Siham Salmen HalabiIdic-ULA 2009

Nat Rev Immunol

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (SIM)ObjetivosDescribir los componentes del sistema inmune

comuacuten de las mucosas

Definir sus funciones

Detallar los sitios inductores y los sitios efectores

Detallar las funciones de cada uno de sus componentes

Describir las funciones de la IgA de las secreciones como uno de los principales componentes efectores del sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS MUCOSAS

Funciones principales Transporte de macromoleacuteculas

Absorcioacuten

Funcioacuten secretora y de barrera (primera barrera fiacutesica e inmune) es la principal puerta de entrada de microorganismos

Mucinas defensinas e IgAs

Exclusioacuten de antiacutegenos

Prevenir la colonizacioacuten por microorganismos potencialmente patoacutegenos

Prevenir la captura de Ag no degradados (2500 kg de proteiacutenas)

Uniones entre las ceacutelulas epiteliales no permite el paso de peacuteptidos y macromoleacuteculas antigeacutenicas (hasta 2 kDa de tamantildeo)

Una respuesta no controlada del SIM conduce a alergias hipersensibilidad e inflamacioacuten

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales

Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal

Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)

Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)

Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN

Tracto respiratorio

Tracto genitourinario

Tracto Gastrointestinal Epitelio

Laacutemina propia

Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

BALT asociado al tracto respiratorio

NALT asociado al tracto nasofariacutengeo

GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero

no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (SIM)ObjetivosDescribir los componentes del sistema inmune

comuacuten de las mucosas

Definir sus funciones

Detallar los sitios inductores y los sitios efectores

Detallar las funciones de cada uno de sus componentes

Describir las funciones de la IgA de las secreciones como uno de los principales componentes efectores del sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS MUCOSAS

Funciones principales Transporte de macromoleacuteculas

Absorcioacuten

Funcioacuten secretora y de barrera (primera barrera fiacutesica e inmune) es la principal puerta de entrada de microorganismos

Mucinas defensinas e IgAs

Exclusioacuten de antiacutegenos

Prevenir la colonizacioacuten por microorganismos potencialmente patoacutegenos

Prevenir la captura de Ag no degradados (2500 kg de proteiacutenas)

Uniones entre las ceacutelulas epiteliales no permite el paso de peacuteptidos y macromoleacuteculas antigeacutenicas (hasta 2 kDa de tamantildeo)

Una respuesta no controlada del SIM conduce a alergias hipersensibilidad e inflamacioacuten

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales

Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal

Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)

Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)

Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN

Tracto respiratorio

Tracto genitourinario

Tracto Gastrointestinal Epitelio

Laacutemina propia

Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

BALT asociado al tracto respiratorio

NALT asociado al tracto nasofariacutengeo

GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero

no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS MUCOSAS

Funciones principales Transporte de macromoleacuteculas

Absorcioacuten

Funcioacuten secretora y de barrera (primera barrera fiacutesica e inmune) es la principal puerta de entrada de microorganismos

Mucinas defensinas e IgAs

Exclusioacuten de antiacutegenos

Prevenir la colonizacioacuten por microorganismos potencialmente patoacutegenos

Prevenir la captura de Ag no degradados (2500 kg de proteiacutenas)

Uniones entre las ceacutelulas epiteliales no permite el paso de peacuteptidos y macromoleacuteculas antigeacutenicas (hasta 2 kDa de tamantildeo)

Una respuesta no controlada del SIM conduce a alergias hipersensibilidad e inflamacioacuten

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales

Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal

Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)

Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)

Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN

Tracto respiratorio

Tracto genitourinario

Tracto Gastrointestinal Epitelio

Laacutemina propia

Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

BALT asociado al tracto respiratorio

NALT asociado al tracto nasofariacutengeo

GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero

no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Funciones principales

Prevenir el desarrollo de respuesta inflamatoria frente a los antiacutegenos provenientes de la dieta y flora intestinal

Responsable de mediar la relacioacuten simbioacutetica entre los microorganismos comensales y el hospedador Superficie de 400m2 (intestino humano)

Expuesto constantemente a millones de antiacutegenos dieta alimentos y flora bacteriana (1014 microorganismos residentes 500-1000 especies diferentes)

