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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINAFACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

DIPARTIMENTO DI SCIENZE PEDIATRICHE MEDICHE E CHIRURGICHEScuola di Specializzazione in Genetica Medica

UOC Genetica ed Immunologia PediatricaCattedra di Pediatria

IL BAMBINO ALLERGICO IL BAMBINO ALLERGICO TRA GENETICA ED IMMUNITATRA GENETICA ED IMMUNITA’’

Carmelo SalpietroCarmelo Salpietro

MALATTIE ALLERGICHE: EPIDEMIOLOGIAMALATTIE ALLERGICHE: EPIDEMIOLOGIA

.,

NEGLI ULTIMI 20 ANNI LA PREVALENZA DELLE MALATIE ATOPICHE È AUMENTATA CONSIDEREVOLMENTE IN MOLTI PAESI, SOPRATTUTTO NEI BAMBINI

35% ASMA 15% RINITE 10%CONGIUNTIVITE 20% DERMATITE 12% ORTICARIA/ANGIOEDEMA8% ALLERGIA ALIMENTARE

30% DEI BAMBINI SOFFRE MALATTIE ATOPICHE 30% DEI BAMBINI SOFFRE MALATTIE ATOPICHE

National Institutes of Health: National Heart, Lung, and Blood Institute and National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, Update on Selected Topics 2002. 02-5074. June 2003.

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IL NEONATO NASCE FISIOLOGICAMENTE IL NEONATO NASCE FISIOLOGICAMENTE CON UNA POLARIZZAZIONE Th2 CHE TENDE CON UNA POLARIZZAZIONE Th2 CHE TENDE A MANTENERE PER I PRIMI ANNI DI VITA. A MANTENERE PER I PRIMI ANNI DI VITA. SUCCESSIVAMENTE, LA NORMALE SUCCESSIVAMENTE, LA NORMALE MATURAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO MATURAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO EVOLVE VERSO UN FENOTIPO DI TIPO TH1EVOLVE VERSO UN FENOTIPO DI TIPO TH1.

MOLTI STUDI SONO STATI CONDOTTI E L’ATTUALE CONVINZIONE È CHE IL SISTEMA SISTEMA IMMUNITARIO DEL SOGGETTO ALLERGICO IMMUNITARIO DEL SOGGETTO ALLERGICO PRESENTI UNA DEFICITARIA MATURAZIONE PRESENTI UNA DEFICITARIA MATURAZIONE RISPETTO AI SOGGETTI NORMALIRISPETTO AI SOGGETTI NORMALI

GESTATION BIRTH AGEGESTATION BIRTH AGE

non atopic

children

childrern with atopicdisease in infancy only, especially eczema

children with persistent

atopic disease

REATTIVITÀ Th2 PRIMA E DOPO LA NASCITA

HYGIENE HYPOTHESISHYGIENE HYPOTHESIS

Strachan,1989

3

Graham Rook,2004

OLD FRIENDS HYPOTHESISOLD FRIENDS HYPOTHESIS

0102030405060

talassemici

sintomino sint.

sintomi

no sint.

SINTOMATOLOGIA

controllo

Hygiene Hypothesis: l'esposizione ad agenti infettivi indurrebbe cambiamenti nel sistema immunitario dei bambini in grado di ridurre il rischio di sviluppare in seguito allergopatie

Strachan DP. Br Med J 1989

TALASSEMIA: TALASSEMIA: INCIDENZA DI ALLERGIAINCIDENZA DI ALLERGIA

6,45%6,45%62 CONTROLLO

15ALLERGOPATIA

5ASMA LIEVE PERSISTENTE

3 OCULORINITE

2 RINITE

47 NO SINTOMI

3 ASMA GRAVE PERSISTENTE

2 ASMA INTERMITTENTE

62 TALASSEMICI

4 ALLERGOPATIA

2 ASMA LIEVE PERSISTENTE

1 OCULORINITE

1 RINITE58 NO SINTOMI

4

88%

12%

epatite

no epatite

Cuppari C, Piraino B, Briuglia S, Gallizzi R, Rigoli L, Gangemi S, Salpietro CD. Allergy in press.

