ProfesoraDra Nadia Yaremi Flores Garciacutea

Alumnos Pablo Atienzo LugoAngel Humberto Saacutenchez FloresRodrigo Armenta PentildeaCarol KitZuacute Dautt RamiacuterezKenia Yomara Jimeacutenez LonGrecia Isabel Landey Contreras

Grupo 3-15

Universidad Autoacutenoma de SinaloaFacultad de medicina extensioacuten Los Mochis

13102016

Inmunologiacutea Meacutedica

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Las principales reacciones del sistema inmunitario innato que sirven para eliminar los microbios sonbull Respuesta inflamatoria aguda

(RIA)bull Mecanismos de defensa

antiviacutericosInmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv

Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

1 RIA se encargara de combatir las bacterias extracelulares y los hongos a traveacutes de la reclutacioacuten de neutroacutefilos y monocitos en la zona de infeccioacuten ademaacutes de recibir ayuda a traveacutes del sistema del complemento

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

2 La defensa contra las bacterias fagocitadas e intracelulares estaacute mediada por los macroacutefagos que son activados por los TLR (receptores tipo Toll) y otros detectores asiacute como por citocinas

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

3 La defensa contra los virus la proporcionan los IFN (Interferones) de tipo I y los linfocitos NK

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Inflamacioacuten

Cuando los patoacutegenos superan las barreras externas de la inmunidad innata mdashpiel y mucosasmdash la infeccioacuten o lesioacuten tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenoacutemenos conocida como reaccioacuten inflamatoria

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

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Las principales reacciones del sistema inmunitario innato que sirven para eliminar los microbios sonbull Respuesta inflamatoria aguda

(RIA)bull Mecanismos de defensa

antiviacutericosInmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv

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1 RIA se encargara de combatir las bacterias extracelulares y los hongos a traveacutes de la reclutacioacuten de neutroacutefilos y monocitos en la zona de infeccioacuten ademaacutes de recibir ayuda a traveacutes del sistema del complemento

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2 La defensa contra las bacterias fagocitadas e intracelulares estaacute mediada por los macroacutefagos que son activados por los TLR (receptores tipo Toll) y otros detectores asiacute como por citocinas

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3 La defensa contra los virus la proporcionan los IFN (Interferones) de tipo I y los linfocitos NK

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Inflamacioacuten

Cuando los patoacutegenos superan las barreras externas de la inmunidad innata mdashpiel y mucosasmdash la infeccioacuten o lesioacuten tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenoacutemenos conocida como reaccioacuten inflamatoria

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bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

1 RIA se encargara de combatir las bacterias extracelulares y los hongos a traveacutes de la reclutacioacuten de neutroacutefilos y monocitos en la zona de infeccioacuten ademaacutes de recibir ayuda a traveacutes del sistema del complemento

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

2 La defensa contra las bacterias fagocitadas e intracelulares estaacute mediada por los macroacutefagos que son activados por los TLR (receptores tipo Toll) y otros detectores asiacute como por citocinas

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

3 La defensa contra los virus la proporcionan los IFN (Interferones) de tipo I y los linfocitos NK

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Inflamacioacuten

Cuando los patoacutegenos superan las barreras externas de la inmunidad innata mdashpiel y mucosasmdash la infeccioacuten o lesioacuten tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenoacutemenos conocida como reaccioacuten inflamatoria

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bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

2 La defensa contra las bacterias fagocitadas e intracelulares estaacute mediada por los macroacutefagos que son activados por los TLR (receptores tipo Toll) y otros detectores asiacute como por citocinas

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

3 La defensa contra los virus la proporcionan los IFN (Interferones) de tipo I y los linfocitos NK

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inflamacioacuten

Cuando los patoacutegenos superan las barreras externas de la inmunidad innata mdashpiel y mucosasmdash la infeccioacuten o lesioacuten tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenoacutemenos conocida como reaccioacuten inflamatoria

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

3 La defensa contra los virus la proporcionan los IFN (Interferones) de tipo I y los linfocitos NK

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inflamacioacuten

Cuando los patoacutegenos superan las barreras externas de la inmunidad innata mdashpiel y mucosasmdash la infeccioacuten o lesioacuten tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenoacutemenos conocida como reaccioacuten inflamatoria

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bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Inflamacioacuten

Cuando los patoacutegenos superan las barreras externas de la inmunidad innata mdashpiel y mucosasmdash la infeccioacuten o lesioacuten tisular resultante puede inducir una compleja cascada de fenoacutemenos conocida como reaccioacuten inflamatoria

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

bull La inflamacioacuten puede ser aguda por ejemplo en respuesta al dantildeo tisular o croacutenica con consecuencias patoloacutegicas como artritis y la emaciacioacuten vinculada con determinados caacutenceres

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Emaciacioacuten adelgazamiento patoloacutegico (perdida de peso corporal)

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

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Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

bull La reaccioacuten inflamatoria aguda combate las primeras fases de una infeccioacuten y pone en marcha procesos que llevan a la reparacioacuten del tejido dantildeado

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 57

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Las caracteriacutesticas baacutesicas de una reaccioacuten inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por los romanos hace casi 2 000 antildeos ac bull Tumefaccioacuten (del latiacuten tumor) bull Enrojecimiento (rubor) bull Calor bull DolorEn el siglo II dc el meacutedico Galeno antildeadioacute otra caracteriacutestica de la infamacioacutenbull La peacuterdida de la funcioacuten (functio laesa)

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

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Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

bull Minutos despueacutes de la lesioacuten tisular aumenta el diaacutemetro de los vasos sanguiacuteneos (vasodilatacioacuten) de lo que resulta un incremento del volumen sanguiacuteneo en la zona

bull Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo hace enrojecerse

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 59

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Tambieacuten se eleva la permeabilidad vascular lo que ocasiona escape de liacutequido desde los vasos sanguiacuteneos (en particular en las veacutenulas poscapilares) Esto da por resultado la acumulacioacuten de liacutequido (edema) que expande el tejido

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El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

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PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

El proceso de la inflamacioacuten se produce en muacuteltiples pasosbull Reclutamiento de ceacutelulas bull Salida de proteiacutenas plasmaacuteticas

a traveacutes de vasos sanguiacuteneosbull Captacioacuten intracelular de

microbios y material muerto por los fagocitos

bull Destruccioacuten de estas sustancias potencialmente lesivas

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 57

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

PAFFACTOR ACTIVADOR DE FOSFOLIPIDOS

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 59

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 59

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

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En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 59

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

En pocas horas en la regioacuten inflamada se adhieren leucocitos a las ceacutelulas endoteliales y atraviesan las paredes de los capilares para ingresar en los espacios tisulares un proceso llamado extravasacioacuten

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

Inmunologiacutea de kuby 6ordf Edicion Thomas J Kindt Richard A Goldsby Baacuterbara A Osborne Editorial Mc Graw Hill Pag 59

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de

dantildeo tisularLos neutroacutefilos y los monocitos migran a las zonas extravasculares de infeccioacuten o de dantildeo tisular gracias a 1 Su unioacuten a moleacuteculas de adherencia del endotelio venular 2 En respuesta a sustancias quimiotaacutecticas producidas por las ceacutelulas tisulares en respuesta a PAMP y DAMPPAMP Patroacuten Molecular Asociado a PatoacutegenosDAMP Moleacuteculas de Patroacuten Molecular Asociadas al Dantildeo

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

La migracioacuten del leucocito desde la sangre a los tejidos es un proceso que se produce en muacuteltiples pasos

a) rodamientob) activacioacuten por

estiacutemulo quimioatrayente

c) detencioacuten y adhesioacuten Y finalmente

d) migracioacuten transendotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

bull Dos citocinas TNF y IL-1 actuacutean sobre el endotelio de las veacutenulas cercanas al lugar de infeccioacuten estimulan a las ceacutelulas endoteliales para que expresen raacutepidamente dos moleacuteculas de adherencia de la familia de las selectinas llamadas selectinas E y P

