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Interpretación clínica del antibiograma frente a bacterias Grampositivas

Mª Victoria García LópezUGC de Microbiología, Enfermedades infecciosas y M. Preventiva

HU Virgen de la Victoria. Málaga

SAMPAC 2019

Interpretación clínica del antibiograma (factor de eficacia clínica)

1960 Generaliza utilización CMI

1970-80 Análisis sistemático de S- Detectar mec. Resistencia- Interpretación terapéutica

- Conocer mec R- Mejorar tratamiento

Lectura interpretada del antibiograma(Courvalin 1992)

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Informe de losresultados

Identificación

+

antibiograma

MicroorganismoInterpretación

del antibiograma

Deducción delfenotipo de R

Deducción del mecanismo de R

Inferencia del Fenotipo Rcon trascendencia clínica

Redefinición de la interpretación clínica de los resultados

Deducción de la sensibilidad a los antibióticos estudiados

Informeinterpretado

Staphylococcus aureus

Identificación

Sensibilidad

CIM a cloxacilina > 32

R a cloxacilina

Resistente a todos B-lactámicos(menos ceftabiprol y ceftarolina)

Presencia de mecA

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Robótica e informática Métodos automáticosSimplifican y acercan metodologíaa los lab Sistemas expertos

RetosConvergencia mec resistencia con la tipificación epidemiologica(clonalidad)

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Robótica e informática Métodos automáticosSimplifican y acercan metodologíaa los lab Sistemas expertos

RetosConvergencia mec resistencia con la tipificación epidemiologica(clonalidad)

2002

2010

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Definiciones categorias clínicas EUCAST 2019(puntos de corte clínicos y valores de corte epidemiológicos). Antigua

Clínicamente Salta probabilidad de éxito terapéutico (aplicando los puntos de corte de ensayos fenotípicos definidos)

Clínicamente R alta probabilidad de fracaso terapéutico (aplicando los puntos de corte de ensayos fenotípicos definidos)

Clínicamente I Efecto terapéutico incierto- Trat de infección en donde las concentración alta llegue - Cuando se pueda usar a dosis altas- zona tampón (factores técnicos no controlados causen discrepancias en la interpretación)

(aplicando los puntos de corte de ensayos fenotípicos definidos)

El punto de corte se puede modificar justificadamente en algunas circunstancias

www.eucast.org coesant-seimc.org

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http://www.eucat.org

Definiciones categorias clínicas EUCAST 2019(puntos de corte clínicos y valores de corte epidemiológicos). Nueva

Clínicamente Sensiblealta probabilidad de Éxito terapéutico usando una dosificaciónestandar*

Clínicamente Resistente Alta probabilidad de fracaso terapéutico incluso cuando hay un incremento de la exposición*

Clínicamente ISensible cuando se incrementa la exposición*

Alta probabilidad de éxito porque la exposición al agente está incrementada por ajuste del régimen de dosificación o por su concentración en el lugar de la infección


*La exposición esta en función del modo de administración, la dosis, el intervalo entre dosis, el tiempo de exposición, así como distribución, el metabolismo y la

excreción del antimicrobiano, que pueden influir en el microorganismo infectante en el lugar de la infección.

Necesitan una Exposición correcta Laboratorios tomen responsabilidad de las dificultades técnicas y solucionarlas antes

de finalizar los informes del antibiograma

La diferencia entre S e I es la cantidad de fármaco necesario en el lugar de la infección para alcanzar una respuesta clínica adecuada. El termino I se cambia por S cuando incrementa la exposición pero la abreviatura sigue siendo I en los informes

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Definiciones categorias clínicas EUCAST 2019(Decisión 2018)


Cambiar las definiciones de S, I y R Mantener las abreviaturas S, I y R Enfatizar la relación entre exposición del

microorganismo en el lugar de la infección y el punto de corte, y pedir a los Comites Nacionales de Antibiograma que informen a las partes implicadas de la relación entre las prácticas de dosificación y los puntos de corte.

Pedir a los laboratorios que contemplen y asuman la responsabilidad de “las variaciones técnicas y los errores”.

El aislado pertenece a la categoria S, I o R. El aislado pertenece a la categoria clinica S, I o R El aislado es sensible (lo que incluye S e I) El aislado es sensible a la dosificacion estandar (lo que

incluye S) El aislado es sensible solo cuando se incrementa la

exposicion (lo que incluye I) El aislado es resistente (lo que incluye R)

Informes de antibiograma: Informar aislados como S, I o R.

