immunologia - immunita innata - immunita acquisita - immunita umorale - immunita cellulo-mediata

IMMUNOLOGIAIMMUNOLOGIA

- IMMUNITA’ INNATA- IMMUNITA’ INNATA

- IMMUNITA’ ACQUISITA- IMMUNITA’ ACQUISITA

- IMMUNITA’ UMORALE - IMMUNITA’ UMORALE - IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA - IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA

Anticorpi: immunoistochimicaAnticorpi: immunoistochimica

Ig G & Ig M

Catene pesanti&Catene leggere

Regioni costanti & Regioni Variabili & ipervariabili

APTENIE EPITOPI

Ovoalbumina di pollo

Riconoscimento sterico regioni ipervariabili/apteni

Legame, non covalente, Epitopi - Paratopi

..mediante legami non covalenti

IMMUNOLOGIA – IMMUNOLOGIA – effettori finalieffettori finali: anticorpi & Linfociti -: anticorpi & Linfociti -

AnticorpiAnticorpi, isotipi:, isotipi:

Ig M, Ig G, Ig A, Ig D, Ig EIg M, Ig G, Ig A, Ig D, Ig E

Ig G (risp. secondaria) e Ig M (risp. primaria):Ig G (risp. secondaria) e Ig M (risp. primaria): - Opsonizzazione (macrofagi e neutrofili) - Opsonizzazione (macrofagi e neutrofili) - Attivazione del complemento - Attivazione del complemento- IgD: recettore del linfocita B- IgD: recettore del linfocita B- Ig E: si legano a basofili e eosinofili > reazioni di - Ig E: si legano a basofili e eosinofili > reazioni di ipersensibilità.ipersensibilità.- Ig A: ancorate alle mucose- Ig A: ancorate alle mucose


Genesi del sistema immunitario:Genesi del sistema immunitario:- self e non self- self e non self

- Durante lo sviluppo del sistema immunitario: - Durante lo sviluppo del sistema immunitario: riarrangiamento genicoriarrangiamento genico + + mutazionemutazione (da circa (da circa 100 piccoli geni: 100 piccoli geni: 101088 differenti anticorpi o T recettori differenti anticorpi o T recettori ) )

- I cloni self verranno eliminati- I cloni self verranno eliminati

Anticorpi: spazio delle forme (eptadimensionale)Anticorpi: spazio delle forme (eptadimensionale)x,y,z del sito di legame + sue proprietà fisiche (carica elettrica, momento dipolare, idrofobicità,..)x,y,z del sito di legame + sue proprietà fisiche (carica elettrica, momento dipolare, idrofobicità,..)

Il paratopo copre una “sfera” di forme nello spazio delle forme; se Ab = 108

[ricombinazione & mutazione] allora > libreria universale delle forme.


2 compartimenti nel sistema immunologico:2 compartimenti nel sistema immunologico:

- il compartimento della risposta immune (l’immunità)- il compartimento della risposta immune (l’immunità)- il compartimento dell’ attivita’ interna (regolazione )- il compartimento dell’ attivita’ interna (regolazione )

IMMUNOLOGIA - effettori finali - anticorpi e IMMUNOLOGIA - effettori finali - anticorpi e linfocitilinfociti - -

Cellule coinvolteCellule coinvolte::

- Cellule Dendritiche (APC_cellula presentante l’ antigene), - Cellule Dendritiche (APC_cellula presentante l’ antigene), linfociti B e T e Null Cells (NK,…), macrofagilinfociti B e T e Null Cells (NK,…), macrofagi - precursori mieloidi e linfoidi – plasmoblasti e - precursori mieloidi e linfoidi – plasmoblasti e plasmacellule – monociti e granulocitiplasmacellule – monociti e granulociti

Organi e sistemi: Midollo osseo (Organi e sistemi: Midollo osseo (BB) e timo () e timo (TT), milza, ), milza, derma e mucose (derma e mucose (cellule dendritichecellule dendritiche), sistema linfatico ), sistema linfatico (linfonodi e vasi linfatici), vasi sanguigni e sangue, (linfonodi e vasi linfatici), vasi sanguigni e sangue,


Linf. T, Linf. T, CD8+CD8+ (HLA I classe. Es. presentazione antigeni (HLA I classe. Es. presentazione antigeni virali. virali. CitotossiciCitotossici o o suppressorsuppressor))

CitotossiciCitotossici:secrezione enzimi litici, rilascio di perforine, :secrezione enzimi litici, rilascio di perforine, produzione TNF e IFN-gamma, apoptosi indotta. produzione TNF e IFN-gamma, apoptosi indotta.