Con el teacutermino selectiva se hace referencia a la propiedad ligadora de hidratos de carbono o lectina de estas moleacuteculas

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Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Los neutroacutefilos y los monocitos circulantes expresan hidratos de carbono de superficie que se unen deacutebilmente a las selectinas Los neutroacutefilos se anclan al endotelio la sangre que fluye rompe esta unioacuten se vuelven a formar enlaces a favor de la corriente y asiacute sucesivamente lo que da lugar a que los leucocitos rueden a lo largo de la superficie endotelial

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Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

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A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

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Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

>

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Los leucocitos expresan otros grupos de moleacuteculas de adherencia que se conocen como integrinas

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

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RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

A la vez el TNF y la IL-1 actuacutean sobre el endotelio para estimular la expresioacuten de ligandos para las integrinas La unioacuten firme de las integrinas a sus ligandos detiene el movimiento rodante de los leucocitos sobre el endotelio El citoesqueleto de los leucocitos se reorganiza y las ceacutelulas se extienden sobre la superficie endotelial

TNF Factor de necrosis tumoralIL-1 Interleucina1

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

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Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

RESUMEN

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Las deficiencias hereditarias de las integrinas y de los ligandos de las selectinas llevan a un reclutamiento defectuoso de los leucocitos en los lugares de infeccioacuten y a una mayor tendencia a presentar infecciones Estos trastornos se denominan deficiencias de la adherencia del leucocito (DAL)

REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS

Inmunologiacutea Baacutesica ldquoFunciones y transtornos del sistema inmunitariordquo 4ordf Edicioacuten Abbul K Abbas Andrew H Litchman Shiv Pilai Editorial Elsevier Saunders Pag 41

MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

MECANISMO DE MUERTE INTRACELULAR

EL RODRISH

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN

INTRACELULAR

Ceacutelulas fagociacuteticas

bull Neutroacutefilosceacutelulas polimorfonuclearesLos PMNs son ceacutelulas fagociacuteticas moacuteviles que poseen nuacutecleo lobulado Pueden ser identificadas por su nuacutecleo caracteriacutestico o por un antiacutegeno presente en la superficie celular denominado CD66

bull MonocitosMacrofagos Los macroacutefagos son ceacutelulas que tienen un nuacutecleo caracteriacutestico en forma arrintildeonada Se pueden identificar morfoloacutegicamente o por la presencia del marcador de superficie CD14

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Respuesta de los

fagocitos a la

infeccioacuten

bull Los PMNs y fagotitos circulantes responden a sentildeales de ldquopeligrordquo (SOS) generadas en el sitio de la infeccioacuten

bull Las sentildeales SOS tambieacuten activan a los fagocitos resultando en una fagocitosis aumentada y en la muerte intracelular de los organismos invasores

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Fagocitosis

bull Despueacutes de que una bacteria se adhiere al fagocito este comienza a extender sus seudoacutepodos hacia el microorganismo

bull Eventualmente los pseudoacutepodos rodean a la bacteria y terminan por engullirla y encerrarla en un fagosoma

bull Durante la fagocitosis los graacutenulos o lisosomas del fagocito se fusionan con el fagosoma vaciando su contenido en este uacuteltimo

bull El resultado es una bacteria confinada en un fagolisosoma que contiene las sustancias de los graacutenulos o lisosomas

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Estallido respiratorio y muerte intracelula

r

bull Durante la fagocitosis hay un aumento en el consumo de glucosa y oxiacutegeno lo cual es referido como el estallido respiratorio

bull La consecuencia del estallido respiratorio es la produccioacuten de un nuacutemero de compuestos que contienen oxiacutegeno y que pueden matar a las bacterias fagocitadas Esto es referido como muerte celular dependiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes las bacterias pueden ser destruidas por sustancias pre-formadas liberadas de los graacutenulos o lisosomas al fusionarse con el fagosoma Esto se refiere como muerte intracelular independiente de oxiacutegeno

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Muerte intracellular

dependiente de oxiacutegeno

independiente de

mieloperoxidasa

bull Durante la fagocitosis la glucosa es metabolizada por la viacutea pentosa monofosfato formaacutendose el NADPH El citocromo B que forma parte de los graacutenulos especiacuteficos se combina con la NADPH oxidasa de la membrana y la activa

bull La NADPH oxidasa utiliza al oxiacutegeno para oxidar al NADPH El resultado es la produccioacuten del anioacuten superoacutexido Parte del anioacuten superoacutexido es convertido a H2O2 y singlete de oxiacutegeno por la superoacutexido dismutasa

bull Adicionalmente el anioacuten superoacutexido puede reaccionar con H2O2 resultando en la formacioacuten de radicales hidroxilo y maacutes singlete de oxiacutegeno El resultado de todas estas reacciones es la produccioacuten de los compuestos toacutexicos como el anioacuten superoacutexido (O2-) H2O2 el singlete de oxiacutegeno (1O2) y los radicales hidroxidrilo (OHbull)

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Muerte intracelular

dependiente de oxiacutegeno

dependiente de mieloperoxidas

a

bull A medida que los graacutenulos azuroacutefilos se fusionan con el fagosoma la mieloperoxidasa es liberada al fagosoma La mieloperoxidasa utiliza H2O2 y iones haluro (generalmente Cl-) para producir hipoclorito sustancia sumamente toacutexica

bull parte del hipoclorito se degrada espontaacuteneamente para dar el singlete de oxiacutegeno El resultado de estas reacciones es la produccioacuten del hipoclorito (OCl-) y del singlete de oxiacutegeno (1O2)

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Muerte celular

independiente de oxiacutegeno

bull Ademaacutes de los mecanismos de muerte que dependen de oxiacutegeno tambieacuten hay mecanismos microbicidas independientes de oxiacutegeno en los fagocitos

bull las proteiacutenas catioacutenicas (catepsina) liberadas en los fagolisosomas pueden dantildear a las membranes bacterianas la lisozima rompe las paredes celulares de las bacterias la lactoferrina detiene al hierro lo cual priva a la bacteria de este requerimiento nutricional las enzimas hidroliacuteticas degradan proteiacutenas bacterianas

bull Con lo anterior incluso los pacientes que tienen defectos en las rutas dependientes de oxiacutegeno son capaces de matar bacterias Sin embargo ya que los mecanismos dependientes de oxiacutegeno son mucho maacutes eficientes los pacientes con deficiencies en estas rutas son maacutes susceptibles y adquieren infecciones maacutes serias

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

MUERTE DEPENDIENTE

DE OacuteXIDO NIacuteTRICO

bull La unioacuten de las bacterias a los macroacutefagos particularmente viacutea receptores tipo Toll resulta en la produccioacuten de TNF-alpha la cual funciona de manera autocrina para inducir la expresioacuten del gen de la oxido niacutetrico sintetasa inducible (i-nos ) dando lugar a la produccioacuten del oacutexido niacutetrico

bull Si la ceacutelula es tambieacuten expuesta al interferoacuten gamma (IFN-gamma) se produciraacute maacutes oacutexido niacutetrico

bull El oacutexido niacutetrico liberado por la ceacutelula es toacutexico y puede matar a los microorganismos cercanos a los macroacutefagos

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

CELULAS ASESINAS

NO-ESPECIacuteFICAS

bull Varios tipos de ceacutelulas que incluyen a las NK LAK K macroacutefagos activados y eosinoacutefilos son capaces de matar ceacutelulas blanco extrantildeas y propias alteradas de manera no-especiacutefica Estas ceacutelulas juegan un papel muy importante en el sistema inmune innato