Promover la tolerancia es su OBJETIVO PRINCIPAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN

Tracto respiratorio

Tracto genitourinario

Tracto Gastrointestinal Epitelio

Laacutemina propia

Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

BALT asociado al tracto respiratorio

NALT asociado al tracto nasofariacutengeo

GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero

no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ELEMENTOS QUE LO FORMAN

Tracto respiratorio

Tracto genitourinario

Tracto Gastrointestinal Epitelio

Laacutemina propia

Placas de Peyer (tejidos linfoides organizados) Las amiacutegdalas fariacutengeas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

BALT asociado al tracto respiratorio

NALT asociado al tracto nasofariacutengeo

GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero

no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

BALT asociado al tracto respiratorio

NALT asociado al tracto nasofariacutengeo

GALT asociado al tracto digestivo Tiene vasos linfaacuteticos eferentes pero

no aferentes asiacute limitar la entrada de antiacutegenos sisteacutemicos

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Epitelio intestinal

Laacutemina propiaPlacas de Peyer

Foliacuteculos Linfoidesaislados

Sistema inmune comuacuten de las mucosas (conecta sitios efectores con inductores)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas FUNCIONES DE LAS BARRERAS

MUCOSAS

Sitios inductores

Placas de peyer

Foliacuteculos linfoides aislados

Sitios efectores

Laacutemina propia

Epitelio intestinal

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Epitelio asociado al foliacuteculo (FAE)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cuales son las rutas de captura de antiacutegenos Ceacutelulas M Pasan los antiacutegenos intactos a los

macroacutefagos y DC

Trans-epitelial a traveacutes de las ceacutelulas dendriacuteticas Exponen dendritas a traveacutes del

epitelio hacia la luz intestinal

Transferencia a traveacutes del epitelio Pasan los antiacutegenos intactos

mecanismos poco conocidos

Milling et al Trends Immunol 2005 26349

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Placas de Peyer Ceacutelulas M (por ldquomembranous or

microfold cellsrdquo) Se ubican en FAE (epitelio asociado

al foliacuteculo)

Borde en cepillo desorganizado

Escaso glicocalix y transportadores asociados con la absorcioacuten de alimentos

Son ceacutelulas epiteliales diferenciadas por influencia de factores liberados por el tejido linfoide organizado adyacente flora intestinal y linfocitos B intraepiteliales

Tiene receptores para IgA en regionAPICAL median re-entrada de IgA a traveacutes de las placas de Peyer

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS INDUCTORES

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Ceacutelulas M Secretan CCL19 y CCL20 para

promover el reclutamiento de ceacutelulas dendriacuteticas a las placas de Peyer

Expresan receptores Toll (su activacioacuten incrementa la transcitosis)

Sitio ideal para la entrada de microorganismos (Salmonella VIH priones)

Marian R Neutra and Pamela A Kozlowski Nat Rev Immunol 6 148-158 2006 David JBrayden DDT bull Volume 10 Number 17 bull September 2005 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

bull Placas de Peyerbull Ceacutelulas Mndash Ag tomados y liberados

directamente a foliacuteculos adyacentes

bull Transporte vesicular de Agbull Requiere de 10 a 15 minutos

para transportar los antiacutegenosbull Alicuotas pequentildeas de Ag

dieta = tolerancia (favorecen T CD4 supresoras productoras de TGF- supresioacuten de respuesta Th1 y cambio de isotipo a IgA)

bull Intereacutes para el desarrollo de vacunas

Milling et al Trends Immunol 200526349 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Miller World J Gastroenterol 2007 March 14 13(10) 1477ndash1486

Invaginacioacuten basolateralcontentivo de linfocitos DC

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Localizacioacuten de las DC

DC sub-epiteliales en las placas de Peyer

DC zonas de ceacutelulas T y NL mesenteacutericos

DC intraepiteliales en la laacutemina propia

DC de la lamina propia

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS

Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre

patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin

alterar la integridad de la mucosa

Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization

domains) encargado del reconocimiento de comensales

Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia

Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer

DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg

DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1

Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg

Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina

propia

Combes NRI 2008 8435

Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores

Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer

Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos

Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas

Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas

CD40

CD80

CD86

IL-12

IL-10

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS

Viacutea independiente de las ceacutelulas M iquestComo diferencian las Dc entre

patoacutegenos de los que no lo son DC toman Ag de la luz intestinal sin

alterar la integridad de la mucosa

Receptores Toll auacuten no definidos u otros receptores con capacidad inhibitoria NOD2CARD5 (nucleotide-binding oligomerization

