i nevi atipici

Nevi atipiciPEGGY R. CYRMaine Medical Center, Portland, Maine (Stati Uniti)

I nevi atipici possono essere individuati all’esame obiettivo grazie alle seguenti caratteristiche: diametro superiore a6 mm, colore variegato, margini indistinti. In tutti i pazienti con nevi atipici vanno consigliate alcune misure, comeevitare l’eccessiva esposizione alla luce solare, l’esecuzione di esami di screening sui familiari, controlli regolari dacondurre almeno una volta l’anno. Per un monitoraggio regolare della cute, volta ad individuare eventuali modifica-zioni di nevi atipici già noti, nonché la comparsa di nuove lesioni, sono indicati esami come la fotografia total body ela dermoscopia. La presenza di nevi atipici multipli aumenta il rischio di melanoma. Il rischio più elevato riguarda ipazienti che presentano più di 50 nevi atipici, e con due o più familiari affetti da melanoma (nevo familiare atipico esindrome da melanoma). Quando presentano caratteristiche indicative di una trasformazione maligna i nevi atipicidevono essere asportati chirurgicamente. La tecnica di scelta è l’escissione ellittica. L’asportazione chirurgica ditutti i nevi atipici non è invece consigliabile, e questo intervento non presenta una rapporto costi/benefici favorevole.(Am Fam Physician. 2008; 78(6): 735-740, 741-742. Copyright© 2008 American Academy of Family Physicians).

Inevi atipici vennero descritti per la primavolta nel 1978, sotto forma di caratteristi-che lesioni cutanee pigmentate presenti in

37 pazienti su 58 membri di 6 famiglie conmelanoma.1 Il termine B-K mole syndrome venneconiato in base alle iniziali di due dei cognomidi tali famiglie. Da un punto di vista clinico unpaziente può presentare da uno a più di 100 neviatipici, che si sviluppano principalmente a livellodella parte superiore del tronco e degli arti. Cia-scuna lesione presenta tipicamente un diametrosuperiore a 6 mm; le lesioni variano tra loro in ter-mini di forma e di colore. Da un punto di vistaistologico i nevi atipici sono caratterizzati da iper-plasia melanocitica atipica, fibroplasia, prolife-razione vascolare e infiltrazione linfocitica.2

Per indicare i nevi atipici sono stati utilizzati inpassato diverse denominazioni, come ad esempio“nevo displastico”, “sindrome famigliare con neviatipici multipli e melanoma” (FAM-M, da fami-lial atipical multiple mole and melanoma), “nevo diClark”.3 Nel 1992 i National Institutes of Health de-gli Stati Uniti hanno consigliato l’utilizzazionedella denominazione “nevo atipico”.

Epidemiologia

Nevi atipici interessano il 5-10% della popola-zione,5 con un’incidenza più elevata tra i soggettiadulti immunodepressi.6 Dal momento che i neviatipici vengono considerati dei marker per il me-lanoma, e possono rappresentare dei precursori ditale neoplasia, la loro presenza impone una note-vole attenzione clinica. I melanomi sono infatti

una neoplasia frequente, e rappresentano la formapiù mortale tra i carcinomi cutanei. Secondo al-cune stime della American Cancer Society, negli StatiUniti il numero di nuovi casi di melanoma sarebbepari, per il 2008, a 62.480, con 8.420 decessi at-tribuibili a tale neoplasia.7 L’incidenza del mela-noma sta aumentando del 4,1% per anno, più ra-pidamente che per qualsiasi altra forma di neopla-sia maligna.8

La presenza di un singolo nevo atipico non aumentail rischio di sviluppare un melanoma nel corso dellavita del paziente; il rischio relativo di melanomaaumenta invece quando sono presenti nevi atipicimultipli. Il rischio più elevato riguarda i pazienticon nevi atipici multipli (più di 50 lesioni) e con2 o più familiari affetti da melanoma. Questi pa-zienti vengono considerati affetti dalla sindromeFAM-M. Nei pazienti con sindrome FAM-M il ri-schio cumulativo di sviluppare un melanoma nelcorso della vita si avvicina al 100%.9

