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HISTO R I A D E L A A UT OINMUNID A D. PR IMERA PARTEVOL. 16 No. 1 - 2009REV ISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVOL. 16 No. 1, Marzo 2009, pp. 11-31© 2009, Asoc iac ión Colombiana de Reumato log ía

Recibido: Enero 12 de 2009Aceptado: Febrero 28 de 2009

HISTORIA

Historia de la autoinmunidad. Primera ParteLa inmunología ¿desde dónde y hacia dónde?

History of autoimmunity. First Part. The immunologyFrom where and to where?

Tanto como la noche y sus luces preceden a la luz del día, tanto como los balbuceos anuncianla futura poesía los signos de inflamación rubor, tumor, dolor, calor en el paciente y más distantes

aún, las escarificaciones en Oriente anunciaron el nacimiento de la inmunología

Alberto Gómez Gutiérrez

Antonio Iglesias-Gamarra1, Heber Siachoque2, Bernardo Pons-Estel3,José Félix Restrepo4, Gerardo Quintana L5, Alberto Gómez Gutiérrez6

1 Profesor Titular de la Facultad de Medicina, Universidad Nacional.2 Profesor de Inmunología, Universidad del Rosario.3 Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad del Rosario,

Argentina.4 Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional.5. Profesor ocasional de la Facultad de Medicina. Universidad Nacional.6. Profesor Titular de la Facultad de Medicina de la Universidad Javeriana.

Inmunología antiguaLa inmunología nace especialmente a finales

del siglo XIX y en las primeras dos décadas delsiglo XX, pero su expansión y desarrollo aceleradose realiza a finales del siglo XX y exponencial-mente en el siglo XXI. Se origina de la microbio-logía y de la bacteriología, al buscar resultadosrápidos de la aplicación inmediata en la preven-ción y curación de las infecciones bacterianas, quepara esa época eran los problemas cruciales dela medicina. Desde ese inicio, la inmunología estáconectada desde el área básica con todas las ra-mas de la medicina, de la biología y la ingenie-ría, originando una nueva especialidad como loes la Ingeniería Biomédica.

En esta breve historia, trataremos de señalarlos diversos caminos por los que la inmunología

y, por ende, la medicina y la biología han tras-cendido. Trataremos de realizar una historiasecuencial de los acontecimientos, para ello nosremontaremos a la descripción de CorneliusCelsus sobre la inflamación, quien de maneramagistral lo plantea en la frase rubor et tumor,cum calore et dolore. Mitrídates VI, rey del Ponto,llamado El Grande, quien vivió entre los años132 a.C. y 63 a.C., generó durante su reinado elconcepto del mitridatismo, que es el estado delorganismo que se hace resistente a la acción dedeterminado tóxico por la ingesta sucesiva deltóxico en pequeñas dosis, lo que genera inmuni-dad contra el tóxico.

Esto lo realizaba Mitrídates VI, debido a quetenía muchos enemigos, como su madre Lao-dicea y su hermano Cresto Alexandre1. Locusta2,misteriosa mujer del siglo I (d.C.), nació en laprovincia romana de Galia, hoy Francia. En elcampo, durante su infancia, llegó a conocer los

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poderes de las plantas y sus propiedades mági-cas. Cada día probaba un veneno distinto y asífue adquiriendo inmunidad. La especialidad deLocusta fueron los llamados polvos de sucesión,compuestos de arsénico, setas venenosas, cicu-ta, aconito, beleño y otras plantas letales. Así, enRoma, cerca del Palatino, acudían a consultar aLocusta los romanos que deseaban darle muertea sus enemigos y rivales. Entre los consultantes seencontraba Agripina, esposa de emperadorClaudio (muerto por una seta venenosa). Nerónla protegía, y se convirtió en la envenenadoraoficial del imperio, y el gobierno de Roma pusoen rigor una ley denominada Lex cornelia desicariis et veneficiis, debido a una inusitada pro-liferación de jóvenes viudas ricas. Dioscórides,

médico de Nerón, utilizó los conocimientos deLocusta para su tratado De Universa Medica. Asícomo Mitrídates VI, Locusta se volvió inmune alos diferentes venenos y plantas venenosas. Elconcepto de inmunidad en los albores de lainmunología surge como un mecanismo de pro-tección contra los venenos.