SuppressorSuppressor: rilascio fattori solubili soppressori T e B : rilascio fattori solubili soppressori T e B effettori, citotossicita’, rilascio citochine soppressive.effettori, citotossicita’, rilascio citochine soppressive.


Linf. T, Linf. T, CD4+CD4+ (HLA II classe, (HLA II classe, HelperHelper))

HelperHelper: Produzione di linfochine, attivanti i B e i T, : Produzione di linfochine, attivanti i B e i T, ipersensibiltà ritardata.ipersensibiltà ritardata.

T H1T H1: induzione linfociti T citotossici, produzione IL2 e : induzione linfociti T citotossici, produzione IL2 e IFN-gamma, risposta cellulo-mediata, ipersensibilità IFN-gamma, risposta cellulo-mediata, ipersensibilità ritardataritardataT H2T H2: produzione IL-4,-5, -10. Stimolazione B per : produzione IL-4,-5, -10. Stimolazione B per produzione Anticorpi (IgA,IgE,IgG1).produzione Anticorpi (IgA,IgE,IgG1).


Linf. Linf. Null CellsNull Cells (non B e non T: 15-25% dei linfociti): (non B e non T: 15-25% dei linfociti): antineoplastici, produzione citochine avente attività antineoplastici, produzione citochine avente attività regolatoria, citotossici verso batteri, virus, parassiti). regolatoria, citotossici verso batteri, virus, parassiti). By-By-passano la presentazione APCpassano la presentazione APC..

NKNK (Natural Killer): citotossici naturali (non hanno bisogno (Natural Killer): citotossici naturali (non hanno bisogno di presentazione APC o induzione da citochine)di presentazione APC o induzione da citochine)

LAKLAK (Lymphocyte Activated Killer): citotossici dopo (Lymphocyte Activated Killer): citotossici dopo induzione con IL-2 o IFN-gamma)induzione con IL-2 o IFN-gamma)

TCR, alfa-beta, gamma-delta.

Alfa-beta: 95%. Molto specifici, le 2 catene hanno regioni C e V, vanno incontro a riarrangiamento genico.(come Ig, ma mentre Ig sono per antigeni solubili, queste sono per antigeni complessati MHC)

Gamma-delta: 5%., poca specificità, poco riarrangiamento, molto rapidi nella risposta. Con superantigeni bypassano le APC.

APC=cellule presentanti l’antigene: la cellula dendritica

TCR: Il variabile recettore del Linfocita T

I patogeniattivano le cellule dendritiche

Linfociti T eff ettori e anticorpi raggiungonoi tessuti ed eliminano i patogeni

Le cellule dendritichemigrano dal sangue ai tessuti

e catturano gli antigeni

Le cellule dendritichematurano e migrano ai linfonodi

Le cellule dendritiche matureattivano I linfociti T naive

generando T helper ed eff ettori

Sangue

1

2

3

4

6

I l ruolo delle cellule dendritiche nella risposta immunitaria

T naive T eff ettori

I linfociti T helper Stimolano i linfociti Ba produrre anticorpi

5B

Difesa immunitaria: un gioco della cellula dendritica e del linfocita T e B. Ondate di informazione verso il linfonodo(milioni di CD verso i linfociti T)

Le molecole MHC raccolgono campioni di peptidi in diversi compartimenti

CD8+ T citotossici

CD4+ T helper

Antigeni presenti negli endolisosomisono presentati su molecole di classe II

Antigeni presenti nel citosol ed ER sonopresentati su molecole di classe I

I toll like receptors (TLR) riconoscono prodotti microbici

Cellule dendritiche: processamentodell’ antigene

CellulaCellula Dendritica

Cellula dendritica vs. Linfociti T & B: sinapsi immunologiche

Sinapsi immunologiche

Cellula dendriticaCellula dendritica

Weak stimulationCells are unfit and die

Strong stimulation Antigenis cleared

Fit cells express IL-7Rand persist as TCM and TEM

Good secondary responses but low immediate protection

All cells differentiate to effectorsHigh protection,,but no memory

and eventually exhaustion

Strong stimulationpersisting antigen

Unfit, unresponsive to IL-7/15

Fit, non-effectors, LN homing TCM

Fit, effectors, tissue homing TCM

Naive

Terminally differentiated effector

SoS

Iezzi, Immunity 1998 & JEM 2000

Langenkamp, Nat Immunol 2000 & EJI 2002

Gett, Nat Immunol 2003

A. LanzavecchiaA. Lanzavecchia

LinfocitiMemoria

Linfocitieffettori

Destino del linfocita T dopo contattocon l’antigene, in un processo stocastico (muore)

(prolifera e migra)(prolifera, è effettore)

(forte effettore, non prolifera, muore)