Caratteristiche cliniche

I medici devono essere in grado di distinguere tranevi normali (Figura 1) e nevi atipici (Figure 2-5),e devono essere in grado di riconoscere un francomelanoma (Figura 6). Alcune caratteristiche deinevi atipici possono essere simili a quelle deimelanomi; la diagnosi differenziale può pertantopresentare delle difficoltà. I nevi atipici presen-tano solitamente un diametro superiore a 6 mm,un colorito variegato, margini indistinti (Tabella1).10-14 I nevi atipici possono presentare ancheuna papula centrale rilevata, nonché una compo-

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Figura 1. Nevi normali sull’avambraccio di una donna di 45 anni.

Figura 2. Nevo atipico con porzione rilevata, margini irregolari,e 2-3 gradazioni di colore marrone.

Figura 3. Due nevi atipici; la lesione di destra presenta 3gradazioni di marrone.

Figura 4. Nevo atipico (indicato dalla freccia), con un anelloesterno di pigmentazione più chiara e margine irregolare.

Figura 5. Nevo atipico (indicato dalla freccia) sulla cutedell’addome; l’esame bioptico ha evidenziato un grado

intermedio di atipia citologica.

Figura 6. Melanoma della cute del collo in un uomo di 43 anni;la profondità di invasione primaria è risultata pari a 2 mm

(livello IV di Clark).



nente maculare circostante (aspetto “ad uovo fritto”).

Rischio di trasformazione maligna

Numerosi studi hanno valutato il rapporto tra neviatipici e melanoma. In una percentuale compresatra il 5% ed il 39% dei campioni bioptici di me-lanoma vengono identificate lesioni che possonoessere considerate dei precursori del melanoma,caratterizzate da atipia melanocitica e disordinedell’architettura cellulare.15 In uno studio prospet-tico esami completi della cute sono stati condotti,nell’arco di 5 anni, su 153 pazienti con nevi ati-pici: il 50% delle lesioni descritte non ha pre-sentato modificazioni in funzione del tempo; il15% delle lesioni ha sviluppato, nel corso delfollow-up, un livello clinico di atipia maggiore; nel35% delle lesioni l’atipia è diminuita o le lesionisono completamente scomparse. Undici pazientihanno sviluppato un melanoma; in 2 pazienti sonostate descritte lesioni in situ, ed in 7 pazienti me-lanomi associati a nevi atipici.16 L’associazione coni nevi atipici è meno pronunciata per i melanominodulari.10

Un paziente con nevi atipici presenta un aumentodel rischio di melanoma anche in assenza di unastoria personale o familiare di melanoma. In uno

studio casi-controlli, 287 pazienti di razza biancaaffetti da sindrome da nevo atipico sono stati se-guiti per un periodo medio pari a 88 mesi; 10pazienti (3,5%) hanno sviluppato un melanoma.Tra gli 831 soggetti di controllo non affetti dallasindrome da nevo atipico, d’altro canto, solo 2 pa-zienti (0,2%) hanno sviluppato un melanoma. Neipazienti con sindrome da nevo atipico il rischio

Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinicaIndicazione clinica Livello di

evidenzaReferenza bibliografica

L’asportazione di tutti i nevi atipici non presenta un rap-porto costi/benefici favorevole

C 26

La biopsia escissionale rappre-senta il metodo di scelta per la biopsia di nevi atipici

C 27, 28, 31

A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul pa-ziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml

Tabella 1. Caratteristiche cliniche dei nevi normali, dei nevi atipici e dei melanomi