La historia de la inmunología involucra dife-rentes acontecimientos que han marcadocambios importantes en el desarrollo de la inmu-nología; entre ellos destacamos:

Concepto de inmunidadEl concepto de inmunidad se remonta al año

434 a.C. cuando Tucídides hace referencia en su

Descripción enel Gilgameshde enfermedady pestes (Dinas-tías antiguas deEgipto).

Tucídides (c465-c395 a.C.) relatóla plaga de virue-la de Atenas enlos siguientes tér-minos: No se su-fre la enfermedad2 veces y, de pa-decerla, la recaídanunca es mortal.No proponen na-da terapéutico losgriegos.

Rhazes (Al-Ra-zi) describe elasma alérgicay la teoría dela inmunidadadquirida.

Avicenna, teoríade la inmuni-dad adquirida.

Laescarificaciónse utilizaba

en Asia,África yEuropa

Occidental.

Benjamin Jesty,del condado deDorset, aplicó laescarificación asu mujer y sushijos, luego apli-có el materialpurulento vacu-no y ninguno seenfermó.

Iniciode la

vacunación

Mitr idates VI(Mitridadismo)

Los chinos recomendaban utilizarun macerado de costras humanasde viruela y espolvorearlo en lanariz. Esta técnica pasó a Europacon las invasiones otomanas ytomó fuerza a partir de 1718 cuan-do lady Mary Wortley Montagu(1689-1762) se familiarizó con laescarificación y se la aplicó a suhijo de 6 años y la propuso paraenfrentar la epidemia de viruelaque azotó a Londres en 1721.

Girolamo Fracastoro propuso quelas enfermedades epidémicas erancausadas por la transferencia deentidades como semilla que trans-mitían la infección por contactodirecto o indirecto.

Edward Jenner, fundador de lainmunología experimental en lamedicina occidental, eligió al niñoJames Phipps y a Sarah Niemespara inocularlos y de esta maneraevitó la viruela humana. De esteexperimento nace el concepto devacunación. Su trabajo de 35 pá-ginas sobre 33 casos se denomina:An inquiry into the causes andeffects of the variolae vaccinae, adisease discovered in some of thewestern counties of England, par-ticularly Gloucestershire, andknown by the name of the cow pox.

2000 a.C

INMUNOLOGÍA ANTIGUA

2000 a.C c465-c395 a.C. Siglo X 1000 d.C. Siglo XI 1546 Siglo XVII 1770 1796

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obra La guerra del Peloponeso a la plaga quedevastó gran parte de Atenas3,4.

Pocos son los datos que sobre la vida deTucídides se conocen y casi todos los conocidosson gracias a lo que sobre sí mismo escribe en suobra.

Sabemos que era hijo de Oloro y que perte-necía a una familia aristocrática ateniense, puesél mismo se llama “ateniense”. Por el nombre de

origen tracio de su padre se ha querido ver unarelación entre Tucídides y la familia de losFilaidas, a la que pertenecía Cimón –cuyo abue-lo materno también se llamaba Oloro–, quien seoponía al imperio naval ateniense tal y comopropugnaba Pericles3,4.