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

C I T O C I N A S

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Las citocinas son un grupo de proteiacutenas y glicoproteiacutenas producidas por diversos tipos celulares que actuacutean fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria Asimismo intervienen como factores de crecimiento de distintas ceacutelulas entre las cuales y de forma destacada las ceacutelulas hematopoyeacuteticasSu estudio se inicioacute hace

maacutes de 40 antildeos con el descubrimiento por parte de Isaac y Lindermann de la actividad del interferoacuten

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

1969- El grupo de Dumonde designoacute con el nombre de linfocina una serie de mediadores de la inmunidad celular producidos por los linfocitos En los antildeos siguientes se caracterizaron diversas linfocinas asiacute como otros mediadores producidos por los monocitos que fueron denominados monocinas

1974- el grupo de Cohen propuso utilizar el nombre de citocinas para referirse en general a esta cada vez maacutes amplia serie de mediadores celulares originados en muy diversos tipos celulares

Historia

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Las interleucinas (IL) Los factores de necrosis

tumoral (TNF) Los interferones (IFN) Los Factores

Estimuladores de Colonias (CSF)

Las quimocinas

Dentro del grupo de las citocinas se incluyen

Las citocinas actuacutean como reguladores sisteacutemicos a concentraciones del orden de nano o picomoles modulando la actividad de un amplio espectro de tipos celulares que en general es bastante superior al de las hormonas

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Yuxtacrino (implicando interacciones intercelulares)

Retrocrino (a traveacutes de formas solubles de ciertos receptores de membrana)

Las citocinas pueden actuar como factores de crecimiento

locales a traveacutes de

De un mecanismo autocrino (sobre la propia ceacutelula)

Paracrino (sobre una ceacutelula vecina)

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

En cualquier caso la actuacioacuten bioloacutegica de las citocinas se produce a traveacutes de su interaccioacuten con receptores de membrana especiacuteficos que desencadenan una cascada de reacciones bioquiacutemicas en el interior de la ceacutelula diana que determina su accioacuten bioloacutegica

Las citocinas constituyen una compleja red de interacciones que conecta distintos tipos celulares y en la cual cada una de las citocinas actuacutea al inducir o suprimir su propia siacutentesis o la de otras citocinas o sus receptores A la vez las citocinas favorecen de manera sineacutergica la accioacuten de otras citocinas o bien actuacutean como verdaderos antagonistas de sus efectos bioloacutegicos y se caracterizan por su efecto redundante hecho que subraya la importancia de su funcioacuten reguladora

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Debe considerarse que la solubilizariacutean de los receptores de las citocinas tras su unioacuten con la correspondiente citocina interviene tambieacuten en este entramado bioloacutegico y pueden actuar como inhibidores de la correspondiente citocina (como sucede con los receptores solubles de la IL-2 o del TNF por ejemplo) o como agonistas (como el receptor soluble de la IL-6)

Las citocinas se caracterizan por su capacidad para actuar pleiotroacutepicamente sobre diversos tejidos y producir muacuteltiples efectos bioloacutegicos Todo ello define una red dotada de gran flexibilidad y capaz de compensar la falta de uno de sus componente

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Citocinas de la

Inmunidad Innata

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)El factor de necrosis tumoral es una sustancia producida por el sistema inmunitario que interviene principalmente en la lucha contra las ceacutelulas Existen dos tipos de factores de necrosis tumoral (o TNF del ingleacutes Tumor Necrosis Factor) el TNF alfa y el TNF beta Son producidos por los monocitos activados o por lo linfocitos T respectivamente ceacutelulas esenciales en el sistema de defensa inmunitario Los dos factores de necrosis tumoral destruyen los tumores provocando su necrosis Tambieacuten intervienen en la fase inflamatoria en caso de infeccioacuten por lo que se utilizan anti-TNF para aliviar las inflamaciones

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)Tamantildeo 17 kDa Homotrimero de 51 kDa

Su principal fuente celular son los Macroacutefagos y los Linfocitos T

Sus principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son las ceacutelulas endoteliales activacioacuten (inflamacioacuten y coagulacioacuten) Neutrofilos (activacioacuten) Hipotaacutelamo(fiebre) musculo grasa catabolismo (caquexia) muchos tipos celulares apoptosis

Interleucina 1(IL-1)Citocina producida por muacuteltiples tipos celulares entre los que se encuentran los monocitos y macroacutefagos y las ceacutelulas endoteliales Se presenta en dos formas denominadas IL-1α e IL-1β

Ambos poli peacuteptidos ejercen las mismas funciones bioloacutegicas y se unen al mismo receptor de membrana celular pero mientras la IL-1β se secreta al medio extracelular la IL-1α permanece unida a la membrana de la ceacutelula que la produce La accioacuten principal de la IL-1 es proinflamatoria y muy similar a la del TNFα

En el shock seacuteptico se produce liberacioacuten masiva de ambas citoquinas a la circulacioacuten induciendo fiebre y siacutentesis de reactantes de fase aguda Los corticoides y las prostaglandinas inhiben la siacutentesis de IL-1

Interleucina 1(IL-1)Tamantildeo Forma madura de 17 kDa precursores de 33 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales y algunas ceacutelulas epiteliales

Sus principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son en las ceacutelulas endoteliales activacioacuten (inflamacioacuten coagulacioacuten) Hipotalamo (fiebre) Hiacutegado ( siacutentesis de reactantes de fase aguda (proteiacutenas) Linfocitos T (Diferenciacioacuten) Leucocitos (quimiotaxia activacioacuten migracioacuten a los tejidos)

Quimiocinas

Las quimiocinas son una familia de citocinas (pequentildeas proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que modulan el sistema inmunitario) quimioatrayentes que juegan un papel vital en la migracioacuten celular a traveacutes de las veacutenulas de la sangre hacia los tejidos y viceversa y en la induccioacuten del movimientos celular en respuesta a un gradiente quiacutemico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis Tambieacuten regulan el desarrollo de oacuterganos linfoides diferenciacioacuten de linfocitos T intervienen en metaacutestasis celular y recientemente se ha demostrado que tienen una funcioacuten neuromoduladora

Quimocinas

Tamantildeo de 8-12 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales linfocitos T fibroblastos plaquetas

Su principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son los leucocitos (quimiotaxia) activacioacuten migracioacuten a los tejidos

Interleucina 12 (IL-12)La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macroacutefagos monocitos y otras ceacutelulaspresentadoras de antiacutegenosActiva las ceacutelulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la produccioacuten y citotoxicidad de las ceacutelulas T citotoacutexicas y de las ceacutelulas NK Tambieacuten estimula la produccioacuten de interferoacuten γ (gamma) Promueve la activacioacuten de la inmunidad celular mediante la activacioacuten de los linfocitos T colaboradores tipo 1 Tiene un efecto sineacutergico con el factor de necrosis tumoral-α en la induccioacuten de cantidades de interferoacuten-γEs liberada por ceacutelulas b activadas monocitos ceacutelulas dendriacuteticas neutroacutefilos y macroacutefagos su principal fuente Un nuacutemero considerable de agentes infecciosos o sus productos incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii inducen la siacutentesis de IL-12 por viacutea de los macroacutefagos

Interleucina 1(IL-1)Citocina producida por muacuteltiples tipos celulares entre los que se encuentran los monocitos y macroacutefagos y las ceacutelulas endoteliales Se presenta en dos formas denominadas IL-1α e IL-1β

Ambos poli peacuteptidos ejercen las mismas funciones bioloacutegicas y se unen al mismo receptor de membrana celular pero mientras la IL-1β se secreta al medio extracelular la IL-1α permanece unida a la membrana de la ceacutelula que la produce La accioacuten principal de la IL-1 es proinflamatoria y muy similar a la del TNFα

