1

N 3 DICIEMBRE 2015Vol. 7

TRIPLE WHAMMY INTRODUCCINLas reacciones adversas derivadas de la utilizacin de medicamentos (RAM) son una causa importante de ingresos hospitalarios. La insufi-ciencia renal aguda (IRA) es una de estas RAM. La tasa de incidencia de ingresos hospitalarios relacionados con IRA en Espaa en 2011 fue de 5 por cada 10.000 habitantes1. Una publicacin nacional reciente sita la incidencia de IRA durante la hospitalizacin en 9,6 casos por cada 1.000 pacientes de un hospital de tercer nivel, estando relacio-nados con medicamentos un 54,1% de los casos2, sobre todo con diurticos y frmacos que actan sobre el sistema renina-angiotensina (SRA) y, con mayor frecuencia en pacientes mayores, hipertensos y/o con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).

Hay evidencias que apuntan a un aumento del riesgo de sufrir un episodio de IRA por medicamentos en pacientes susceptibles trata-dos simultneamente con diurticos, inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECAS o ARA II) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) incluyendo los inhibidores de la COX-23,4, constituyendo una triada pe-ligrosa. Esta triple combinacin, y los efectos adversos que produce, se ha denominado en la literatura como Triple Whammy (TW), triple golpe o sacudida5.

En esta publicacin se revisa cmo y bajo qu circunstancias desenca-denantes se produce el dao renal con esta combinacin de frmacos y se proponen medidas de adecuacin teraputica con el objetivo de minimizar riesgos.

TRIPLE WHAMMY Y FUNCIN RENALEs frecuente la indicacin de IECA o ARA II combinado con diurti-cos en pacientes con hipertensin o patologa cardiaca de base, que ante dolores moderados o severos utilizan AINE. Esta triple asociacin de frmacos puede pasar fcilmente desapercibida, sobre todo si la combinacin de IECA o ARA II con diurtico se presenta en un mismo medicamento y no estn identificados por principio activo.

La TW puede alterar los mecanismos de compensacin que tiene el or-ganismo para garantizar el flujo plasmtico renal incluso en condiciones de hipovolemia o hipotensin producidas por deshidratacin, hemorragias severas, etc. (Figura 1). En estas circunstancias la presin de filtracin glo-merular se mantiene gracias a:

El aumento de la secrecin de prostaglandinas que produce una dilatacin en la arteriola aferente. Este mecanismo de compensa-cin es bloqueado por el AINE.

El aumento de la se-crecin de renina que activa la angiotensina con vasoconstriccin en la arteriola eferente. Este sistema es inhibi-do por el IECA o ARA II, que adems inhibe la reabsorcin de sodio y el reflejo de la sed.

La homeostasis del volumen plasmtico. Esta compensacin es contrarrestada por el efecto del DIURTICO.

Con la TW el incremento del riesgo de IRA puede llegar hasta un 30% (RR 1,31; IC 1,12-1,53). Este aumento de riesgo es an mayor (82%) en los primeros 30 das del inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46)4. Aunque esta IRA secundaria puede revertir al suspender alguno de los tres frmacos implicados, si se mantiene la triple terapia indefinidamente puede producir dao renal irreversible.

CONDICIONES DE MAYOR RIESGOTodos los pacientes son susceptibles de verse afectados por las posi-bles consecuencias de la TW, pero hay condiciones y situaciones clni-cas que comportan un mayor riesgo, por lo que habra que estar alerta:

Si una enfermedad intercurrente provoca hipovolemia. En pacientes con patologa renal, cardiaca o heptica grave de base. En pacientes de edad avanzada, ya que son ms vulnerables a esta IRA inducida por su menor reserva funcional renal (incluso con con-centracin normal de creatinina en suero), estn ms propensos a la deshidratacin y a la exacerbacin de la hipotensin inducida por diu-rticos, y tienen una ingesta de lquidos a menudo insuficiente.