La plaga de Atenas (430-427/425 a.C.) per-siste como uno de los grandes misterios médicosde la antigüedad. El término «el síndrome deTucídides4» para la narrativa evocadora propor-cionada por el observador contemporáneo estárelacionado con la plaga de Atenas; dicha pla-ga le ocasionó la muerte a 10.000 atenienses de300.000 que era la población de época. La pla-ga de Atenas ha sido el asunto de conjetura du-rante siglos. Una devastación sorprendentedurante tres años, la enfermedad marcó el finalde la Edad de Pericles en Atenas; junto con laguerra con Esparta pudo haber acelerado el finde la Edad Dorada de Grecia3,4. Para Tucídidesel origen de la plaga fue Etiopía, pronto llegó aEgipto y Libia, luego a Atenas por el puerto amu-rallado del Pireo y finalmente a la propia ciu-dad; allí asoló a la población que en tiempo deguerra se había concentrado con los aliados ylos refugiados4. Tucídides fue un sobreviviente.Libre de la enfermedad, él describió los síntomasen la siguiente forma: “Después de un ataqueabrupto las personas presentaron fiebres fuertes,enrojecimiento y quemaduras en los ojos, dentrode la boca, la garganta y la lengua, inmediata-mente vomitaban sangre, presentando dificultadrespiratoria. Siguiendo a esta reacción presenta-ban […] una tos fuerte y un vómito bilioso […] yen la mayoría de los casos un moviendo con es-fuerzo vacíos sucedieron eso produjo un espas-mo fuerte que acabó rápidamente o duró untiempo. El cuerpo se mantenía caliente no pali-decía, era ‘rojizo, lívido, y presentaba ampollaspequeñas y úlceras’. Las víctimas sufrieron tem-peraturas altas, la mayoría pereció ‘en el nove-no o séptimo día’ […] algunos duraban mástiempo presentando debilidad, la enfermedadpasaba a los intestinos donde la ulceración cau-saba diarrea violenta. Aquéllos que sobrevivíanse volvían inmunes”3,4.

En comparación, una definición moderna deun caso semejante es la de la infección del virus

Figura 1 . La plaga de Atenas (430-427/425 a.C.)persiste como uno de los grandes misterios médi-cos de la antigüedad. La enfermedad marcó elfin de la Edad de Pericles en Atenas y junto con laguerra con Esparta, puede haber acelerado el finde la Edad Dorada de Grecia.N Eng J Med 1985; 313: 1027-1030.

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Ebola que denota el ataque súbito, fiebre, dolorde cabeza y faringitis, seguidos de tos, vómito,diarrea, salpullido maculopapular y diatesishemorrágica, con una proporción de morbi-mor-talidad de 50% a 90%, que ocurre típicamenteen la segunda semana de la enfermedad3,4. Enuna revisión de erupción de Ebola en Zaire, en1995, los centros para el diagnóstico de la enfer-medad e informes de los programas de preven-ción muestran que los síntomas iniciales másfrecuentes eran la fiebre (94%), la diarrea (80%) yla debilidad severa (74%), con disfagia, y las se-ñales clínicas de sangrado frecuente están pre-sentes. También se informaron los hipossintomáticos en el 15% de pacientes3,4.

Durante la plaga de Atenas, Tucídides pudohaber hecho la misma observación clínica; esdecir, sin saberlo, se describe el concepto deinmunización. Pero no se sabe qué micro-organismos produjeron la plaga de Atenas; lodemás es especulación3,4.

A la luz de los nuevos conocimientos, al pare-cer la plaga de Atenas pudo ser una epidemiade influenza, alterando al aparato ciliar respira-torio, y se complicó por alguna toxina de un es-tafilococo no invasivo.

La variolizaciónEntre los cientos de afectados por la viruela

en el siglo XVIII, dos grandes líderes políticos fue-ron sus víctimas: George Washington en 1751 yLuis XV en 1774. Ambos alojaron el virus y sóloel primero logró salvarse, conservando las pro-fundas cicatrices que esta infección dejaba en lapiel. El virus no respetaba las jerarquías5,6. Enpromedio, el diez por ciento de quienes contraíanla enfermedad morían y la mayoría de los so-brevivientes quedaban picados por la viruela. Sesabía, sin embargo, que quien resistía no la vol-vería a contraer. Ya alrededor del año 430 a. C.,el historiador griego Tucídides (c465-c395 a. C.)había relatado la plaga de viruela de Atenas enlos siguientes términos: “…no se sufre la enfer-medad dos veces y, de padecerla, la recaída nun-ca es mortal”. En cuanto a su terapia nadapropusieron los ilustres griegos, pero sí los asiá-ticos. Se había difundido la costumbre de escari-ficar la piel y aplicar un macerado de costras

Figura 2. Voltaire describe la variolización comola aplicación de polvo de las costras de las lesio-nes de viruela en la mucosa nasal procedimientoque fue practicado por los chinos y los turcos (li-bro de cartas filosóficas, 1733). Dibujo realizadopor Edward Jenner.

