performance
cognitiva de mulheres ovariectomizadas tem sido documentada desde Sherwin (1988),
confirmando uma associação com a drástica modificação endócrina relacionadas a perda dos
esteroides sexuais. A mudança abrupta no status hormonal dessas mulheres tem repercussão
em diferentes domínios cognitivos. Entretanto, a presença de ovariectomia cirúrgica não foi
capaz de predizer o desempenho para função executiva e memória episódica ou para queixas
de memória. Apenas uma tendência para o subteste de Memória Lógica foi encontrada,
sugerindo uma possível diferença para performance em memória episódica verbal. Essa
tendência corrobora com os dados discutidos pela revisão sistemática de Henderson &
Sherwin (2007), na qual concluíram que estudos não encontramaram modificações cognitivas
durante a transição menopáusica natural, mas mulheres ovariectomizadas apresentaram
reduzida performance para memória episódica. Farrag et al (2002) observou declínio
cognitivo para mulheres ovariectomizadas no subteste de Memória Lógica ao pareá-las pela
60
idade com parentes. Rocca et al. (2007), também pareando pela idade, concluiu que
ooforectomia uni ou bilateral antes da menopausa está associada com aumento do risco de
prejuízo cognitivo, avaliado através de questionário.
O presente estudo corrobora com os dados e adiciona uma comparação com o efeito da
transição menopáusica natural na cognição. A performance cognitiva de ambos grupos
apresenta similaridades, apesar de um possível efeito da menopausa cirúrgica na memória
episódica parecer sugerir um efeito da mudança hormonal brusca na performance cognitiva.
Possivelmente uma amostra maior poderia apresentar um resultado estatisticamente
significativo para esse domínio cognitivo.
A memória episódica está associada a áreas do cérebro tais como hipocampo, córtex
retrosplenial, córtex pré-frontal, parietal e ventromedial, além de outras regiões (Shallice et
al., 1994; Hassabis & Maguire, 2007). Muitas destas circuitarias apresentam receptores de
estrógenos (McEwen, 2002; Morrison et al., 2006) e a redução da performance cognitiva na
ausência de circulação de estrógeno pode indicar uma associação entre o desempenho
cognitivo e a ação estrogênica. Dessa forma, o presente estudo corrobora com a hipótese da
“janela crítica de oportunidade”, a qual sugere uma ação benéfica da terapia de reposição
hormonal no cérebro de forma a reduzir o risco de declínio cognitivo pela contínua exposição
aos estrógenos por um maior período de tempo. O hipoestrogenismo agudo ao qual as
mulheres ovariectomizadas estão sujeitas inidica uma mudança rápida no desempenho
cognitivo, enquanto o hipoestrogenismo progressivo observado em mulheres naturalmente
perimenopáusicas pode sustentar o desempenho para memória episódica durante um maior
intervalo de tempo. Entretanto, o uso preventivo da terapia de reposição hormonal poderia
possivelmente reduzir o declínio cognitivo enfrentado nas duas ocasiões. Dessa forma, a
sugestão feita aqui seria a adição de um teste simples de memória episódica durante a triagem
inicial de pacientes perimenopáusicas, como por exemplo o Mini Exame de Estado Nental
(Lourenço & Veras, 2007), juntamente com o índice de Blatt-Kupperman, para avaliar tanto
as queixas de climatério quanto a memória. Essa prática pode aumentar a assertividade dos
diagnósticos durante o climatério e aperfeiçoar manejo clínico dos sintomas.
61
7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO E CONCLUSÕES
Este estudo apresenta algumas limitações. O número relativamente pequeno da
amostra é justificado pela dificuldade em recrutar mulheres no tempo destinado ao estudo,
uma vez que muitas pacientes do Ambulatório de Climatério não se encaixavam nos critérios
delimitados para a pesquisa. Além disso, poucas participantes se despuseram a participar do
segundo encontro do procedimento ou não apareceram para retorno das consultas
ambulatoriais, o que justifica o número ainda menor da amostra para testes de função
executiva. A grande ocorrência de registros médicos ausentes acarretou em dados incompletos
para comorbidades e índice climatérico de Blatt-Kupperman, o que acarretou em redução da
amostra válida de participantes para algumas análises. Outra limitação para o estudo se deve
ao fato que a fase da perimenopausa inclui variações psicológicas e hormonais que tornam
difícil de avaliar o impacto específico do hipoestrogenismo na cognição sem considerar as
demais variáveis.
A partir dos dados obtidos no presente estudo são apresentadas as seguintes
conclusões:
1- Transtornos de humor e qualidade do sono predizem o desempenho para função
executiva em mulheres perimenopáusicas;
2- Sintomas de depressão e a sintomatologia de climatério predizem as queixas de
memória apresentadas pelas participantes;
3- Apesar de o estudo indicar que comorbidades não predizem a cognição de mulheres
perimenopáusicas, estudos mais detalhados são necessários para compreender como
alterações metabólicas influenciam o desempenho cognitivo em mulheres
perimenopáusicas.
4- A presença de ovariectomia cirúrgica não parece predizer desempenho cognitivo ao
parear mulheres ovariectomizadas cirurgicamente e mulheres naturalmente
perimenopáusicas por idade, controlando tempo de amenorreia. Apenas uma tendência
para memória episódica foi encontrada, a qual poderia ser significativa caso a amostra
fosse maior.
Os resultados obtidos no presente estudo e as evidências da literatura sugerem que
durante a perimenopausa ocorrem variações discretas da memória relacionadas a deficiência
estrogênica, principalmente associadas à memória episódica. Durante o período de transição
62
ocorrem alterações fisiológicas próprias desta condição, as quais parecem envolver
repercussões do hipoestrogenismo sobre a cognição, estados de humor e qualidade do sono,
de forma que a abordagem integrada destes fatores apresentam o potencial de favorecer a
qualidade de vida das pacientes durante o climatério.
63
REFERÊNCIAS
Alder, E. 1998. The Blatt-Kupperman menopausal index: a critique. Maturitas, 29, 19-24.
Almey, A., Milner, T. A., & Brake, W. G. 2015. Estrogen receptors in the central nervous
system and their implication for dopamine-dependent cognition in females. Hormones and
behavior, 74, 125-138.
Amin, Z., Canli, T., & Epperson, C. N. 2005. Effect of estrogen-serotonin interactions on
mood and cognition. Behavioral and cognitive neuroscience reviews, 4, 43-58.
Asthana, S., Craft, S., Baker, L. D., Raskind, M. A., Birnbaum, R. S., Lofgreen, C. P.,
Veith, R. C. & Plymate, S. R. 1999. Cognitive and neuroendocrine response to transdermal
estrogen in postmenopausal women with Alzheimer’s disease: results of a placebo-controlled,
double-blind, pilot study. Psychoneuroendocrinology, 24, 657-678.
Baker, F. C., Willoughby, A. R., Sassoon, S. A., Colrain, I. M. & de Zambotti, M. 2015.
Insomnia in women approaching menopause: Beyond perception. Psychoneuroendocrinology,
60, 96-104.
Barrett‐Connor, E. & Goodman‐Gruen, D. 1999. Cognitive function and endogenous sex
hormones in older women. Journal of the American Geriatrics Society, 47, 1289-1293.
