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Icterícia no pré-termo
O Kernicterus é devastador, porém, evitável
Paulo R. [email protected] Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da
Saúde (ESCS) – Hospital de Ensino-Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
21ª Jornada de UTI (Neonatal e Pediátrica) da Maternidade Sinhá Junqueira (28-29/9/2012)
4ª Jornada de UTI (Pediátrica e Neonatal) da SPSPRibeirão Preto
Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB)
“Kernicterus é somente prevenível, mas a severa hiperbilirrubinemia é prevenível e tratável” (Buthani VK, Johnson L, 2006)
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Definição da Academia Americana de Pediatria (AAP)
Encefalopatia Bilirrubínica agudaManifestações agudas da toxicidade da bilirrubina nas 1as semanas
KernicterusSequelas clínicas permanentes da toxicidade bilirrubínica
AAP, 2004www.paulomargotto.com.br
Icterícia no pré-termo
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Toxicidade da bilirrubina a gânglia basal e diversos núcleos do tronco cerebral
Gânglia Basal (globus pallidus) Núcleos Subtalâmicos Córtex HipocampalCerebelo Córtex
Maisels (2002), Hallamek (1997), Volpe (1995);Vaz (2010)
Áreas de maior uso de O2
Déficit aprendizado/memória
Redução do crescimento dos neuritos
Icterícia no pré-termo
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Fatores que predispõem: Hipoglicemia - Acidose Hipotermia - Hipoxia Infecção Bacteriana - Hipoalbuminemia Drogas: Benzoatos, ceftriaxona, sulfixazol,
ibuprofeno (competição da albumina/bilirrubina) Prematuridade (<35 semanas: maior risco!)
Icterícia no pré-termo
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Controvérsia: elevações modestas na bilirrubina total (BT) podem contribuir para formas sutis de disfunção do sistema nervoso central em crianças prematuras?
Govaert (2003), Holanda 5 pré-termos (25 a 29 semanas):BT:8,7-11,9mg%
Desenvolveram achados clássicos de kernictrerus na Ressonância Magnética
(nível de albumina sérica nestes bebês era muito baixo (1,4 a 2,1 g/dl)
Moll, 2011 (Alemanha) Dois RN de extremo baixo peso desenvolveram sequelas
clínicas neurológicas e achados na RM de encefalopatia crônica bilirrubínica com BT de 7,5 e 9,9 mg/dl.
Icterícia no pré-termo
Os correntes guidelines são apropriados para estes recém-nascidos?
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Em (A), hemorragia subependimal. Em (B), com 50 dias de vida, hiperecogenicidade bilateral e simétrica em ambos globos pálidos (setas) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec;112(6 Pt 1):1256-63)
A
B
Icterícia no pré-termo
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RNT (39sem e 5dias);84 hs de vida. Deu entrada na EM de Pediatria com 84 hs-Bilirrubina de 57mg%, Opístótono, Hipertonia. Exsanguineo (2)Deficiência de glicose 6 fosfato?
(Paulo R. Margotto/HRAS-junho de 2006)
Icterícia no pré-termo
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Sugama, 2001(Japão):detectado coreoatetose e achados clássicos de kernicterus na RM em 2 pré-termos de 34-35 semanas, BT 13,1mg% e 14,7 mg% (não criticamente doentes)
Icterícia no pré-termo
Recentes estudos com grandes populações de recém nascidos com muito baixo peso ao nascer sugerem a relação:Elevações
modestas de BT
Disfunção do desenvolvime
nto neurológico
(DDN)
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Análise retrospectiva de RN de muito baixo peso ao nascer, nascidos entre 1994-1997, com picos de BT entre 5 e 12 mg/dl. Estes níveis de BT foram diretamente correlacionados com o risco de: (Oh, 2003)
(1): morte ou disfunção do desenvolvimento neurológico (OR: 1,068; IC=95%: 1,03-1,11)(2): comprometimento auditivo (OR: 1.138; IC 1,00-1,30)(3): índice de desenvolvimento psicomotor <70 (OR: 1,057; IC 1,00-1,12)
No entanto: outros estudos não sugerem neurotoxicidade com baixos níveis de bilirrubina!