Figura 3.Fotografía de RamsésV, quien murió de vi-ruela en 1157 a. C.

Fue tomada por Smithen 1912.

Figura 4. Fotografía de un paciente con viruela.Tomada de: Geddes A. M. The history of smallpox.Clinics in Dermatology 2006; 24: 152-157.

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humanas de viruela5,6. Los chinos, en particular,recomendaban espolvorearlos en la nariz. Y aun-que esta técnica había pasado a Europa con lasinvasiones otomanas, solamente tomo fuerza apartir de 1718 con su introducción en Inglaterrapor parte de lady Mary Wortley Montagu (1689-1762), la esposa del embajador británico en Tur-quía5,6. Lady Mary, se había familiarizado conla escarificación en Adrianópolis, llegando aaplicarla en su hijo de seis años y proponerlapara enfrentar la epidemia de viruela que azo-tó a Londres en el año de 1721. Después deensayarla con éxito en dos reclusos que fueronliberados por su valentía, el príncipe de Gales,el futuro Jorge II, autorizó la variolización de sushijas, las princesas Amelia y Carolina, con laconsecuencia de hacerles sufrir levemente laenfermedad sin dejarles marcas en la piel5,6. Apartir de ese momento, la más alta aristocraciase sometió al novedoso procedimiento experi-mental, resultando en su mayoría protegida, adiferencia de quienes no se lo practicaban. Unsolo inconveniente implicaba la escarificaciónpreventiva y este era que, en ausencia de epide-mia, hasta dos individuos de cada cien escari-ficados morían de viruela5,6.

Los campesinos ingleses, por su parte, infor-maban la resistencia de quienes habían contraí-

do la enfermedad a partir de la enfermedadpustulosa del ganado. Esta se manifestaba levey solo dejaba cicatrices en las manos. La viruelavacuna y la humana, decían, estaban reñidas5,6.En 1770, el granjero Benjamin Jesty del conda-do de Dorset había llegado a escarificar a sumujer y a sus hijos, aplicando luego materialpurulento vacuno7. Ninguno se enfermó. Benja-mín Jesty utilizó pus de ulceraciones causadas porla infección con viruela de las vacas, las cualeseran trasmitidas a las ordeñadoras. Sus ordeña-doras Ann Notley y Mary Reade se infectaron conuna viruela benigna, la cual inmunizaba contrala viruela negra; Benjamín Jesty observó que laviruela vacuna las había inmunizado contra laviruela negra, y realizó varias vacunaciones enla población7. B. Jesty nunca recibió reconoci-miento por sus trabajos. Jenner tenía muchosamigos en las fundaciones médicas y nunca ledio el crédito a Benjamín Jesty7. Estas observa-ciones no fueron reconocidas por los ingleses yen el mundo, al parecer, los científicos de la épo-ca privilegiaron a Edward Jenner (1749-1823),hijo del clérigo de Berkeley en Gloucestershirequien, en 1796, organizó y preparó el protocolofundador de la inmunología experimental en lamedicina occidental5-8. Para el efecto, eligió alniño James Phipps, hijo de un jornalero, y a SarahNelmes una joven lechera5,6,8. En primer lugar, ino-culó al niño Phipps con pus procedente de laslesiones que la lechera tenía en sus manos y, alas seis semanas repitió el experimento, pero estavez con pus proveniente de una lesión activa deviruela humana5,6,8. El niño no enfermó, así queJenner, más tranquilo, aumentó la dosis un mesdespués y lo volvió a inocular. James Phipps re-sistió al embate de la viruela y Jenner saltó a lagloria, a pesar de que su monografía de 75 pá-ginas, exponiendo 33 casos de vacunados, titu-lada An inquiry into the causes and effects of thevariolae vaccinae, a disease discovered in someof the western counties of England, particularlyGloucestershire, and known by the name of thecowpox, fuera rechazada por la Royal Society ytuviera que ser publicada con sus propios recur-sos en 17987. En 1803 la familia real se vacunó yotorgó los recursos para fundar la Royal JennerianSociety. En 1807, en Alemania, donde aún hoy