domains) encargado del reconocimiento de comensales

Adquieren Ag propios de los enterocitos en apoptosis para promover tolerancia

Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer

DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg

DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1

Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg

Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina

propia

Combes NRI 2008 8435

Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores

Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer

Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos

Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas

Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas

CD40

CD80

CD86

IL-12

IL-10

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Fenotiacutepica y funcionalmente Placas de Peyer

DC CD11b+IDO+ (Indoleamine 23-dioxygenase ) productoras de IL-10 (regioacuten sub-epitelial) indutoras de Treg

DC CD8 + (regioacuten interfolicular) y CD11b-CD8 productoras de IL-12 inductoras de respuesta Th1

Lamina propia DC CD103+ inductoras de Treg

Noacutedulos linfaacuteticos Mesenteacutericos (NLM) DC CD103+ migran de la lamina

propia

Combes NRI 2008 8435

Expresan ALDHA1 (Familia 1 aldehiacutedo deshidrogenasa) media metabolismo de VitA hacia acido retinoico (RA) promueve recirculacioacuten diferencia hacia mucosas y desarrollo de Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores

Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer

Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos

Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas

Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas

CD40

CD80

CD86

IL-12

IL-10

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Conexioacuten entre sitios inductores y sitios efectores

Linfocitos T activados en la mucosa expresan CCR9 y la integrina 4 7 que le permite reingresar a la mucosa por reconocer a MadCAM-1 de endotelio intestinal probablemente conducido por DC de las placas de Peyer

Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulador del traficode linfocitos

Kiyono et al Nat Rev Immunol 2004 4699 Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Noriko et al Trends in Immunology Vol29 No11 2008

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas

Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas

CD40

CD80

CD86

IL-12

IL-10

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas CEacuteLULAS DENDRIacuteTICAS (DC)

Ceacutelulas dendriacuteticas con antiacutegenos provenientes de comensales son retenidas en los Noacutedulos linfaacuteticos mesenteacutericos evitando su migracioacuten sisteacutemicas y prevenir respuesta sisteacutemica comensales especiacuteficos

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

DC cargadas con Ag-no patogeacutenicos migran desde PP LP o del epitelio hacia los NLM

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas

Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas

CD40

CD80

CD86

IL-12

IL-10

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Ceacutelulas Dendriacuteticas

Inducen la respuesta supresora controlada por las ceacutelulas epiteliales intestinales a traveacutes de la liberacioacuten de linfopoyetina del estroma tiacutemico (TSLP) y mucinas

CD40

CD80

CD86

IL-12

IL-10

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485 Jan Hendrik Niess and Hans-Christian Reinecker Cellular Microbiology (2006) 8 (4) 558ndash564

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

bull Ceacutelulas dendriacuteticas poco estimuladorasndash Baja expresioacuten de moleacuteculas

co-estimuladoras bull Favorecido por TGF que es

responsable del ldquoswicthrdquo o cambio de isotipo hacia IgA

bull Microambiente rico en TGF- producido tanto por celulas del estroma como por Treg

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores

Co-estimulacion ICOSICOSL y PD-1PD-L conduce a la produccion de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Laacutemina propia Poblaciones CD4 y CD8

Microambiente de inmunosupresioacuten

Ceacutelulas T y macroacutefagos LP inducen proliferacioacuten de ceacutelulas epiteliales intestinales

APC poco estimuladoras IL-10 TGF-

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

LAMINA PROPIA

Gran nuacutemero de linfocitos B activados y ceacutelulas plasmaacuteticas macroacutefagos eosinoacutefilos y mastocitos