En el shock seacuteptico se produce liberacioacuten masiva de ambas citoquinas a la circulacioacuten induciendo fiebre y siacutentesis de reactantes de fase aguda Los corticoides y las prostaglandinas inhiben la siacutentesis de IL-1

Interleucina 1(IL-1)Tamantildeo Forma madura de 17 kDa precursores de 33 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales y algunas ceacutelulas epiteliales

Sus principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son en las ceacutelulas endoteliales activacioacuten (inflamacioacuten coagulacioacuten) Hipotalamo (fiebre) Hiacutegado ( siacutentesis de reactantes de fase aguda (proteiacutenas) Linfocitos T (Diferenciacioacuten) Leucocitos (quimiotaxia activacioacuten migracioacuten a los tejidos)

Quimiocinas

Las quimiocinas son una familia de citocinas (pequentildeas proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que modulan el sistema inmunitario) quimioatrayentes que juegan un papel vital en la migracioacuten celular a traveacutes de las veacutenulas de la sangre hacia los tejidos y viceversa y en la induccioacuten del movimientos celular en respuesta a un gradiente quiacutemico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis Tambieacuten regulan el desarrollo de oacuterganos linfoides diferenciacioacuten de linfocitos T intervienen en metaacutestasis celular y recientemente se ha demostrado que tienen una funcioacuten neuromoduladora

Quimocinas

Tamantildeo de 8-12 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales linfocitos T fibroblastos plaquetas

Su principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son los leucocitos (quimiotaxia) activacioacuten migracioacuten a los tejidos

Interleucina 12 (IL-12)La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macroacutefagos monocitos y otras ceacutelulaspresentadoras de antiacutegenosActiva las ceacutelulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la produccioacuten y citotoxicidad de las ceacutelulas T citotoacutexicas y de las ceacutelulas NK Tambieacuten estimula la produccioacuten de interferoacuten γ (gamma) Promueve la activacioacuten de la inmunidad celular mediante la activacioacuten de los linfocitos T colaboradores tipo 1 Tiene un efecto sineacutergico con el factor de necrosis tumoral-α en la induccioacuten de cantidades de interferoacuten-γEs liberada por ceacutelulas b activadas monocitos ceacutelulas dendriacuteticas neutroacutefilos y macroacutefagos su principal fuente Un nuacutemero considerable de agentes infecciosos o sus productos incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii inducen la siacutentesis de IL-12 por viacutea de los macroacutefagos

Interleucina 1(IL-1)Tamantildeo Forma madura de 17 kDa precursores de 33 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales y algunas ceacutelulas epiteliales

Sus principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son en las ceacutelulas endoteliales activacioacuten (inflamacioacuten coagulacioacuten) Hipotalamo (fiebre) Hiacutegado ( siacutentesis de reactantes de fase aguda (proteiacutenas) Linfocitos T (Diferenciacioacuten) Leucocitos (quimiotaxia activacioacuten migracioacuten a los tejidos)

Quimiocinas

Las quimiocinas son una familia de citocinas (pequentildeas proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que modulan el sistema inmunitario) quimioatrayentes que juegan un papel vital en la migracioacuten celular a traveacutes de las veacutenulas de la sangre hacia los tejidos y viceversa y en la induccioacuten del movimientos celular en respuesta a un gradiente quiacutemico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis Tambieacuten regulan el desarrollo de oacuterganos linfoides diferenciacioacuten de linfocitos T intervienen en metaacutestasis celular y recientemente se ha demostrado que tienen una funcioacuten neuromoduladora

Quimocinas

Tamantildeo de 8-12 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales linfocitos T fibroblastos plaquetas

Su principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son los leucocitos (quimiotaxia) activacioacuten migracioacuten a los tejidos

Interleucina 12 (IL-12)La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macroacutefagos monocitos y otras ceacutelulaspresentadoras de antiacutegenosActiva las ceacutelulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la produccioacuten y citotoxicidad de las ceacutelulas T citotoacutexicas y de las ceacutelulas NK Tambieacuten estimula la produccioacuten de interferoacuten γ (gamma) Promueve la activacioacuten de la inmunidad celular mediante la activacioacuten de los linfocitos T colaboradores tipo 1 Tiene un efecto sineacutergico con el factor de necrosis tumoral-α en la induccioacuten de cantidades de interferoacuten-γEs liberada por ceacutelulas b activadas monocitos ceacutelulas dendriacuteticas neutroacutefilos y macroacutefagos su principal fuente Un nuacutemero considerable de agentes infecciosos o sus productos incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii inducen la siacutentesis de IL-12 por viacutea de los macroacutefagos

Quimiocinas

Las quimiocinas son una familia de citocinas (pequentildeas proteiacutenas secretadas por ceacutelulas que modulan el sistema inmunitario) quimioatrayentes que juegan un papel vital en la migracioacuten celular a traveacutes de las veacutenulas de la sangre hacia los tejidos y viceversa y en la induccioacuten del movimientos celular en respuesta a un gradiente quiacutemico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis Tambieacuten regulan el desarrollo de oacuterganos linfoides diferenciacioacuten de linfocitos T intervienen en metaacutestasis celular y recientemente se ha demostrado que tienen una funcioacuten neuromoduladora

Quimocinas

Tamantildeo de 8-12 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales linfocitos T fibroblastos plaquetas

Su principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son los leucocitos (quimiotaxia) activacioacuten migracioacuten a los tejidos

Interleucina 12 (IL-12)La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macroacutefagos monocitos y otras ceacutelulaspresentadoras de antiacutegenosActiva las ceacutelulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la produccioacuten y citotoxicidad de las ceacutelulas T citotoacutexicas y de las ceacutelulas NK Tambieacuten estimula la produccioacuten de interferoacuten γ (gamma) Promueve la activacioacuten de la inmunidad celular mediante la activacioacuten de los linfocitos T colaboradores tipo 1 Tiene un efecto sineacutergico con el factor de necrosis tumoral-α en la induccioacuten de cantidades de interferoacuten-γEs liberada por ceacutelulas b activadas monocitos ceacutelulas dendriacuteticas neutroacutefilos y macroacutefagos su principal fuente Un nuacutemero considerable de agentes infecciosos o sus productos incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii inducen la siacutentesis de IL-12 por viacutea de los macroacutefagos

Quimocinas

Tamantildeo de 8-12 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos ceacutelulas endoteliales linfocitos T fibroblastos plaquetas

Su principales dianas celulares y efectos bioloacutegicos son los leucocitos (quimiotaxia) activacioacuten migracioacuten a los tejidos

Interleucina 12 (IL-12)La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macroacutefagos monocitos y otras ceacutelulaspresentadoras de antiacutegenosActiva las ceacutelulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la produccioacuten y citotoxicidad de las ceacutelulas T citotoacutexicas y de las ceacutelulas NK Tambieacuten estimula la produccioacuten de interferoacuten γ (gamma) Promueve la activacioacuten de la inmunidad celular mediante la activacioacuten de los linfocitos T colaboradores tipo 1 Tiene un efecto sineacutergico con el factor de necrosis tumoral-α en la induccioacuten de cantidades de interferoacuten-γEs liberada por ceacutelulas b activadas monocitos ceacutelulas dendriacuteticas neutroacutefilos y macroacutefagos su principal fuente Un nuacutemero considerable de agentes infecciosos o sus productos incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii inducen la siacutentesis de IL-12 por viacutea de los macroacutefagos