Baulieu, E. E. 1981. Steroid hormones in the brain: several mechanisms? Steroid hormone
regulation of the brain, 34, 3-34.
Beach, F. A. 1975. Behavioral endocrinology: An emerging discipline. American Scientist,
63, 178-187.
Beaudreau, S. A., & O'hara, R. 2008. Late-life anxiety and cognitive impairment: a
review. The American Journal of Geriatric Psychiatry, 16, 790-803.
Beck, A. T., Epstein, N., Brown, G., & Steer, R. A. 1988. An inventory for measuring
clinical anxiety: psychometric properties. Journal of consulting and clinical psychology, 56,
893.
Beck, A. T., Ward, C. H., Mendelson, M., Mock, J., & ERBAUGH, J. 1961. An inventory
for measuring depression. Archives of general psychiatry, 4, 561-571.
Becker J. B. & Breedlove, M. S. 2002. Introduction to behavioral endocrinology. In:
Behavioral endocrinology (Org. por J. B. Becker, M. S. Breedlove, D. Crews e M. M.
McCarthy), pp. 3-38. MIT Press.
Behl, C. 2002a. Oestrogen as a neuroprotective hormone. Nature Reviews Neuroscience, 3,
433-442.
Behl, C. 2002b. Estrogen can protect neurons: modes of action. The Journal of steroid
biochemistry and molecular biology, 83, 195-197.
Behl, C., & Holsboer, F. 1999. The female sex hormone oestrogen as a
neuroprotectant. Trends in pharmacological sciences, 20, 441-444.
64
Bertolazi, A. N. 2008. Tradução, adaptação cultural e validação de dois instrumentos de
avaliação do sono: Escala de sonolência de Epworth e Índice de qualidade de sono de
Pittsburgh.
Bethea, C. L., Lu, N. Z., Gundlah, C., & Streicher, J. M. 2002. Diverse actions of ovarian
steroids in the serotonin neural system. Frontiers in neuroendocrinology, 23, 41-100.
Biaggio, A. M. B., & Natalício, L. 1979. Manual para o inventário de ansiedade Traço-
Estado (IDATE). Rio de Janeiro: CEPA, 15.
Bojar, I., Owoc, A., Witczak, M., & Pięta, B. 2015. Correlation between intensity of
menopausal symptoms and cognitive domain assessed with CNS-VS tests. Ginekologia
polska, 86, 765-773.
Bolognani, S. A. P., Miranda, M. C., Martins, M., Rzezak, P., Bueno, O. F. A., Camargo,
C. H. P. D., & Pompeia, S. 2015. Development of alternative versions of the Logical
Memory subtest of the WMS-R for use in Brazil. Dementia & Neuropsychologia, 9, 136-148.
Bos, P. A., Panksepp, J., Bluthé. R. & Van Honk, J. 2012. Acute effects of steroid
hormones and neuropeptides on human social–emotional behavior: A review of single
administration studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 33, 17–35.
Boss, L., Kang, D. H., Bergstrom, N. & Leasure, J. L. 2014. Endogenous sex hormones
and cognitive function in the elderly. Aging clinical and experimental research, 27, 515-521.
Bromberger, J. T., Matthews, K. A., Schott, L. L., Brockwell, S., Avis, N. E., Kravitz, H.
M., Everson-Rose, S. A., Gold, E. B., Sowers, M. & Randolph, J. F., Jr. 2007. Depressive
symptoms during the menopausal transition: the Study of Women's Health Across the Nation
(SWAN). J Affect Disord, 103, 267-272.
Bromberger, J. T., Schott, L. L., Kravitz, H. M., Sowers, M., Avis, N. E., Gold, E. B.,
Randolph, J. F., Jr. & Matthews, K. A. 2010. Longitudinal change in reproductive
hormones and depressive symptoms across the menopausal transition: Results from the Study
of Women's Health Across the Nation (SWAN). Arch Gen Psychiatry, 6, 598-607.
Burger, H. G., Hale, G. E., Robertson D. M. & Dennerstein, L. 2007. A review of
hormonal changes during the menopausal transition: focus on findings from the Melbourne
Women’s Midlife Health Project. Human Reproduction Update, 13,559–565.
Buysse, D. J., Reynolds, C. F., Monk, T. H., Berman, S. R., & Kupfer, D. J. 1989. The
Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric practice and
research. Psychiatry research, 28, 193-213.
Cohen, L. S., Soares, C. N., Vitonis, A. F., Otto, M. W. & Harlow, B. L. 2006. Risk for
new onset of depression during the menopausal transition. Arch Gen Psychiatry, 63, 386-390.
Colenda, C. C., Legault, C., Rapp, S. R., DeBon, M. W., Hogan, P., Wallace, R.,
Hershey, L., Ockene, J., Whitmer, R., Phillips, L. S. & Sarto, G. E. 2010. Psychiatric
disorders and cognitive dysfunction among older, postmenopausal women: Results from the
women’s health initiative memory study. Am J Geriatr Psychiatry, 18, 177-186.
Compagnone, N. A., & Mellon, S. H. 2000. Neurosteroids: biosynthesis and function of
these novel neuromodulators. Frontiers in neuroendocrinology, 21, 1-56.
65
Conway, A. R., Kane, M. J., Bunting, M. F., Hambrick, D. Z., Wilhelm, O., & Engle, R.
W. 2005. Working memory span tasks: A methodological review and user’s
guide. Psychonomic bulletin & review, 12, 769-786.
Chrousos, G. P., Torpy, D. J. & Gold, P. W. 1998. Interactions between the hypothalamic-
pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: Clinical implications. Ann Intern
Med, 129, 229-240.
Cruz, E. F., da Silva Nina, V. J., & Figuerêdo, E. D. 2017. Climacteric Symptoms and
Sexual Dysfunction: Association between the Blatt-Kupperman Index and the Female Sexual
Function Index. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia/RBGO Gynecology and
Obstetrics, 39, 66-71.
Cuadros, J. L., Fernández-Alonse, A. N., Cuadros-Celorrio, A. M., Fernández-luzón, N.,
Guadix-Peinado, M. J., Cid-Matírn, N. del, Chedrau, P. & Pérez-López, F. R. 2012.
Perceived stress, insomnia and related factors in women around the menopause. Maturitas,
72, 367– 372.
Dahl, A. K., Hassing, L. B., Fransson, E. I., Gatz, M., Reynolds, C. A., & Pedersen, N. L.
2013. Body mass index across midlife and cognitive change in late life. International journal
of obesity, 37, 296-302.
Danforth, D. R., Arbogast, L. K., Mroueh, J., Kim, M. H., Kennard, E. A., Seifer, D. B.,
Friedman, C. I. 1998. Dimeric inhibin: a direct marker of ovarian aging. Fertility and
sterility, 70, 119-123.
Devi, G., Hahn, K., Massimi, S., & Zhivotovskaya, E. 2005. Prevalence of memory loss
complaints and other symptoms associated with the menopause transition: a community
survey. Gender medicine, 2, 255-264.
Diamond, M. 2009. Clinical implications of the organizational and activational effects of
hormones. Hormones and behavior, 55, 621-632.