Sitio de maduracioacuten final de las ceacutelulas plasmaacuteticas

70-90 productoras de IgA (secretan de 3 a 5g de IgA diario)

bull Ceacutelulas epiteliales intestinalesbull Son ceacutelulas no fagociacuteticas que bajo condiciones

no inflamatorias estaacuten equipadas para prevenir la invasioacuten a traveacutes del epitelio

bull Expresan receptores Toll (TLR) como sensor para la deteccioacuten de componentes de agentes infecciosos

bull Funcioacuten de APCs no profesionalesbull No expresan B71 ni B72 ICAM-1

bull Ausencia de adecuadas moleacuteculas co-estimuladoras = anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Niedergang et al Trends Microbiol 2005 13485

Artis NRI 2008 8411

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

MHC-II TCR

CD2 TCR

TCR

TCRCD8

Homeostasis

MH

C-I

IC

D5

8

Inflamacioacuten CD4+ LLP

Regulacioacuten o supresora

Respuesta homeostasis

Ag dieta obacteriano

Inflamacioacuten

Transporte paracelular

Co-estimulacioacuten

Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos

(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con

los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales

contactan con linfocitos T de la laacutemina propia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Artis NRI 2008 8411

Ceacutelulas epiteliales intestinales

Liberan defensinas

Producen y modulan la expresioacuten de citokinas

Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3

-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)

Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2

IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Artis NRI 2008 8411

T

Fac Crecimiento

SCF

IL-7

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Citokinas

Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

EPITELIO INTESTINAL

Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)

Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas

NOD2CARD5 (nucleotide-binding

oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2

Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis

Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732

TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)

TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

MHC-II TCR

CD2 TCR

TCR

TCRCD8

Homeostasis

MH

C-I

IC

D5

8

Inflamacioacuten CD4+ LLP

Regulacioacuten o supresora

Respuesta homeostasis

Ag dieta obacteriano

Inflamacioacuten

Transporte paracelular

Co-estimulacioacuten

Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos

(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con

los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales

contactan con linfocitos T de la laacutemina propia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Artis NRI 2008 8411

Ceacutelulas epiteliales intestinales

Liberan defensinas

Producen y modulan la expresioacuten de citokinas

Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3

-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)

Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2

IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Artis NRI 2008 8411

T

Fac Crecimiento

SCF

IL-7

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Citokinas

Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

EPITELIO INTESTINAL

Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)

Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas

NOD2CARD5 (nucleotide-binding

oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2

Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis

Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732

TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)

TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Ceacutelulas epiteliales intestinales Barrera para Ag extrantildeos

(alimentos y bacterianos)bull Pueden transportar Ag intactosbull Mantiene iacutentimo contacto con

los linfocitos T intraepiteliales y laacutemina propia Proyecciones basolaterales

contactan con linfocitos T de la laacutemina propia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SITIOS EFECTORES

Artis NRI 2008 8411

Ceacutelulas epiteliales intestinales

Liberan defensinas

Producen y modulan la expresioacuten de citokinas

Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3

-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)

Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2

IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Artis NRI 2008 8411

T

Fac Crecimiento

SCF

IL-7

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Citokinas

Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

EPITELIO INTESTINAL

Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)

Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas

NOD2CARD5 (nucleotide-binding

oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2

Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis

Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732

TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)

TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Ceacutelulas epiteliales intestinales

Liberan defensinas

Producen y modulan la expresioacuten de citokinas

Liberan IL-1 IL-1 antagonista IL-1R IL-6 IL-8 MCP-1 TNF- IGF-II GM-CSF TGF- TGF- 1-3

-Quemokinas que atraen neutroacutefilos (durante el proceso inflamatorio)

Expresan IDO cyclooxygenase-2 y prostaglandina E2

IL-7 papel en la ontogenia extratiacutemica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Artis NRI 2008 8411

T

Fac Crecimiento

SCF

IL-7

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Citokinas

Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

EPITELIO INTESTINAL

Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)

Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas

NOD2CARD5 (nucleotide-binding

oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2

Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis

Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732

TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)

TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

T

Fac Crecimiento

SCF

IL-7

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Citokinas

Linfocitos T intraepiteliales promueve la destruccioacuten de IEC dantildeadas o infectadas Interviene en el crecimiento y desarrollo de IEC

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

EPITELIO INTESTINAL

Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)

Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas

NOD2CARD5 (nucleotide-binding

oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2

Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis

Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732

TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)

TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

EPITELIO INTESTINAL

Ceacutelula epitelial discrimina entre patoacutegeno o no depende localizacioacuten subcelular del reconocimiento (apical intracelular o basolateral)

