introdução às doenças...

Introdução às Doenças Onco-hematológicas

Juliane Musacchio MD, PhD

Gerente de Hematologia do Grupo COI

Leucemias Agudas

Introdução – Leucemias Agudas

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): neoplasia mais comum em crianças

• Leucemia mielóide aguda (LMA): mais comum em adultos

• Fatores ambientais e genéticos

• > 20-30% de blastos no sangue periférico ou medula óssea

• Anemia, sangramento e risco de infecção

Apresentação clínica

• Palidez cutânea - mucosa, cansaço, fraqueza, astenia, dispnéia

e descompensação cardíaca

• Epistaxe, gengivorragia, petéquias, equimoses e menorragia

• Infecções de graus variáveis

• Febre, sudorese e emagrecimento

• Dor óssea, desconforto em esterno, poliartrite migratória

• Linfadenomegalia, hepatoesplenomegalia

• Sarcoma granulocítico

• Envolvimento do SNC

Manifestações clínicas

Hipertrofia gengival Petéquias

Alterações laboratoriais

• Hemograma com pancitopenia e blastos

• Coagulograma

• Aspirado de medula óssea – Citoquímica: Sudan black, peroxidase e PAS

– Imunofenotipagem

– Citogenética

– “Dry tap”

• Biópsia de medula óssea

Sangue periférico

Blastos Mielóides Bastonetes de Auer

Blastos Linfóides

Aspirado de medula óssea

LMA M6

LMA M1 LMA M4

LMA M0 ou LLA

LMA M2

LMA M4Eo

LMA M7

LMA M5

Eritroblasto megablastóide

promegacariócito

promonócitos

monoblastos


LMA M3 – associação com CIVD (coagulação intravascular disseminada)

Biópsia de medula óssea

Infiltrado monomórfico de toda a medula óssea

Classificação das LMA

Imunofenotipagem

• LLA-B: CD10, CD19, CD20, CD22, CD79a

• LLA-T: CD2, CD3, CD4, CD7

• LMA: CD13, CD14, CD33, CD34

Citogenética

• LLA-B: hiperploidia (bom prognóstico), t (9;22)

• LLA-T: translocações envolvendo o loci do cromossomo 14

• LMA: t (8;21), inv 16, t (15;17) – bom prognóstico

• LMA secundária de SMD: del 5, del 7 e trissomia 8

• Crise blástica da LMC: t (9;22)

Tratamento

• Colocação de cateter semi ou totalmente implantável

• Quimioterapia como 1ª linha de tratamento

– LLA: HyperCVAD ou BFM

Ciclos 1, 3, 5 e 7: ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, adriblastina e dexametasona

Ciclos 2, 4, 6 e 8: citarabina e metotrexate com resgate com ácido folínico

– LMA (não M3): 7+3 (citarabina e daunorrubicina) • 7 + 7 + 3 (etoposide) para LMA M4 e M5

• 7 + 3 + tioguanina

– LMA M3: idarrubicina + ATRA (Vesanoide)

Tratamento

• Transplante autólogo de medula óssea: consolidação para LMA

• Transplante alogênico de medula óssea: recidiva

Tratamento de suporte

• Hemotransfusão

– CH com filtro para remoção de leucócitos conforme sintomatologia

– CP com filtro para remoção de leucócitos

• <50.000 com sangramento

• <20.000 com febre

• <10.000

– PFC e crioprecipitado

• LMA M3

• Neutropenia febril

– Coleta de culturas

– Antibioticoterapia (cefepime / vancomicina/metronidazol)

– Antifúngico (anfotericina B)

– Indicação de granulokine

Leucemias Crônicas

Leucemia Mielóide Crônica

• Doença Mieloproliferativa

– Policitemia vera

– LMC

– Trombocitemia essencial

– Mielofibrose com metaplasia agnogênica

• Alteração citogenética: cromossomo Philadelphia t (9;22), bcr-abl

• Hemograma com leucocitose

• USG abdominal com esplenomegalia

Sangue Periférico

Basófilos e neutrófilos jovens

Biópsia de Medula Óssea

Hiperplasia medular com presença de células mielóides jovens

Citogenética

Cariótipo FISH para bcr-abl

Classificação

• LMC crônica

• LMC acelerada

• Crise blástica

Tratamento

• Glivec (mesilato de imatinibe)