Drake, E. B., Henderson, V. W., Stanczyk, F. Z., McCleary, C. A., Brown, W. S., Smith,
C. A., Rizzo, A. A., Murdock, G. A. & Buckwalter, J. G. 2000. Associations between
circulating sex steroid hormones and cognition in normal elderly women. Neurology, 54, 599-
599.
Drogos, L. L., Rubin, L. H., Geller, S. E., Banuvar, S., Shulman, L. P., & Maki, P. M.
2013. Objective cognitive performance is related to subjective memory complaints in midlife
women with moderate to severe vasomotor symptoms. Menopause, 20.
Epperson, C. N., Sammel, M. D. & Freeman, E. W. 2013. Menopause effects on verbal
memory: findings from a longitudinal community cohort. The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, 98, 3829-3838.
Espeland, M. A., Brinton, R. D., Manson, J. E., Yaffe, K., Hugenschmidt, C., Vaughan,
L., Craft, S., Edwards, B. J., Casanova, R., Masaki, K. & Resnick, S. M. 2015.
Postmenopausal hormone therapy, type 2 diabetes mellitus, and brain
volumes. Neurology, 85, 1131-1138.
66
Farrag, A. K. F., Khedr, E. M., Abdel-Aleem, H., & Rageh, T. A. 2002. Effect of surgical
menopause on cognitive functions. Dementia and geriatric cognitive disorders, 13, 193-198.
Freeman, E. W., Sammel, M. D., Liu, L., Gracia, C. R., Nelson, D. B. & Hollander, L.
2004. Hormones and menopausal status as predictors of depression in women in transition to
menopause. Arch Gen Psychiatry, 61, 62-70.
Freeman, E. W., Sammel, M. D., Lin, H. & Nelson, D. B. 2006. Associations of hormones
and menopausal status with depressed mood in women with no history of depression. Arch
Gen Psychiatry, 63, 375-382.
Freeman, E. W., Sammel, M. D., Gross, S. A. & Pien, G. W. 2015. Poor sleep in relation to
natural menopause: a population-based 14-year follow-up of midlife women. Menopause, 22,
719-726.
Fritz, M. A. & Speroff, L. 2015. Menopausa e transição perimenopáusica. In:
Endocrinologia ginecológica clínica e infertilidade, pp. 689-723. Revinter.
Geogarkis, M. L., Thomopoulos, T. P., Diamantaras, A., Kalogirou, E. I., Skalkidou, A.,
Daskalopoulou, S. S. & Petridou, E. T. 2016. Association of age at menopause and duration
of reproductive period with depression after menopause: A systematic review and meta-
analysis. JAMA Psychiatry, 1-11.
Gerall, A. A. 2009. Recollections of the origins of and reactions to the organizational
concept. Hormones and behavior, 55, 567-569.
Gibson, C. J., Joffe, H., Bromberger, J. T., Thurston, R. C., Lewis, T. T., Khalil, N. &
Matthews, K. A. 2012. Mood symptoms after natural menopause and hysterectomy with and
without bilateral oophorectomy among women in midlife. Obstet Gynecol, 119, 935-941.
Gordon, J. L., Eisenlohr-Moul, T. A., Rubinow, D. R., Schrubbe, L. & Girdler, S. S.
2016. Naturally occurring changes in estradiol concentrations in the menopause transition
predict morning cortisol and negative mood in perimenopausal depression. Clinical
Psychological Science, 4, 919-935.
Gould, E., Woolley, C. S., Frankfurt, M., & McEwen, B. S. 1990. Gonadal steroids
regulate dendritic spine density in hippocampal pyramidal cells in adulthood. Journal of
Neuroscience, 10, 1286-1291.
Goveas, J. S., Espeland, M. A., Hogan, P. E., Tindle, H. A., Shih, R. A., Kotchen, J. M.,
Robinson, J. G., Barnes, D. E. & Resnick, S. M. 2014. Depressive Symptoms and
Longitudinal Changes in Cognition: Women's Health Initiative Study of Cognitive Aging. J
Geriatr Psychiatry Neurol, 27, 94-102.
Greendale, G. A., Wight, R. G., Huang, M., Avis, N., Gold, E. B., Joffe, H., Seeman, T.,
Vuge, M. & Karlamangla, A. S. 2010. Menopause-associated symptoms and cognitive
performance: Results from the study of women’s health across the nation. American Journal
of Epidemiology, 171, 1214-1224.
Gunstad, J., Lhotsky, A., Wendell, C. R., Ferrucci, L., & Zonderman, A. B. 2010.
Longitudinal examination of obesity and cognitive function: results from the Baltimore
longitudinal study of aging. Neuroepidemiology, 34, 222-229.
67
Hampson, E. 1990a. Variations in sex-related cognitive abilities across the menstrual
cycle. Brain and cognition, 14, 26-43.
Hampson, E. 1990b. Estrogen-related variations in human spatial and articulatory-motor
skills. Psychoneuroendocrinology, 15, 97-111.
Hampson, E. & Morley, E. E. 2013. Estradiol concentrations and working memory
performance in women of reproductive age. Psychoneuroendocrinology, 38, 2897-2904.
Hassabis, D., & Maguire, E. A. 2007. Deconstructing episodic memory with
construction. Trends in cognitive sciences, 11, 299-306.
Hausmann, M., Slabbekoorn, D., Van Goozen, S. H., Cohen-Kettenis, P. T. &
Güntürkün, O. 2000. Sex hormones affect spatial abilities during the menstrual
cycle. Behavioral neuroscience, 114, 1245.
Henderson, V. W., Guthrie, J. R., Dudley, E. C., Burger, H. G. & Dennerstein, L. 2003.
Estrogen exposures and memory at midlife A population-based study of
women. Neurology, 60, 1369-1371.
Henderson, V. W., John, J. A. S., Hodis, H. N., McCleary, C. A., Stanczyk, F. Z., Karim,
R., Shoupe, D., Kono, N., Dustin, L., Allayee, H. & Mack, W. J. 2013. Cognition, mood,
and physiological concentrations of sex hormones in the early and late
postmenopause. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110, 20290-20295.
Henderson, V. W., & Sherwin, B. B. 2007. Surgical versus natural menopause: cognitive
issues. Menopause, 14, 572-579.
Heys, M., Jiang, C., Cheng, K. K., Zhang, W., Yeung, S. L. A., Lam, T. H., Leung, G. M.
& Schooling, C. M. 2011. Life long endogenous estrogen exposure and later adulthood
cognitive function in a population of naturally postmenopausal women from Southern China:
the Guangzhou Biobank Cohort Study. Psychoneuroendocrinology, 36, 864-873.
Hollander, L. E., Freeman, E. W., Sammel, M. D., Berlin, J. A., Grisso, J. A. &
Battistini, M. Sleep quality, estradiol levels, and behavioral factors in late reproductive age
women. Obstet Gynecol, 98, 391–387.
Huang, G. Z., & Woolley, C. S. 2012. Estradiol acutely suppresses inhibition in the
hippocampus through a sex-specific endocannabinoid and mGluR-dependent
mechanism. Neuron, 74, 801-808.