0

20

40

60

80

prick negativi

prick positiv i

prick negativi 58 49

prick positiv i 4 14

talassemicigruppo

controllo

0

50

100

150

200

talass.

TAL.

CONTROLLO

IgE

PRICK TESTPRICK TEST

INFEZIONE HCVINFEZIONE HCV--TALASSEMIATALASSEMIA--ALLERGIAALLERGIA

“… componenti della stessa famiglia sviluppavano la stessa patologia”.

Galeno, 129-199 d.C.

FAMILIARITÀ E MALATTIEFAMILIARITÀ E MALATTIE

� Cancerosa� Erpetica� Sifilitica� Nervosa� Emorragica� Ulcerosa

� Infiammatoria� Endoteliale� Linfatica� Allergica � Reumatica e gottosa� Tubercolosa

ChomelDizionario Classico di Medicina, di Chirurgia e di Igiene Pubblica e Privata - 1845

ChomelDizionario Classico di Medicina, di Chirurgia e di Igiene Pubblica e Privata - 1845

DIATESIDIATESI

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EREDITEREDITÀÀ E STORIA FAMILIAREE STORIA FAMILIARE

Kjellman et al. 1977

Nei gemelli omozigoti, i tassi di concordanza per l’asma, l’eczema e la febbre da fieno sono più elevati che nei gemelli dizigoti

FATTORI GENETICI: STUDIO DEI GEMELLIFATTORI GENETICI: STUDIO DEI GEMELLI

I bambini con familiarità positiva ammalano piùprecocemente e hanno una sintomatologia più grave quanto più vicino è il familiare affetto e quanto piùgrave è l'espressione della malattia del congiunto

73% fattori geneticiSkadhauge, 1999

34.076 gemelli danesi

suscettibilità all’asma

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MALATTIA ATOPICA

IL PERCORSO ALLERGICOIL PERCORSO ALLERGICO

TARGET GENETICO

ASMA ASMA RINITE RINITE CONGIUNTIVITE CONGIUNTIVITE DERAMTITE DERAMTITE ALL.ALIMENTARIALL.ALIMENTARI

STATO ATOPICO

CONDIZIONE ATOPICA

NESSUNA NESSUNA SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA

IRR FLOGOSI MINIMA PERSISTENTEIgE

TARGET GENETICO/ AMBIENTE

TARGET GENETICO/ AMBIENTE

STATO ATOPICOSTATO ATOPICO MALATTIA ATOPICAMALATTIA ATOPICA

FATTORI UP/DOWN REGULATIONFATTORI UP/DOWN REGULATION

FATTORI GENETICI

FATTORI AMBIENTALI

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geni importanti per la suscettibilitàall’asma

Geni per IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13

5q315q31--q33 q33 loci HLA

coinvolti nella presentazione antigenica alle cellule ThCD4+

6p21

gene per la catena del ββββ−−−−recettore ad alta affinità per le IgE

11q1311q13 12q15-q24

ATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITAATOPIA : LOCI DI SUSCETTIBILITA’’ IDENTIFICATIIDENTIFICATI

20p13ADAM33: metallo Proteasi coinvolta nella adesione cellulare enel rimodellamento della parete delle vie aeree

6p21

16p12.1

21q15-q24

1q211q21


8



9


5q315q31--q33q33

REGIONE 5q23REGIONE 5q23--q33q33

Nella regione del cromosoma 5q31-q33 vi sono fattori genetici che contribuiscono al 15-23% del rischio di asma (Lonjou et al., 2000)

IL-3IL-4IL-5IL-9IL-12IL-13 GMCSF

CROMOSOMA 5

Kelly-Welch, A. E.; Hanson, E. M.; Boothby, M. R.; Keegan, A. Interleukin-4 and interleukin-13 signaling connections maps. Science 300: 1527-1528, 2003.

