SISTEMA INMUNE DE LAS

MUCOSAS

Dra. Isabel Hagel Sección de Inmunoquímica

Instituto de Biomedicina

SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

OBJETIVOS:

• DESCRIBIR LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE

COMÚN DE LAS MUCOSAS

• DEFINIR SUS FUNCIONES

• DETALLAR LOS SITIOS INDUCTORES Y LOS SITIOS

EFECTORES

• DESCRIBIR LAS FUNCIONES DE LA IgA SECRETORA

COMO UNO DE LOS PRINCIPALES COMPONENTES

EFECTORES DEL SISTEMA INMUNE COMÚN DE LAS

MUCOSAS

• MODULACIÓN PARA LA INDUCCIÓN DE TOLERANCIA Y SU

REPERCUSIÓN EN LAS ALERGIAS Y ENFERMEDADES

PARASITARIAS

FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS:

RESPONSABLE DE MEDIAR LA RELACIÓN SIMBIÓTICA

ENTRE LOS MICROORGANISMOS COMENSALES Y EL

HOSPEDADOR

ACTIVAR MECANISMOS PARA PROMOVER LA TOLERANCIA

FRENTE A PROTEÍNAS INOCUAS

EVITAR LA INVASIÓN POR AGENTES AGRESORES

Tejido linfoide asociado a las mucosas

Intestino

Bronquios Tracto

nasofaringeo Placas de Peyer

Apéndice

Nódulos linfáticos mesentéricos

Folículos linfoides

Epitelio gastrointestinal

Linfocitos de la

lámina propia

Tejido linfoide asociado al bronquio

Anillo de Waldeyer

BALT: asociado al tracto

respiratorio

NALT: asociado al tracto

nasofaringeo

GALT: asociado al tracto digestivo

DIVISIÓN FUNCIONAL DEL SISTEMA DE LAS MUCOSAS:

SITIOS INDUCTORES: • PLACAS DE PEYER

• FOLÍCULOS LINFOIDES

AISLADOS

SITIOS EFECTORES: • LÁMINA PROPIA

• EPITELIO INTESTINAL

Células M (por membranous cells)

• Se ubican en FAE (epitelio

asociado a los sitios

inductores organizados)

• Son células epiteliales

diferenciadas por influencia de

factores liberados por tejido

linfoide organizado adyacente,

flora intestinal y linfocitos B

intraepiteliales

Células M • Toman y liberan antígenos

directamente a folículos

adyacentes

• Transporte vesicular de antígenos

• Partículas activan RI en Placas de

Peyer

• Alicuotas pequeñas de Antígenos

de la dieta inducen tolerancia

(Favorecen Células T CD4

supresoras, productoras de TGF-

β, supresión de respuestas pro

inflamatorias)

Células M • Secretan CCL9 y

CCL20 para

promover el

reclutamiento de

células dendríticas

a las placas de

Peyer o foliculos

linfoides aislados

y promover la

subsecuente

presentación

antigénica

• Sitio ideal para la

entrada de

microorganismos

(Salmonella, VIH,

priones

Participación de las

Células Dendríticas

Ubicación: • DC sub-epiteliales

en las Placas de

Peyer

• Zonas de células T

Nódulos

Mesentéricos

• DC intraepiteliales

en la lámina

propia•propia

A

A B

B C

C

Células dendríticas

poco estimuladoras:

• Generan tolerancia,

principalmente IL-10

• Células dendríticas

inmaduras (median

desarrollo de células

T reguladoras)

• Flora intestinal

regula maduración

de células

dendríticas

• Baja expresión de

moléculas co-

estimuladoras

La microbiota estimula una respuesta inmune tolerante

CÉLULAS EPITELIALES INTESTINALES

• SON CÉLULAS NO FAGOCÍTICAS QUE BAJO CONDICIONES

NO INFLAMATORIAS ESTÁN EQUIPADAS PARA PREVENIR

LA INVASIÓN A TRAVÉS DEL EPITELIO

• EXPRESAN RECEPTORES TIPO TOLL (TLRs), COMO

SENSOR PARA LA DETECCIÓN DE COMPONENTES DE

AGENTES INFECCIOSOS

• FUNCIÓN DE APCs NO PROFESIONALES

• NO EXPRESAN B7.1 NI B7.2, ICAM-1•

• AUSENCIA DE ADECUADAS MOLÉCULAS CO-

ESTIMULADORAS = ANERGIA

Mecanismos de Protección No Específicos en la Mucosa

Estructura del epitelio

Enzimas proteolíticas del estómago y el intestino delgado

Sales biliares

Mucinas del epitelio

Moco producido por las células caliciformes

sIgA presente en el moco

Células intraepiteliales

Microbiota intestinal

Nat Immunol 2013; 14:660-667

Las bacterias promueven la organogénesis del sistema inmune de las mucosas

induciendo directamente la formación de los folículos linfoides aislados

Susuki y Fagarasan,; Trends in Immunology 2008., 29(11):523-530

IgA Inmunoglobulina no

inflamatoria

• Abunda en las

secreciones

• En la circulación se

encuentra en forma

monomérica

• En las secreciones

está en forma

dimérica

• Componente

secretor lo protege

de las enzimas

proteolíticas

Cambio de Isotipo a IgA dependiente de T Se lleva a cabo en las placas de Peyer y es inducido por TGF-β y la interacción CD40-CD40L