Son adecuadas las siguientes definiciones

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Lectura interpretada del antibiograma en Grampositivos

Estafilococos Staphylococcus aureus y SCN

Estreptococos Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes

Enterococos Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

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Lectura interpretada del antibiograma Staphylococcus aureus

PENAMPPIR

CFZ OX CC ER TE VA CIP RIF SXT

SAMS S/R S S S S S S S S S

SAMR AC R R R S S S S S S S

SAMR AH R R R R R R/S S R S/R S/R

CFZ: cefazolina; OX: oxacilina; CC:clindamicina; ER:eritromicina; TE:tetraciclinas; VA: vancomicina; CIP:Ciprofloxacino; RIF:rifampicina;SXT: trimetoprim/sulfametoxazol

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A. Detección de Mecanismos de resistencia

A.1.Resistencia a β-lactámicos

- 1). Producción de β-lactamasa-R a todas las penicilina excepto oxacilina y cloxacilina.

DETECCIÓN

- R en España 90%- R HUVV Málaga (80%)

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A. Detección de Mecanismos de resistencia

A.1.Resistencia a β-lactámicos

- 2). Adquisición del gen mecA(codifica la PBP2a) R todos β-lactámicos (menos ceftobiprole y ceftarolina).

2.1. R. heteróloga CMI 1-16mg/L 0.1% sobreviven a concentraciones de 10mg/L. La mayoría de los aislamientos clínicos son heterorresistentes

2.2. R homóloga mayor parte la población presenta R

S aureus R en España 30%, S aureus HVV Málaga 2018: 17%; SCN 80% ;

Resistencia homogénea

18mm

Resistencia heterogénea

> 22 S aureus> 25 SCN

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Resistencia bordeline a la oxacilina (BORSA)S aureus CMI oxacilina 1-4 mg/L

> 2218 mm

- Detección mecA por técnicas moleculares

mecA -

- Hiperproducción B-lactamasa- Alteración o alt PBPs 1,2,y 4

Informar: Sensibilidad a oxacilina- Cores S et al ..Dsminished in vitro antebacterial activivity of oxacilina againt clinical isolates of bordeline oxaciline-resistant Staphylococcus aureus. Clin. Microbiol Infect. 2009

mecA +

Heterorresistentes

Informar: Resistentes a oxacilina

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Use of Vitek 2 Antimicrobial Susceptibility Profile To Identify mecC in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus.Edward J. P. Cartwright,a,b,c Gavin K. Paterson

Journal of Clinical Microbiology 2014, Vol 51, 8 2732-2734)

Mec C Vitek La R a cefoxitina- oxa S/cefoxi R 88.7% - 11,3% oxa + cefoxi+

útil para detectar SAMR-Mec C

- S: 88.7%, E: 99,5

18mm

2

S o R1-4

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A. Detección de Mecanismos de resistenciaA.2. Resistencia a macrólidos y clindamicina

2.1 Modificación diana- gen erm - MLSB

- gen cfr2.2. Bomba expulsión gen mef

2.3 Inactivación del atbraro

cMLSiMLS

E CC

15-20 mm

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A.3. Resistencia aminoglucósidos

A.3. Enzimas modificadoras de de AG- Bifuncional AAC (6´)-APH (2´´)

R GentamicinaR TobramicinaS Amikacina

- ANT (4´) (4´´)S GentamicinaR Tobramicina Informar I AMK

SCN R Gen 44,4%; Tob 45%S aureus R Gen 8.6; Tob 27 %

Málaga HUVV (2018) G 8% (SAMS I/E: 4-7) 12% ( SAMS/SAMR: 5-19) Tob 25% (SAMS: I/E 4-12) 37%(SAMS/SAMR: 6-47)

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Cambio de CLSI a EUCAST en la interpretación de la sensibilidad a antimicrobianos: ¿cómo influye en nuestro medio? Antonia Sanchez-Bautista et al. / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2018;36(4):229–232

MicroScant Sensibilidad a AG l puntos de corte de EUCAST/CLSI CIM ≤ 1)/ (≤4) S Genta 51,5% frente 94,6 % (43,1 % mas R)S Tobra 53% frente a 90,9% % (37,9% mas R)

Sensibilidad a clindamicinaEUCAST/CLSI (CMI≤ 0.25/≤ 0.5)- 44.4%/ 95,9% (51.3% mas R)