Kalleinen, N., Polo-Kantola, P., Himanen, S. L., Alhola, P., Joutsen, A., Urrila, A. S., &
Polo, O. 2008. Sleep and the menopause–do postmenopausal women experience worse sleep
than premenopausal women?. Menopause international, 14, 97-104.
Kerwin, D. R., Zhang, Y., Kotchen, J. M., Espeland, M. A., Van Horn, L., McTigue, K.
M., Robinson, J. G., Powel, L., Kooperberg, C., Coker, L. H. & Hoffmann, R. 2010. The
Cross‐Sectional Relationship Between Body Mass Index, Waist–Hip Ratio, and Cognitive
Performance in Postmenopausal Women Enrolled in the Women's Health Initiative. Journal
of the American Geriatrics Society, 58, 1427-1432.
Kerwin, D. R., Gaussoin, S. A., Chlebowski, R. T., Kuller, L. H., Vitolins, M., Coker, L.
H., Kotchen, J. M., Nicklas, B. J., Wassertheil-Smoller, S., Hoffmann, R. G., &
68
Espeland, M. A. 2011. Interaction between body mass index and central adiposity and risk of
incident cognitive impairment and dementia: results from the Women's Health Initiative
Memory Study. Journal of the American Geriatrics Society, 59, 107-112.
Koyama, A. K., Tworoger, S. S., Eliassen, A. H., Okereke, O. I., Weisskopf, M. G.,
Rosner, B., Yaffe, C. & Grodstein, F. 2016. Endogenous sex hormones and cognitive
function in older women. Alzheimer's & Dementia, 12, 758-765.
Kravitz, H. M., Ganz, P. A., Bromberger, J., Powell, L. H., Sutton-Tyrrell, K., & Meyer,
P. M. 2003. Sleep difficulty in women at midlife: a community survey of sleep and the
menopausal transition. Menopause, 10, 19-28.
Kupperman, H. S., Blatt, M. H., Wiesbader, H., & Filler, W. 1953. COMPARATIVE
CLINICAL EVALUATION OF ESTROGENIC PREPARATIONS BY THE
MENOPAUSAL AND AMENORRHEAL INDICES. The Journal of Clinical Endocrinology
& Metabolism, 13, 688-703.
Lal, C., DiBartolo, M. M., Kumbhare, S., Strange, C. & Joseph, J. E. 2016. Impact of
obstructive sleep apnea syndrome on cognition in early postmenopausal women. Sleep and
Breathing, 20, 621-626.
LeBlanc, E. S., Neiss, M. B., Carello, P. E., Samuels, M. H., & Janowsky, J. S. 2007. Hot
flashes and estrogen therapy do not influence cognition in early menopausal
women. Menopause, 14, 191-202.
Lourenço, R. A., & Veras, R. P. 2006. Mini-Mental State Examination: psychometric
characteristics in elderly outpatients. Revista de Saúde Pública, 40, 712-719.
Luine, V. N. 2014. Estradiol and cognitive function: past, present and future. Hormones and
behavior, 66, 602-618.
Maki, P. M. 2015. Verbal memory and menopause. Maturitas, 82, 288-290.
Maki, P. M., Rich, J. B. & Rosenbaum, R. S. 2002. Implicit memory varies across the
menstrual cycle: estrogen effects in young women. Neuropsychologia, 40, 518-529.
Maki, P. M., Drogos, L. L., Rubin, L. H., Banuvar, S., Shulman, L. P., & Geller, S. E.
2008. Objective hot flashes are negatively related to verbal memory performance in midlife
women. Menopause, 15, 848.
McCall, C. & Singer, T. 2012. The animal and human neuroendocrinology of social
cognition, motivation and behavior. Nature Neuroscience, 15, 681-688.
McCarthy, M. M., Wright, C. L. & Schwarz, J. M. 2009. New tricks by an old dogma:
mechanisms of the Organizational/Activational Hypothesis of steroid-mediated sexual
differentiation of brain and behavior. Hormones and behavior, 55, 655-665.
McEwen, B. S. 1981. Neural gonadal steroid actions. Science, 211, 1303-1311.
McEwen, B. 2002. Estrogen actions throughout the brain. Recent progress in hormone
research, 57, 357-384.
69
McEwen, B. S. 2001. Invited review: Estrogens effects on the brain: multiple sites and
molecular mechanisms. Journal of applied physiology, 91, 2785-2801.
McEwen, B. S., Akama, K. T., Spencer-Segal, J. L., Milner, T. A. & Waters, E. M. 2012.
Estrogen effects on the brain: actions beyond the hypothalamus via novel
mechanisms. Behavioral neuroscience, 126, 4.
McEwen, B. S. & Alves, S. E. 1999. Estrogen actions in the central nervous
system. Endocrine reviews, 20, 279-307.
Mishra, G. D. & Kuh, D. 2012. Health symptoms during midlife in relation to menopausal
transition: British prospective cohort study. BMJ, 344, e402.
Miyake, A., Friedman, N. P., Emerson, M. J., Witzki, A. H., Howerter, A., & Wager, T.
D. 2000. The unity and diversity of executive functions and their contributions to complex
“frontal lobe” tasks: A latent variable analysis. Cognitive psychology, 41, 49-100.
Morris, N., & Jones, D. M. 1990. Memory updating in working memory: The role of the
central executive. British journal of psychology, 81, 111-121.
Morrison, J. H., Brinton, R. D., Schmidt, P. J., & Gore, A. C. 2006. Estrogen, menopause,
and the aging brain: how basic neuroscience can inform hormone therapy in women. The
Journal of Neuroscience, 26, 10332-10348.
Pecins-Thompson, M., Brown, N. A., Kohama, S. G. & Bethea, C. L. 1996. Ovarian
steroid regulation of tryptophan hydroxylase mRNA expression in rhesus macaques. Journal
of Neuroscience, 16, 7021-7029.
Piauilino, D. C., Bueno, O. F. A., Tufik, S., Bittencourt, L. R., Santos-Silva, R., Hachul,
H., Gorenstein, C. & Pompéia, S. 2010. The Prospective and Retrospective Memory
Questionnaire: A population-based random sampling study. Memory, 18, 413-426.
Phillips, S. M. & Sherwin, B. B. 1992. Variations in memory function and sex steroid
hormones across the menstrual cycle. Psychoneuroendocrinology, 17, 497-506.
Phoenix, C. H., Goy, R. W., Gerall, A. A. & Young, W. C. 1959. Organizing action of
prenatally administered testosterone propionate on the tissues mediating mating behavior in
the female guinea pig. Endocrinology, 65, 369-382.
Polo-Kantola, P., Portin, R., Koskinen, T., Polo, O., Irjala, K., & Erkkola, R. 1997.
Climacteric symptoms do not impair cognitive performances in
postmenopause. Maturitas, 27, 13-23.
Prossnitz, E. R., & Barton, M. 2011. The G-protein-coupled estrogen receptor GPER in
health and disease. Nature Reviews Endocrinology, 7, 715-726.
Randolph, J. F., Zheng, H., Sowers, M. R., Crandall, C., Crawford, S., Gold, E. B. &
Vuga, M. 2011. Change in follicle-stimulating hormone and estradiol across the menopausal
transition: Effect of age at the final menstrual period. J Clin Endocrinol Metab, 96, 746–754.
