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SEZIONE CALABRIA
I Farmaci “Off-Label” in Pediatria
a cura di
Pierandrea Rende, Francesca Saullo, Mimma Caloiero, Emilio Russo, Luca Gallelli
Centro Regionale di Documentazione e Informazione sul Farmaco
Con il Patrocinio della Scuola di Specializzazione in Pediatria
Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro
Febbraio 2014
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La SIP-Calabria prosegue la pubblicazione di brevi monografie
su argomenti di interesse pratico per i pediatri. Questo fascicolo
vuole contribuire a fare chiarezza su una problematica che il
pediatra affronta quotidianamente delineandone anche i profili
giuridici medico-legali.
Il Direttivo SIP Calabria
Giampaolo De Luca-Presidente
Anastasia Cirisano- Vice Presidente, Mimma Caloiero- Segretario e Tesoriere
Consiglieri: Salvatore Braghò, Chiara Lolli, Sergio Luceri, Roberto Miniero
………………………………………………………………….
“I bambini non sono piccoli adulti quando prendono un farmaco. Le modalità di assunzione, l’assorbimento,
il metabolismo e l’escrezione dei farmaci nel bambino sono diversi da quelli dell’adulto.
Questi fattori non sono costanti, ma variano con l’età. La maggioranza dei farmaci nel mondo non sono stati messi in
commercio per essere somministrati ai bambini”
(rapporto congiunto OMS-UNICEF “Essential medicines for children” Agosto 2006)
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Farmaci “Off-label”, cosa sono?
Per Off-Label, si intende l'impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati ma utilizzati in
situazioni che, per patologia, popolazione o posologia vengono prescritti in maniera non conforme
rispetto a quanto previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) autorizzato dal
Ministero della Salute.
In pediatria, può capitare, di “adattare” un farmaco indicato per l’età adulta nel bambino, in tal caso,
si effettua un trattamento off-label.
Ad oggi, esistono poche formulazioni nate e studiate appositamente per l’età pediatrica, per la
maggior parte dei farmaci, la dose viene sempre derivata considerando il volume di distribuzione e
quindi il peso del bambino. Ciò spiega l’attribuzione posologica pro-chilo in questa fascia di età.
Purtroppo, ci si deve scontrare con una realtà in cui:
- Molte formulazioni pediatriche non possono essere utilizzate in quanto il peso del bambino
è superiore rispetto a quello indicato nella scheda tecnica del farmaco, per cui si deve
ricorrere alle formulazioni dell’adulto (es. antibiotici);
- A causa della carenza di studi specifici, molti bambini devono assumere farmaci non indicati
per la loro età (es. utilizzo di fluorochinoloni o tetracicline).
Queste difficoltà, insieme ad altre, lasciano i piccoli pazienti “orfani terapeutici” ed i Pediatri nel
difficile compito della prescrizione off-label.
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Normative nazionali di riferimento
La Legge 648/1996 consente, in mancanza di valida alternativa terapeutica, di erogare a
carico del SSN, medicinali inclusi in specifici elenchi predisposti ed aggiornati dalla
Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Sono
inseriti in questi elenchi:
- Farmaci innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non in
Italia;
- Farmaci non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica, di cui sono già
disponibili risultati di fase 2;
- Farmaci da impiegare per un’indicazione diversa da quella autorizzata.
Il medico che utilizza un farmaco inserito nell’elenco deve dichiarare l’assunzione di
responsabilità del trattamento e acquisire il consenso informato del paziente. Dal 2007, con
determinazione AIFA, l’elenco è stato integrato con l’aggiunta di una specifica sezione
riguardante i farmaci che, sulla base di un uso consolidato e di dati presenti in letteratura
scientifica, possono essere utilizzati per una o più indicazioni d’uso diverse da quelle
autorizzate, per tali farmaci non è richiesta la trasmissione dei dati di monitoraggio e di
spesa.