Replantear el trat. en infecciones de piel y partes blandas(revisar terapias empíricas)

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4. Resistencia a glucopéptidos

0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32

Sensible Heterorresistentes clinicamente resistente

μg/ml

- hVISA (GISA)- Resistencia I Vancomicina- Alt membrana

- VRSA (GRSA)- Altamente R a vancomicina- Plásmidos que albergan en gen de VAN A

Van A

Cambios en genotipo y fenotipo

Va 2 mg/l esta en límite de cepas salvaje para evitar los aislamientos VISA (GISA) en la categoria I en las infecciones graves no se pueden tratar con dosis altas VA ó Teico

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4. Resistencia a Linezolid

Poco frecuentes Tratamientos prolongados Mecanismo Resistencia :

- Mutaciones nucleotídicas (ARNr 23S) CIM>32mg/L Clones resistentes en hospitales

- Adquisición del gen cfr (plásmido) CIM: 4mg/L(codifica una metilasa ribosómica)R line+clinda+cloranfenicol+estreptograminas B)

- genes poxTA, optrA –raro*

CIM =2mg/L

CIM = 4mg/L

CIM = 64mg/L

G2576T* Comment on: Emergence of plasmid-mediated oxazolidinone resistance gene poxtA from CC17 Enterococcus faecium of pig originAna R Freitas, Carla Novais, Teresa M Coque, Luísa Peixe Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2019,

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Lectura interpretada del antibiograma

Streptococcus pneumoniae

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Lectura interpretada del antibiograma Streptococcus pneumoniae (β-lactámicos)

1. Sensibilidad a todos los β-lactámicos- No existe mec R (CMI≤0.06μg/ml)

2. Sensibilidad disminuida a penicilina. - (CMI ≤0.12-2 μg/ml) cefotaxima (CIM≤0.5μg/ml- Alteración de PBP (1A, 2X,2B) (Cefalosporinas) y

(Penicilina 2B) (cefotaxima PBP 2X)

3. Resistencia a penicilina (CIM >2μg/ml)

- Sensibilidad disminuida o R a cefotaxima (CIM>2)

EUCAST-- > - El aislado es sensible (incluye S o I)- El aislado es sensible solo cuando se incrementa la exposición (incluye I)

OX

>20 Sensible

Informe I (Intermedio)

EUCAST PenicilinaLCR

Penicilinano LCR

Cefotaxima

S <O.06 mg/L 0.06 0.5

I

R > 2 2

CLSI PenicilinaLCR

Penicilinano LCR

Cefotaxima

S <O.06 mg/L ≤2 0.5

I 4 1

R > ≥8 2

R Penicilina HUV Victoria. Málaga. 2018EUCAST: S:76.4%; I: 18,9%; R:4.7CLSI: S: 95,3%; I: 4,7%

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http://images.google.es/imgres?imgurl=http://www.ask-dia.co.jp/seihin/etest-b.JPG&imgrefurl=http://www.ask-dia.co.jp/seihin-etestgazo1.html&h=551&w=640&sz=255&hl=es&start=1&tbnid=F088G9J-NPDO2M:&tbnh=118&tbnw=137&prev=/images?q=etest&gbv=2&ndsp=20&svnum=10&hl=es&sa=N

Lectura interpretada del antibiograma Streptococcus pneumoniae (Macrólidos)

Resistente a macrólidos de 14-15 -16 átomos y clindamicina

Resistente a macrólidos de 14-15 átomos

Resistente a macrólidos de 14-15-16 clindamicina, streptograminas

Telitromicina ? Testar

Interpretación

Mecanismo M MLSB MS ML C

Bomba de expulsión (mefA) + - - - -

Alteracion ribosomica

Metilación (ermB)Mutaciones RNAr 23SMutaciones L4

---

++-

--+

-+-

-++

M: mácrolidos; L: lincosamidas; S: estreptrograminas; C: cétolidos

Fenotipos de R en HUV Victoria. Málaga. 2018: S: 76,9%; cMLS: 17,6%, M: 5,5%)

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Lectura interpretada del antibiograma Streptococcus pneumoniae (Quinolonas)

1. Detección de la primera mutación a quinolonas con discos de norfloxacino (topoisomerasa IV: Par C, ParE)

NOX

>10 Sensible

10μg

2. R de alto nivel norfloxa y S a levo (CIM < 2 (1-4) mutación de la topoisomerasa IV (genes parC, par E) diana primaria-> puede predecir fracasos terapéuticos desarrollan mutaciones gyrA con el trat.