Rapp, S. R., Espeland, M. A., Shumaker, S. A., Henderson, V. W., Brunner, R., Manson,
J. E., Gass, M. L. S.; Stefanick, M. L., Lane, S. S., Hays, J., Johnson, K. C., Coker, L. H.,
70
Dailey, M. & Bowen, D. 2003. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function
on postmenopausal women. JAMA, 289, 2663-2672.
Raz, N., Lindenberger, U., Rodrigue, K. M., Kennedy, K. M., Head, D., Williamson, A.,
Dahle, C., Gerstorf, D. & Acker, J. D. 2005. Regional brain changes in aging healthy adults:
general trends, individual differences and modifiers. Cerebral cortex, 15, 1676-1689.
Rettberg, J. R., Yao, J. & Brinton, R. D. 2014. Estrogen: a master regulator of bioenergetic
systems in the brain and body. Frontiers in neuroendocrinology, 35, 8-30.
Rilling, J. K. 2013. The neural and hormonal bases of human parental care.
Neuropsychologia, 51, 731–747.
Rocca, W. A., Bower, J. H., Maraganore, D. M., Ahlskog, J. E., Grossardt, B. R., De
Andrade, M., & Melton, L. J. 2007. Increased risk of cognitive impairment or dementia in
women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology, 69, 1074-1083.
Robel, P. & Baulieu, E. E. 1994. Neurosteroids: biosynthesis and function. Trends in
Endocrinology & Metabolism, 5, 1-8.
Rosenberg, L. & Park, S. 2002. Verbal and spatial functions across the menstrual cycle in
healthy young women. Psychoneuroendocrinology, 27, 835-841.
Rune, G. M. & Frotscher, M. 2005. Neurosteroid synthesis in the hippocampus: role in
synaptic plasticity. Neuroscience, 136, 833-842.
Ryan, J., Stanczyk, F. Z., Dennerstein, L., Mack, W. J., Clark, M. S., Szoeke, C., Kildea,
D. & Henderson, V. W. 2012. Hormone levels and cognitive function in postmenopausal
midlife women. Neurobiology of aging, 33, 617-e11.
Schaafsma, M., Homewood, J., & Taylor, A. 2010. Subjective cognitive complaints at
menopause associated with declines in performance of verbal memory and attentional
processes. Climacteric, 13, 84-98.
Schulz, K. M., Molenda-Figueira, H. A. & Sisk, C. L. 2009. Back to the future: the
organizational–activational hypothesis adapted to puberty and adolescence. Hormones and
behavior, 55, 597-604.
Schumacher, M. 1990. Rapid membrane effects of steroid hormones: an emerging concept in
neuroendocrinology. Trends in neurosciences, 13, 359-362.
Shallice, T., Fletcher, P., Frith, C. D., Grasby, P., Frackowiak, R. S., & Dolan, R. J.
1994. Brain regions associated with acquisition and retrieval of verbal episodic
memory. Nature, 368, 633.
Silverman, I. & Phillips, K. 1993. Effects of estrogen changes during the menstrual cycle on
spatial performance. Ethology and Sociobiology, 14, 257-269.
Singh, M., Meyer, E. M., Millard, W. J. & Simpkins, J. W. 1994. Ovarian steroid
deprivation results in a reversible learning impairment and compromised cholinergic function
in female Sprague-Dawley rats. Brain research, 644, 305-312.
Sisk, C. L. & Zehr, J. L. 2005. Pubertal hormones organize the adolescent brain and
behavior. Frontiers in neuroendocrinology, 26, 163-174.
71
Sherman, B. M., Weste, J. H. & Koreman, S. G. 1976. The menopausal transition: Analysis
of lh, fsh, estradiol, and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women.
J Clin Endocrinology, 42, 629-636.
Sherwin, B. B. 1988. Estrogen and/or androgen replacement therapy and cognitive
functioning in surgically menopausal women. Psychoneuroendocrinology, 13, 345-357.
Smejkalova, T., & Woolley, C. S. 2010. Estradiol acutely potentiates hippocampal excitatory
synaptic transmission through a presynaptic mechanism. Journal of Neuroscience, 30, 16137-
16148.
Smith, C. C., & McMahon, L. L. 2005. Estrogen-induced increase in the magnitude of long-
term potentiation occurs only when the ratio of NMDA transmission to AMPA transmission
is increased. Journal of Neuroscience, 25, 7780-7791.
Smith, C. C., & McMahon, L. L. 2006. Estradiol-induced increase in the magnitude of long-
term potentiation is prevented by blocking NR2B-containing receptors. Journal of
Neuroscience, 26, 8517-8522.
Soares, C. N., Almeida, O. P., Joffe, H. & Cohen, L. S. 2001. Efficacy of estradiol for the
tratment of depressive disorders in perimenopausal women: A double-blind, randomized,
placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 58, 529-534.
Sowers, M. R., Eyvazzadeh, A. D., McConnell, D., Yosef, M., Jannausch, M. J., Zhang,
D., Harlow, S. & Randolph, J. F. 2008. Anti-Mullerian hormone and inhibin b in the
definition of ovarian aging and the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab, 93, 3478–
3483.
Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., & Lushene, R. E. 1970. Manual for the state-trait
anxiety inventory.
Spreen, O. T. F. R. I. E. D. & Strauss, E. 1998. A compendium of neuropsychologial tests.
In Administration, norms, and commentary. Oxford University Press Oxford.
Terauchi, M., Hiramitsu, S., Akiyoshi, M., Owa, Y., Kato, K., Obayashi, S., Matsushima,
E. & Kubota, T. 2012. Associations between anxiety, depression and insomnia in peri- and
post-menopausal women. Maturitas, 72, 61-65.
Tinkanen, H., Bläuer, M., Laippala, P., Tuogimaa, P. & Kujansuu, E. 2001. Correlation
between serum inhibin B and other indicators of the ovarian function. European Journal of
Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 94, 109–113.
Triantafyllou, N., Armeni, E., Christidi, F., Rizos, D., Kaparos, G., Palaiologou, A.,
Augoulea, A., Alexandrou, A., Zalonis, I., Tzivgoulis, G. & Lambrinoudaki, I. 2016. The
intensity of menopausal symptoms is associated with episodic memory in postmenopausal
women. Climacteric, 19, 393-399.
Uguz, F., Sahingoz, M., Gezginc, K. & Ayhan, M. G. 2011. Quality of life in
postmenopausal women: the impact of depressive and anxiety disorders. Int J Psychiatry
Med, 41, 281-292.
72
Unkenstein, A. E., Bryant, C. A., Judd, F. K., Ong, B., & Kinsella, G. J. 2016.
Understanding women's experience of memory over the menopausal transition: subjective and
objective memory in pre-, peri-, and postmenopausal women. Menopause, 23, 1319-1329.
Utian, W. H. 2004. Menopause-related definitions. International Congress Series, 1266,
133–138.
Van den Berg, E., Kloppenborg, R. P., Kessels, R. P., Kappelle, L. J., & Biessels, G. J.