Interleucina 12 (IL-12)La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macroacutefagos monocitos y otras ceacutelulaspresentadoras de antiacutegenosActiva las ceacutelulas T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la produccioacuten y citotoxicidad de las ceacutelulas T citotoacutexicas y de las ceacutelulas NK Tambieacuten estimula la produccioacuten de interferoacuten γ (gamma) Promueve la activacioacuten de la inmunidad celular mediante la activacioacuten de los linfocitos T colaboradores tipo 1 Tiene un efecto sineacutergico con el factor de necrosis tumoral-α en la induccioacuten de cantidades de interferoacuten-γEs liberada por ceacutelulas b activadas monocitos ceacutelulas dendriacuteticas neutroacutefilos y macroacutefagos su principal fuente Un nuacutemero considerable de agentes infecciosos o sus productos incluidos la Listeria monocytogenes y el Toxoplasma gondii inducen la siacutentesis de IL-12 por viacutea de los macroacutefagos

Interleucina 12 (IL-12)Heterodimero de 35 kDa y subunidades de 40 kDa

Su principal fuente celular son los macroacutefagos y las ceacutelulas dendriacuteticas

Principales Diana celulares y efectos bioloacutegicos Linfocitos T (diferenciacioacuten) Linfocitos NK y Linfocitos T siacutentesis de IFN y aumento de actividad citotoxica

La induccioacuten de IL-12 por los productos microbianos es un potente estiacutemulo para el INF lo que hace la infeccioacuten en estos agentes raacutepidamente controlada por el organismo si esta respuesta no es controlada la siacutentesis de IL-12 puede resultar en una activacioacuten excesiva del sistema inmune lo que causa dantildeo en el tejido del hueacutesped y hasta muerte esto ocurre en las enfermedades autoinmunes durante el curso de infecciones microbianas yo shock seacuteptico

Interferones del tipo 1 (INF a y b)

Los interferones son unas proteiacutenas producidas naturalmente por el sistema inmunitario de la mayoriacutea de los animales como respuesta a agentes patoacutegenos tales como virusy ceacutelulas canceriacutegenas Los interferones son glicoproteiacutenas de la clase de las citocinas Reciben su nombre debido a su capacidad para interferir en la replicacioacuten de los virus en las ceacutelulas hospedadoras Se unen a receptores en la superficie de las ceacutelulas infectadas activando diferentes viacuteas de sentildealizacioacuten en las que participan diversas proteiacutenasantivirales (como la PKR) para impedir la replicacioacuten de una amplia variedad de virus de ARN y ADN Cumplen ademaacutes otras funciones activan ceacutelulas inmunes como los macroacutefagos y las ceacutelulas NK incrementan el reconocimiento de ceacutelulas canceriacutegenas o infecciones al dinamizar la presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T y finalmente incrementan la capacidad de las ceacutelulas sanas para resistir a nuevas infecciones viacutericas Ciertos siacutentomas como el dolor muscular y la fiebre estaacuten relacionados con la produccioacuten de interferones durante la infeccioacuten

Interferones del tipo 1 (INF a y b)

Los interferones son unas proteiacutenas producidas naturalmente por el sistema inmunitario de la mayoriacutea de los animales como respuesta a agentes patoacutegenos tales como virusy ceacutelulas canceriacutegenas Los interferones son glicoproteiacutenas de la clase de las citocinas Reciben su nombre debido a su capacidad para interferir en la replicacioacuten de los virus en las ceacutelulas hospedadoras Se unen a receptores en la superficie de las ceacutelulas infectadas activando diferentes viacuteas de sentildealizacioacuten en las que participan diversas proteiacutenasantivirales (como la PKR) para impedir la replicacioacuten de una amplia variedad de virus de ARN y ADN Cumplen ademaacutes otras funciones activan ceacutelulas inmunes como los macroacutefagos y las ceacutelulas NK incrementan el reconocimiento de ceacutelulas canceriacutegenas o infecciones al dinamizar la presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T y finalmente incrementan la capacidad de las ceacutelulas sanas para resistir a nuevas infecciones viacutericas Ciertos siacutentomas como el dolor muscular y la fiebre estaacuten relacionados con la produccioacuten de interferones durante la infeccioacuten

Interferones del tipo 1 (INF a y b)

Tamantildeo IFN a 15-21kDa y los INF b 20-25 kDa

Su principal fuente celular en los INF a son los macroacutefagos y las ceacutelulas dendriacuteticas y en los INF b son los fibroblastos

Principales Diana celulares y efectos bioloacutegicos todas las ceacutelulas estado antiviacuterico aumento de expresioacuten de clase I del MHC Linfocitos NK (activacioacuten)

Estas citocinas tienen una organizacioacuten geacutenica similar y se unen a receptores con una estructura parecida

La IL-10 es producida por distintos tipos de ceacutelulas del sistema inmunitario pero tambieacuten se observa en ceacutelulas epiteliales queratinocitos de la piel y ciertas ceacutelulas tumorales

Interleucina 10 (IL-10)

Las funciones bioloacutegicas principales de la IL-10 sondisminuir y regular la respuesta inflamatoria producida por las ceacutelulas dendriacuteticas y los macroacutefagos asiacute como reducir las respuestas adaptativas de las ceacutelulas T CD4+

Inhibe la produccioacuten de otros mediadores inflamatorios como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) producidos por macroacutefagos

Puede promover la activacioacuten de las ceacutelulas B y estimular la proliferacioacuten de ceacutelulas NK por lo que su actividad no es siempre inhibitoria

Interleucina 10 (IL-10)

La IL-10 es secretada en grandes cantidades por tejidos mucosos como el intestino o los pulmones donde las respuestas inmunoloacutegicas indeseadas o incontroladas pueden causar dantildeos graves

La IL-6 es otras citocina importante de las repuestas inflamatorias agudas que tienen efectos locales y sisteacutemicos

Iacutendice la siacutentesis hepaacutetica de otros mediadores inflamatorios en el hiacutegado estimula la produccioacuten de neutroacutefilos en la meacutedula oacutesea

Promueve la diferenciacioacuten de linfocitos T cooperadores productores de IL-17

Sintetizan los fagocitos mononucleares las ceacutelulas endoteliales vasculares los fibroblastos y otras ceacutelulas en respuesta a los PAMP y en respuesta a la IL-1 y el TNF

Interleucina 6 (IL-6)

El receptor para la IL-6 consta de una cadena polipeptridica ligadora de citocinas y una subunidad trasductora de sentildeales( llamada gp130) que tambieacuten es el componente trasmisor de sentildeales de otras citocinas

Es una citocina proiinflamatoria que en humanos es codificada por el gen IL18

Es producida por los macroacutefagos y otras ceacutelulas e induce la activacioacuten de ceacutelulas NK y linfocitos T

Refuerza las funciones de los linfocitos NK de forma similar a la IL-12

Interleucina 18 (IL-18)

Realiza funciones importantes de estimulo del crecimiento y de la supervivencia de los linfocitos NK y de los linfocitos T

Sirve de factor de supervivencia para los linfocitos NK y T

Interleucina 15 (IL-15)

Estimulan a las ILC del grupo2 los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4 IL-5 e IL-13

Mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17

Interleucina 23 (IL-23)

IL-27 juega un papel importante en la regulacioacuten de la actividad de los linfocitos T y B

Interleucina 27 (IL-27)

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
• Slide 9
• Slide 10
• Slide 11
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
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• Sistema de complemento
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
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Estas citocinas tienen una organizacioacuten geacutenica similar y se unen a receptores con una estructura parecida

La IL-10 es producida por distintos tipos de ceacutelulas del sistema inmunitario pero tambieacuten se observa en ceacutelulas epiteliales queratinocitos de la piel y ciertas ceacutelulas tumorales

Interleucina 10 (IL-10)

Las funciones bioloacutegicas principales de la IL-10 sondisminuir y regular la respuesta inflamatoria producida por las ceacutelulas dendriacuteticas y los macroacutefagos asiacute como reducir las respuestas adaptativas de las ceacutelulas T CD4+

