INTRODUCCION

CRITERIOS BIOQUIMICOS DE MADURACION DEL SISTEMA

NERVIOSO CENTRAL ( SNC ) EN LA ESPECIE HUMANA

JUAN SABATER

Las complejas interrelaciones entre las distintas estructuras cerebrales, asfCO()m las variaciones que desde un punto de vista bioquímico tienen lugar enel cerebro en desarrollo, hacen muy importante su estudio tanto por su interéscientífico en si, como por las consecuencias que sobre los criterios de madura-ción cerebral pueden desprenderse y que, en un futuro, ayuden a entenderbioquímicamente el cerebro del deficiente mental o conocer las bases bic)quí-.micas de las enfermedades degenerativas del SNC.

La mayoría de investigaciones sobre la ontogénesis del SNC, se ha rea-lizado en animales de experimentación y concretamente es la rata el animalmá.s estudiado por el hecho de que empieza a mielinizar a partir de los 10 díasde vida y alcanza los valores del animal adulto a los 21 días, de ahí que en unperíodo de 11 días se desarrollan todos los cuadros evolutivos de mielización.Destacan entre otros los trabajos de K. SUZUKI. A. L. PRENSKY. y H. W. MO-SER 2 , J. W. T. DICKERSON y DOBBING H. G. AGRAWALL, J. M. DAVIS y W. A.HIMVVICK 4 , S. M. BAYER y M.0 MURRAY W. C. M.L. CUZNER M. L. y A. N.DAVISON 5 , A. N. DAVISON, M. L. CUZNER, N. L. BANIK y J. OXBERRY 7 , C. GALLIy R. D. CECCONI 8.

Sin embargo se han publicado muy pocos ti abajos sobre la maduracióndel sistema nervioso central en la especie humana. En general, los trabajos.existentes citan valores en el recién nacido, en niños de tres, cuatro añosy del adulto, pero en casi ninguno se ha llevado a cabo un estudio com-pleto empezando por fetos, y siguiendo con prematuros, recién nacidos y lac-tantes con el fin de cubrir el proceso de la mielinización en el hombre deigual forma a como se ha establecido para diversas especies animales. La es-pecie humana empieza a mielinizar a partir del cuarto mes de gestación, y elproceso no se completa basta aproximadamente los dos arios de vida extrau,.terina. Es un amplio período de tiempo que hay que estudiar y a la dificultad'de poder disponer del número suficiente de muestras, que como es lógico hande provenir de necropsias, se suma el que tienen, que cumplir una serie de re-

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quisitos por lo que respecta a la práctica de la necropsia y a la forma de con-servar inmediatamente el cerebro hasta el momento del análisis.

FASES DE LA MADURACIÓN CEREBRAL

Una de las primeras dificultades que surgen cuando se pretende defi-nir las fases de la maduración cerebral, es que las diferentes regiones del SNCno se desarrollan simultáneamente, existiendo además grandes diferencias deuna especie a Otra, por cuyo motivo los datos válidos para un determinadoanimal no son extrapolables al hombre. Sin embargo, la forma como el SNCse desarrolla desde las primeras etapas embrionarias hasta la vida fetal, neo-natal y del adulto son procesos similares de una especie a otra, es decir, entérminos generales en todas las especies animales (mamíferos concretamente)ocurre un proceso similar en su concepto, pero completamente diferente enfunción del tiempo durante el que se desarrolla, ritmo de dicho desarrollo, yvalores cuantitativos del mismo. El nacimiento, que es un punto de referenciaimportante para la mayoría de funciones del ser, no lo es para el SNC, yaque su desarrollo es independiente de este importante acontecimiento y lamaduracción del cerebro sigue su ritmo prescindiendo del momento en el queha tenido lugar el alumbramiento.

Clásicamente la maduración cerebral se ha subdividido en cuatro etapasque no corresponden a tiempos de desarrollo, sino a etapas morfológicas. Estadivisión se ha realizado con la idea de ordenar un poco los conceptos dentrode este campo polifuncional con el fin de disponer de unas bases de compa-ración de datos inter-especies.

ETAPA : Organogénesis y multiplicación neuronal.ETAPA : El momento de máxima actividad ontogénica.II a) Período de crecimiento axonal y dendrítico, multiplicación

glial y desarrollo de la mielinización.II b) Período de que se superpone al anterior, pero en el que do-

mina la cantidad de aquellos procesos, es decir, el períodode máximo incremento de peso del cerebro.