LesioneCaratteristiche clinicheEtà all’insor-genza

Localizzazione Numero Dimensioni Distribuzione del colore

Forma margini

Nevi normali

Dopo 6-12 mesi di età, solitamente prima dei 20 anni

Qualsiasi sede, relati-vamente risparmiate le aree non esposte alla luce solare

Da pochi a centi-naia

Nella mag-gior parte dei casi d i amet ro <6 mm

Distribuzione ordi-nata e simmetrica

Solitamente non più di 2 gradazio-ni di marrone

R o t o n -deggian-te, ovale

Liscio, re-g o l a r e , ben de-marcato

Nevi atipici

Dopo 6-12 mesi di età, solitamente prima dei 20 anni

Qualsiasi sede, anche aree protette dalla luce solare

ToracePiù pesantemente in-teressato il dorso

Da uno a centi-naia

Nessun li-mite infe-riore

Solitamen-te diame-tro >6 mm

DisordinataPiù di 2 gradazioni di marrone

Colore scuro

R o t o n -deggian-ti, ovali, asimme-trici

Irregolare o scar-samente demarca-to

Melanomi Età adultaPossono svi-lupparsi in bambini con nevi conge-niti giganti, sindrome da nevi atipici, xe roderma pigmentoso

Uomini: più frequen-temente a livello del tronco

Donne: più frequente-mente agli arti infe-riori; possono svilup-parsi in qualsiasi sede in cui siano presenti melanociti

Uno Nessun li-mite infe-riore, fino a diametro >6 mm

Modificazioni del colore

Più di 2 gradazioni di marrone

Colore molto scuro

Asimme-trica

Irregolare

Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 10-14



cumulativo a 10 anni di sviluppare un mela-noma è pari al 10,7%, rispetto allo 0,62% per ipazienti non affetti dalla sindrome.9 Una meta-analisi sistematica degli studi di tipo osservazio-nale sullo sviluppo di melanomi ha evidenziatocome pazienti con 5 nevi atipici presentano un ri-schio 6 volte più elevato di sviluppare un mela-noma rispetto a pazienti che non presentano neviatipici.17

Trattamento

Diagnosi e scre e n in gIl medico di famiglia dovrebbe discutere con ognipaziente gli aspetti preventivi e di diagnosi pre-coce dei nevi atipici. Gli aspetti da prendere inconsiderazione comprendono l’esposizione alla lucesolare e un’adeguata protezione della cute; un’at-tenzione particolare va posta ad evitare le scotta-ture solari nel corso dell’infanzia. In presenza dinevi atipici un approccio ragionevole prevede unesame della cute condotto almeno ogni 12 mesi.La frequenza ottimale dell’esame non è stata tut-tavia finora definita, né da studi di outcome nénell’ambito di linee-guida. L’utilizzazione di unasciugacapelli elettrico facilita la visualizzazionedi lesioni pigmentate a livello del cuoio capelluto.Quando si evidenziano nevi atipici vanno sottopo-sti ad esami di screening i famigliari del paziente.5

I pazienti vanno addestrati all’auto-esame dellacute, e vanno incoraggiati a condurre tali valuta-zioni in maniera regolare. La Tabella 2 riassumealcune indicazioni per il trattamento di nevi ati-pici.3,5

I mezzi diagnostici per identificare e monitorare inevi atipici comprendono la fotografia total body ela dermoscopia. Fotografie total body sono utili peridentificare nevi già noti che stanno andando in-contro a modificazioni significative, oppure perindividuare nuovi nevi che devono essere aspor-tati. Le fotografie ottenute possono essere conse-gnate al paziente, che le può utilizzare nell’auto-esame della cute. Per il monitoraggio dei nevi puòessere utile anche la dermoscopia, nota anche comedermatoscopia o microscopia epiluminescente. Ladermoscopia consente di escludere con facilità lapresenza di lesioni benigne come emangiomi e che-ratosi seborroica. L’utilizzazione della dermosco-pia anche da parte di medici non adeguatamenteaddestrati o inesperti rappresenta un argomentoaltamente controverso. Secondo alcuni autori ladermoscopia, condotta da medici di base, è in gradodi migliorare la diagnosi precoce dei melanomi18

e di aumentare la sensibilità diagnostica per il me-

lanoma.19 Secondo un altro studio medici senza al-cuna precedente esperienza con la dermoscopia, eche seguono un programma di auto-addestramentomediante un compact disc, sarebbero in grado di con-durre l’esame altrettanto bene rispetto a medicigià esperti.20 Secondo altri autori, d’altro canto,per un’utilizzazione appropriata della tecnica sononecessari esperienza ed addestramento.21,22 Il costodi un dermatoscopio manuale standard (Figura 7)è pari all’incirca a 500 dollari. Dermatoscopi di-gitali, collegati a computer e con appositi pro-grammi software possono invece costare migliaiadi dollari. Un breve corso sulla dermoscopia è di-sponibile gratuitamente sul sito web