Inhibe la produccioacuten de otros mediadores inflamatorios como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) producidos por macroacutefagos

Puede promover la activacioacuten de las ceacutelulas B y estimular la proliferacioacuten de ceacutelulas NK por lo que su actividad no es siempre inhibitoria

Interleucina 10 (IL-10)

La IL-10 es secretada en grandes cantidades por tejidos mucosos como el intestino o los pulmones donde las respuestas inmunoloacutegicas indeseadas o incontroladas pueden causar dantildeos graves

La IL-6 es otras citocina importante de las repuestas inflamatorias agudas que tienen efectos locales y sisteacutemicos

Iacutendice la siacutentesis hepaacutetica de otros mediadores inflamatorios en el hiacutegado estimula la produccioacuten de neutroacutefilos en la meacutedula oacutesea

Promueve la diferenciacioacuten de linfocitos T cooperadores productores de IL-17

Sintetizan los fagocitos mononucleares las ceacutelulas endoteliales vasculares los fibroblastos y otras ceacutelulas en respuesta a los PAMP y en respuesta a la IL-1 y el TNF

Interleucina 6 (IL-6)

El receptor para la IL-6 consta de una cadena polipeptridica ligadora de citocinas y una subunidad trasductora de sentildeales( llamada gp130) que tambieacuten es el componente trasmisor de sentildeales de otras citocinas

Es una citocina proiinflamatoria que en humanos es codificada por el gen IL18

Es producida por los macroacutefagos y otras ceacutelulas e induce la activacioacuten de ceacutelulas NK y linfocitos T

Refuerza las funciones de los linfocitos NK de forma similar a la IL-12

Interleucina 18 (IL-18)

Realiza funciones importantes de estimulo del crecimiento y de la supervivencia de los linfocitos NK y de los linfocitos T

Sirve de factor de supervivencia para los linfocitos NK y T

Interleucina 15 (IL-15)

Estimulan a las ILC del grupo2 los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4 IL-5 e IL-13

Mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17

Interleucina 23 (IL-23)

IL-27 juega un papel importante en la regulacioacuten de la actividad de los linfocitos T y B

Interleucina 27 (IL-27)

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
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• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Sistema de complemento
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• Slide 61
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
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Las funciones bioloacutegicas principales de la IL-10 sondisminuir y regular la respuesta inflamatoria producida por las ceacutelulas dendriacuteticas y los macroacutefagos asiacute como reducir las respuestas adaptativas de las ceacutelulas T CD4+

Inhibe la produccioacuten de otros mediadores inflamatorios como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) producidos por macroacutefagos

Puede promover la activacioacuten de las ceacutelulas B y estimular la proliferacioacuten de ceacutelulas NK por lo que su actividad no es siempre inhibitoria

Interleucina 10 (IL-10)

La IL-10 es secretada en grandes cantidades por tejidos mucosos como el intestino o los pulmones donde las respuestas inmunoloacutegicas indeseadas o incontroladas pueden causar dantildeos graves

La IL-6 es otras citocina importante de las repuestas inflamatorias agudas que tienen efectos locales y sisteacutemicos

Iacutendice la siacutentesis hepaacutetica de otros mediadores inflamatorios en el hiacutegado estimula la produccioacuten de neutroacutefilos en la meacutedula oacutesea

Promueve la diferenciacioacuten de linfocitos T cooperadores productores de IL-17

Sintetizan los fagocitos mononucleares las ceacutelulas endoteliales vasculares los fibroblastos y otras ceacutelulas en respuesta a los PAMP y en respuesta a la IL-1 y el TNF

Interleucina 6 (IL-6)

El receptor para la IL-6 consta de una cadena polipeptridica ligadora de citocinas y una subunidad trasductora de sentildeales( llamada gp130) que tambieacuten es el componente trasmisor de sentildeales de otras citocinas

Es una citocina proiinflamatoria que en humanos es codificada por el gen IL18

Es producida por los macroacutefagos y otras ceacutelulas e induce la activacioacuten de ceacutelulas NK y linfocitos T

Refuerza las funciones de los linfocitos NK de forma similar a la IL-12

Interleucina 18 (IL-18)

Realiza funciones importantes de estimulo del crecimiento y de la supervivencia de los linfocitos NK y de los linfocitos T

Sirve de factor de supervivencia para los linfocitos NK y T

Interleucina 15 (IL-15)

Estimulan a las ILC del grupo2 los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4 IL-5 e IL-13

Mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17

Interleucina 23 (IL-23)

IL-27 juega un papel importante en la regulacioacuten de la actividad de los linfocitos T y B

Interleucina 27 (IL-27)

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
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• Sistema de complemento
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
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La IL-6 es otras citocina importante de las repuestas inflamatorias agudas que tienen efectos locales y sisteacutemicos

Iacutendice la siacutentesis hepaacutetica de otros mediadores inflamatorios en el hiacutegado estimula la produccioacuten de neutroacutefilos en la meacutedula oacutesea

Promueve la diferenciacioacuten de linfocitos T cooperadores productores de IL-17

Sintetizan los fagocitos mononucleares las ceacutelulas endoteliales vasculares los fibroblastos y otras ceacutelulas en respuesta a los PAMP y en respuesta a la IL-1 y el TNF

Interleucina 6 (IL-6)

El receptor para la IL-6 consta de una cadena polipeptridica ligadora de citocinas y una subunidad trasductora de sentildeales( llamada gp130) que tambieacuten es el componente trasmisor de sentildeales de otras citocinas

Es una citocina proiinflamatoria que en humanos es codificada por el gen IL18

Es producida por los macroacutefagos y otras ceacutelulas e induce la activacioacuten de ceacutelulas NK y linfocitos T

Refuerza las funciones de los linfocitos NK de forma similar a la IL-12

Interleucina 18 (IL-18)

Realiza funciones importantes de estimulo del crecimiento y de la supervivencia de los linfocitos NK y de los linfocitos T

Sirve de factor de supervivencia para los linfocitos NK y T

Interleucina 15 (IL-15)

Estimulan a las ILC del grupo2 los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4 IL-5 e IL-13

Mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17

Interleucina 23 (IL-23)

IL-27 juega un papel importante en la regulacioacuten de la actividad de los linfocitos T y B

Interleucina 27 (IL-27)

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
• Slide 9
• Slide 10
• Slide 11
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
• Slide 17
• Slide 18
• Slide 19
• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
• Slide 54
• Slide 55
• Slide 56
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• Sistema de complemento
• Slide 59
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• Slide 61
• Slide 62
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• Slide 64
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• Slide 66
• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
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• Slide 72
• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

Es una citocina proiinflamatoria que en humanos es codificada por el gen IL18

Es producida por los macroacutefagos y otras ceacutelulas e induce la activacioacuten de ceacutelulas NK y linfocitos T

Refuerza las funciones de los linfocitos NK de forma similar a la IL-12

Interleucina 18 (IL-18)

Realiza funciones importantes de estimulo del crecimiento y de la supervivencia de los linfocitos NK y de los linfocitos T

Sirve de factor de supervivencia para los linfocitos NK y T

Interleucina 15 (IL-15)

Estimulan a las ILC del grupo2 los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4 IL-5 e IL-13

Mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17

Interleucina 23 (IL-23)

IL-27 juega un papel importante en la regulacioacuten de la actividad de los linfocitos T y B

Interleucina 27 (IL-27)

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
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• Sistema de complemento
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• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
• Slide 89
• Slide 90
• Slide 91
• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

Estimulan a las ILC del grupo2 los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4 IL-5 e IL-13

Mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17

Interleucina 23 (IL-23)

IL-27 juega un papel importante en la regulacioacuten de la actividad de los linfocitos T y B

Interleucina 27 (IL-27)