ETAPA III : El cerebro maduro, etapa «estable».ETAPA IV: La regresión senil.De todas ellas, desde un punto de vista bioquímico, nos interesa principal-

mente la etapa II a, y en parte su continuación la etapa II b, dado que todoaquello que influya o altere su normal evolución, puede condicionar cambiosirreversibles en la función cerebral, que podrán repercutir en el normal fun-cionamiento posterior. Es sin duda esta etapa la más interesante desde el con-cepto de «período crítico» del desarrollo, con respecto al futuro mental delindividuo.

Desde un punto de vista morfológico, la etapa II, se caracteriza por elcrecimiento de los axones, el establecimiento de conexiones neuronales, unaextraordinaria multiplicación de células de olig9dendrog1ia y la subsiguienteformación en estas células de las bandas de mielina. Este último procesocondiciona la diferenciación entre materia blanca y materia gris y la despari-ción de la inconsistencia estructural «acuosa» del cerebro embrionario. Estaetapa será por lo tanto la más rica en actividades metabólicas y cambios bio-

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químicos. La transición entre las etapas II y III es gradual y si se expresan deforma gráfica los resultados en ejes de coordenadas con los valores para undeterminado parámetro en ordenadas y el tiempo en abcisas, veremos que engeneral no hay entre las etapas II b y III inflexiones bruscas sino que se pro-duce una línea de pendiente ligera (en más o menos) hasta alcanzar la mesetade los valores del adulto. Con ello queremos hacer hincapié en el hecho deqih.. en un determinad() momento el cerebro puede parecer ya «adulto» porsu peso relativo y estado de organización celular, y por el contrario bioquími-camente —y funcionalmente-- es todavía un cerebro inmaduro sujeto por lotanto a secuelas irreversibles en el caso de alterarse por enfermedad u otrascausas externas (malnutrición, etc).

D IFERENCIAS ENTRE ESPECIES

Como ya hemos comentado anteriormente, aunque la idea de etapas demaduración sea válida para todas las especies animales, cada una tiene suProceso de desarrollo y por lo tanto los criterios bioquímicos de maduraciónde una especie no son superponibles otras. Aunque es un dato que solamenterefleja la aparición de la etapa II b), nos referiremos al cuadro tomado deA. N. DAVISON y J. DOBBING ", en el que se representa de forma gráfica laevolución del aumento de peso en el cerebro en distintas especies animales(fig. 1). En él pueden verse fácilmente las especies que mielinizan antes delnacimiento y siguen la maduración del SNC después del mismo, tales comoel hombre y el cerdo, o casi coincidiendo con el momento del nacimientocomo el perro, o bien nacen ya con su proceso de maduración cerebral alestado del adulto como el cobaya o por el contrario inician su proceso 'demielinización días después del nacimiento, como la rata.

La máxima actividad en el hombre 'corresponde al período comprendidoentre los seis meses de gestación hasta el ario de la vida extrauterina, de ahíla gran importancia que para el futuro desarrollo mental del ser tienen todaslas causas patológicas que de forma directa o indirecta pueden interferir du-rante este período de tiempo en el proceso metabólico de su desarrollo. EsPrecisamente por este motivo que nosotros hemos centrado nuestra investiga-ción a un estudio detallado de todos los cambios, casi nos atreveríamos a decirsemana por semana, que tienen lugar durante este importantísimo períodode la ontogénesis del SNC en la especie humana.

CRITERIOS MORFOLÓGICOS EN DISTINTAS ESPECIES BIOLÓGICASEl desarrollo del sistema nervioso ha sido estudiodo en distintas especies

biológicas por anatómicos e histólogos desde un Punto de vista morfológico.La especie humana ha sido objeto de detallados estudios, desde la aparicicóndel surco neural en el ectodermo del embrión de cuatro semanas hasta elS stema nervioso maduro del adulto. A excepción de las conocidas curvas dedesarrollo ponderal de los distintos órganos neurales, los criterios de madura-ci ón obtenidos son como ya hemos comentado esencialmente de carácter mor-h)lógico. En efecto, en el desarrollo del sistema nervioso ocurren de modoProgresivo diversos fenómenos, de clara expresión morfológica, siendo el másl'.ici lmente observado la mielinización. Otros criterios de obtención más labo-rmsa se han ido introduciendo, así las variaciones en grosor de las distintas

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capas corticales, la concentración celular 2 y la multiplicación de las ramifi-caciones dendríticas ". Más recientemente un criterio de tipo fisiológico, lavelocidad de conducción a nivel del nervio periférico, se ha hecho especial-mente interesante en la clínica del recién nacido prematuro.