Figura 5. Fotografía tomada de: Geddes A. M.The history of smallpox. Clinics in Dermatology2006; 24: 152-157.

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en día el aniversario del nacimiento de Jenner esdía festivo, en el estado de Baviera, se decretóque la vacuna sería obligatoria para todos sushabitantes. Cuenta la leyenda que el primer niñovacunado en Rusia se llamó Vaccinov y recibióuna beca perpetua de parte del estado5-8.

Los médicos de todo el mundo iniciaron deesta manera la aplicación de un esquema expe-rimental relativamente sencillo, lo cual les repor-taba la fama de poder prevenir las afecciones y,en el caso de la viruela, la capacidad de erradi-car completamente una enfermedad5-8. Tambiénles reportó una cantidad de dinero considerable.Aun antes de la vacuna jenneriana, Thomas Suttony sus hijos médicos, por ejemplo, afirmaron haberefectuado alrededor de 300.000 inoculacionesen el curso de 20 años de práctica rural, lo cualles había significado un ingreso de varios milesde libras cada año. Otro caso famoso fue el deldoctor Thomas Dimsdale (1712-1800), recono-cido inoculador de la época, quien fue invitadopor la zarina Catalina la Grande en 1768 a SanPetersburgo, recibiendo 10.000 libras en pagomás 2.000 libras para gastos y una anualidadvitalicia de 500 libras. Jenner, por su parte, reci-biría una donación nacional aprobada en el Par-lamento de 10.000 libras en 1802 y otra de20.000 libras en 1807. Cincuenta años despuésse erigió un monumento en su honor en la inter-sección londinense de Trafalgar Square. Por otraparte, como dijimos, Benjamin Jesty nunca reci-bió ningún reconocimiento por su trabajo; Jennertenía muchos amigos en la recientemente funda-da Royal Society5-8.

Es razonable atribuir el comienzo de la cien-cia de la inmunología a Edward Jenner de Ingla-terra en 1795; algunos preferirán, no obstante,atribuirla a 70 años antes, cuando Lady MaryMontagu introdujo la variolización. Ambos trata-ron de prevenir la viruela: Jenner mediante elempleo de material, inocuo para el hombre, dela viruela bovina; Lady Mary con el uso de mate-rial pustular de lesiones de viruela humana5,6,8.

Algunos historiadores retrocederían inclusovarios siglos hasta el emperador persa Mitrídates,el cual esperaba decepcionar a asesinos even-tuales mediante la ingestión diaria de arsénico.

Figura 6. Portarretrato de Benjamín Jesty, reali-zado por Michael W. Sharp en el siglo XVIII.

Figura 8. En las áreas en amarillo se ubican losdistritos donde Benjamín Jesty realizó la primeravacunación contra la viruela en el Reino Unido.

Figura 7. La campiña en el pueblo de Dorset, enel Reino Unido, durante la vacunación realizadapor Jesty.

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Fue la idea de Jenner la que floreció: usar unaforma suave de un agente nocivo para estimularla asistencia protectora contra él. En su prácticamédica rural Jenner observó que las ordeñado-ras que habían adquirido pústulas de viruelabovina no sufrían nunca de viruela. Esta observa-ción permitió luego que la humanidad comen-zará a escapar de una de sus enfermedades másterribles. Un par de siglos luego, un milagro re-lacionado fue obtenido por el Dr. DonaldHenderson y sus colaboradores bajo el auspiciode la OMS. Tuvieron éxito en localizar y vacunara las últimas personas no protegidas contra esaenfermedad5.