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
• Slide 17
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• Slide 19
• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 37
• Slide 38
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• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Sistema de complemento
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

Sistema de complemento

Grecia Isabel Landey Contreras

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
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• Inflamacioacuten
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
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• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

bull Parte de las primeras liacuteneas de defensa contra las infecciones

bull Lisa microorganismos y ceacutelulas extrantildeasbull Refuerza la fagocitosisbull Incrementa los tratamientos de inflamacioacutenbull Crea un puente entre la inmunidad innata y la

adquiridabull Refuerza la inmunidad humoralbull Ayuda a la eliminacioacuten de complejos inmunes y cuerpos

apoptoacuteticos

Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
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• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
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• Slide 20
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• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Slide 57
• Sistema de complemento
• Slide 59
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• Slide 62
• Slide 63
• Slide 64
• Slide 65
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• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
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• Slide 72
• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
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Su ausencia puede ocasionar

una susceptibilidad importante a infecciones

Su activacioacuten en exceso tambieacuten puede resultar

dantildeina

Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
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• Inflamacioacuten
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
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• CD59
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Sistema de complemento

Proteiacutenas solubles

Tambieacuten conocidas como

factores

Receptores de membranas

Para las proteiacutenas una vez que ya son activadas

Moleacuteculas reguladoras

Frenan la activacioacuten una vez que ya han cumplido con su

funcioacuten

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
• Slide 9
• Slide 10
• Slide 11
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
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• Slide 18
• Slide 19
• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Slide 56
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• Sistema de complemento
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• Slide 62
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

bull Proteiacutenas o factores solublesbull Son de tipo enzimaacuteticobull Son transportadas por la sangre en forma inactivabull Son activadas cuando la presencia de

bull PAMPbull Uniones Ag-Acbull Proteiacutenas producidas durante la fase aguda de

la inflamacioacutenbull Inducen la activacioacuten secuencial del sistema

Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
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• Quimocinas
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• Interleucina 12 (IL-12) (2)
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• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
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• Sistema de complemento
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
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Sistema de complemento

37 proteiacutenas

10 proteiacutenas

en el plasma

20 en el circuito de activacioacuten

9 en el sistema

de control

8 receptoras

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
• Slide 9
• Slide 10
• Slide 11
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
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• Slide 18
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• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 38
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• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Slide 56
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• Sistema de complemento
• Slide 59
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• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Slide 64
• Slide 65
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• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
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• Slide 72
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

bull La mayoriacutea de las proteiacutenas de este sistema a excepcioacuten del C1q factor D y C7 se sintetizan en el hiacutegado

bull El hepatocito es el principal productor de factores del complemento

bull C1 son sintetizados por las ceacutelulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D

bull Interactuacutean entre siacute y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido

bull Actuacutean en la defensa frente a infecciones y ceacutelulas tumorales

EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
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• Quimocinas
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• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
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• RECONOCIMIENTO
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• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
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• CD59
• CD55
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EL SISTEMA PUEDE SER ACTIVADO POR 3 VIacuteAS

DIFERENTES

Viacutea Claacutesica Viacutea Alterna Viacutea de las lectinas

Difieren en los estiacutemulos iniciales que actuacutean en cascada y en los componentes que

reconocen dichos estiacutemulos

En la etapa final las tres viacuteas convergen en una sola para formar poros en las membranas de la ceacutelula o germen

generando su lisis

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
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• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
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• Sistema de complemento
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
• Slide 89
• Slide 90
• Slide 91
• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

Fases del sistema de complemento

Reconocimiento Activacioacuten Ataque a las

membranas

RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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RECONOCIMIENTObull En el reconocimiento media una interaccioacuten

no-covalente entre dos moleacuteculas antiacutegeno y receptor

bull Permite distinguir lo propio de lo extrantildeo bull Un antiacutegeno seriacutea la unidad maacutes pequentildea de

alguacuten elemento extrantildeo capaz de generar una reaccioacuten de defensa

bull Al reconocimiento sigue el procesamiento que es la transmisioacuten de la sentildeal desde el receptor a otra moleacutecula

Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Al ser activado el sistema los factores se fragmentan en dos

El grande se adhiere a la membrana de los microbios o ceacutelulas

Actuacutean como complejos enzimaacuteticos activadores del siguiente factor de la reaccioacuten en cadena

Los chicos incrementan los mecanismos de inflamacioacuten al activar los mastocitos y las ceacutelulas endoteliales

Actuacutean como potentes quimiotaacutecticos

Refuerzan los mecanismos de fagocitos al actuar como opsoninas

ACTIVACIOacuteN

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
• Slide 9
• Slide 10
• Slide 11
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
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• Slide 18
• Slide 19
• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Slide 37
• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Slide 57
• Sistema de complemento
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Slide 64
• Slide 65
• Slide 66
• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
• Slide 89
• Slide 90
• Slide 91
• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

bull Se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada

bull A partir de cada una de ellas se genera un producto activo que determina que la reaccioacuten consecutiva prosiga

bull Algunos de los factores del complemento son enzimas proteoliacuteticas

bull Las reacciones subsiguientes tienen un proceso multiplicador

ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
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• Factor H
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ATAQUE A LAS MEMBRANASLa activacioacuten de la cascada culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipiacutedica de la membrana e induce la lisis del microorganismo o ceacutelula

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• Interleucina 1(IL-1) (2)
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• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
• Slide 53
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• Slide 56
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• Sistema de complemento
• Slide 59
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• Slide 62
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• Slide 64
• Slide 65
• Slide 66
• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
• Slide 89
• Slide 90
• Slide 91
• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

VIacuteA CLAacuteSICA

Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
• Slide 8
• Slide 9
• Slide 10
• Slide 11
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
• Slide 16
• Slide 17
• Slide 18
• Slide 19
• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
• Slide 36
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
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Reconocimiento en la viacutea claacutesica

bull El reconocimiento en esta viacutea inicia por medio de una moleacutecula de IgM que se haya unido a una Ag en la superficie de un microorganismo o una ceacutelula que deba ser destruida

bull Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificacioacuten en la estructura de los carbohidratos que estaacuten en las cadenas constantes de la moleacutecula de Ac

bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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bull El C1q puede unirse directamente a PAMPbull Una vez que la C1q reacciona con el Ac los factores C1s

y C1r se unen a C1qbull La interaccioacuten de estas tres unidades constituye a la

llamada activacioacuten del factor C1bull La C1 en el suero es un complejo macromolecular que

consiste en C1q dos moleacuteculas C1r y dos C1s unidas entres siacute

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
• Interleucina 12 (IL-12) (2)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
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• Sistema de complemento
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
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• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
• Slide 89
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• Slide 91
• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

bull Forman un complejo C1qr2s2 el cual estaacute estabilizado por iones Ca2+

bull La moleacutecula C1q estaacute formada por 18 cadenas polipeptiacutedicas que se unen para formar 6 brazos helicoidales triples parecidos a colaacutegena

bull Cada monoacutemero C1r y C1s contiene un dominio cataliacutetico y un dominio de interaccioacuten

Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica

bull Cumplida la fase de reconocimiento se inicia la activacioacuten del factor C3 el evento de mayor importancia bioloacutegica dentro del proceso de activacioacuten del sistema

bull Esta etapa comienza cuando C1 actuacutea sobre el factor C4 fraccionaacutendolo en dos segmentos a y b

bull El fragmento b unido a la membrana celular actuacutea sobre el factor C2

bull Al ser activado C2 tambieacuten se dividebull El fragmento C2a se adhiere iacutentimamente a la

moleacutecula C4b

bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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bull La nueva moleacutecula formada por el C4b y el C2a constituye la conversata del C3

bull El C3 se fraccionabull El C3b se une al complejo C4bC2a que ya estaba

unido a la membrana celularbull Inicia la activacioacuten del nuevo factor C5

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• Sistema de complemento
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• Slide 67
• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
• Slide 77
• Slide 78
• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
• Slide 80
• Fase de ataque a la membrana
• Slide 82
• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
• Slide 84
• Slide 85
• Complejo de ataque a membrana
• Slide 87
• Regulacioacuten del sistema de complemento
• Slide 89
• Slide 90
• Slide 91
• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
• CD55
• Clusterin SP-40
• Slide 101