ADECUACIN TERAPUTICA Evitar la triple combinacin: IECA o ARA II + Diurtico + AINE Cada uno de estos medicamentos puede afectar la funcin renal directa o indirectamente incluso estando pautados a dosis teraputicas bajas7 (Tabla 1).

- AINE. Con frecuencia ser el primer frmaco a ajustar o no pres-cribir. En muchos casos la prescripcin del AINE marca el inicio de la utilizacin de la triple terapia de riesgo. Un AINE por s solo puede em-peorar la funcin renal hasta un 30% en los pacientes con enfermedad o deterioro renal. Esto es an ms importante en pacientes con IC, este-nosis de la arteria renal, enfermedad renal crnica y/o cirrosis heptica.

Los AINE pueden reducir los beneficios de los IECA o ARA II y diur-ticos, y exacerbar la enfermedad ateroesclertica (EVA) de base y el riesgo cardiovascular (RCV), por lo que estn contraindicados tanto en pacientes con IC clase funcional II-IV de la New York Heart Association como en otras EVA, y se recomienda utilizarlos con especial precaucin en pacientes con IC clase funcional I con factores de RCV como la HTA6,7,8.

Los AINE aunque no estn contraindicados en ancianos, no se reco-miendan segn criterios STOPP por su riesgo de efectos adversos9.

Cuando no sea posible una alternativa teraputica que comporte un menor riesgo, el AINE se deber emplear a la dosis ms baja y durante el menor tiempo posible para controlar los sntomas segn el objetivo teraputico establecido, evitando los de vida media larga, la prescrip-cin crnica o a demanda, as como la automedicacin.

- Diurticos. Pueden favorecer la deshidratacin, por lo que se debe valorar ajustar su dosis y garantizar el adecuado aporte hdrico, en espe-cial en situaciones de riesgo de deshidratacin (sndrome confusional, vmitos, diarrea, sepsis, ola de calor, secrecin inadecuada de ADH secundaria a antidepresivos ISRS, opioides, oxcarbamacepina, etc.), incluso valorar su suspensin durante este periodo si fuera necesario. En pacientes con HTA se ha de valorar la sustitucin del diurtico por un antagonista del calcio.

Es recomendable tener especial atencin con los diurticos ahorrado-res de potasio (espironolactona y eplerenona), sobre todo por el riesgo

*

OBJETIVO GENERAL:

Evitar el riesgo de sufrir un episodio de Insuficiencia Renal Aguda (IRA) en pacientes tratados simultneamente con:

Inhibidores del SRA* + diurticos + AINE Triple WHAMMY

OBJETIVOS ESPECFICOS:

Conocer cmo se produce el dao renal con la triple WHAMMY.

Conocer cules son las situaciones de mayor riesgo para que se produzca dao renal con la Triple WHAMMY.

Conocer cmo realizar una adecuacin teraputica en pacientes tratados con la combinacin de estos frmacos.

* SRA: Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

OBJETIVOS

*

TRIPLE WHAMMY

Infarma Vol. 7. N 3, diciembre 2015

*

Sumario

Introduccin

Triple WHAMMY y funcin renal

Condiciones de mayor riesgo

Adecuacin teraputica AINE Diurticos IECA y ARA II Recomendaciones

*

Introduccin

La insuficiencia renal aguda (IRA) puede ser una reaccin adversa derivada de la utilizacin de medicamentos.

Existen evidencias sobre el riesgo de sufrir una IRA, en pacientes tratados simultneamente con diurticos, inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECAS o ARA II) y AINE 3,4: TRIPLE WHAMMY.

El riesgo es mayor en pacientes susceptibles: ancianos, hipertensos y/o con insuficiencia cardiaca congestiva.

*

Sumario

Introduccin

Triple WHAMMY y funcin renal

Condiciones de mayor riesgo

Adecuacin teraputica AINE Diurticos IECA y ARA II Recomendaciones

*

Triple WHAMMY Y FUNCIN RENAL

Existen mecanismos de compensacin fisiolgicos para garantizar el flujo plasmtico renal en caso de hipovolemia o hipotensin, como dilatacin de la arteriola aferente, vasoconstriccin de la arteriola eferente, homeostasis del volumen plasmtico...