MIELINIZACIÓN PRENATAL DURANTE LA VIDA FETAL

La mielinización durante la vida fetal en el humano se extiende de unmodo secuencial ordenado desde el sistema nervioso periférico al central. Lasraíces ventrales mielinizan un poco más tarde. Desde aquí la mielinizaciónprosigue hacia arriba destacándose la del fascículo longitudinal medio y la delos tractos espinocerebelosos ventrales al final del quinto mes; el vestíbuloespinal, el vestibulocerebeloso y el lemnisco lateral (acústico) al final del sextomes; los tractos espinocerebelosos dorsales, las fibras del tracto espinotalá-mico lateral y el cuerpo restiforme en el séptimo mes. Al final del octavo mesla mielinización se extiende a la región stibtalämica (pálido subtalamico, ru-broreticular, tractos tegmentales y las comisuras hipotalamicas anterior y pos-terior) y los tractos espinotalámicos ventral y bulbotalamico en el novenomes".

Recientemente la mielinización ha sido objeto de intensos estudios bio-químicos especialmente dirigidos a elucidar la composición química de la mie-lina. La mayor cantidad de datos provienen de la rata por ser este un animal.en el que la mielinización cómienza en el décimo día de la vida extrauterina.Los resultados indican la progresiva deposición de cerebrósidos, colesterol,esfingomielina, plasmalógenos y proteolipidos, compuestos que posteriormentese ha demostrado que representan gran parte del residuo sólido de la mielina.Con vistas a establecer la evolución de estos procesos de la formación de lamielina, hemos determinado el proceso evolutivo de la aparición en el SNCde cerebrósidos y sulfatidos que son precisamente los principales componentesde la mielina, así como . del colesterol. Asimismo en .ratas se ha sefialado quecon la maduración, la mielira va aumentando su proporción de cerebrásidosdescendiendo la de fosfolípidos, siendo asimismo la determinación de fosfolf-pidos de gran interés por ser precisamente componentes importantes de lasmembranas y como tal hay que considerar a la mielina. En general pareceser que la tasa de acumulación de cerebrósidos va algo retrasada con respectoal colesterol, aunque estos resultados no han sido concordantes de una especieanimal a otra y por lo tanto muy interesantes de definir en la especie humana.

La dosificación de lípidos totales, colesterol, galactolípidos, fosfolípidostotales y la separación cromatográfica (capa fina) de galactolípidos y fosfolí-pidos han sido las técnicas analíticas de elección para establecer bioquímica-mente el proceso de la mielinización.

GANGLIÖSIDOS SUSTRATO LIPiDICO DE LA SINAPSIS

Desde los trabajos de WOLP y los de EiekisEric y col. acerca de la dis-tribución de lípidos en las fracciones subcelulares del cerebro se conoce lalocalización de lípidos en los sinaptosomas y también en la fracción micro-soma!. Estos hechos y los datos obtenidos por WOOLEY 12 mostrando el gan-gliósido como receptor de la serotonina y los de Mc ILWAIN sobre las altera-

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ciones de la excitabilidad eléctrica en cortes de tejidos neurales por efectode la neuraminidasa, sugieren para estos lípidos una función íntimamenterelacionada con el fenómeno de la transmisión nerviosa.

Las fracciones principales de los gangliósidos cerebrales son lípidos com-plejos en cuya molécula se encuentra un grupo propiamente lipídico —cera-mida— y una cadena sacarida que contiene un radical glueosídico, uno o dosradicales galactosídicos, un radical acetilgalactosamínico y uno, dos o tres ra-dicales de ácido acetilneuramínico. La presencia de estos últimos caracterizaa estos lípidos. Las fracciones mayores se denominan mono, di y trisialogan-gliósidos según el número de radicales sialicos que contienen.