Icterícia no pré-termo
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Estes dados conflitantes levaram a Rede de Pesquisa Neonatal a realizar um ensaio clínico randomizado em bebês com muito baixo peso ao nascer: (Morris, 2008)
Fototerapia profilática -
agressiva (iniciada 23h +/- 9h após o
nascimento)
Fototerapia conservadora (BT
≥8mg%)
Entre os sobreviventes, quando comparado com fototerapia conservadora, a fototerapia agressiva
produziu uma diminuição significativa no deficiente neurodesenvolvimento, perda auditiva,
deficiência grave e atetose
Icterícia no pré-termo
≥.
Morris, 2008
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Icterícia no pré-termoNO ENTANTO....
Aumento na mortalidade em recém-nascidos com peso ao nascer entre 501 e 750 g
que recebeu fototerapia agressiva, e isso deve ser equilibrado com o benefício aparente desta
terapia!
Morris, 2008
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Fototerapia agressivaDiminuição da ocorrência de kernicterus, de necessidade de
exsanguineotransfusão e das complicações
neurológicas,
Amento de 5% na
mortalidade de bebês de 501-750g
Icterícia no pré-termo
RR 1.05 (IC 0.90 to 1.22)No entanto: análise post hoc
Estimou probabilidade de 89% de incremento na mortalidade nesse grupo.
Morris, 2008
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Tyson, 2012: 1974 RN <1000g -fototerapia agressiva -fototerapia conservadora:12-36 horas RR de morte nos RN entre 501-750g: 1,19 (IC a 95%:1,01-1,39Probabilidade estimada de 99% de aumento
de mortalidade
Icterícia no pré-termo
Para estes RN deveríamos usar menor irradiânciaPrecisamos começar a pensar na fototerapia como uma droga que
deve ser administrada na dose adequada É necessário também questionar o uso da fototerapia profilática X terapêutica,
(diferem quanto ao tempo de tratamento)-Hansen, 2012-
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Fototerapia
As razões para esses achados não estão claras
Mas os neonatos imaturos e muito pequenos possuem pele gelatinosa e fina, onde a luz vai penetrando facilmente e alcançando mais profundamente o subcutâneo;
Esta é uma evidencia que a fototerapia pode causar injuria oxidativa nas membranas celulares e DNA do prematuro;
Icterícia no pré-termo
Maisels, 2012
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Amamentação ao Seio: Alterou a História Natural da Icterícia O pico da bilirrubina é atingido com 96 h (não mais com 72h) Os níveis de risco: não antes de 7 dias 59 de 61 RN c/ Kernicterus (Johson e
Bhutani):amamentavam Inadequada ingesta – Circulação enterohepática da
bilirrubina
RN próximo ao termo: - Alta nas 1ª 48 h de vida (nos anos 60- 70: 3 a 4 dias)
Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?
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RN próximo do termo: “prematuros bilirrubínicos” 35, 36, 37 semanas
Sistema de Conjugação de bilirrubina imatura Não se alimentam/vigorosamente
(ingerem menos calorias) Risco de 5% para bilirrubinas > 20mg% x 1%
(RN 40 sem) Se receberam alta com 48h: • Revisão com 2 – 3 dias e não com 1 – 2 sem
Newman (1999), Maisels (2002)
Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?
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Anos 40 e 50: Alta freqüência/associada a eritroblastose e ocasionalmente a Doença
Hemolítica ABO - Uso de Exsanguineotransfusão (ET) significativa do KernicterusAGORA: -Uso de Imunoglobulinas Rh: prevenção da sensibilização -Uso de fototerapias mais potentes Significativa da realização da Exsanguineotranfusão (T): RNT e
RNPT 1957 – 1961/1980 – 92: 43/10000 – 5/10000 < 1500g: 1983 (Holanda): ET - 2,8% 1985 – 1989 (Carolina): ET – 0,24% 1988 – 1997 (Michigan): ET – 0%
Maisels (2002), Maisels (2001), Valaes (1996), Keenan (1983)
Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?