Siglo XIXLa explicación de las enfermedades infeccio-

sas generalmente se informaba de acuerdo a lasteorías de las levaduras, miasmas y fermentacio-nes, por los estudios de los químicos francesesThénard y Nicolas Appert, especialmente este úl-timo, quien demostró el papel del oxígeno en elproceso de la fermentación, teoría que confirmóexperimentalmente1. De estas explicaciones sur-gen los experimentos del francés BernardGaspard, quien planteó la teoría de la “intoxica-ción pútrida”, al analizar experimentos en perros,

Figura 9.Lápida sepulcralde Benjamin Jesty,en East Dorse.

Figura 10. Casita de Vacunación, cerca de la casade Edward Jenner en Berkeley, Inglaterra, dondeél administraba la vacuna contra la viruela a mi-les de pobres rurales (Foto por Stanley Plotkin).

al inyectarles material purulento o materias or-gánicas en descomposición; a raíz de estas ex-plicaciones sobre enfermedad, surge el términosepticemia por Piorry en 1837 y el de piemia1.La respuesta a estas explicaciones se empieza apensar cuando el naturista y viajero C.G.Ehrenberg (1795-1876) describe en su libro titu-lado Die Infusionstbierchen als volkommeneorganismen en 1838 y aparecen las primeras fo-tos de las bacterias como los vibrios, espiroquetasy espirilos, pero el fundador de la bacteriologíamorfológica y sistémica fue el alemán FerdinandCohn, al publicar su obra clásica Untersuchungenüber Bacterien en 1872, al separar las bacteriasde los demás animaliculos1. Pero el gestor de laverdadera bacteriología médica fue CasimirJoseph Davaine (1812-1852), oriundo de Saint-Amand-Les Eaux en Francia, al estudiar el car-bunco o enfermedad del ántrax1. Esta enfermedadera conocida siglos atrás por los ganaderos1. En1850 Rayer y Davaine observan en la sangre de

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Figura 11. Pasteur,estudiante en laEscuela Normal.

Figura 12. Pasteura los treinta años

de edad, cuando eraprofesor en la

Universidadde Estrasburgo.

un cordero, pequeños cuerpos filiformes que te-nían doble longitud de los glóbulos rojos1. Era laprimera vez que se observaba un microbio pató-geno en un huésped; los autores presentaron es-tos hallazgos a la Societié de Biologie, pero nolos relacionaron con la enfermedad1. El alemánPollender en 1858 informó haber observado es-tos bastoncillos desde 1849, pero tampoco losrelacionó con la enfermedad. Delafond intentóaislarla y cultivarla, pero fue Davaine quien apartir de 1863 hasta su muerte, ocurrida en 1882,demostró que el ántrax era ocasionado por unabacteridia (o bacteria), especialmente en el añode 18681. Las teorías de Davaine sobre septice-mia despertaron el entusiasmo de muchos inves-tigadores como Vulpian quien en 1872 acuñó el

término bacteremia, pero el germen de la septi-cemia lo aislaron Pasteur y Joubert y lo denomi-naron vibrión séptico (Clostridium septicum). Losestudios sobre los vibriones le permitieron al mun-do que surgieran las dos grandes figuras del si-glo XIX, Louis Pasteur y Robert Koch, quienescrearon la teoría de los gérmenes como causalesde la enfermedades infecciosas y fueron los ver-daderos fundadores de la microbiología y de lainmunología1.