La TW puede alterar dichos mecanismos de compensacin

*

Sumario

Introduccin

Triple WHAMMY y funcin renal

Condiciones de mayor riesgo

Adecuacin teraputica AINE Diurticos IECA y ARA II Recomendaciones

*

CONDICIONES DE MAYOR RIESGO

Todos los pacientes son susceptibles de verse afectados por las

posibles consecuencias de la TW, pero las condiciones clnicas

de mayor riesgo son:

Enfermedad intercurrente que provoque hipovolemia.

Patologa renal, cardiaca o heptica grave de base.

Edad avanzada: por una menor reserva funcional renal y estar propensos a la deshidratacin e hipotensin inducida por diurticos.

*

Sumario

Introduccin

Triple WHAMMY y funcin renal

Condiciones de mayor riesgo

Adecuacin teraputica AINE Diurticos IECA y ARA II Recomendaciones

*

Adecuacin teraputica: AINE

EVITAR LA TRIPLE COMBINACIN!!

Cada uno de estos medicamentos puede afectar la funcin renal incluso a dosis teraputicas bajas 7.

IECA o ARA II + DIURTICO + AINE

*

Adecuacin teraputica: AINE

El AINE ser el primer frmaco a ajustar o no prescribir.

Los AINE pueden empeorar la funcin renal hasta un 30% en pacientes con enfermedad o deterioro renal, y ms en pacientes con IC y/o cirrosis heptica.

Los AINE pueden reducir los beneficios de los IECA, ARA II y diurticos. Estn contraindicados en algunas EVA y en pacientes con IC clase funcional II-IV de la NYHA, y especial precaucin en pacientes con IC clase funcional con HTA 6,7,8.

Los AINE en ancianos, no estn recomendados segn criterios STOPP por su riesgo de efectos adversos9.

Si no es posible una alternativa teraputica, pautar el AINE a la dosis ms baja y durante el menor tiempo posible. Evitar los de vida media larga, la prescripcin crnica y la automedicacin.

*

Adecuacin teraputica: DIURTICOS

En pacientes en riesgo o con deshidratacin, los diurticos pueden empeorar la situacin.

Valorar ajuste de dosis o suspensin durante este periodo de tiempo y garantizar el aporte hdrico, sobre todo en situaciones de riesgo (sdr. confusional, vmitos, diarrea, sepsis, ola de calor, secrecin inadecuada de ADH secundaria a antidepresivos ISRS, opioides, oxcarbamacepina, etc.).

En pacientes con HTA

Valorar la sustitucin del diurtico por un antagonista del calcio. Especial atencin a los diurticos ahorradores de potasio (espironolactona y eplerenona), por el riesgo aadido que confieren de IRA, y de hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal crnica, ya que tambin inhiben el SRA.

*

Adecuacin teraputica: IECA o ARA II

Los casos de fallo renal relacionados con IECA o ARA II, suelen ocurrir en pacientes con sepsis o hipotensin que y en tratamiento con nefrotxicos (AINE o aminoglucsidos).

Interrumpir temporalmente el IECA o ARA II en situaciones de deshidratacin10 en los pacientes con enfermedad renal crnica moderada (FG*: 30-59 ml/min) o fallo renal (FG* 65 aos, y en pacientes con deterioro previo de la funcin renal).

Cuando se instaure un tratamiento nuevo con IECA o ARA II, controlar la funcin renal al mes, y suspender el tratamiento en caso de un aumento de ms de un 30% de la creatinina plasmtica basal.

*

Adecuacin teraputica: IECA o ARA II

*

Adecuacin teraputica

Si no es posible evitar la Triple Whammy

OTRAS RECOMENDACIONES:

Reforzar las medidas de hidratacin adecuada, y la necesidad de consultar ante situaciones de riesgo de deshidratacin.