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Poland (2002): 2 publicações influenciaram o modo de pensar dos Pediatras sobre icterícia
1983 (Watchko e Oski): Bil > 20mg% - vigintifobia (Bilirrubina > 20 mg% - em RNT saudável – sem fundamento) 1992 (Newman e Maisels): Bilirrubina entre 0 – 29,2mg% semcorrelação com o desenvolvimento neurocomportamental (no RN a termo- ET > 25 mg%) 1994 – AAP – ET > 25 mg% a 30 mg% para RNT saudáveis s/
hemólise Aparente desvio do Pediatra - RN com hemólise oculta - RN prematuro - RN não se alimentando adequadamenteTratados como iguais
Icterícia no pré-termoPor quê a volta do kernicterus?
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Maior atenção: Bilirrubina entre 6-8 mg%: 20 – 40% não vêem icterícia (o olho é relativamente insensível ao amarelo) TcB (Bil transcutânea):-BiliChek (menor acurácia >15mg% e <35sem); -JM 103: sobrestima; menor acurácia <35sem) Estimativa Bilirrubina: Extensão Caudal
Face: 5mg% Tórax: 10 mg% Abdômen: 12mg% Palmar e Solar: > 15 mg%
Maisels (2002), Gartner (2001), Poland (2002), Porter (2002),Stevenson,2004
Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO
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ICTERÔMETRO
Paula Cristina Margotto
Bilgen H et al, 1998r=0,83 (bilirrubinômetro)r=0,78 (icterômetro)
Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO
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Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica
(altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da
BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso
(altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD)
Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg%
Buthani V, 2006
Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO
Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total)
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Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL
A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta
Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO
Ahlfors, 1994
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Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina:
Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia
Se considerar exsanguineotransfusão
A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão
Atualmente, não há recomendações que podem ser feitas em relação à utilização de Bilirrubina Livre no manejo dos lactentes < 35 semanas.
É provável que seja adequado tratar aqueles com baixos níveis de albumina em níveis mais baixos de BT.
Buthani V, 2004 , Maisels, 2012C V Hulzebos et al2008
Icterícia no pré-termoAVALIAÇÃO
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Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica
Wennberg RP et al, 2005
Kernicterus, ainda um desafio
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≥ 38 sem 8,0
35 – 36,6 sem ou hemólise≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica
ou deficiência de G6PD7,2
35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 6,8
Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os
níveis de BT)
Icterícia no pré-termo
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....avaliem o risco na alta!
Icterícia no pré-termo
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Bhutani,1999
Icterícia no pré-termo
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Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia
Icterícia no pré-termo
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Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para ET
Icterícia no pré-termo
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Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem)
Risco para DNIB* (segundo AAP**)
Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg
%)
Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg
%)Fototerapia Exsanguineo Fototerapia Exsanguineo
Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG)
11 18 15 19
Moderado Risco (35 – 37 sem IG
sem risco de DNIB)13 20 18 22,5
Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB)
15 22 21 25
Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem
DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl
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A Academia Americana de Pediatria reconhece a necessidade, mas NECESSITA DE MAIS EVIDÊNCIAS
A recomendação é baseado em consenso.
Icterícia no pré-termoE para os recém-nascidos <35 semanas?
Devido ao aumento da mortalidade relatada em crianças com peso 501-750 g, parece prudente iniciar a fototerapia com níveis mais baixos de irradiância e apenas aumentar seus níveis se para aumentar a área de superfície do lactente exposto à fototerapia, ou se a BT continua a subir;
Maisels, 2012
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FOTOTERAPIA TRANSFUSÃO
IDADE GESTACIONAL
(semanas)
BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA
PARA O INÍCIO DE FOTOTERAPIA
(mg/dL)
BILIRRUBINA TOTAL SÉRICA
(mg/dL)
< 28 0/75-6 11-14
28 0/7 – 29 6/7 6-8 12-14
30 0/7 - 31 6/7 8-10 13-16
32 0/7 - 33 6/7 10-12 15-18
34 0/7 - 34 6/7 12-14 17-19
Tabela. Sugestão de uso de fototerapia e de transfusão em crianças pré-termo < 35 semanas de
idade gestacional.