2009. Type 2 diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia and obesity: a systematic
comparison of their impact on cognition. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular
Basis of Disease, 1792, 470-481.
Warren, S. G., Humphreys, A. G., Juraska, J. M., & Greenough, W. T. 1995. LTP varies
across the estrous cycle: enhanced synaptic plasticity in proestrus rats. Brain research, 703,
26-30.
Weber, M., & Mapstone, M. 2009. Memory complaints and memory performance in the
menopausal transition. Menopause, 16, 694-700.
Weber, M., Mapstone, M., Staskiewicz, J., & Maki, P. M. 2012. Reconciling subjective
memory complaints with objective memory performance in the menopausal
transition. Menopause, 19, 735.
Weber, M. T., Rubin, L. H., & Maki, P. M. 2013. Cognition in perimenopause: the effect of
transition stage. Menopause, 20.
Wender, M. C., Pompei, L. M & Fernandes, C. E. 2014. Consenso brasileiro de terapêutica
hormonal da menopausa. Associação Brasileira de Climatério, São Paulo: Leitura Médica.
Wetherell, J. L., Reynolds, C. A., Gatz, M., & Pedersen, N. L. 2002. Anxiety, cognitive
performance, and cognitive decline in normal aging. The Journals of Gerontology Series B:
Psychological Sciences and Social Sciences, 57, 246-255.
Williams, C. L. & Meck, W. H. 1991. The organizational effects of gonadal steroids on
sexually dimorphic spatial ability. Psychoneuroendocrinology, 16, 155-176.
Wise, P. M., Dubal, D. B., Wilson, M. E., Rau, S. W., Böttner, M. & Rosewell, K. L.
2001. Estradiol is a protective factor in the adult and aging brain: understanding of
mechanisms derived from in vivo and in vitro studies. Brain Research Reviews, 37, 313-319.
Whitten, P. L., Brockman D. K. & Stavisky R. C. 1998. Recent Advances in noninvasive
techniques to monitor hormone-behavior interactions. Yearbook of Physical Anthropology,
41, 1-23.
Woolley, C. S., & McEwen, B. S. 1992. Estradiol mediates fluctuation in hippocampal
synapse density during the estrous cycle in the adult rat. Journal of Neuroscience, 12, 2549-
2554.
Xu, M., Bèlanger, L., Ivers, H., Guay, B., Zhang, J. & Morin, C. M. 2011. Comparison of
subjective and objective sleep quality in menopausal and non-menopausal women with
insomnia. Sleep Medicine, 12, 65–69.
73
Yaffe, K., Blackwell, T., Whitmer, R. A., Krueger, K., & Barrett-Connor, E. 2006.
Glycosylated hemoglobin level and development of mild cognitive impairment or dementia in
older women. The journal of nutrition, health & aging, 10, 293.
Yaffe, K., Grady, D., Pressman, A. & Cummings, S. 1998. Serum estrogen levels,
cognitive performance, and risk of cognitive decline in older community women. Journal of
the American Geriatrics Society, 46, 816-821.
Yaffe, K., Kanaya, A., Lindquist, K., Simonsick, E. M., Harris, T., Shorr, R. I.,
Tylavsky, F. A. & Newman, A. B. 2004. The metabolic syndrome, inflammation, and risk of
cognitive decline. Jama, 292, 2237-2242.
Young, T., Rabago, D., Zgiersk, A. & Laurel, F. 2003. Objective and subjective sleep
quality in premenopausal, perimenopausal, and postmenopausal women in the Wisconsin
Sleep Cohort Study. Sleep, 26, 667-672.
74
ANEXOS
75
Anexo 01. Escala de Memória Wechsler – subteste de Memória Lógica
História de Maria da Conceição
ML 01 Imediata Tardia
1.MARIA
2.DA CONCEIÇÃO,
3.DO SERTÃO
4.DO CEARÁ,
5.TRABALHA
6.COMO LAVADEIRA
7.PARA O PREFEITO
8.DA CIDADE.
9.NUMA MANHÃ,
10.ENCONTROU,
11.NO BOLSO
12.DE UMA CALÇA SUJA,
13.UMA CAIXINHA BONITA
14.CONTENDO UM ANEL
14.DE OURO
16.E UMA NOTA FISCAL
17.NO VALOR DE 2.000 REAIS
18.A JOIA
19.ESCAPOU DE SUAS MÃOS
20.E CAIU NO RALO.
21.ELA PEGOU UM GALHO
22.DE ÁRVORE
223.PARA TENTAR FISGAR O ANEL.
24.DEPOIS DE 30 MINUTOS
25.FINALMENTE CONSEGUIU RECUPERÁ-LO.
76
História de Suzana Borges
ML 02 Imediata Tardia
1.SUZANA
2.BORGES
3.DA PERIFERIA
4.DE SALVADOR,
5.ESTUDANTE
6.DE DIREITO
7.NA UNIVERSIDADE
8.FEDERAL,
9.RECLAMOU
10.NO ESCRITÓRIO
11.DA DIRETORIA
12.QUE TINHA SUMIDO,
13.DE CIMA DE SUA MESA,
14.NA TARDE ANTERIOR,
15.OS LIVROS
16.QUE ELA TIHA COMPRADO
17.ELA DISSE QUE IA TER 3
18.PROVAS,
19.QUE AINDA NÃO TINHA ESTUDADO,
20.E QUE OS EXAMES ACONTECERIAM
21.DALI A DOIS DIAS.
22.A DIRETORA
23.PREOCUPADA COM A SITUAÇÃO DA MENINA
24.EMPRESTOU OS LIVROS
25.PARA ELA
77
Anexo 02.Questionário subjetivo de memória
Questionário de Memória (QMPR)
Esse é um questionário sobre problemas de memória que ocorrem com todos de tempos em tempos. Por favor
avalie no questionário a seguir a frequência com que cada uma das frases ocorre com você usando a escala de 1 a
5 indicada abaixo:
ESCALA: 1. Nunca; 2. Raramente; 3. Às vezes; 4. Frequentemente; 5. Muito frequentemente.
No Problemas Resposta
1 Você decide fazer alguma coisa daqui a alguns minutos e depois esquece de fazê-la?
2 Você não reconhece um local que visitou anteriormente?
3 Você esquece de fazer alguma coisa que deveria fazer daqui a alguns minutos mesmo
que esteja à sua frente, como tomar uma pílula ou apagar o fogo?
4 Você esquece coisas que lhe foram ditas alguns minutos atrás?
5 Você esquece compromissos se não for lembrado por alguém ou por algo como um
calendário ou uma agenda?
6 Você não reconhece um personagem no rádio ou na TV de uma cena para outra?
7 Você esquece de comprar alguma coisa que planejou comprar, como um presente,
mesmo que veja a loja?
8 Você não lembra de coisas que aconteceram nos últimos dias?
9 Você repete a mesma história para a mesma pessoa em diferentes ocasiões?
10 Você pretende levar alguma coisa com você antes de sair de um aposento ou de casa,
mas minutos depois esquece de pegá-la, mesmo que a coisa esteja na sua frente?
11 Você perde coisas que acabou de deixar em algum lugar, como uma revista ou seus
óculos?