ADRB2 (Rß2-adr)

I FATTORI AMBIENTALI POSSONO MODIFICARE I FATTORI AMBIENTALI POSSONO MODIFICARE GLI EFFETTI DELLA PREDISPOSIZIONE GENETICAGLI EFFETTI DELLA PREDISPOSIZIONE GENETICA

recettore per endotossina batterica e lipopolisaccaride

CD14

TSLP

5q22

Th1

10

Uteroglobin-related protein 1 gene -112G/a polymorphism and atopic asthma in Sicilian children. Allergy Asthma Proc. 2007 Nov-Dec;28(6):667-70. Rigoli L, Di Bella C, Procopio V, Finocchiaro G, Amorini M, Lo Giudice G, Cuppari C, Salpietro CD

POLIMORFISMO DEL GENE UGRP1POLIMORFISMO DEL GENE UGRP1

5q31-q34

UGRP1 è una proteina secretoria, espressa a livello delle vie aeree, la cui espressione èdiminuita nei processi infiammatori del polmone, indipendentemente dai livelli circolanti di IgE.

Recenti studi hanno dimostrato che il gene UGRP1 (encodinguteroglobin-related protein 1), è un gene candidato per l'insorgenza dell'asma

Association of uteroglobulin-related protein 1 with bronchial asthma. Int Arch AllergyImmunol. 2003 Aug;131(4):291-5. Heinzmann A, Dietrich H, Deichmann KA.

NO NO ASSOCIAZIONEASSOCIAZIONE

11q12-1311q1211q12--1313

Rigoli L, Salpietro C et al.: Allelic association of gene markers on chromosome 11q in Italian families with

atopy. Acta Paediatr, 2000

POLIMORFISMO Leu181/Leu183 DEL POLIMORFISMO Leu181/Leu183 DEL GENE GENE FcFcεεεεεεεεRIBRIB

GENE PER LA CATENA DEL BETAGENE PER LA CATENA DEL BETA-- RECETTORE AD ALTA AFFINITRECETTORE AD ALTA AFFINITÀÀ PER LE PER LE IgEIgE

POLIMORFISMO C590T DELLA REG. PROMOTRICE DEL GENE DELL’ IL-4 NON ASSOCIATO AD ATOPIA

Strutura genomica del gene del recettore della IL4RA su 16p12

Rigoli L, Briuglia S, Salpietro DC, Pajno GB et al. Molecular analysis of sequence variants in the Fcepsilon receptor I beta gene and IL-4 gene promoter in Italian atopic families. Allergy, 2004 Feb;59(2):213-8

POLIMORFISMO Glu237POLIMORFISMO Glu237��GlyGly DEL GENE DEL GENE FcFcεεεεεεεεRIBRIB

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ADAM 33ADAM 33

Yoshinaka, T.; Nishii, K.; Yamada, K.; Sawada, H.; Nis hiwaki, E.; Smith, K.; Yoshino, K.; Ishiguro, H.; Higashiyama, S. : Identificationand characterization of novel mouse and human ADAM33s withpotential metalloprotease activity. Gene 282: 227-236, 2002

A DISINTEGRIN AND METALLOPROTEINASE DOMAIN 33

Clin Exp Allergy. 2004 May;34(5):757-60. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated lung functi on declinein asthma. Jongepier H, Boezen HM, Dijkstra A, Howard TD, Vonk JM, Koppelman GH, Zheng SL, Meyers DA, Bleecker ER, Postma DS.

(Nature Genetics 5: 376-387, 2004)

PROTEINA COINVOLTA NELL’ADESIONE CELLULARE E NEL RIMODELLAMENTO DELLA PARETE DELLE VIE AEREE

È LA PIU’ IMPORTANTE CHEMOCHINA CHE INFLEUENZA LA MATURAZIONE E IL RILASCIO DI EOSINOFILI DAL MIDOLLO, E AGISCE COME FATTORE CHEMOTATTICO PER I Th2.