Tabella 2. Il trattamento di nevi atipiciEvitare l’esposizione eccessiva alla luce solare e assicurare un’adeguata protezione della cute; evitare in particolare le scottature solari nei bambini

Follow-up medico regolare almeno ogni 12 mesiEsami di screening dei familiariUtilizzare mezzi diagnostici, come la fotografia total body e la dermoscopia

Esame bioptico delle lesioni sospetteAddestrare i pazienti all’auto-esameInformazioni tratte dalle referenze bibliografiche 3 e 5

Figura 7. Dermatoscopio manuale standard. Per utilizzare lostrumento occorre prima applicare dell’olio sulla cute, in mododa eliminare la riflessione superficiale della luce. Occorre poi

posizionare la lente di ingrandimento (10 x) sulla cute; lostrumento consente di valutare il pigmento al di sotto della

superficie cutanea.

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http://www.dermoscopy.org/atlas/base.htm.Le caratteristiche dei nevi atipici identificabili me-diante dermoscopia comprendono il pattern dellalesione (reticolare, globulare, omogeneo) e la di-stribuzione della pigmentazione (ipo- o iper-pigmentazione in aree centrali, periferiche eccen-triche, o multifocale). Nei pazienti con nevi ati-pici multipli un tipo è solitamente predominante.Un nevo atipico che non è riconducibile al tipopredominante in quel determinato paziente neces-sita di un’attenzione particolare.23

Esame biopticoIl principale obiettivo dell’esame bioptico di unnevo atipico deve essere l’esclusione della presenzadi un melanoma. Dal momento che in quasi l’80%dei casi i melanomi si sviluppano de novo (cioè sucute senza nevi), solamente nevi che modificano ilproprio aspetto, oppure nevi di nuova comparsacon caratteristiche cliniche di sospetto per un me-lanoma devono essere sottoposti ad esame biop-tico. Il medico deve scegliere tra una biopsia inci-sionale (utilizzando la tecnica shaving superficiale,la tecnica shaving profonda, o la tecnica con bisturirotondo detta punch) ed una biopsia escissionale(Tabella 3).24 Le tecniche di biopsia incisionale sonoindicate quando il sospetto di melanoma è basso,la lesione è di grosse dimensioni, oppure nei casiin cui l’escissione completa non è praticabile.25 Nu-merosi studi ben condotti hanno dimostrato l’inu-tilità dell’asportazione di tutti i nevi atipici. Inuno studio prospettico di coorte riguardante 278pazienti adulti che presentavano ciascuno 5 o piùnevi atipici, nel corso di un follow-up durato 42mesi sono stati identificati, in 16 pazienti, 20 nuovimelanomi. Undici di questi melanomi sono statiidentificati in base a modificazioni della pigmen-tazione delle lesioni rispetto alla situazione ini-ziale, documentata fotograficamente; gli altri 9melanomi sono stati invece identificati dai pazientio dai partner dei pazienti. Tredici melanomi su 20si sono sviluppati a partire da nuove lesioni, e solo3 a partire da nevi atipici preesistenti. Secondo gliautori dello studio l’asportazione di tutti i neviatipici presenti nei pazienti (quasi 6.000 mila le-sioni) avrebbe consentito di prevenire lo sviluppodi solo 3 melanomi. Il rapporto costi/benefici del-l’asportazione di tutti i nevi atipici è pertanto sfa-vorevole.26