La Legge 94/1998 consente la prescrizione di medicinali al di fuori delle indicazioni
terapeutiche, vie o modalità di somministrazione, nel caso in cui il medico, sotto la propria
responsabilità e su basi documentabili, ritenga che un paziente non possa essere trattato in
Legge 648/1996: Medicinali Erogabili a Totale Carico del SSN
Legge 94/1998: Normativa sull’Uso Speciale di Farmaci “Legge Di Bella”
DM 8 Maggio 2003: Accesso anticipato/allargato (uso terapeutico dei
medicinali sottoposti a sperimentazione clinica) “Uso Compassionevole”
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maniera utile con farmaci già approvati per una determinata indicazione terapeutica, via o
modalità di somministrazione. Questo tipo di prescrizione è sempre a carico del cittadino.
Il Decreto Ministeriale 08/05/2003 disciplina le procedure che garantiscono l’accesso a
terapie farmacologiche sperimentali a pazienti per i quali non esiste una valida alternativa
terapeutica per patologie gravi, malattie rare o condizioni che mettono in pericolo di vita.
Rispondono di lesioni ai sensi degli art. 582 e 590 c.p. ed il codice deontologico agli artt. 6 e 13
disciplinano la responsabilità legale del medico. Il medico è SEMPRE l’unico responsabile della
prescrizione, ed in casi di utilizzo di farmaci off-label dovrebbe attenersi ad alcune semplici norme
indicate di seguito.
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ESSERE SICURO CHE IL TRATTAMENTO ON LABEL SIA STATO EFFETTUATO ADEGUATAMENTE E CHE LA DIAGNOSI SIA CORRETTA
ESSERE SICURO CHE NON ESISTE ALTRO TRATTAMENTO
TROVARE LAVORI SCIENTIFICI A SUPPORTO DELL'UTILIZZO DEL FARMACO NELLA PATOLOGIA
INFORMARE DETTAGLIATAMENTE I GENITORI O TUTORI LEGALI DELL'ASSENZA DI ALTRI TRATTAMENTI IDONEI PER IL BAMBINO, DELLA
PRESENZA DI STUDI A CONFRONTO E DEI POSSIBILI EFFETTI AVVERSI CUI IL BAMBINO POTREBBE INCORRERE
ACQUISIRE IL CONSENSO INFORMATO SCRITTO DA PARTE DI ENTRAMBI I GENITORI O DEL TUTORE LEGALE
SEGUIRE IL BAMBINO NEI GIORNI DI TRATTAMENTO PER EVENTUALE SVILUPPO DI REAZIONI AVVERSE
IN PRESENZA DI EVENTI AVVERSI INTERROMPERE IL TRATTAMENTO E SE DOVEROSO TRATTARE LO STESSO
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Consenso Informato
Il consenso informato esprime la volontà di entrambi i genitori o tutori
legali del paziente di autorizzare gli operatori sanitari ad effettuare un
trattamento, per il quale, i dati relativi a sicurezza ed efficacia
dell’indicazione terapeutica sono incompleti. Prima di acquisire il
consenso, gli operatori sanitari sono tenuti ad informare dettagliatamente
entrambi i genitori o il tutore legale dei rischi connessi all’utilizzo di tale medicinale.
Quali sono i rischi legati all’utilizzo
“Off-label”dei farmaci?
Le sperimentazioni cliniche dei farmaci effettuate nella popolazione adulta (>18 anni) non tengono
conto delle differenze farmacocinetiche (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)
esistenti tra il bambino e l’adulto. Pertanto l’utilizzo di tali farmaci in età pediatrica, può
comportare rischi di:
SOVRADOSAGGIO (possibile aumento di reazioni avverse, interazioni farmacologiche ed
errori terapeutici);
SOTTODOSAGGIO (inefficacia clinica o sviluppo di resistenze in caso di terapia
antibiotica);
INCREMENTO DELLA SPESA SANITARIA (correlata sia allo sviluppo di eventi avversi
sia ad associazione di nuova terapia per inefficacia terapeutica).
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Cosa devo fare se somministro/prescrivo un farmaco
Off Label?
TERAPIA PEDIATRICA INDICATA
TERAPIA OFF-LABEL
ESISTONO EVIDENZE SCIENTIFICHE RELATIVE AL FARMACO CHE SI VUOLE
PRESCRIVERE?
