INSUFICIENCIA HEPTICA AGUDA Presentacin del caso: Una mujer hispana de 45 aos, con historia de lupus eritematoso sistmico, depresin, pielonefritis recurrente, pancreatitis, colecistectoma, y dolor abdominal crnico, es internada en un hospital de la comunidad por empeoramiento de su dolor abdominal. Anteriormente se le haba indicado una combinacin de bitartrato de hidrocodona y acetaminofeno para el dolor abdominal crnico. Los exmenes de laboratorio preoperatorios revelaron la elevacin de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) a 9.000s U/L, un RIN (relacin internacional normalizada) de 2.5, y un recuento plaquetario de 93.000 clulas/L. Fue sometida a una laparotoma exploradora debido a la progresin del dolor abdominal. En el segundo da del posoperatorio fue trasladada a otro hospital para el tratamiento de su insuficiencia heptica aguda (IHA). A su llegada, el estado neurolgico haba empeorado y requiri intubacin y ventilacin mecnica para proteger las vas respiratorias. Como complicaciones, posteriormente present edema cerebral que requiri control de la presin endocreaneana, insuficiencia renal aguda, fiebre, y derrame pleural. Se inici tratamiento con lactulosa, hemodilisis venovenosa continua y antibiticos de amplio espectro. En los das siguientes, su estado neurolgico mejor, la insuficiencia renal se resolvi y ms adelante fue transferida de la sala de cuidados intensivos a la sala general para continuar la observacin y la atencin mdica. El da 16 del postoperatorio, la paciente fue dada de alta, luego de recuperarse de una insuficiencia heptica aguda (IHA) secundaria a una sobredosis accidental de bitartrato de hidrocodona/acetaminofeno. La insuficiencia heptica aguda (IHA) es potencialmente una afeccin que pone en riesgo la vida; se produce por la aparicin de lesiones extensas que afectan a los hepatocitos y a la capacidad del hgado para mantener su funcin normal. La IHA suele ir acompaada de trastornos de la coagulacin y cierto grado de encefalopata heptica. Cuando est indicado, se proceder a identificar y eliminar al agente agresor, hacer el seguimiento en una unidad de cuidados intensivos e indicar el trasplante de hgado. Definicin La IHA se caracteriza por la presencia de una coagulopata (RIN 1,5) y encefalopata heptica. En ausencia de hepatopata crnica preexistente, los sntomas aparecen dentro de las 26 semanas, El trmino IHA ha evolucionado desde la denominacin original insuficiencia heptica fulminante. Los trminos hiperaguda, aguda, subaguda y fallo heptico se adoptaron despus de clasificar el fallo heptico, de acuerdo con el lapso transcurrido desde el inicio de la ictericia hasta el desarrollo de la encefalopata. Para evitar confusiones, en esta revisin solo se utiliza el trmino IHA.

Epidemiologa La IHA es relativamente poco frecuente (casi 2.800 casos/ao en EE. UU). Tanto en EE. UU. como en el Reino Unido, la IHA inducida por frmacos, en particular el acetaminofeno, ha superado en prevalencia a la IHA por hepatitis viral. En 2.002, la toxicidad por acetaminofeno fue la causa de fallo heptico en el 39% (120 de 308) de los pacientes mientras que las IHA no relacionadas con el acetaminofeno ni los virus fueron el 13% y el 12% de los casos, respectivamente. La edad media en el momento del diagnstico fue 38 aos, con predominio de mujeres; la incidencia fue mayor entre los sujetos de raza blanca. En Francia y Japn, las hepatitis A y B son las causas ms frecuentes de IHA, mientras que la hepatitis E los es en India y Rusia. La mortalidad por IHA sigue siendo elevada, (6% de las muertes relacionadas con hepatopatas). Estudios anteriores informaron tasas de mortalidad de casi el 85% antes de la era de los trasplantes, pero en la poca postrasplante, las tasas de supervivencia anuales llegan a 60%-80%. Fisiopatologa El hgado es un rgano con muchas funciones importantes (metabolismo celular, sntesis proteica y produccin de factores de la coagulacin). El mecanismo principal implicado en la IHA es la alteracin de la morfologa heptica, causante la muerte celular, ya sea por necrosis celular o apoptosis. La necrosis se produce como resultado de la deplecin del trifosfato de adenosina (ATP) debido al estrs oxidativo, lo que conduce a una alteracin de la homeostasis celular y la prdida de la integridad de la membrana. Estos cambios intracelulares promueven la remodelacin de la membrana plasmtica y la formacin de estructuras con forma de baln en la superficie celular. Al ser sometidas al estrs, estas estructuras pueden reventar, liberando el contenido celular lo que lleva a una respuesta inflamatoria. En cambio, la apoptosis implica una va de sealizacin mediada por receptores y la activacin secuencial de las caspasas proteolticas, reacciones bioqumicas para las que el ATP es esencial. En la apoptosis asociada a la IHA se han identificado dos vas principales, la intrnseca y la extrnseca. La va extrnseca comprende una clase de receptores de muerte de la superficie celular que inducen la muerte celular a travs de un complejo receptor-ligando, promoviendo la activacin de la cascada de la caspasa. La va intrnseca se caracteriza por la liberacin del citocromo C mitocondrial, que se produce en respuesta al estrs oxidativo. En presencia de ATP, el citocromo C activa la cascada de la caspasa con la ayuda de otros factores proapoptosis. Una revisin reciente sugiere que la necrosis y la apoptosis se alternan en respuesta a los mismos eventos provocadores mediados por la transicin de permeabilidad mitocondrial en un proceso que se ha denominado necroapoptosis. La transicin de la permeabilidad mitocondrial ha sido bien descrita y se cree que es un regulador importante de la muerte celular. En respuesta al estrs fisiolgico, la membrana mitocondrial se somete a una serie de eventos que dan lugar a la apertura de los poros de transicin de la permeabilidad. Como resultado, el contenido mitocondrial (por ejemplo, el citocromo C), sale del medio intracelular y comienza el camino de la necrosis u apoptosis en funcin de la disponibilidad de ATP.