• Dasatinibe e nilotinibe: resistência ao Glivec

• Transplante alogênico de medula óssea

Seguimento do tratamento

• Hemograma mensal

• RT-PCR para bcr-abl trimestral

• Citogenética anual

• Estudo molecular se refratariedade ao Glivec

• Risco: crise blástica

Leucemia Linfocítica Crônica

• Leucemia mais comum no Ocidente

• Frequentemente em idosos

• História familiar

• Linfocitose (>5.000 / mm3)

• Linfadenomegalias

• Hepatoesplenomegalia

• Anemia e trombocitopenia

• Síndrome de Richter

Sangue periférico

Linfócitos pequenos e maduros com manchas de Grumprecht

Alterações laboratoriais

• Hemograma: anemia e trombocitopenia

• Hipogamaglobulinemia

• Pico policlonal ou monoclonal

• Aumento de LDH e beta 2 microglobulina

• Imunofenotipagem: CD5, CD10, CD19, CD20 e CD23

Estadiamento de RAI

• Sobrevida:

– Estádio 0: 150 meses

– Estádio I: 101 meses

– Estádio II: 71 meses

– Estádio III e IV: 19 meses

Tratamento

• Watch and wait

• Clorambucil e prednisona

• Esquema COP (ciclofosfamida, oncovin e PDN)

• FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe)

• Alentuzumabe

• Ofatumumabe

Linfomas

Introdução - Linfomas

• 5% de todos os tipos de câncer

• Incidência nos EUA: 56.200 casos por ano

• Casos esporádicos

• Causas inerentes x causas ambientais

• Associação com vírus: EBV, HTLV-1 e HCV

• Etiologia

- Imunossupressão: transplante, doenças autoimunes

- Infecção: virais (HIV), H. pylori, B. burgdorferi

- Fatores ambientais: pesticidas, dieta, cabelo

Introdução - Linfomas

• Apresentação clínica: 2/3 linfonodopatias, doença extranodal (pele, osso e TGI) e sintomas B.

• Exame físico: cadeias linfonodais e anel de Waldeyer,

hepatoesplenomegalia, derrames viscerais.

• Exames laboratoriais: hemograma, bioquímica, LDH, beta-2 microglobulina, eletroforese de proteínas e sorologias.

• Diagnóstico: biópsia de linfonodo, MO e fígado. Punção lombar

nos LNH agressivos.

• Estadiamento de Ann Arbor: TC, cintigrafia e PET scan

Classificação dos linfomas malignos

Linfoma Difuso de Grandes Células B

• 40% de todos os linfomas

• Imunofenotipagem: CD19, CD20, CD22 e CD45. Podem ser expressos: CD5, CD10, BCL2 e BCL6.

• IPI: idade, PS, LDH, estádio e doença extranodal

• Imuno-quimioterapia:

• R-CHOP rituximabe 375mg/m2 no D1

ciclofosfamida 750 mg/m2 no D1

h-doxorrubicina 50 mg/m2 no D1

oncovin 1,4 mg/m2 no D1

prednisona 40 mg/m2 nos D2-D6


• Outros esquemas equivalentes ao CHOP: m-BACOD, MACOP-B e ProMACE-CytaBOM

• Doença localizada e não-bulky: 3 ciclos de R-CHOP + RT IF

• Esquema EPOCH: sem estudo randomizado com CHOP

• A partir de 2002: estudo do GELA com rituximabe em pacientes com LNH DGCB entre 60-80 anos

• Rituximabe 375 mg/m2 no D1


• Esquemas de resgate: • ICE (a cada 21 dias) Carboplatina AUC 5 IV no D2 Ifosfamida 5 g/m2 IV contínuo no D2 com Mesna Etoposide 100 mg/m2 IV nos D1-D3 • DHAP (a cada 21 dias) cisplatina 100 mg/m2 IV 24 h no D1 ara-C 2g/m2 IV 12/12 h no D2 dexametasona 40 mg IV nos D1-D4 • ESHAP (a cada 21 dias) Etoposide 60 mg/m2 IV nos D1-D4 Metilprednisolona 500 mg/m2 IV nos D1-D4 Cisplatina 25 g/m2 IV nos D1-D4 Ara-C 2 g/m2 IV no D5

Linfoma Folicular

• 35 % dos LNH

• Mistura de centrocitos e centroblastos

• Há 3 tipos: grau I, grau II (indolentes) e grau III (agressivo)

• Imunofenotipagem: CD19, CD29 e CD22. Podem expressar: CD10 e BCL2.