Pero habría que esperar que Louis Pasteur(1822-1895), cuando ya había avanzado el si-glo XIX, lograra aclarar el principio que regía estamisteriosa protección1. La escuela francesa sehabía dedicado al análisis experimental de lapatología microbiana a la manera de ClaudeBernard (1813-1878), pero también, con la per-sistencia de Pasteur y sus discípulos, a la determi-nación de los agentes causales para poder definirun tratamiento específico de cada uno de ellos1.Así fue como, en 1881, cinco años después de ladescripción del Bacillus anthracis por parte deRobert Koch (1843-1910)1,9-11, Pasteur logróadentrarse de lleno en la inmunoterapia. Un sen-cillo experimento en la localidad de Pouilly-le-Fort demostró a la humanidad el poder de losnuevos conocimientos de la microbiología. Unade las observaciones de un veterinario deToulouse situó a Pasteur en un buen camino alinmunizar corderos inyectándoles sangre carbun-cosa a 55°C1,9-11. Pasteur, después de profundizaren estos ensayos, observó que era necesario im-pedir la formación de las esporas, ya que con-servaba los bacilos con vida, por ello utilizó laadición de antisépticos como el ácido fénico y elbicromato de potasio en el medio de cultivo1,9-12.Además, ya en 1880, Pasteur, al estudiar el cóle-ra de las gallinas (Pasteurella avicida), analizóque los cultivos envejecidos no mataban a lasgallinas sanas, pero las inmunizaban contra loscultivos virulentos y, así, este hallazgo lo relacio-nó con la vacunación Jenneriana y en los cuatroaños siguientes, es decir desde 1881 a 1884,Pasteur llevó a cabo la vacunación contra el car-bunco, la erisipela del cerdo y la rabia1,9-12. Estosensayos previos le permitieron a Pasteur y a susdiscípulos como Chamberland, Roux, Joubert yThuiller gestar con claridad uno de los aconteci-

Figura 13. Pasteur yPierre Bertin – Mourot.

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mientos importantes de la inmunología: se tratade la vacuna anti-carbuncosa, cuya célebre ex-periencia se realizó en Poilly-le-Fort en 18811,9-13.

Las preparaciones más virulentas del bacilodel carbunco fueron inoculadas a 48 ovejas y 10vacas, de las cuales 24 y 6 respectivamente ha-bían previamente sido vacunadas con prepara-ciones inactivadas· del mismo germen. Latotalidad de los animales vacunados resistierona la enfermedad y la totalidad de los no vacuna-dos murieron9-13. Un cerrado aplauso concluyóel momento final del experimento público, al cualhabían sido invitadas personalidades y periodis-tas. En esa época la lucha por la verdad era pú-blica ya que se estaban enfrentando dos escuelas:las francesas y las alemanas. La noticia dio lavuelta al mundo y Pasteur inició una brillante ca-rrera en la inmunología que desembocaría enproductos tan asombrosos como la vacuna con-tra el cólera de las gallinas, cuyo agenteetiológico recibió el nombre de Pasteurellaavicida o, mejor aún, la vacuna contra la rabiaque ni siquiera era producida por una bacteriasino por un virus, germen invisible para Pasteur ysus contemporáneos9-14.

La etapa más productiva de Pasteur entre 1880y 1885 fue el estudio y la aplicación de la vacu-na anti-rábica; fue una de las investigaciones másespectaculares de Pasteur9-14. En julio de 1885,Pasteur se decidió a aplicar el tratamiento, se lopracticó al joven Joseph Meister, mordido por unperro rabioso; el doctor Grancher le practicó alniño 13 inoculaciones de emulsión de medula deconejo rabioso. El segundo caso fue el del pastorJupille. El 26 de octubre de 1885 le comunicó ala academia de ciencia el éxito de estos dos tra-tamientos y un año después, se habían vacuna-do casi 2500 personas9-14.

Afortunadamente los franceses se centraron enel análisis experimental de la patología y no fue-ron tan obsesivos como para no apartarse lige-ramente de los postulados de su contemporáneoKoch9-14.