Expresan TLR4 pero no CD14 bajo condiciones fisioloacutegicas

NOD2CARD5 (nucleotide-binding

oligomerization domains) media inhibicioacuten de sentildeales proinflamatorias activadas por TLR2

Mutantes de NOD1 promueve alteracioacuten de la permeabilidad de la barrera epitelial y desarrollo de colitis

Philpot et al Curr Opin Immunol 2001 13410 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gutlt Cario Curr Opin Gast 200824725ndash732

TLR5 basolateral expresioacuten de Tollip (inhibidor de las sentildeales de TLR4TLR2)

TRL2 confiere proteccion a la barrera epitelial fortalecione unione entre CECE

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Una porcioacuten de TLR9 expresado tanto apical como basolateral en las ceacutelulas epiteliales (reconoce residuos CpG no metilados contenido en ADN bacterial)

Comensales conducen a activacioacuten parcial de Nf- sin traslado al nuacutecleo

Invasores activacioacuten completa de Nf-kb (activacioacuten basolateral generacioacuten de respuesta inflamatoria)

Sentildeales apicales pueden contrarrestar la generacioacuten de respuesta inflamatoria activada por TLR9 basolateral

Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

TLR3 TLR7TLR8 and TLR9 expression intracelular

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas EPITELIO INTESTINAL

Linfocitos T intraepiteliales Especificidad limitada de TCR (tanto como ) oligoclonal

40 son TCR

Criptas intestino delgado ontogenia de linfocitos T

Linfocitos T CD8

Celulas NK

T-TCR Regulan la produccioacuten de IgAs

Involucrados en prevenir autoinmunidad y reparacioacuten del tejido dantildeado durante la inflamacioacuten

Reconocen Ag sin procesamiento previo

Kagnoff Immunol Today 1996 1757 Blumberg Am J Physiol 1998 274227 Kagnoff Am J Physiol 1998 274458 Luster Gastroenterology2001 120294 Harday Ann Rev 2002 18975 C Mueller and A J Macpherson 200655276-284 Gut

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Caracteriacutesticas de la IgA

Inmunoglobulina no inflamatoria une deacutebilmente el complemento

Abunda en las secreciones

En la circulacioacuten se encuentra en forma monomeacuterica mientras que en las secreciones estaacute en forma dimeacuterica

Componente secretor la protege de las enzimas proteoliacuteticas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

bull Ceacutelulas efectoras y reguladoras

TH1 TH2 T-reguladoras

IFN

TNF

IL-2

IL4

IL5

IL10

IL13

TGF

IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Produccioacuten de IgA dependiente de ceacutelulas T

Participacioacuten de sentildeales dependiente de TGF-b y de CD40-CD40L

CD40-CD40L activa a activation-induced cytidine deaminase (AICD)

Sentildeales de TGF- transcripcioacuten de cadena contante alfa

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipermutaciones somaacuteticas y cambio de isotipo

Activada por CD40CD40L

de Villartay et al Nat Rev Immunol 2003 3962

Citidin deaminasa inducida por activacioacuten (AID)Cada isotipo es regulado por citoquinas

Uracil N-glycosilasa

Endonucleasa apirimidica

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Control de la produccioacuten de IgAs

Sentildeales T-independientes

Requiere de la colaboracioacuten de DC y expresioacuten de BAFF (B1

dependiente de B cell activating

factor of the TNF family ) y APRIL (A-proliferation-

inducing ligand )

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

TSLP induce expresioacuten de BAFF y APRIL sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

Kunisawa et al Trends Immunol 2008 29(11)Rescigno et al Current Opinion in Immunology 2008 20669ndash675

El 80 de las ceacutelulas plasmaacuteticas ubicadas en la laacutemina propia son productoras de IgA

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Susuki TIM 2008 29(11)

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Transporte de IgA a traveacutes del

EpitelioComponente secretor Predominantemente en

forma dimerica por la unioacuten a la cadena J

Permite su asociacioacuten con el receptor de inmunoglobulina polimeacuterica (pIgR)

Favorece transcitosis de IgA hacia la luz a traveacutes de CE

Componente secretor confiere propiedades mucofilicos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS Funciones de la IgA secretoria