Etiologa La toxicidad por acetaminofeno es la causa ms comn de IHA en EE. UU. seguido por otras causas de lesin heptica como los frmacos, la hepatitis viral, la hepatitis autoinmune, la enfermedad de Wilson, el sndrome de Budd-Chiari, las toxinas y las hierbas. Causas de la Insuficiencia Heptica Aguda Ms comunes: Acetaminofeno Frmacos (isoniazida, estatinas, fenitona, Virus de las hepatitis A, B, D y E) Otros: Toxinas (Amanita phalloides) Citomegalovirus, virus varicela-zoster, virus de Epstein-Barr, herpes simplex virus Sepsis Enfermedad de Wilson Hepatitis autoinmune Heptico agudo graso del embarazo Carcinoma metastsico (cncer de mama, linfoma) Indeterminado Hierbas (kava kava, camedrio, consuelda, valeriana, tanaceto, espino cerval, kombucha, entre otras)

Toxicidad por acetaminofeno El acetaminofeno es posiblemente el analgsico y antipirtico ms popular en EE. UU. y es una causa comn de IHA. La dosis diaria recomendada es 4 gr.. La dosis de acetaminofeno > 4 g/da han demostrado tener un efecto dosis dependiente sobre los hepatocitos, provocando un dao heptico catastrfico, aunque tambin se han documentado IHA por dosis teraputicas de cido acetilsaliclico. Se cree que el mecanismo responsable del dao de los hepatocitos est relacionado con la generacin de N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), producto del metabolismo del acetaminofeno por el citocromo P450 2E1 tras la ingestin. La sobredosis de acetaminofeno puede agotar los depsitos de glutatin, lo que permite que la NAPQI se adhiera a las protenas que forman los aductos mediadores de la lesin mitocondrial y, en ltima instancia, de la muerte del hepatocito. Algunas evidencias sugieren que por condiciones preexistentes como el abuso de alcohol, el hgado puede influir en la susceptibilidad a las dosis ms bajas de acetaminofeno. Cada vez son ms frecuentes los informes de sobredosis no intencional de acetaminofeno. Segn un estudio, los casos de sobredosis accidental son ms numerosos que los casos de sobredosis intencional: Los pacientes que tomaron sobredosis de acetaminofeno en forma accidental tuvieron una evolucin clnica y una supervivencia similares a los pacientes bajo el efecto de sobredosis intencional. Por otra parte, este estudio indica que en comparacin con todas las otras causas de IHA, los pacientes que haban ingerido acetaminofeno, independientemente de la intencin, tenan tasas ms elevadas de recuperacin espontnea y mejores resultados.

Insuficiencia heptica relacionada con las drogas Adems del acetaminofeno, otros medicamentos de uso frecuente pueden provocar lesin heptica como los antibiticos, los antiinflamatorios no esteroides y los anticonvulsivantes Frmacos conocidos por causar insuficiencia heptica aguda Acido valproico Amoxicilina Acido clavulnico Carbamazepina Dapsona Diclofenac Disulfiram Efavirenz Eritromicina Estatinas Fenitona Etopsido Halotano Ibuprofeno Imipramina Isoniazida Ketoconazol . Lisinopril Metildopa Metformina Ofloxacina Pirazinamida Rifampicina Sulfonamidas Tetraciclina .

A menudo, el diagnstico de IHA Inducida por frmacos se hace despus de haber excluido otras causas conocidas de IHA. Como la toxicidad de muchos de estos agentes depende de la idiosincrasia del individuo, resulta difcil predecir el riesgo de desarrollar IHA despus de la exposicin. Una revisin reciente que destaca los resultados del Failure Study Group registry de 1998-2007 comprob que la IHA por frmacos fue la causa de IHA en 119 de 1.003 (12%) pacientes. Estos pacientes tenan una tasa de supervivencia espontnea del 26% y una tasa menor de supervivencia global en comparacin con los pacientes con IHA por otras causas identificables. Hepatitis Viral Los virus hepatotropos son causas conocidas de IHA. En EE. UU, los virus de la hepatitis A y B representan la causa viral ms comn (aproximadamente 4% y 8%, respectivamente). La incidencia de hepatitis D asociada a IHA es difcil de determinar, ya que puede ocurrir como una coinfeccin o sobreinfeccin con el virus de la hepatitis B. Las embarazadas con infeccin aguda por el virus de la hepatitis E son ms vulnerables al desarrollo de IHA, siendo particularmente ms comn en mujeres embarazadas del este asitico. Otras causas conocidas pero menos frecuentes de IHA viral incluyen al citomegalovirus, el virus varicela-zoster, el virus del herpes simple y el virus de Epstein-Barr. Otras Causas La enfermedad de Wilson, el sndrome de Budd-Chiari, la hepatitis autoinmune, las hierbas, y las toxinas han sido implicados como causas de IHA. La enfermedad de Wilson es una enfermedad gentica con un trastorno del metabolismo del cobre. Se presenta en la segunda dcada de la vida con signos de IHA y puede estar acompaada por anemia hemoltica y elevacin brusca de la bilirrubina indirecta. Korman y col. informaron un aumento de la relacin ALT:AST combinada con una relacin fosfatasa alcalina:bilirrubina total