Icterícia no pré-termo Maisels, 2012
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As decisões sobre o tratamento devem ser estar de acordo com os caprichos do médico assistente
OU
Os bebês estariam melhor assistidos com condutas mais uniformes?
Icterícia no pré-termo
Hansen 2012
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Use o nível mais baixo de bilirrubina total sérica (BT)para crianças com maios risco de toxicidade pela bilirrubina.
Após a decisão de início da fototerapia ou da transfusão, as crianças são consideradas clinicamente instáveis se elas apresentam uma ou mais das seguintes condições:
pH< 7,15 Hemocultura positiva nas primeiras 24h Apneia e bradicardia que requerem reanimação
cardiorrespiratória nas 24h prévias Hipotensão que requer tratamento nas 24h prévias Ventilação mecânica durante a amostragem sanguínea
Maisels, 2012
Icterícia no pré-termo
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Recomendações de transfusão em todas as crianças: sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda Hipertonia Arqueamento Opistótono Choro inconsolável
Esses sinais raramente ocorrem em recém-nascidos de extremo baixo peso
Descontinuar a fototerapia quando BT estiver 1–2 mg/dL abaixo do nível que estava no início.
AVALIAR O NÍVEL DE ALBUMINA SÉRICA DE TODAS AS CRIANÇAS.
Maisels, 2012
Icterícia no pré-termo
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Em 2004: Academia Americana de Pediatria Fase inicial: letargia, hipotonia. Sucção débil Fase intermediária: moderado estupor,
irritabilidade e hipertonia. Pode apresentar febre e choro estridente que pode se alternar com sonolência e hipotonia
Com tratamento agressivo esta fase pode ser reversível!
-6 RN (2 com hipersinal no globus pallidus) foram neurologicamente normais
(Hansen TW, 2009)
Icterícia no pré-termo
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• Uso de Albumina: Tratamento de Choque• Hosono S et al (Japão): 2001
• 58 RN (39,4 sem; peso: 3245 g):
• 20 – fototerapia apenas• 38 – fototerapia + albumina (1g/Kg) – 2h
• Resultado:
• Sem diferença na Bilirrubina Total• Menor nível de bilirrubina livre no grupo com albumina (de 0,4 µg% → 0,2 µg%)
• Potencial evocado (6 meses): Anormal: 3 (albumina) x 6 (fototerapia)
Shapiro SM, 2006
Icterícia no pré-termo
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Outras Intervenções (ao nascer!)
Gamaglobulina endovenosa: 1g/kg, podendo ser repetida com 24 hs (em 4 hs para reduzir os efeitos da hiperviscosidade!)