(IgAS) Exclusioacuten antigeacutenica impide la entrada

de antiacutegenos

Expulsa antiacutegenos de la laacutemina propia utilizando en transporte a traveacutes del receptor de Ig polimeacuterica

Neutraliza la replicacioacuten de virus y Ag pro-inflamatorios por promover su exporte

Incapacidad para activar complemento

Favorece la formacioacuten de ldquobiofilmrdquo que permite crecimiento de comensales y atenuacutea patoacutegenos

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Factores que favorecen la liberacioacuten de IgAs

TGF media el cambio de isotipo

IL-6 inductor de la produccioacuten de IgA

TNF induce la liberacioacuten del componente secretor

Lactancia materna calostro rico en estas citokinas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas SECRECIOacuteN DE LA IgAS

Lactancia materna e inmunidad de las mucosas Mayor proteccioacuten contra

infecciones alergias y asma Calostro tienen monocitos

neutoacutefilos y linfocitos captados por el epitelio y liberan factores inmunorreguladores Interleukinas (TGF- IL-6 e

IL-10) involucradas en la induccioacuten de IgA

Promueve mutualismo ausente en el neonato previo a la exposicioacuten con microorganismos y en ratones ldquogerm-freerdquo

Cerutti Nat Rev Immunol 2008 8421 Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Hipoacutetesis de la higiene Paiacuteses desarrollados tienen alta incidencia de

enfermedades aleacutergicas

La ausencia de exposicioacuten temprana a microorganismos conduce a respuesta aberrante frente a los antiacutegenos inocuos

Alternativamente la alteracioacuten de la microfloraintestinal (uso de antibioacuteticos o tipo de dieta) podriacutea conducir a la alteracioacuten de la tolerancia La tolerancia oral no puede generarse en animales libres de

geacutermenes comensales

Noverr et al Trends in Microbiol 2004 12563

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Resumen 1 Microorganismos son transportados

por las ceacutelulas M y capturados por las DC inmaduras en el DSE Induce activacioacuten de DC y migracioacuten hacia las zona T (interfolicular) y al los NLM(dos principales sitios de presentacioacuten Ag a T naiumlve)

2 Captura de Ag directamente del lumen por digitaciones propias de las DC a traveacutes del epitelio y viajan a los NLM adyacente y presentan el Ag (no se sabe si difiere en la respuesta efectora inflamatoria)

3 El grado de activacioacuten y propiedades migratorias dependeraacute del tipo de Ag microambiente local y de la condicioacuten e integridad del epitelio

4 La IgAS en la lamina propia

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas Sitios inductores Caso 1 Antiacutegeno proveniente de un

patoacutegeno entra a traveacutes de las Ceacutelulas M conduce a una respuesta local pro-inflamatoria que genera produccioacuten de IgA neutralizante

2 Caso 2 segundo desafiacuteo antigeacutenico por re-exposicioacuten al patoacutegeno formacioacuten de complejos inmune captura viacutea receptor de IgA por las Ceacutelulas M previene activacioacuten de sentildeales proinflamatoria

Interaccioacuten de IgAS con ceacutelulas T CD4 regulacioacuten negativa de su activacioacuten mantenimiento de la homeostasis

Chortesy Journal of Immunology 2007 178 27ndash32

Complejos inmunesIgAS son capturados preferencialmente por DC CD11c+CD11b+ productoras de IL-10

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

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Porque los microorganismos comensales no activan la respuesta inmune No inducen maduracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas y activan

subpoblaciones diferentes en ausencia de microambiente inflamatorio

Sentildeales diferenciales recibidas por receptores Toll auacuten no identificados ademaacutes de compartalizacioacuten de estos receptores (basolateral e intracelular)

Mutualismo entre las ceacutelulas epiteliales y comensales (activacioacuten de TLR2 y TLR9 incrementa funciones de barrera y efecto anti-inflamatorio)

El epitelio intestinal puede evaluar si se trata de un comensal o patoacutegeno

MacDonald Science 2005 251920

Sistema inmune comuacuten de las mucosas TOLERANCIA ORAL

bull Posible utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes

bull Mecanismos

-Supresioacuten celular activa

-Eliminacioacuten clonal

-Anergia

Sistema inmune comuacuten de las mucosas

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