Bone marrow pool of long lived plasma cells

Homingplasma blasts

Memory B Ag

Antigen dependent componentDay 7 after boostBurst of plasma blasts that displace old plasma cells (Odendahl et al Blood 2005)

Displaced plasma cells

Destino del linfocita B:produzione deglianticorpi da parte delleplasmacellule

• The elevation of serum antibody is transient (6 - 8 months)

• The level of the plateau reached after 8 months correlates with the frequency of memory B cells

• There is a ceiling in the antibody response

• Some donors make an IgA response to TT

TTTT

0.1

1

10

100

TT

IgG

(

g/m

l)

TTTT

Time (years)0 1 2

Kinetics of serum antibodies after boosting


La tolleranza immunologicaLa tolleranza immunologica

- tolleranza nel periodo prenatale - tolleranza nel periodo prenatale - tolleranza nel periodo post-natale - tolleranza nel periodo post-natale(a bassa zona >T, ad alta zona > B e T)(a bassa zona >T, ad alta zona > B e T)


Meccanismi di tolleranzaMeccanismi di tolleranza

- Tolleranza centrale- Tolleranza centrale- Tolleranza periferica- Tolleranza periferica - incapacita’ di fornire il secondo segnale - incapacita’ di fornire il secondo segnale - mancata cooperazione tra T helper e B - mancata cooperazione tra T helper e B - attivazione di cloni di linfociti T suppressor - attivazione di cloni di linfociti T suppressor - ridotta produzione di Il-2 - ridotta produzione di Il-2 - induzione di anticorpi anti-idiotipo ad attivita’ - induzione di anticorpi anti-idiotipo ad attivita’ regolatoria regolatoria

Il topo nudo

IMMUNOLOGIA E PATOLOGIAIMMUNOLOGIA E PATOLOGIA

IMMUNODEFICITIMMUNODEFICIT - primarie e acquisite - primarie e acquisite (es. AIDS da HIV-1 & 2: uccisione (es. AIDS da HIV-1 & 2: uccisione degli Helper: CD4/CD8 < 1)degli Helper: CD4/CD8 < 1)

REAZIONI IMMUNOPATOGENEREAZIONI IMMUNOPATOGENE O DI IPERSENSIBILITA’ O DI IPERSENSIBILITA’

- la vecchia classificazione - la vecchia classificazione di Gell e Coombsdi Gell e Coombs

- MALATTIE AUTOIMMUNI- MALATTIE AUTOIMMUNI

REAZIONI IMMUNOPATOGENE O DI REAZIONI IMMUNOPATOGENE O DI IPERSENSIBILITA’IPERSENSIBILITA’ - classificazione secondo Gell e Coombs - classificazione secondo Gell e Coombs

I Tipo (anafilattico). Ig E. Allergia gastro-intestinale, I Tipo (anafilattico). Ig E. Allergia gastro-intestinale, orticaria, rinite, asma, shock anafilatticoorticaria, rinite, asma, shock anafilattico

II tipo (citotossico). IgG e IgM. Reazioni trasfusionali e II tipo (citotossico). IgG e IgM. Reazioni trasfusionali e eritroblastosi fetale (incompatibilità Rh).eritroblastosi fetale (incompatibilità Rh).

III tipo ( di Arthus). Immunocomplessi. Malattia da siero, III tipo ( di Arthus). Immunocomplessi. Malattia da siero, lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite cronica.lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite cronica.

IV tipo (cellulo-mediata o ipersensibilita’ ritardata). IV tipo (cellulo-mediata o ipersensibilita’ ritardata). Tubercolosi, dermatite da contatto, tiroidite. Tubercolosi, dermatite da contatto, tiroidite.

IMMUNOLOGIA E PATOLOGIAIMMUNOLOGIA E PATOLOGIA

- MALATTIE AUTOIMMUNI- MALATTIE AUTOIMMUNI - liberazione di antigeni sequestrati (encefalomielite - liberazione di antigeni sequestrati (encefalomielite dopo infezioni virali o vaccinazioni) dopo infezioni virali o vaccinazioni)

- by-pass del controllo T cellulare (cross-reazione - by-pass del controllo T cellulare (cross-reazione proteina M streptococcica e sarcolemma miocardico, proteina M streptococcica e sarcolemma miocardico, E. coli e glicoproteine della mucosa del colon) E. coli e glicoproteine della mucosa del colon)

- espressione aberrante di molecole MHC di classe II - espressione aberrante di molecole MHC di classe II (morbo di Basedow, tiroidite di Hashimoto, diabete (morbo di Basedow, tiroidite di Hashimoto, diabete mellito insulino dipendente) mellito insulino dipendente)

immunologia - immunita innata - immunita acquisita - immunita umorale - immunita cellulo-mediata

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