17q21.1-q21.2

È OVERESPRESSA A LIVELLO DELLA MEMBRANA DELLE CELLULE RESIRATORIE EPITELIALI, DEI FIBROBLASTI E DELLE CELLULE MUSCOLARI BRONCHIALI DEI SOGGETTI ASMATICI

Wenzel, S. (2003) Clin. Exp. Allergy 33:1622. Lynch, E.L. et al. (2004) Cytokine Growth Factor Rev. 14:489. Zagai, U. et al. (2004) Clin. Exp. Immunol. 135:427.

EOTAXINAEOTAXINA

12

L’ EOTAXINA A LIVELLO CUTANEO è SINTETIZZATA DAI FIBROBLASTI.

SIGNIFICATIVA ASSOCIAZIONE TRA POLIMORFISMO -426 C>T DEL GENE E DERMATITE ATOPICA

INVESTIGATION OF THE EOTAXIN GENE -426C-->T, -384A-->G AND 67G-->A SINGLE-NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS AND ATOPIC DERMATITIS IN ITALIAN CHILDREN USING FAMILY-BASED ASSOCIATION METHODS. Rigoli L, Caminiti L, Di Bella C, Procopio V, Cuppari C, Vita D, Barberio G, Salpietro C, Pajno GB. Clin Exp Dermatol. 2008 Feb 28

17q21.1-q21.2

-1363

TATA 67

-74 -59 +1

-384-426

STAT6 NF-kB

GGCTTCCCTGGAATCTCCCACA

NF-kB binding site

STAT6 bindingsite

pEotx. 1363(wild type)

ns2.040.0%50302067 A

ns1.940.0%523121-384 G

<0.01

7.56

67.1%642143-426 T

Pχ2Percentage

variant transmission

Total transmissionVariant not transmittedVariant

transmittedAllele

Transmission of the eotaxin gene -426, -384 and 67 SNIPs in EAD children of 68 Italian families .

POLIMORFISMO GENE EOTAXINAPOLIMORFISMO GENE EOTAXINA

eosinophilseosinophils

mononuclearmononuclear cellscells

fibroblastsfibroblasts

FATTORI AMBIENTALIFATTORI

GENETICI

13

INNATA-NATURALE ADATTIVA-ACQUISITA

NEUTROFILI

LINFOCITI B

IMMUNITA’

COMPLEMENTO

APC

LINFOCITI T

MONOCITI

MACROFAGI

BASOFILIMASTCELLULE EOSINOFILI

CITOCHINE

IMMUNITAIMMUNITA’’ INNATA: TLRINNATA: TLR

15

9595116116120120121121919195959090979794949494

911911100210021041104110491049794794528528839839904904704704795795

nono3p213p21Xp22Xp22Xp22Xp224p144p145q335q339q229q22--2323

4q254q254q224q224p144p14

TLR10TLR10TLR9TLR9TLR8TLR8TLR7TLR7TLR6TLR6TLR5TLR5TLR4TLR4TLR3TLR3TLR2TLR2TLR1TLR1

TLR: GENETICATLR: GENETICA

Immunol Cell Biol. 2007 Aug-Sep;85(6):463-70. Epub 200 7 Aug 7. The contribution of toll-like receptors tothe pathogenesis of asthma . Phipps S, Lam CE, Foster PS, Matthaei KI.

Am J Ind Med. 2005 Oct;48(4):302-7. Organic dust induced inflammation--role of atopy and TLR -4 and CD14 gene polymorphisms . Rylander R, Michel O.

Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005. CD14 and toll-like receptors: potential contribution o f geneticfactors and mechanisms to inflammation and allergy .

Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006 Feb;6(1):23-8. The role of Toll-like receptors and related receptors of the innate immune system in asthma . Yang IA, Fong KM, Holgate ST, Holloway JW.