Cambio de Isotipo a IgA independiente de T ABRIL y BAFF sustituyen la señal CD40-CD40L pero es necesaria la presencia de TGF-β

Las bacterias estimulan la liberación de mediadores de las células dendríticas

que selectivamente inducen el cambio de isotipo a IgA

Las bacterias comensales estimulan el cambio de isotipo de

forma T dependiente y T independiente

Funciones de la IgA secretora Promueve mecanismos de exclusión inmunológica atrapando

antígenos de microbios y de la dieta en el moco intestinal

Regula la expresión de epitopes pro-inflamatorios en bacterias comensales

Transporta antígenos y bacterias a través de su interacción con el receptor del componente secretor de vuelta a lumen intestinal

Promueve la fagocitosis de microorganismos a través de su receptor Fc alpha (FcαR) en macrófagos, neutrofilos y células dendríticas

Mantiene a la microbiota intestinal en compartimientos adecuados

Elimina agentes patógenos con capacidad invasiva a la mucosa, sin estimular procesos inflamatorios.

Soluble immunoglobulin A in breast milk is inversely associated with atopic dermatitis at early age: the PASTURE cohort study

Clinical & Experimental Allergy 2013; 44:102-112.

Ingrid Rivera & María Mercedes Hernández, 2013.

Servicio de Dermatología; Laboratorio de Inmunoquimica; Instituto de Biomedicina “Dr. Jacinto Convit”

IL-10 en Leche Materna vs. Dermatitis Atópica

Datos propios: Servicio de Dermatología; Laboratorio de Inmunoquimica;

Instituto de Biomedicina “Dr. Jacinto Convit”; 2016

IL-13 en Leche Materna vs. Dermatitis Atópica

Señales de peligro

• Bacterias

• Virus

• Protozoarios

Shiguella

Señal de Peligro e Inflamación

IgA Una Inmunoglobulina Protectora, No Inflamatoria

Irososky Eslava 2011

sIgA anti-E. coli vs. Diarrea

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

62 KDa 29,6 KDa 26,6 KDa 24 KDaPo

rce

nta

je d

e r

eco

no

cim

ien

to (

%)

Proteínas de S. flexneri que estimulan una respuesta de IgA secretora en saliva

Amalia Pellin

Panare

Warao

Total

Datos propios: Seccion Inmunoquímica; Instituto de Biomedicina

sIgA anti-Lactobacilo

Diarrea sIgA total

n 91 Spearman r -0,4593

valor p < 0.0001 significancia ***

sIgA - Lactobacilos n 70

Spearman r -0,5187 valor p < 0.0001

significancia ***

sIgA -Bacillus clausii n 80

Spearman r -0,4995 valor p < 0.0001

significancia *** Orialis Millan 2016

• Los oligosacáridos de la de la región constante y del componente secretor (CS) funcionan como ligandos para las adhesinas de las bacterias. Por ejemplo: Los carbohidratos del CS de IgA independientemente de su especificidad se unen a la toxina de C. dificile, inhibiendo el enlace de las toxinas al epitelio intestinal.

• Oligosacáridos del CS de

IgA se unen a la intimina de EPEC inhibiendo su adhesión al epitelio.

Componente Secretor de la IgA

Valores de IgAs total (ug/mL) en preescolares venezolanos

según condiciones socioeconómicas

Hacinamiento

<5 per/hab:

188,4

>5 per/hab:

93,76

Prueba de Mann-Whitney

U=3258 (p=0,0012)

Hierve agua No: 136,5 Si: 212,0 U=4403 (p=0,0006)

Nivel educativo

materno

Analfabeta:

93,76

Educación

primaria: 168,8

U=2128 (p=0,0378)

Factores clínicos, socio-ambientales e inmunológicos que influyen

en los niveles de IgA secretora en niños preescolares venezolanos

Los niveles de IgAs fueron más bajos en aquellos niños que vivían en

condición de hacinamiento, en cuyos hogares no se hervía el agua y el

nivel educativo de sus madres era muy bajo

ASOMBROSA NATURALEZA

Los organismos poseen mecanismos adaptativos que

les permiten sobrevivir y convivir entre ellos