LOCALIZACIÓN DE LOS GANGLESSIDOS EN EL ORGANISMO Y SU DISTRIBUCIÓN ENDIFERENTES REGIONES DEL SISTEMA NERVIOSO

Pueden encontrarse por ejemplo en tejido parenquimático esplénico y enel estroma de hematíes 13 , Particularmente en algunas enfermedades puedenacumularse en bazo, hígado y riñón.

Sin embargo se encuentran fundamentalmente en las neuronas, en elsinaptosoma, hasta el punto de que son los lípidos más específicos del sistemanervioso. Esta localización y su posible papel en la transmisión del impulsonervioso, hace que se dirija un interés creciente hacia el metabolismo de losgangliósidos en relación a su posible papel en la actividad neuronal.

Cuantitativamente y en relación a peso seco constituyen aproximadamenteel 2 del cortex cerebral y el 0,4 % de la materia blanca de los seres humanosadultos 2 3 . Esto significa que los gangliósidos constituyen el 6 % de los lípidosde la materia gris y sólo el 0,6 % de los de la materia blanca cerebral. Si bienlos que se atribuyen a la materia blanca es difícil afirmar que procedan de ella,Puesto que el obtener materia blanca (mielina pura) ofrece grandes dificulta-des anatómicas. La presencia de gangliósidos en el axon neuronal vendríaapoyada según SVENNERHOLM 15 por unas determinaciones suyas, en las cualesencuentra que en el cerebro de recién nacidos; la concentración de ganglió-sidos es similar en el cuerpo calloso, pero algo más alta en la capa intermediadel supuesto centro semioval que en la materia gris.

En el cerebro normal los gangliósidos están presentes en una mezcla devarias especies moleculares, lo cual puede ponerse de manifiesto haciendo unaextracción adecuada y luego una cromatografía de columna o de capa fina, ySi bien las variaciones son demasiado sutiles a veces para detectarlas con lainspección visual de la placa, puede determinarse por separado cada ganglió-sido, valorado con un micrométodo cuantitativo su contenido de NANA, y12ediante este dato y la fórmula estructural del gangliósido, calcular la canti-uad del mismo.

En cerebros humanos normales adultos se ha encontrado cierto sorpren-dente grado de diferenciación en la distribución cuantitativa de los distintosgangliósidos, que parece ser lateralmente simétrica y constante de un cerebroa otro 24 . Aunque probablemente es prematuro especular respecto a la correla-ción entre función de un área y composición gangliosídica, las diferencias quese encuentran en el cerebro entre el globus pallidus caudatus y el tálamo, 5u-

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gieren que pueda existir esta relación funcional. Es notable que los ganglió-sidos más polares G1 y G2 y los menos polares G3 y G4 tiendan a cambiarsiempre de grupo, consecuentemente, es posible llamar composición de gan-gliósidos predominantemente polar a la que se asemejan a la del cerebro yno polar a la del tipo que se encuentra en el uncus.

Son de extraordinario interés los trabajos que hablan cl.€ la composicióncerebral de gangliósidos según la edad y por lo tanto según el desarrollo delsistema nervioso. Los trabajos preliminares de Suzum que revelan sutilesanormalidades en las formas adultas de lipidosis, así como variaciones con laedad, en 21 casos con edades comprendidas entre el nacimiento y los 88 arios,sugieren que es muy importante determinar a qué edad ocurre la transiciónde la composición juvenil a la adulta y cómo puede correlacionarse conaspectos específicos del desarrollo del sistema nervioso central. Hasta el mo-mento, parece ser que la transición no está relacionada con la mielinización,en la que están involucrados tantos cambios del metabolismo lipídico, puestoque, si bien la mielinización a la edad de 8 arios ya está completada, la com-posición gangliosídica permanece aún esencialmente infantil. Se supone queeste período de transición se sitúa en la segunda década de vida.

Otro aspecto fundamental del desarrollo es conocer lo que ocurre antesdel nacimiento. SVENNERHOLM encuentra que el cerebro humano fetal tieneuna composición gangliosídica similar a la del cerebro humano adulto. Sebasa en 16 casos de fetos jóvenes, con pesos comprendidos entre los 15 y los360 gramos, obtenidos por cesárea, pero no da datos cuantitativos para losdistintos gangliósidos, basándose solamente en una estimación visual de lascromatografías, aspecto que hemos realizado nosotros.