12 Se alguém pede para dar um recado ou alguma coisa para outra pessoa, você esquece de
fazê-lo?
13 Você olha para coisas sem perceber que já as viu momentos antes?
14 Se você tentasse entrar em contato com um amigo ou parente que não estava em casa,
você esqueceria de tentar novamente mais tarde?
15 Você esquece o que viu na TV no dia anterior?
16 Você esquece de contar alguma coisa que pretendia contar para alguém alguns minutos
antes?
78
Anexo 03. Inventário de Depressão de Beck
INVENTÁRIO DE DEPRESSÃO DE BECK (IDB)
Neste questionário há grupos de frases que se referem a estados de espirito. Leia cuidadosamente cada grupo e
escolha a frase (ou frases) que melhor descreve a forma como sente presentemente. Por favor faça um círculo no numero que
se encontra no início da(s) frase(s) que escolheu. Certifique-se de que leu todas as frases de cada grupo antes de fazer a sua
escolha.
01. Não me sinto triste.
02. Sinto-me triste.
03. Ando sempre triste e não consigo evitá-lo.
04. Ando tão triste ou infeliz que não consigo suportar mais isto.
05. Não me sinto particularmente desencorajado(a) em relação ao futuro.
06. Sinto-me desencorajado(a) em relação ao futuro.
07. Sinto que não tenho nada a esperar do futuro.
08. Não tenho qualquer esperança no futuro e sinto que a minha situação não pode melhorar.
09. Não me sinto um(a) falhado(a).
10. Sinto que tive mais fracassos que a maioria das pessoas.
11. Quando olho para a minha vida passada, tudo o que vejo é uma quantidade de falhanços.
12. Sinto que sou uma pessoa completamente falhada.
13. Sinto-me tão satisfeito(a) com as coisas como anteriormente.
14. Não me sinto satisfeito(a) com as coisas que anteriormente me satisfaziam.
15. Não me consigo sentir realmente satisfeito(a) com nada.
16. Sinto-me descontente e aborrecido(a) com tudo.
17. Não me sinto culpado(a) de nada em particular.
18. Sinto-me culpado(a) uma grande parte das vezes.
19. Sinto-me bastante culpado(a) a maior parte das vezes.
20. Sinto-me sempre culpado.
21. Não sinto que esteja a ser vítima de algum castigo.
22. Sinto que posso vir a ser castigado(a).
23. Espero vir a ser castigado(a).
24. Sinto que estou a ser castigado(a).
25. Não me sinto desiludido(a) comigo.
26. Estou desiludido(a) comigo mesmo(a).
27. Estou desgostoso(a) comigo mesmo(a).
28. Odeio-me.
29. Não sinto que seja pior do que qualquer outra pessoa.
30. Critico-me a mim mesmo(a) pelas minhas fraquezas ou erros.
31. Estou constantemente a culpar-me pelas minhas faltas.
32. Acuso-me de todo o mal que acontece.
33. Não penso suicidar-me.
34. Tenho idéias de pôr termo à vida, mas não consigo concretizá-las.
35. Gostaria de pôr termo à vida.
36. Gostaria de pôr termo à vida se tivesse oportunidade.
37. Não choro mais do que é habitual.
38. Choro mais, agora, do que era costume.
39. Passo o tempo a chorar.
40. Costumava ser capaz de chorar, mas agora não consigo chorar mesmo
quando me apetece. (cont.)
41. Não ando mais irritado(a) do que é costume.
42. Fico aborrecido(a) ou irritado(a) mais fácilmente do que era costume.
43. Sinto-me constantemente irritado(a).
44. Não fico irritado(a) com o que anteriormente me irritava.
79
45. Não perdi o interesse pelas outras pessoas.
46. Interesso-me menos pelas pessoas do que era costume.
47. Perdi quase todo o interesse pelas outras pessoas.
48. Perdi todo o interesse pelas outras pessoas.
49. Sou capaz de tomar decisões tão bem com anteriormente.
50. Evito tomar tantas decisões como fazia anteriormente.
51. Agora tenho muito mais dificuldade em tomar decisões do que tinha anteriormente.
52. Sinto-me completamente incapaz de tomar qualquer decisão.
53. Acho que o meu aspecto é o do costume.
54. Preocupo-me por poder parecer velho(a) ou pouco atraente.
55. Sinto que há constantes mudanças no meu aspecto que me tornam pouco atraente.
56. Acho que tenho um aspecto horrível (desagradável).
57. Sou capaz de trabalhar tão bem como é costume.
58. Agora necessito de um esforço maior do que anteriormente para começar a fazer qualquer coisa.
59. Tenho que fazer um grande esforço para fazer qualquer coisa.
60. Não consigo fazer nenhum trabalho.
61. Consigo dormir tão bem como é habitual.
62. Não durmo tão bem como costumava.
63. Acordo 1 ou 2 horas mais cedo do que era costume e custa-me voltar a adormecer
64. Acordo muitas horas antes do que era costume e não consigo tornar a adormecer.
65. Não me sinto mais cabsado(a) do que é habitual.
66. Fico cansado(a) com mais facilidade do que dantes.
67. Fico cansado(a) quando faço seja o que for.
68. Sinto-me demasiado cansado(a) para fazer seja o que for.
69. O meu apetite é o mesmo de sempre.
7o. Meu apetite não é tão bom como costumava ser.
71. O meu apetite piorou muito, ultimamente.
72. Não tenho apetite absolutamente nenhum.
73. Não tenho perdido peso, ultimamente.
74. Perdi mais de 2.5 kg de peso.
75. Perdi mais de 5 kg de peso.
76. Perdi mais de 7.5 kg de peso.
77. Não me tenho preocupado(a) com a minha saúde mais do que é habitual.
78. Estou preocupado(a) com problemas de saúde tais como dores, problemas de estomago ou prisão de ventre.
79. Estou tão preocupado(a) com os meus problemas de saúde que me é difícil pensar noutra coisa.
80. Estou tão preocupado(a) c\ os meus problemas de saúde que não consigo pensar absolutamente em mais nada.
81. Não notei qualquer mudança recente no meu interesse pela vida sexual.
82. Estou menos interessado(a) pela vida sexual do que anteriormente.
83. Estou muito menos interessaodo(a) pela vida sexual, agora.
84. Perdi completamente o interesse pela vida sexual.
Qualifica-se somando somente as respostas, a forma de classificar a pontuação é a seguinte:
0 a 12 pontos: pessoa sem depressão clínica
13 a 20: sintomas depressivos leves
21 a 30: depressão moderada
31 ou mais: depressão severa.
80
Anexo 04. Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE)
INVENTÁRIO DE ANSIEDADE TRAÇO-ESTADO – IDATE
Nome: ___________________________________________________Data: ______
PARTE I
Leia cada pergunta e faça um círculo ao redor do número à direita da afirmação que melhor indicar como você se
sente agora, neste momento.
Não gaste muito tempo numa única afirmação, mas tente dar uma resposta que mais se aproxime de como você se
sente neste momento.