La biopsia escissionale fornisce all’anatomo-pato-logo il campione di tessuto ottimale per la dia-gnosi istopatologica, mentre la biopsia con tecnicashaving profonda fornisce un campione di tessutoadeguato in circa l’88% dei casi. La biopsia con

tecnica shaving profonda è più rapida, meno co-stosa, provoca una cicatrice minore e presenta menocomplicanze rispetto alla biopsia escissionale; itassi di recidive sono tuttavia 3 volte più elevaticon la biopsia shaving profonda.27,28 La biopsia sha-ving di una lesione pigmentata può a volte impe-dire la determinazione della profondità del me-lanoma. Ciò nondimeno, in uno studio retro-spettivo condotto su 145 pazienti con melanoma,nell’88% dei casi biopsie iniziali condotte con tec-nica shaving e punch sono risultate accurate, ed hannoconsentito la determinazione di uno spessore diBreslow (profondità delle cellule del tumore nellacute [NdT]) superiore o uguale a quello ottenutodurante successive biopsie escissionali. Biopsie contecnica shaving superficiale o profonda sono ri-sultate più accurate di biopsie con tecnica punch incasi di melanomi di diametro inferiore a 1 mm. Lebiopsie escissionali rappresentano comunque ilmetodo bioptico più accurato,24 ed il metodo discelta per ottenere un campione di tessuto a scopodiagnostico.Quando si decide di procedere all’asportazionecompleta di un nevo atipico, per evitare di doverricorrere ad una nuova escissione è importanteasportare un margine di 2 mm di tessuto sano at-torno alla lesione. Residui di nevi sono più fre-quenti quando la lesione viene asportata mediantebiopsia punch rispetto ai casi in cui viene condotta

Tabella 3. Metodi per l’esame bioptico di nevi atipiciMetodo bioptico DescrizioneTecnica shaving superficiale

Viene rimosso un disco di tessuto piat-to e sottile, utilizzando un bisturi spe-ciale; il campione di tessuto si limita all’epidermide ed alla parte superficiale del derma (profondità <1 mm)

Tecnica shaving profonda

Viene rimosso uno spesso disco di tessu-to, utilizzando un bisturi con lama cur-va; il campione di tessuto comprende per lo meno il derma intermedio (pro-fondità 1-4 mm)

Tecnica punch Viene rimosso un disco di tessuto me-diante un bisturi rotondo detto punch (profondità 4-8 mm); il campione di tessuto è cilindrico

Escissionale La lesione viene completamente aspor-tata mediante escissione ellittica (pro-fondità >4 mm, tessuto adiposo com-preso), con un margine di 2-5 mm di cute normale circostante alla lesione

Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 24



una biopsia shaving o una escissione ellittica. Inuno studio riguardante interventi di ri-escis-sione di 189 nevi atipici, solo il 25% delle lesioniri-escisse conteneva cellule residue del nevo, ed insolo caso la lesione ri-escissa conteneva un mela-noma.29

Dal momento che la maggior parte dei melanomisi sviluppa su cute normale, e dal momento che lamaggior parte dei nevi atipici non progredisce amelanoma, nella maggior parte dei casi la ri-escis-sione delle lesioni non è necessaria, se non quandole lesioni evidenziano un disordine dell’architet-tura cellulare di gravità intermedia o grave, op-pure un’atipia citologica di gravità intermedia ograve.30 In presenza di grave atipia citologica vieneconsigliata un’escissione con margine di 5 mm. Icampioni devono essere esaminati da un anatomo-patologo con esperienza nell’interpretazione di le-sioni dermatologiche pigmentate complesse.31 Innevi che recidivano a livello della cicatrice di unalesione precedentemente sottoposta a biopsia il ri-schio di una diagnosi isto-patologica falso-posi-tiva di melanoma è più elevato.

Invio del paziente allo specialista

In base al livello di fiducia nelle proprie capacitàdi monitoraggio e di eseguire biopsie delle lesioni,il medico può prendere in considerazione l’invioad uno specialista dei pazienti con nevi atipici mul-tipli.

Gli Autori

La Dr.ssa Peggy R. Cyr è Assistant Program Direc-tor, Family Medicine Residency Program, di Por-tland, Maine (Stati Uniti).L’autore ringrazia Lisa Kay Moore per l’aiuto nellapreparazione del manoscritto.

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