INFORMARE I GENITORI/TUTOR SUI RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO
ACQUISIRE IL LORO CONSENSO INFORMATO SCRITTO
SEGUIRE IL PAZIENTE DURANTE IL PERIODO DI TRATTAMENTO
TERAPIA ON LABEL
NO
NO
SI
SI
IN AMBULATORIO
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TERAPIA PEDIATRICA INDICATA
TERAPIA OFF-LABEL
EMERGENZA
INFORMARE I GENITORI SU
RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO
TRATTAMENTO
RICOVERO
INFORMARE IL COMITATO ETICO
ATTENDERE RISPOSTA
INFORMARE I GENITORI SUI
RISCHI/BENEFICI DEL TRATTAMENTO
ACQUISIRE IL CONSENSO
INFORMATO
TRATTAMENTO
TERAPIA ON LABEL
NO SI
IN OSPEDALE
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Cosa fare in caso di reazione avversa?
In presenza di una sospetta reazione avversa associata all’utilizzo di un farmaco off-label, sarebbe
buona norma ed obbligo deontologico segnalare tale reazione, mediante apposita scheda di
segnalazione, al responsabile di farmacovigilanza territoriale. La segnalazione è utile per tracciare il
profilo rischio/beneficio del farmaco all’interno della popolazione pediatrica, dal momento che, le
singole caratteristiche sociali e geografiche potrebbero variare la risposta individuale ai farmaci.
Come segnalare?
Si può compilare la scheda cartacea (scaricabile dal sito www.fvcalabria.unicz.it) o la scheda
elettronica compilabile on-line (www.agenziafarmaco.gov.it), in entrambi i casi va inviata per
posta, via fax o tramite mail al responsabile di Farmacovigilanza della Struttura Sanitaria di
appartenenza (ASP, Azienda Ospedaliera o IRCSS; per un elenco completo vedi
www.fvcalabria.unicz.it), che provvederà all’inserimento delle segnalazioni di sospetta reazione
avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza.
In pediatria quali farmaci “Off-label”utilizziamo?
Molti farmaci utilizzati in modalità off-label in pediatria sono ormai entrati a far parte della normale
pratica clinica. Infatti, molti di questi sono stati inseriti in specifici elenchi e relativi allegati istituiti
dalla Legge 648/96, che ne prevedono l’utilizzo sulla base di un uso consolidato
(http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica).
Nella tabella sottostante riportiamo alcuni di questi principi attivi:
PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA
AUTORIZZATA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
ADRENALINA
Shock anafilattico,
angioedema, rianimazione
cardio-polmonare bassa gittata
cardiaca, laringospasmo
(somministrazione aerosol)
Nebulizzazione nel trattamento della
bronchiolite grave e laringite acuta e
severa
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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA
AUTORIZZATA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
AMINOFILLINA Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Forma orale: prevenzione
dell'asma
Forma i.v.: asma severa
ATORVASTATINA*,
PRAVASTATINA e
SIMVASTATINA
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
* è in via di autorizzazione una
formulazione pediatrica (età superiore a
10 anni)
Ipercolesterolemie familiari nei
pazienti che non rispondono alla
dieta ed altri presidi, con valore di
colesterolemia >300 mg/dl;
ipercolesterolemia severa nel post-
trapianto, sindrome nefrosica
BECLOMETASONE Asma Broncospasmo recidivante e bronco
displasia
CAPTOPRIL ed ENALAPRIL
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Ipertensione arteriosa, scompenso
cardiaco, proteinuria nelle nefriti o
diabete
CARVEDILOLO Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Ipertensione arteriosa, scompenso
cardiaco
CLOZAPINA
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Psicosi acute e croniche
nell'adolescente e nel bambino di età
superiore ai 7 anni
DICLOFENAC
Indicato in pazienti di età
superiore ai 14 anni nelle
malattie reumatiche a
localizzazione articolare: artrite
reumatoide, osteoartrosi.
Malattie reumatiche a
localizzazione
extra-articolare: periartriti,
borsiti, tendiniti, miositi,
lombo sciatalgie. Flogosi ed
edemi di origine post-
traumatica.