Los trabajos mediante cromatografía de columna 16 muestran una clarapreponderancia de la fracción G3 en los cerebros de recién nacidos y los deSuzum '' mediante una cromatograffa de capa fina muestran un descenso deG3 y una elevación de G1 y G2 con la edad, permaneciendo en cambio casiconstante la composición en G4.

Estas variaciones según la edad y zona del cerebro indican que cuandlnse estudie una biopsia de un cerebro patológico, debe compararse siemprecon los datos de la zona correspondiente de un cerebro normal de la mismaedad.

Efectivamente, hay un grupo de enfermedades congénitas muy graves,con degeneración del sistema nervioso, además de otras alteraciones, que fina-lizan siempre con la muerte del paciente, que se caracterizan por la acumu-lación masiva de un gangliäsido determinado en el cerebro y a veces tambiénen otros órganos, debido siempre a déficits enzimáticos.

Nosotros hemos realizado el estudio de los gangliósidos separando susdiferentes fracciones por cromatografía de capa fina del gel de sílice, inten-tando cubrir, junto con la obtención de nuestros propios valores para el pe-ríodo posnatal y del adulto, los valores ma.5 primitivos de la ontogénesis, esdecir, en fetos y niños prematuros.

DNA como ÍNDICE DEL NÚMERO DE CÉLULASPara un mismo tejido, la cantidad de ácido desoxirribonucleico del núcleo

es constante, de ahí que la dosificación cuantitativa del DNA es un índice

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directo del número de células por unidad de peso del tejido, que en sí yaes un parámetro de desarrollo tisular, pero además ofrece la ventaja de quetodos los otros datos cuantitativos de tipo bioquímico que se obtengan pue-den referirse no a gramo de tejido, sino en relación al DNA, es decir, entanto por célula. Desde un punto de vista de su valor absoluto por gramo detejido con el desarrollo irá lógicamente descendiendo, pues el DNA perma-nece a la misma concentración desde el momento que en el SNC no haydivisión celular y la formación de sustancias durante el desarrollo —princi-palmente lípidos— hace que este DNA se vaya «diluyendo» en valor relativodentro de un tejido cuyas estructuras extranucleares están en un aceleradodesarrollo. Por otro lado, el índice proteínas/DNA será un índice del tamañocelular en un determinado tejido, es decir, que tenemos con estos valoresuna idea cuantitativa del número de células y al mismo tiempo un índicedel tamaño de estas células.

RNA CEREBRALEl ácido ribonucleico, aunque parte integrante también del núcleo (nu-

cleolo), cuantitativamente es un componente citoplasmático, ya soluble, yaen ribosomas, y por lo tanto su determinación cuantitativa será en parte unindice del tamaño celular, aunque su síntesis está influenciada por muchosfactores no muy conocidos en general y concretamente en el cerebro aúnmenos, por lo que como índice de tamaño celular presentará probablementemenos constancia que el índice proteínas/DNA antes citado.

El estudio de la ontogénesis en pollos y otros animales ha servido liarademostrar que el ritmo de la síntesis del RNA en cerebro es muy alto en elfeto y en el período neonatal y cae bruscamente cuando se inicia el desarrollodel neonato. Los factores que condicionan la tasa de síntesis del RNA en elcerebro no son muy conocidos. BARONDES 18 que la actividad de laRNA polimerasa en preparados de agregados nucleares era más alta en elcerebro inmaduro que en el maduro (en ratas); sin embargo, en el mismo añoS.C. RoNDY 19 encontró resultados contradictorios en cerebro de conejo; deahí que es interesante observar qué ocurre en la especie humana.

MANDEL y cols." han estudiado los niveles del RNA en cerebro de ma-míferos (adultos), encontrando los valores más elevados en el bulbo olfatorio,la materia gris cerebral y cerebelar y en el hipocampo y los valores másbajos en el mesencéfalo, materia blanca, médula oblongada y médula espinal.Aunque es difícil en cerebros inmaduros poder aislar estructuras que aún noestán completamente definidas, ha sido de gran interés el seguir el procesoevolutivo de la formación del RNA en diferentes áreas del SNC durante laontogénesis, en la especie humana. Nuestros estudios pueden ser la basePara futuras investigaciones sobre su tasa de síntesis, estudio de su composi-ción de bases y ver su posible correlación con los procesos del aprendizajeY de la memoria.