DIFESA CONTRO DIFESA CONTRO PARASSITI PARASSITI ALLERGIA ALLERGIA ASMA ASMA

DIFESA CONTRO I DIFESA CONTRO I PATOGENI PATOGENI INTRACELLULARIINTRACELLULARI

DIFESA CONTRO DIFESA CONTRO BATTERI BATTERI EXTRACELLULARI EXTRACELLULARI

AUTOIMMUNITAAUTOIMMUNITA’’TUMORI TUMORI

IMMUNOSOPPRESSIOIMMUNOSOPPRESSIONE NE

DINAMICHE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULAREDINAMICHE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE

16

/ BALTSISTEMI MUCOSALI E NETWORK IMMUNITARIO

BRONCOSPASMOBRONCOSPASMO

EDEMA LARINGEOEDEMA LARINGEO

DERMATITE

ORTICARIA

ANGIOEDEMA

network of specialized cells

17

�PORPORA

� PETECCHIE

� ECCHIMOSI

� EPISTASSI

�DIARREA SANGUINOLENTA

SINDROME WISKOTTSINDROME WISKOTT--ALDRICHALDRICH

�INFEZIONI RECIDIVANTI

TROMBOPENIA GRAVETROMBOPENIA GRAVE,, spesso inferiore a 50.000 piastrine, e anche piastrine di piccoledimensioni (4-5 micron).

�ECZEMA (80%)

�LEUCEMIE E LINFOMI

�MALATTIE AUTOIMMUNI

Streptococcus pneumonia Hemophilus influenza B

CytomegalovirusHerpes simplex Virus Epstein-BarrAdenovirus

Artriti

Vasculiti

Porpora trombocitopenica

Neutropenia immunomediata

Anemia emolitica autoimmune�IgE

SINDROME WISKOTT-ALDRICH

Lemahieu et al., 1999; Jones L et al, Blood Cells Mol Dis 2002; Wada T, Hum Gene Ther 2002

Xp11.23-p11.22

gene WASPgene WASP

TRASMISSIONE RECESSIVA LEGATA ALL‘ X

FENOTIPO ALTAMENTE VARIABILE

200 mutazioni

Clinical course of patients with WASP gene mutations. Blood. 2004103:456–464. . Imai, K., et al.

GenotypeGenotype--PhenotypePhenotypeCorrelationsCorrelations

[Zhu et al 1997 , Notarangelo & Ochs 2003 , Imai et al 2004, Greer et al 1996 , Schindelhauer et al 1996 , Lemahieu et al 1999 , Fillat et al 2001].

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� GRAVI INFEZIONI RICORRENTI

� ESORDIO PRECOCE (<2 MESI)

� DERMATITE (SIMIL D.ATOPICA, TENDENZA ALLA LICHENIFICAZIONE)

� EOSINOFILIA SPICCATA ED ELEVATI LIVELLI DI IgE SIERICHE (>2500 UI/ml)

SINDROME CON IPER SINDROME CON IPER IgEIgE o S. DI GIOBBEo S. DI GIOBBE

HinrichsHinrichs R, 2002; R, 2002; GudmundssonGudmundssonKO, 2002; KO, 2002; MahdiMahdi OZ, 2002; OZ, 2002; BiloraBilora F, 2000F, 2000

HIERIS (Hyper-IgE Recurrent Infection Syndrome) HIES ( Hyper-IgE Syndrome)

TIPO 1 anomalie immunologiche e sistemiche (scheletriche, del tessuto connettivo e della dentizione), TIPO 2 anomalie immunologiche

�ANOMALIE OSSE: OSTEOPENIA, SCOLIOSI , IPERESTENSIBILITA’ DELLE GIUNTURE

�ANOMALIE DENTARIE: RITENZIONE DENTI PRIMARI, RITARDATA ERUZIONE

"pustole urenti dalla pianta dei piedi fino alla cima del capo" (Libro di Giobbe 2,7)

�ASCESSI CUTANEI�OTITI,�SINUSITI�BRONCOPOLMONITI�HERPES�CANDIDIASI MUCOCUTANEA

MOLTI CASI SPORADICI

ALCUNI EREDITÀ AUTOSOMICA RECESSIVA

MUTAZIONE GENE Tyk2 (19p13.2)MUTAZIONE GENE Tyk2 (19p13.2)(Immunity, 2006; Curr. Opin. Allergy Clin Immunol. 2007).