• FLIPI: idade, sintomas B, PS, doença bulky, número de sítios nodais, LDH, nível de hemoglobina, e transformação histológica.

• Tratamento dos graus I e II

• Localizado: RT; disseminado: R-COP

• Recaída ou refratariedade: Rituximabe 375 mg/m2 semanalmente (4 doses)

• R-CHOP?

• Recaída: Fludarabina 25 mg/m2 por 5 dias a cada 28 dias (4 doses)

• Recaida ou transformação: Zevalin (ítrio) e tositumomabe (iodo)

• Tratamento do grau III = tratamento do LNHDGCB

Linfoma de Burkitt

• < 5% de todos os LNH em adultos

• Histopatologia: aspecto de “céu estrelado”

• Imunofenotipagem: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 e CD43.

• Três tipos: endêmico, esporádico e associado ao HIV

• Muito agressivo

• Hyper CVAD: ciclofosfamida, vincristina, adriblastina, dexametasona / metotrexate, ara-c, metilprednisolona

• CODOX-M / IVAC

Ciclofosfamida 800 mg/m2 nos D1 e D2

Oncovin 1,4 mg/m2 no D1

Doxorrubicina 50 mg/m2 no D1

Metotrexate 3,5 g IV no D10

Ifosfamida 1,5 g/m2 nos D1-D5 com Mesna

Ara-C 2 g/m2 12/12 h nos D2 e D3

Etoposide 50 mg/m2 nos D1-D5

• Quimioterapia intratecal com MADIT

Linfoma Linfoblástico

• Imunofenotipagem: TdT, CD1a, CD2, CD3, CD7, CD4 e CD8.

• Mais comum em homens jovens

• Frequentemente massa mediastinal e 25% infiltração MO

• Tratamento semelhante a LLA

• Esquema Hyper CVAD

• Esquema G-MALL

• Esquema BFM

Adapted from: Hoelzer et al. Improved

outcome in adult B-cell acute

lymphoblastic leukemia, Blood 1996,

87:495-508.

Linfoma em HIV

• CHOP + G-CSF • CHOP 50% • EPOCH Etoposide 50 mg/m2/dia por 96 horas infusão contínua Doxorrubicina 10 mg/m2/dia por 96 horas infusão contínua Vincristina 0,4 mg/m2/dia por 96 horas infusão contínua

Ciclofosfamida 375 mg/m2 se CD4+>100 no D5 in bolus Ciclofosfamida 187 mg/m2 se CD4+<100 no D5 in bolus

Prednisona 60 mg/m2 no D1-D5

Granulokine 5 mcg/kg/dia até contagem de neutrófilos >5.000 Ciclo a cada 21 dias

Linfomas de baixo grau

• Linfoma da zona marginal nodal

• Linfoma da zona marginal extranodal (MALT): associado ao H. pylori

• Linfoma esplênico

• Linfoma da zona do manto

• Linfoma linfoplasmocítico

• Linfoma linfocítico / LLC-B

• Tratamento:

• Medicações orais - busulfan

• COP x Fludarabina x Rituximabe

Linfoma de células T e NK

• Leucemia e linfoma de células T do adulto (ATLL): associado ao HTLV-1 (5% e latência pode durar 30 anos)

Tratamento: interferon e zidovudina

• Linfoma T periférico

Imunofenotipagem: CD3 e CD5

• Linfoma difuso de grandes células anaplásico (Ki-1)

• Linfoma intestinal

• Linfoma cutâneo

Tratamento: esquema CHOP

• Linfoma de células NK nasal

Imunofenotipagem: CD2 e CD56

Tratamento: CHOP + RT

Linfoma de Hodgkin

• Introdução

• Apresentação clínica

• Classificação: predomínio linfocítico, esclerose nodular, celularidade mista e depleção linfocítica

• Estadiamento da Ann Arbor

• Prognóstico: IPS

• Tratamento: esquema ABVD Adriblastina 25 mg/m2 Bleomicina 10 mg/m2 Vinblastina 6 mg/m2 Dacarbazina 375 mg/m2 • Radioterapia • MOPP/ABV x ABVD Nitrogênio mustarda 6mg/m2 IV D1 Vincristina 2 mg IV no D1 Procarbazina 100 mg/m2 VO D1-D7 Prednisona 40 mg/m2 V) no D1-D14 Doxorrubicina 35 mg/m2 IV no D8 Bleomicina 10 mg/m2 IV no D8 Vinblastina 6 mg/m2 IV no D8