Fase de ataque a la membrana

bull Se inicia con la activacioacuten de la C5bull Se fragmenta y C5a es un potente quimiotaacutectico

para los PMN y amplificador del proceso inflamatorio

bull C5b se une a los factores C6 y C7 formando un complejo trimoleacutecular que se adhiere a la membrana celular

bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (3)
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (4)
• Inflamacioacuten
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (5)
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• Slide 9
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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (6)
• Slide 13
• Slide 14
• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Slide 18
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• Slide 20
• Slide 21
• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
• Slide 35
• Slide 36
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• Slide 42
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
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• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
• Interferones del tipo 1 (INF a y b) (2)
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• Sistema de complemento
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bull Se activa el factor C8 que es la que inicia el dantildeo contra de la membrana

bull Esta lesioacuten que es poco estable se consolida con la activacioacuten de la moleacutecula C9

bull C9 permite la formacioacuten de una estructura tubular capaz de producir dantildeo permanente en la membrana celular

Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea

alterna

Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Participan 4 componentesbull C3bull Factor Bbull Factor Dbull Factor P (properdina)

Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

• Slide 1
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
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• Inflamacioacuten
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
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Formacioacuten de la convertasa de C5 en la viacutea alterna

Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Complejo de ataque a membrana

Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Participan 5 componentes maacutesbull C5bull C6bull C7bull C8 bull C9 Ademaacutes de la convertasa de C5

Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Regulacioacuten del sistema de complemento

Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS (2)
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Slide 22
• Slide 23
• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
• Interleucina 1(IL-1) (2)
• Quimiocinas
• Quimocinas
• Interleucina 12 (IL-12)
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• Interferones del tipo 1 (INF a y b)
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• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
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• Clusterin SP-40
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Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son capaces de atacar tanto ceacutelulas del hospedador como ceacutelulas extrantildeas y microorganismos varios mecanismos reguladores complejos han surgido por evolucioacuten para restringir la actividad del complemento a los blancos designados

Un mecanismo pasivo de regulacioacuten en todas las viacuteas del complemento es la inclusioacuten de componentes muy laacutebiles que sufren desactivacioacuten espontaacutenea si no son estabilizados por una reaccioacuten con otros componentes

Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Por ejemplo la actividad de convertasa de CD3 generada en la viacutea alterna tiene vida media activa de soacutelo 5 min a menos que dicha enzima sea estabilizada por reaccioacuten con properdina

La regulacioacuten activa de la actividad del complemento corre a cargo de una serie de proteiacutenas reguladoras que desactivan diversos componentes del complemento

Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

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Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

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Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Inactivador del C1

Es una enzima soluble queinhibe la actividad del factor C1 e impide la funcioacuten del factor Hageman activado (factor XIIde la coagulacioacuten) Se une al C1rs causando ladisociacioacuten del C1q

Cuando estaacute ausente pordeficiencia geneacutetica se presenta una enfermedadllamada edema angioneuroacuteticohereditario

Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• REACCIONES INMUNITARIAS INNATAS
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• Reclutamiento de fagocitos en los lugares de infeccioacuten y de dantilde
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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
• Slide 26
• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
• Estallido respiratorio y muerte intracelular
• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
• Muerte celular independiente de oxiacutegeno
• MUERTE DEPENDIENTE DE OacuteXIDO NIacuteTRICO
• CELULAS ASESINAS NO-ESPECIacuteFICAS
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• Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (2)
• Interleucina 1(IL-1)
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• Fases del sistema de complemento
• RECONOCIMIENTO
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• ATAQUE A LAS MEMBRANAS
• VIacuteA CLAacuteSICA
• Reconocimiento en la viacutea claacutesica
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• Fase de activacioacuten dela viacutea claacutesica
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• Fase de ataque a la membrana
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• Fases de reconocimiento y de activacioacuten de la viacutea alterna
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• Regulacioacuten del sistema de complemento
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• Inactivador del C1
• Proteiacutena que se liga al C4 y al C2
• Factor I
• Factor H
• CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP)
• Proteiacutena-S o vitronectina
• CD59
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• Clusterin SP-40
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Proteiacutena que se liga al C4 y al C2

Es una proteiacutenasoluble que regula la actividad del C4 y delC2 al unirse a estos factores Forma un complejomolecular con la proteiacutena S o vitronectina que lepermite unirse indirectamente a la fosfatidilserinaexpresada en la membrana de las ceacutelulas que muerenpor apoptosis

Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Factor I

Es una proteasa de serina presente en elplasma en forma de heptaacutemero que al microscopioelectroacutenico se ve en forma de arantildea Acelerael catabolismo C3b iC3b y C4b afectando porende la estabilidad de la convertasa de C3

Para actuar necesita la presencia de varios cofactoresentre ellos CD46 y factor H Actuacutea ademaacutes comoantiinflamatorio al disminuir la produccioacuten deanafilotoxinas

Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Factor H

Es importante en regular la viacutea alternaPreviene la unioacuten del C3b al factor B afectando asiacuteel ensamblaje de la convertasa de C3 La carencia delfactor H se acompantildea de hipocomplementemia debidoa la activacioacuten ininterrumpida de la viacutea claacutesica

La carbopectidasa N CPN inactiva las anafilotoxinasC5a C3a y C4a

CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

Conocida tambieacuten como inactivador del C5b Impidela unioacuten del C5b a la membrana celular evitando por lotanto la formacioacuten del complejo de ataque a lamembrana

CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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CD46 o Cofactor proteico de membrana(MCP)

Este receptor protege las ceacutelulas del hospedero del ataque del complemento Se une al C3b y C4b depositado en las membranas y favorece la accioacuten enzimaacutetica del factor I que los degrada y evita la formacioacuten de la convertasa de C3 Sudeficiencia se asocia con la aparicioacuten del siacutendromehemoliacutetico ureacutemico

Proteiacutena-S o vitronectina

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Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

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CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

Clusterin SP-40 Inhibe la formacioacuten del complejode ataque a la membrana

Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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• Mecanismo de muerte intracelular
• FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIOacuteN INTRACELULAR Ceacutelulas fagociacuteticas
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• Respuesta de los fagocitos a la infeccioacuten
• Fagocitosis
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• Muerte intracellular dependiente de oxiacutegeno independiente de mi
• Muerte intracelular dependiente de oxiacutegeno dependiente de mielo
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• Factor H
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CD59

Se ancla a la membrana por medio delGlucosilfosfatidilinositol (GPI) Inhibe la formacioacutendel complejo de ataque a la membrana alimpedir el anclaje de C9

La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxiacutestica nocturna entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activacioacuten delcomplemento en su membrana y por consiguientela lisis celular o hemoacutelisis

CD55Receptor anclado a la membrana tambieacutenllamado factor acelerador del catabolismo(DAF) Se expresa en leucocitos y ceacutelulas endotelialese interfiere con la funcioacuten de las convertasasde C3 y C5

Inhibe la asociacioacuten del C4b al C2por lo que evita la formacioacuten de la convertasa deC3

Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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Defensinas β-2 Son peacuteptidos antimicrobianos producidos por los PMNs Ademaacutes de su accioacuten liacutetica poseen accioacuten reguladora sobre la viacutea claacutesica del complemento Se unen al C1q impidiendo su accioacuten

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Ademaacutes impide que el complejo C5b se fije ala membrana de las ceacutelulas

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