S.DIS.DI GIOBBEGIOBBE

AUMENTO DELLA DIFFERENZIAZIONE DELLE

CELLULE Th2

MUTAZIONI GENE STAT3 (17q21)MUTAZIONI GENE STAT3 (17q21)

(5diverse mutazioni)

Holland SM et al. STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. N Engl J Med 2007; 10.1056/NEJMoa073687 (Nature, 2007)

activator of transcription

CITOCHINE Th2 (ILCITOCHINE Th2 (IL--4, IL4, IL--13)13)

CITOCHINE Th1 (CITOCHINE Th1 (IL-12 ,IFN-γ)

ANOMALIE IMMUNOLOGICHE ANOMALIE IMMUNOLOGICHE

19

�PRIMI MESI DI VITA�GRAVE DIARREA � DISTROFIA

�SHOCK IPOVOLEMICO DA PROTEINO-DISPERSIONE

�ERITRODERMIA E DESQUAMAZIONECUTANEA DIFFUSA

�EPATOSPLENOMEGALIA�ADENOMEGALIA�EOSINOFILIA

SINDROME DI OMENN(RARA, AR)

AR, mutazioni dei geni RAG1/RAG2 Locus 11p13

11p1311p13

GB: 10420 GB: 10420 mmcmmc (E 21%) (E 21%) con con assenzaassenza di linfociti Bdi linfociti B IgAIgA e e IgMIgM assentiassenti IgEIgE:: 10450 UI/ml10450 UI/ml

SINDROME IPEXImmunedysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-Linked

• malattia genetica X-linkedrecessiva (OMIM 304930) • bambini maschi di solito nei primi mesi di vita• diarrea grave, dermatite e una varia combinazioni di malattie su base autoimmune• decorso fatale• nel 2004: noti solo 3 casi sopravvissuti a lungo-termine

Powell BR et al J Pediatr 1982; A C Bakke et al, Clin Exp Immunol. 2004; Torgerson TR et al, J Allergy Clin Immunol, 2007.

LaboratorioNumero T-cells e B-cells normaleNormale risposta T-cell a mitogeni e antigeniAumento IgE e IgA (>60%)Riduzione o assenza FOXP3+ Tregs

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ANTIANTI--RECETTORI ISTAMINARECETTORI ISTAMINA

APPROCCIO TERAPEUTICO NOTOAPPROCCIO TERAPEUTICO NOTO

ANTILEUCOTRIENIANTILEUCOTRIENIAPPROCCIO TERAPEUTICO NOTOAPPROCCIO TERAPEUTICO NOTO

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ANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTIANTICORPO MONOCLONALE UMANIZZATO ANTI--IGEIGE

Determinazione dell’AIFA del 9 Novembre 2006, pubblicata sulla G.U. n. 279 del 30 Novembre 2006

OMALIZUMABOMALIZUMAB

APPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILEAPPROCCIO TERAPEUTICO POSSIBILE

ANTIRECETTORI CITOCHINE ANTIRECETTORI CITOCHINE

CITOCHINECITOCHINE

ANTICITOCHINEANTICITOCHINE


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ANTIANTI--RECETTORE EOTAXINARECETTORE EOTAXINAANTIANTI--TLRTLR


PEPTIDI INDUCENTI IL10PEPTIDI INDUCENTI IL10--IFNIFNγγγγγγγγ


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PEPTIDE UNIVERSALE

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