Linfoma de Hodgkin

• Doença avançada: BEACOPP e Stanford V Bleomicina 10 mg/m2 IV no D8 Etoposide 100 mg/m2 IV nos D1-D3 Doxorrubicina 25 mg/m2 IV no D1 Ciclofosfamida 650 mg/m2 IV no D1 Vincristina 2 mg IV no D8 Procarbazina 100 mg/m2 VO D1-D7 Prednisona 40 mg/m2 VO nos D1-D14

• Recaída: Esquema ICE / Ifosfamida + Vinorelbine (a cada 21 dias) / Gemzar+Cisplatina

• Dexa-BEAM Dexametasona 24 mg VO nos D1-D10 BCNU 60 mg/m2 IV no D2 Melfalan 20 mg/m2 IV no D3 Etoposide 200 mg/m2 12/ 12 h IV nos D4-D7 Ara-C 100 mg/m2 12/12 h IV nos D4-D7

Linfoma de Hodgkin

Mieloma Múltiplo

• 1% de todas as neoplasias

• 10% das neoplasias hematológicas

• Mais comum em idosos, negros, homens

• História familiar

• Proliferação neoplásica de plasmócitos

• Sinais e sintomas diversos: – Dor óssea com presença de lesões líticas

– Aumento do nível de proteínas ou pico monoclonal

– Hipercalcemia

– Anemia inexplicada

– Insuficiência renal

Linfoma de Hodgkin

Manifestações clínicas

• Anemia normo/normo (73% ao diagnóstico) – Infiltração da medula óssea, lesão renal e hemodiluição

• Dor óssea (58%) – Piora com o movimento, diminuição da altura

• Creatinina elevada (42%) – Multicausal, principalmente nefropatia e hipercalcemia

• Fadiga e fraqueza (38%)

• Hipercalcemia (28%)

• Alteração neurológica – Síndrome de compressão medular

– Neuropatia periférica

• Emagrecimento (24%)

Manifestações laboratoriais

• Pico monoclonal no soro ou na urina coletada nas 24 h

• Proteinúria de Bence Jones (16%)

• MM não-secretor (3%)

Eletroforese de proteínas Imunofixação

Sangue periférico

Formação de Rouleaux

Aumento de VHS (>100 mm/1a hora)

Sangue periférico normal

Rouleaux

Plasmablasto

Aspirado de Medula Óssea

>10% de plasmócitos

Plasmócito flamejante - IgA

Aspirado de Medula Óssea

• Imunofenotipagem – CD 38, CD 138, CD79a

• Citogenética – T (4;14), t(14;16), del 17: pior prognóstico

– Del 13: prognóstico intermediário

• FISH

• Biópsia de medula óssea

Aspectos radiológicos

Lesão em “saca-bocado”

Inventário Ósseo

TC, RMN e PET scan

Critérios diagnósticos

Br J Haematol 2003;121:749 Leukemia 2001;15:1274

Diagnóstico diferencial

• Macroglobulinemia de Waldestrom – Linfadenomegalia, esplenomegalia e síndrome de hiperviscosidade

• Plasmocitoma solitário – Aspirado de MO normal, ausência de lesões líticas, anemia e IR

• Amiloidose primária

• Síndrome POEMS – Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, pico monoclonal e

alterações de pele

• Carcinoma metastático

Estadiamento

Estadiamento de Durie Salmon

Beta-2 microglobulina Albumina Estádio I – beta <3,5 e alb >3,5 Estádio II – nenhum dos dois Estádio III – beta > 5,5 Sobrevida Estádio I – 62 meses Estádio II – 44 meses Estaádio III – 29 meses

Tratamento do Mieloma Múltiplo

• Transplante alogênico de medula óssea

• Transplante autólogo de medula óssea – Talidomida e dexametasona

– CVD (ciclofosfamida, velcade e dexametasona)

• Quimioterapia venosa – Melfalan, prednisona e talidomida

– Melfalan, prednisona e Velcade (bortezomibe)

Algoritmo de tratamento

E o mais importante: acreditar!

Obrigada!

Juliane Musacchio

introdução às doenças...

Documents