Informar a los pacientes que estn en tratamiento combinado con diurtico ms IECA o ARA II sobre los riesgos que conlleva la automedicacin con AINE y que sepan reconocer y actuar ante situaciones desencadenantes y signos de riesgo.

*

Sumario

Introduccin

Triple WHAMMY y funcin renal

Condiciones de mayor riesgo

Adecuacin teraputica AINE Diurticos IECA y ARA II Recomendaciones

Situacin en Canarias

*

Situacin en Canarias

*

1 World Health Organization. Regional Office for Europe. European Hospital Morbidity Database (HMDB) [Internet]. http://data.euro.who.int/hmdb/index.php

2 Lavecchia L, Cereza Garca G, Sabat Gallego M, Vidal Guitart X, Ramos Terrades N, de la Torre J, et al. Insuficiencia renal aguda relacionada con medicamentos en pacientes hospitalizados. Nefrologa [Internet]. Octubre de 2015. Web

3 Loboz KK, Shenfield GM. Drug combinations and impaired renal function- `the triple whammy. Br J Clin Pharmacol 2005;59:239- 43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884747/

4 Lapi, Francesco et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ: British Medical Journal 346 (2013).

5 Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs-the triple whammy. Med J Austr. 2000;172:184-5

6 Riesgo cardiovascular de dosis altas de ibuprofeno o dexibuprofeno: recomendaciones de uso. Nota informativa Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, MUH (FV), 4/2015

7 Aceclofenaco y riesgo cardiovascular: nuevas restricciones de uso. Nota informativa Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, MUH (FV), 15/2014

8 Diclofenaco y riesgo cardiovascular: restricciones de uso. Nota informativa Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, MUH (FV), 16/2013

9 OMahony, OSullivan, Byrne S, OConnor MN, Ryan C, Gallagher P. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age and Ageing 2015; 44:213-218 http://ageing.oxfordjournals.org/content/44/2/213.full.pdf+html

10 The patient, the drug and the kidney. DTB Vol 44 n12 Diciembre de 2006 11 Waitemata District Health Board. The tripple whammy - safe prescribing - a dangerous trio. September 1, 2014. Safer Use of High Risk Medicines. http://www.saferx.co.nz/full/triplewhammy.pdf

11 Waitemata District Health Board. The tripple whammy - safe prescribing - a dangerous trio. September 1, 2014. Safer Use of High Risk Medicines. http://www.saferx.co.nz/full/triplewhammy.pdf

Bibliografa

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

Uso Racional del MedicamentoPresentacin adjuntaPowerPoint_Triple Whamy.ppt

2

1. World Health Organization. Regional Office for Europe. European Hospital Morbidity Database (HMDB) [Inter-net]. http://data.euro.who.int/hmdb/index.php2. Lavecchia L, Cereza Garca G, Sabat Gallego M, Vidal Guitart X, Ramos Terrades N, de la Torre J, et al. Insu-ficiencia renal aguda relacionada con medicamentos en pacientes hospitalizados. Nefrologa [Internet]. Octubre de 2015. http://www.revistanefrologia.com/es-articulo-prepublicacion-insuficiencia-renal-aguda-relacionada-con-medicamentos-pacientes- hospitalizados-S02116995150014603. Loboz KK, Shenfield GM. Drug combinations and impaired renal function- `the triple whammy. Br J Clin Pharmacol 2005;59:239- 43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884747/4. Lapi, Francesco et al. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ: British Medical Journal 346 (2013).5. Thomas MC. Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs-the triple whammy. Med J Austr. 2000;172:184-56. Riesgo cardiovascular de dosis altas de ibuprofeno o dexibuprofeno: recomendaciones de uso. Nota informa-tiva Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, MUH (FV), 4/2015

BIBLIOGRAFA

AUTORES: Castellano Cabrera JL (Mdico de Familia, DGPPAA), Prez Mendoza JM (Mdico de Familia, DGPPAA), Plasencia Nez M (Farmacutica, DGPPAA), Ban Morn N (Farmacutica, DGPPAA), Montes Gmez E (Mdico de Familia, DGPPAA), de la Nuez Viera F (Farmacutica, DGPPAA)