Bloqueio de receptores Fc do Sistema reticuloendotelial - ↓velocidade de hemólise
Associar com fototerapia eficaz 1g EV (única): Exsanguineotransfusão: RR 0.28, IC a 95%:0.17,
0.47 Usamos no RN com doença hemolítica com CD +, incluindo a
forma anêmicaComplicação relatada: aumento de enterocolite necrosante (≥34sem)
Ergaz eArad (1993), Kappsa (2001);Elalphy (2011), Figueras-Aloy (2010)
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FOTOTERAPIA Fototerapia intensiva: irradiância >30µw/cm2/nm Efeito do tipo de luz e distância
AAP,2004Bilitron
Special Blue
Icterícia no pré-termo
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BILITRON-Usa o Super Led (light emitting diode)-lâmpadas focadas no espectro azul-5 super Leds azuis (nitrito de índio e gálio)-irradiância:4-50 µw/cm2/nm (distância central:30 cm)-pico de espectro:450nm (vida média: 20.000 horas; halógena:2 mil horas)
Icterícia no pré-termo
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Trident A, De Luca (Maio/2012): LED x Outras fototerapias 511 RN
Média de queda da BT:LED: 0,19mg%/h Outras: 0,18mg%/h
Heterogeneidade improvável
RN ≥35 semanas
Icterícia no pré-termo
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• Fototerapia • A Academia Americana de Pediatria recomenda:
Realizar a medida da irradiância periodicamenteHá uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina
www.paulomargotto.com.br Tan, 1996
Icterícia no pré-termo
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Donneborg et al (2010):112 RN ≥33 semanas 59 RN; supina/prona cada 3 hs 53 RN: supina
Icterícia NeonatalFototerapia
•Mudança de posição a cada 3 horas(supina / prona)
Sem diferenças significativas na diminuição da bilirrubina total entre os dois grupos
Nota: para transformar micromol/L em mg%, basta multiplicar por 0,585
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-Umidificação não diminuiu a irradiância que chega ao paciente, como fator isolado
-O embaçamento da cúpula da incubadora diminui a irradiância que chega ao paciente em fototerapia
O desembaçamento da cúpula da incubadora é eficiente como medida de não
dispersão da irradiância
Icterícia no pré-termoAvaliação da interferência da umidificação de
incubadoras na eficácia da fototerapia
Pereira VS, Zaconeta CAM, 2011
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CONCLUSÕES Devemos evitar que
esta cena aconteça ! (obs: tem um RN dentro dessa incubadora)
Carvalho, M (2010):umidificação de 80% e ≥90%aumento da névoa e condensação de água nas paredes da incubadora
Icterícia no pré-termo
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Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia
perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com
aqueles que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11) p=0,001.
Raghavan K et al, 2005
Icterícia no pré-termo
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Muito precoce Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições: Hb < 12,5% Htc < 40% Coombs direto + BT > 5 mg% no sangue de cordão Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh Precoce: Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo
com os níveis de bilirrubina Horas de vida BT
<12 >10
12-18 >12
18-24 >14
Icterícia no pré-termo
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Consultem:
Monografia:Avaliação da interferência da umidificação de incubadoras na eficácia da fototerapia (Apresentação) Autor(es): Vinícius Santana Pereira
Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus): Aspectos fisiopatológicos e clínicos Autor(es): Paulo R. Margotto
Hiperbilirrubinemia neonatalAutor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula
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Consultem artigos integraisAn approach to the management
of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation.Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK.
J Perinatol. 2012 Sep;32(9):660-4
Does aggressive phototherapy increase mortality while decreasing profound impairment among the smallest and sickest newborns?
Tyson JE, Pedroza C, Langer J, Green C, Morris B, Stevenson D, Van Meurs KP, Oh W, Phelps D, O'Shea M, McDavid GE, Grisby C, Higgins R.
J Perinatol. 2012 Sep;32(9):677-84. doi: 10.1038/jp.2012.64
Icterícia no pré-termo
Hansen, 2012
![Page 50: Icterícia no pré-termo O Kernicterus é devastador, porém, evitável Paulo R. Margotto pmargotto@gmail.com.br Prof. do Curso de](https://reader035.vdocuments.mx/reader035/viewer/2022081418/570638571a28abb8238fc16c/html5/thumbnails/50.jpg)
Editorial-Fototerapia para o pré-termos extremo-Haja luz - mas deveria ser menos?Autor(es): Hansen TWR . Apresentação:
Uma abordagem para o manejo da hiperbilirrubinemia no prematuro menor que 35 semanasAutor(es): Maisels MJ, Watcho JF, Buthani VK and Stevenson DK . Apresentação: Amanda A. Rocha, Aline N. Batista, Larissa R. S. de Oliveira, Jeanne B. da Silveira , Paulo R. Margotto
Icterícia no pré-termo
Haja luz - mas deveria ser menos!
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Como é comum em ciência, importantes questões continuam sem respostas (Hansen 2012)
O Kernicterus é devastador, porém, evitável