Fracasos terapeúticos!!!!!

3. Resistencia Levo >8 se afecta además la ADN girasa (gyrA- gyr-B)

- Halo > 10 mm Sensible a todas las quinolanas- Halo < 10 mm o CIM Norfloxacino > 16 S disminuida a las fluoroquinolonas presencia de mutaciones en ParC, Par E)

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Lectura interpretada del antibiograma

Enterococcus faecalis/faecium

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Lectura interpretada del antibiograma Enterococcus spp. (faecalis/faecium)

AMP/PE AMC IMP Fenotipo Incidencia

E faecalis SR

R

SS

R

SS

R

Sensible Alta- Mutación PBP4- β-lactamasasRara - Mutación PBP5

E faecium R R R Resistente Alta(Mutación PBP5)

Fenotipos de R a β-lactámicos

AMPampicilina; PE penicilina; IMPImipenem

Enterococcus faecium

Enterococcus faecalis

- Resistentes a todas las cefalosporinas sinérgico ceftriaxona+ ampicilina (incluso cepas no sinérgicas AG)

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R de bajo nivel AG transporte deficiente(CIM Ge 4-64 μg/ml) (Stre 16-256 μg/ml) R mediada por Enzimas (AAC, 3´, 6´; ANT 4´, APH)

R de alto nivel (RAN)RAN a estreptomicina (CIM >1000μg/ml)

R solo estreptomicinaRAN a gentamicina (CIM > 500μg/ml) R al

resto de AG utilizados en clínica con excepción de streptomicina

Fenotipos de R aminoglucósidos

RAN Genta(AAC(6)-APH (2)

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CIM Va CIM Tei Exprsión R Tranferible Incidencia

R adquirida Van AVan BVan DVan EVan GVAN L

16-10244-3216-1288-32168

16-5120.25-22-4(64)0,50,50,5

InducibleInducibleConstitutivaInducible-Inducible

SiSiNoNo--

Todas especiesE. faecalis/faecium/durans/gallinarumE faecalis/faecium/ raffinosusE faecalisE faecalisE faecalis

R Intrinsaca VAN C 2-32 0.12-2 Constitutiva/induccible

No E. gallinarum(C1)/casseliflavus(C2)/flavescens (C3)

Fenotipos de R Glicopéptidos

- Comprobar R (España 0,4 E. faecalis -2,5 E. faecium-2008 EARS)- (HUV Victoria. Málaga 0.5% E faecalis)

- E-test o microdilucción Inoculo 105-106 + 1 colonia

- Medios cromogénicos; - Placas 6μg/ml

E faecalis E faecium

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Lectura interpretada del antibiogramaStreptococcus β-hemolíticos

- S pyogenes y Streptococos B-hemolíticos

- No R Peni, cefalosponinas ni carbapenémicos. - Fenotipo de Resistencia a macrólidos gen ermB (MLSb): S 88.3%, iMLS 5,5, cMLS 3,6, M 2.4- R quinolonas Igual S pneumoniae

- S agalactiae ->

- R macrólidos: cMLSb (HUV Victoria. Málaga: 23%)- R lincosanidas (inactivación enzimática de los genes Inu)

- Streptococcus grupo viridans- Fenotipo + frec S- Sensible disco OX-1 > 20 o CIM ≤ 0.25 - Reistente >2 E-test (PBP5s)

OX

>20 Sensible

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Lectura interpretada del antibiogramaStreptococcus β-hemolíticos

>20 Sensible

- 2 aislados clínicos identicos S pyogenes mutación pbp2x (T553k) CIM AMP/AMX, aumenta 8 diluciones (CIM 0.25/0.125) y cefotaxima 3 (CIM 0.06) puede ser un primer paso para desarrollo de β-lactámicos

- La mutación T550 de S pneumoniae_asocia redución S a B-lactámicos- No disminución CIM penicilina (CIM 0.015)- Uso prolongado de atb puede conducir a la aparición de resistencias- Importancia de monitorizar los fenotipos de R a β-lactámicos en S pyogenes y adherirse a

las políticas de administración de los atb.

1. Dahesh S,, et al. Point mutation in the group B streptococcal pbp2x gene conferring decreased susceptibility to beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:2915–2918.2. Fuursted K, et al. Description and characterization of a penicillin- resistant Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis clone isolated from blood in three epidemiologically linkedpatients. J Antimicrob Chemother 2016; 71:3376–3380.

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