AVALIAÇÃO
Muitíssimo ......................... 4 Um pouco ............................. 2
Bastante ............................. 3 Absolutamente não ............... 1
1. Sinto-me calmo(a) ....................................................................................... 1 2 3 4
2. Sinto-me seguro(a) ...................................................................................... 1 2 3 4
3. Estou tenso(a) .............................................................................................. 1 2 3 4
4. Estou arrependido(a) ................................................................................... 1 2 3 4
5. Sinto-me à vontade ...................................................................................... 1 2 3 4
6. Sinto-me perturbado(a) ............................................................................... 1 2 3 4
7. Estou preocupado(a) com possíveis infortúnios .......................................... 1 2 3 4
8. Sinto-me descansado(a) ............................................................................... 1 2 3 4
9. Sinto-me ansioso(a) ..................................................................................... 1 2 3 4
10. Sinto-me "em casa" ................................................................................... 1 2 3 4
11. Sinto-me confiante .................................................................................... 1 2 3 4
12. Sinto-me nervoso(a) .................................................................................. 1 2 3 4
13. Estou agitado(a) ........................................................................................ 1 2 3 4
14. Sinto-me uma pilha de nervos ................................................................... 1 2 3 4
15. estou descontraído(a) ................................................................................. 1 2 3 4
16. Sinto-me satisfeito(a) ................................................................................ 1 2 3 4
17. Estou preocupado(a) .................................................................................. 1 2 3 4
18. Sinto-me superexitado(a) e confuso(a) ...................................................... 1 2 3 4
19. Sinto-me alegre ......................................................................................... 1 2 3 4
20. Sinto-me bem ............................................................................................ 1 2 3 4
81
PARTE II
Leia cada pergunta e faça um círculo em redor do número à direita que melhor indicar como você geralmente se
sente.
Não gaste muito tempo numa única afirmação, mas tente dar a resposta que mais se aproximar de como você se sente
geralmente.
AVALIAÇÃO
Quase sempre .................... 4 Às vezes ................................ 2
Frequentemente ................. 3 Quase nunca ......................... 1
1. Sinto-me bem ............................................................................................................................. 1 2 3 4
2. Canso-me facilmente .................................................................................................................. 1 2 3 4
3. Tenho vontade de chorar ............................................................................................................ 1 2 3 4
4. Gostaria de poder ser tão feliz quanto os outros parecem ser ..................................................... 1 2 3 4
5. Perco oportunidades porque não consigo tomar decisões rapidamente ...................................... 1 2 3 4
6. Sinto-me descansado(a) ............................................................................................................. 1 2 3 4
7. Sou calmo(a), ponderado(a) e senhor(a) de mim mesmo ........................................................... 1 2 3 4
8. Sinto que as dificuldades estão se acumulando de tal forma que não
as consigo resolver ......................................................................................................................... 1 2 3 4
9. Preocupo-me demais com coisas sem importância .................................................................... 1 2 3 4
10. Sou feliz ................................................................................................................................... 1 2 3 4
11. Deixo-me afetar muito pelas coisas .......................................................................................... 1 2 3 4
12. Não tenho muita confiança em mim mesmo(a) ........................................................................ 1 2 3 4
13. Sinto-me seguro(a) ................................................................................................................... 1 2 3 4
14. Evito ter que enfrentar crises ou problemas ............................................................................. 1 2 3 4
15. Sinto-me deprimido(a) ............................................................................................................. 1 2 3 4
16. Estou satisfeito(a) ..................................................................................................................... 1 2 3 4
17. Às vezes, idéias sem importância me entram na cabeça e ficam me
preocupando ................................................................................................................................... 1 2 3 4
18. Levo os desapontamentos tão a sério que não consigo tirá-los da cabeça ................................ 1 2 3 4
19. Sou uma pessoa estável ............................................................................................................ 1 2 3 4
20. Fico tenso(a) e perturbado(a) quando penso em meus problemas
do momento ................................................................................................................................... 1 2 3 4
82
Anexo 05. Índice de qualidade de sono de Pittsburgh
Questionário “ÍNDICE DE QUALIDADE DO SONO DE PITTSBURGH” – IQSP
Nome: Sexo: M F Idade _____
Data da entrevista ____/_____/_________
Instruções:
As questões a seguir são referentes aos hábitos de sono apenas durante o mês passado. Suas respostas devem
indicar o mais corretamente possível o que aconteceu na maioria dos dias e noites do mês passado. Por favor,
responda a todas as questões.
1.Durante o mês passado, à que horas você foi deitar à noite na maioria das vezes?
HORÁRIO DE DEITAR: ________
2.Durante o mês passado, quanto tempo (em minuto)
você demorou para pegar no sono, na maioria das
vezes?
QUANTOS MINUTOS DEMOROU PARA PEGAR
NO SONO: __________
3.Durante o mês passado, a que horas você acordou
de manhã, na maioria das vezes?
HORÁRIO DE ACORDAR:__________
4.Durante o mês passado, quantas horas de sono por
noite você dormiu?(pode ser diferente do número de
horas que você ficou na cama)
HORAS DE SONO POR NOITE: _________
Para cada uma das questões seguinte escolha uma
única resposta, que você ache mais correta. Por
favor, responda a todas as questões.
5.Durante o mês passado, quantas vezes você teve
problemas para dormir por causa de:
a) Demorar mais de 30 minutos para pegar no sono
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
b) Acordar no meio da noite ou de manhã muito cedo
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
c) Levantar-se para ir ao banheiro
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
d) Ter dificuldade para respirar
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
e) Tossir ou roncar muito alto
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
f) Sentir muito frio
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
g) Sentir muito calor
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
h)Ter sonhos ruins ou pesadelos
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
i) Sentir dores
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
k)Outra razão, por favor, descreva:______________
Quantas vezes você teve problemas para dormir por
esta razão durante o mês passado?
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
6.Durante o mês passado, como você classificaria a
qualidade do seu sono?
( )Muito boa
( )ruim
( )Boa
( )muito ruim
7.Durante o mês passado, você tomou algum remédio
para dormir, receitado pelo médico, ou indicado por
outra pessoa (farmacêutico, amigo, familiar) ou
mesmo por sua conta?
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
Qual(is)?
8.Durante o mês passado, se você teve problemas
para ficar acordado enquanto estava dirigindo,
83
fazendo suas refeições ou participando de qualquer
outra atividade social, quantas vezes isso aconteceu?
( )nenhuma vez
( )menos de uma vez por semana
( )uma ou duas vezes por semana
( )três vezes por semana ou mais
9.Durante o mês passado, você sentiu indisposição ou
falta de entusiasmo para realizar suas atividades
diárias?
( )Nenhuma indisposição nem falta de entusiasmo
( )indisposição e falta de entusiasmo pequenas
( )Indisposição e falta de entusiasmo moderadas
( ) muita indisposição e falta de entusiasmo
Comentários do entrevistado (se houver)
Você cochila?
( ) Não
( ) Sim
Comentário do entrevistado (se houver)
Caso Sim –Você cochila intencionalmente, ou seja,
pôr que quer?
( ) Não
( ) Sim
Comentários do entrevistado (se houver)
Para você, cochilar é
( )Um prazer
( )Uma necessidade
( )Outro – qual?
Comentários do entrevistado (se houver).
84
Anexo 06. Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa
85
86
87
88
89