ACTIVIDADES ENZIMATICAS DURANTE LA ONTOGLNESIS CEREBRAL

La principal fuente de energía del cerebro es la glucosa. Como reflejode la importancia que el metabolismo gluddico tiene para el cerebro, haytinos trabajos ya antiguos de FAZEKAS y cols.", que observaron que ratas

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recién nacidas pueden sobrevivir durante una hora en condiciones de anaero-biosis, pero mueren rápidamente si la glucolisis se bloquea con lodoacetato.Sin embargo, el cerebro adulto tiene una capacidad de metabolismo anaero-bio muy limitada, y en condiciones de falta de oxígeno se cae en estado deiinconciencia en unos seis segundos, lo que contrasta con la capacidad de re-sistencia a la anaerobiosis que tiene el tejido inmaduro. Estos hechos experi-mentales hacen prever que en el período perinatal habrán importantes cam-bios metabólicos en el SNC encaminados a la adaptación a unas condicionesmetabólicas eminentemente aer6bicas y ello afectará por un lado a la LDH,enzima que cataliza el paso final de la degradación anaeróbica de la glucosay también a las enzimas del ciclo de Krebs. Con el fin de investigar los cam-bios metabólicos a este nivel hemos realizado la dosificación de la LDH yde la MDH, esta última enzima «marcadora» del ciclo tricarboxilico. En ratasse ha visto que las enzimas del ciclo tricarboxilico se mantienen a niveles de:actividad muy bajos durante los 10 primeros días de vida, y a partir de estemomento aumentan constantemente hasta alcanzar su máximo a los 40 días.Nosotros nos preguntamos : , Qué ocurre en el hombre?

Por el contrario, la actividad de la isocitrico deshidrogenasa en ratas esmáxima en el momento de nacer y decrece el 30 % en el adulto. Esta paradojapuede explicarse por el hecho de que la isocítrico deshidrogenasa utiliza.NADP como coenzima y la producción de NADPH, está estrechamente liga-da a las necesidades del cerebro en desarrollo, principalmente por los gran-des requerimientos de NADPH, que precisa la síntesis de ácidos grasos.

Lógicamente, como la producción de energía a través del ciclo de Krebsestá íntimamente asociada al desarrollo mitocoridrial y aunque parece ser

,que el número de mitocondrias no aumenta con el desarrollo, se ha podido.observar que en mitocondrias aisladas los valores de la succínico deshidro-genasa en ratas recién nacidas era inferior al obtenido para los animales:adultos.

En el cerebro adulto está muy poco desarrollada la vía de las pentosasen el proceso degradativo de la glucosa; sin embargo, O'NEIL y DUFFY "

'han visto que hay en ratas una cierta desviación hacia este shunt en el pe-ríodo de activa mielinización, probablemente por la necesidad de NADPH,en estas etapas iniciales del desarrollo ., imprescindible —como ya hemos ci-tado— para la síntesis de lípidos.

El estudio enzimático abre unas posibilidades enormes para el estudiode la ontogénesis, tanto por lo que a la vía degradativa de la glucosa se-refiere como a las enzimas del tipo de las hidrolasas. Nosotros hemos reali-zado el estudio de algunas enzimas «clave» para diferentes vías metabólicascomo son : isodtricodeshidrogenasa, láctico deshidrogenasa y sus isoenzimas,glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa y malatodeshidrogenasa.

La idea que ha presidido la programación del trabajo ha sido el empe-zar estudiando la evolución de componentes estructurales, para iniciar conlas dosificaciones enzimAticas el paso hacia el estudio de funciones fisiológi-cas, sin que con ello queramos excluir la posibilidad de conclusiones diná-micas a partir de la simple evolución de los componentes estructurales. Ho-nestamente creemos que con nuestra investigación hemos aportado muchos

HUMANO meses

CONEJO INDIAS . diasPERRO semanasCERDO semanas

30 20 10 1. 10 20 30

edad nacimiento edad

12

10

87

o

4 i-

2

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datos inéditos de gran importancia para conocer la ontogénesis del SNC enla especie humana, aunque con todo lo realizado —como siempre ocurre eninvestigación— no se ha cerrado ningún capítulo, sino que se han abiertomuchos caminos para nuevos estudios e investigaciones.

Fig. 1. — Curvas comparativas de crecimiento cerebral, en relación al nacimiento dediferentes especies. Los datos están calculados en diferentes intervalos de tiempo para

cada especie. (A.N. Davison y J. Dobbing, 1968).

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