Edita: Direccin General de Programas Asistenciales del Servicio Canario de la Salud / SERVICIO CANARIO DE LA SALUD. ISSN: 1889-0989. Depsito Legal: GC 1103-2008Pueden solicitar el envo del boletn remitiendo un correo a jperment@gobiernodecanarias.org. Todas las publicaciones editadas se pueden consultar a travs de la Web del Servicio Canario de la Salud: http://www3.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/

aadido que confieren de IRA, y de hiperpotasemia en pacientes con enfermedad renal crnica, ya que tambin inhiben el SRA.

- IECA o ARA II. La mayora de los casos de fallo renal relacionado con estos frmacos ocurren en pacientes con sepsis o con hipotensin que mantienen el frmaco junto con otros tratamientos nefrotxicos como AINE o aminoglucsidos. Ambos, al bloquear el SRA, en combi-nacin con los frmacos y situaciones mencionadas en los dos puntos anteriores pueden agravar la disminucin del flujo plasmtico renal. Los pacientes con enfermedad renal crnica moderada (filtrado glo-merular entre 30-59 ml/min) o fallo renal (filtrado glomerular =65 aos Poblacin general

Fuente: FarmaCanarias. Dispensacin septiembre-octubre 2015.

Fuente: FarmaCanarias. Dispensacin septiembre-octubre 2015.

Pacientes en tratamiento con:

MonoterapiaAINE o diurtico o IECA/ARA IIBiterapiaAINE + IECA/ARA IIAINE + diurticoIECA/ARAII + diurticoTriterapiaAINE+ diurtico + IECA/ARA II

% Poblacin general

12.17%

6.61%

0.93%

% Poblacin >=65 aos

28.01%

26.38%

3.65%

Tabla 1. Recomendaciones de seguimiento de Triple Whammy11

*SRA: sistema renina angiotensina

Medicacin

Inhibidores SRA

Diurticos

Inhibidores SRA + Diurticos

Interaccin con AINE

Efecto hipotensor Potasio sricoRiesgo de deterioro renal

Efecto diurtico Riesgo de insuficiencia renal Riesgo de agravar insuficiencia cardiaca

Riesgo de insuficiencia renal

Recomendacin

Supervisar presin arte-rial, peso y funcin renalControlar el potasio srico

Supervisar presin arte-rial, peso y funcin renal

Evitar la combinacin con AINE

Agradecemos a la Dra. Elena Oliva Dmaso (Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn), Dr. Jos Carlos Rodrguez Prez (Jefe de Servicio de Nefro-loga, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn), Dr. Nicanor Vega Daz (Servicio de Nefrologa, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrn) la revisin del texto as como sus acertados comentarios y sugerencias.

7. Aceclofenaco y riesgo cardiovascular: nuevas restricciones de uso. Nota informativa Agencia Es-paola de Medicamentos y Productos Sanitarios, MUH (FV), 15/20148. Diclofenaco y riesgo cardiovascular: restricciones de uso. Nota informativa Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, MUH (FV), 16/20139. OMahony, OSullivan, Byrne S, OConnor MN, Ryan C, Gallagher P. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age and Ageing 2015; 44:213-218 http://ageing.oxfordjournals.org/content/44/2/213.full.pdf+html10. The patient, the drug and the kidney. DTB Vol 44 n12 Diciembre de 2006 11 Waitemata District Health Board. The tripple whammy - safe prescribing - a dangerous trio. September 1, 2014. Safer Use of High Risk Medicines. http://www.saferx.co.nz/full/triplewhammy.pdf11. Waitemata District Health Board. The tripple whammy - safe prescribing - a dangerous trio. Sep-tember 1, 2014. Safer Use of High Risk Medicines. http://www.saferx.co.nz/full/triplewhammy.pdf