Trattamento dell'artrite idiopatica
giovanile (età superiore a 6 mesi);
Trattamento del dolore post
operatorio (uso orale o rettale)
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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA
AUTORIZZATA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
ENOXAPARINA Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Profilassi e terapia delle
trombosi venose profonde e
della embolia polmonare, anche
correlate a catetere venoso
centrale anche con
somministrazione endovenosa.
Trattamento della trombosi
arteriosa. Profilassi della
coagulazione extracorporea
nell'emodialisi e
nell' emofiltrazione fino alle 4 ore
di durata
ESOMEPRAZOLO 40 MG
CPR
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
prevenzione e terapia di reflusso ed
ulcere gastroduodenali
FERROSO SOLFATO PER
OS
Indicato in bambini di età
superiore a 10 anni nella
terapia marziale delle
anemie da carenza di ferro,
anemie dovute a perdite
ematiche acute o croniche, a
deficiente apporto od
assorbimento di ferro, ad
aumento del fabbisogno di
ferro nell'accrescimento. Nelle
anemie dovute a malattie
infettive.
Stesse indicazioni di quelle
autorizzate estese a bambini di età
inferiore ai 10 anni.
Carenza su territorio nazionale
di una specialità contenente
ferro bivalente modulabile per
dosaggi pediatrici (disponibili
solo integratori)
FUROSEMIDE Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Insufficienza renale acuta e cronica,
sindrome nefrosica, edemi: di genesi
cardiaca, di origine renale, periferici,
polmonare cronico
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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA
AUTORIZZATA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
GLUCAGONE Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Trattamento degli episodi
ipoglicemici gravi
KETOPROFENE
Trattamento sintomatico della
febbre e del dolore lieve o
moderato nei bambini di
età superiore a 6 anni
Nessuna
IDROCORTISONE
BUTIRRATO
Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Dermopatie acute, subacute e
croniche di origine infiammatoria,
allergica o eczematosa
ITRACONAZOLO Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Trattamento delle infezioni fungine
cutanee, trattamento delle infezioni
micotiche sistemiche inefficaci ad
altri antimicotici, candidosi orale e/o
esofagea dei pazienti HIV-positivi o
di altri pazienti
immunocompromessi non
rispondenti ad altre terapie, profilassi
delle infezioni fungine profonde in
pazienti con neoplasie ematologiche
o sottoposti a BMT a rischio di
neutropenia, profilassi aspergillosi
in malattia granulomatosa cronica
LEVOFLOXACINA
Nessuna indicazione in scheda
tecnica, sconsigliato a bambini
ed adolescenti in crescita
Infezioni gravi da Gram+ e Gram- in
pazienti immunocompromessi a
gestione ospedaliera, TBC
LIDOCAINA Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
Aritmia ventricolare, fibrillazione
ventricolare durante rianimazione
Cardiopolmonare
MAGNESIO IDROSSIDO Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica Nessuna
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PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONE PEDIATRICA
AUTORIZZATA
ESTENSIONE DI INDICAZIONE
METFORMINA
Trattamento del Diabete
mellito di tipo 2, in
monoterapia o in associazione
all’insulina in pazienti di età
superiore a 10 anni
Nessuna
MIDAZOLAM
Premedicazione, induzione di
AG, sedazione in ICU e
per procedure
chirurgiche/diagnostiche
Trattamento dello stato di male
epilettico o delle crisi subentranti in
pazienti di età superiore ad 1 mese
NIMESULIDE Controindicato nei bambini
di età inferiore ai 12 anni
Trattamento del dolore acuto e della
dismenorrea
PANTOPRAZOLO
Indicato in pazienti di età
superiore ai 12 anni nel
reflusso gastroesofageo,
trattamento a lungo termine e
prevenzione delle recidive
delle esofagiti da reflusso.
reflusso gastroesofageo e
esofagiti da reflusso in bambini di
età inferiore ai 12 anni
SALBUTAMOLO Nessuna indicazione riportata
in scheda tecnica
broncospasmo recidivante,
bronchiolite, broncodisplasia
TOPIRAMATO
monoterapia negli adulti, negli
adolescenti e nei
bambini da 2 anni in su che
hanno convulsioni
generalizzate con crisi tonico-
cloniche e/o convulsioni
parziali
Assenze tipiche farmaco-resistenti