La rivalidad franco-alemana, así como la dife-rencia implícita de caracteres, dio sus frutos parala medicina14. Una aproximación monodimen-sional, como se ve, no conviene al desarrollo dela ciencia9-14. Esta rivalidad tuvo en aquella épo-ca episodios tan molestos como la devoluciónpor parte de Pasteur de un título honorario a launiversidad de Bonn, con ocasión de la guerrade 1870, o tan trágicos como el suicidio de JosephMeister, quien había recibido la primera vacunaantirrábica y se desempeñaba como guardián delInstituto Pasteur durante la segunda guerra mun-dial en el momento en que las tropas alemanasquisieron profanar el mausoleo de su benefac-tor13-14. Hoy en día, sin ser tan patética, la rivali-dad entre equipos de investigación resulta motoresencial para el avance del conocimiento. Unacompetencia sana, como en el deporte, es im-prescindible para mantener vivas las pasiones delintelecto13. El éxito de Pasteur con la vacunaantirrábica hizo que el gobierno expidiera unaley de suscripción o colecta universal para la cons-trucción del Instituto que llevaría su nombre13,14.El aporte fue proporcional a las capacidades yvoluntad de cada quien (un gendarme: 1 franco,un cazador furtivo: centavos, Alemania: 505 fran-cos, el emperador del Brasil: 1000 francos, lospobladores de departamento de Alsacia: 48.365francos, el zar de Rusia: 97.839 francos). En totalse recogieron 2.586.680 francos, con los cuales

Figura 14.Robert Koch (1843-1910).

Figura 15. Pinturade Robert Kochy su microscopio.

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se fundó el Instituto Pasteur en 18889-14. El 14 denoviembre de 1888 fue inaugurado el InstitutoPasteur de París, siendo creados otros institutosPasteur en el mundo. Este se convirtió en el eje dela nueva ciencia, recibiendo a médicos e investi-gadores de todos los países que regresabansistemáticamente a su patria con sus conocimien-tos y su microscopio a redescribir, estudiar y tratarlas enfermedades que antes eran incurables9-14.La medicina microbiana y la microbiología mé-dica se habían tomado el mundo de la salud y lamentalidad etiopatogenia se establecería comola principal característica de las ciencias clínicas,aun frente a los descubrimientos del genoma quese interpretarían en el año 2000 esencialmentebajo la perspectiva de los ·genes como causan-tes de las enfermedades9-14.

Los discípulos de Pasteur se destacaron a suvez como maestros universalmente reconocidosen las áreas en las que se desempeñaron. Los

Figura 16. Pasteur en su laboratorio de la Es-cuela Normal.

Figura 17. Páginas del cuaderno de notas delaboratorio de Pasteur.

jefes de los seis primeros servicios fundados enel Instituto Pasteur fueron los siguientes: 1) ÉmileDuclaux (1840-1904), laboratorio de Microbio-logía General; 2) Émlle Roux (1853-1933), la-boratorio de Microbiología Técnica, 3) NicolaiFiodorovich Gamaleia (1859-1949), antiguo di-rector del Instituto de la Rabia en Odessa, labo-ratorio de Investigación en MicrobiologíaMédica, 4) Elie Metchnikov (1845-1916), labo-ratorio de Microbiología Morfológica, 5) JosephGrancher (1843-1907), Servicio de la Rabia, y6) Charles Chamberland (1851-1908), Serviciode Vacunaciones. Otros discípulos fueron: LouisThuillier, Isidore Strauss, Edmund Noccard, JeanBaptiste Auguste Chauveau, Julus Joubert y AlbertCalmette. A partir de 1920, Calmette puso a pun-to el proceso de vacunación antituberculosa em-pleando especias de bacilos de Koch pocovirulentos, procedimiento conocido actualmen-te con el nombre de B.C.G. (Bacilo de Calmette-Guerin). Todos ellos tenían la doble función deproseguir con sus respectivas investigaciones yde ejercer la docencia. Entre estos sobresalie-ron en la medicina científica Duclaux, Roux yMetchnikov13-15.

Émile Duclaux quien fue el primer director delInstituto después de Pasteur, cargo que conserva-ría por espacio de nueve años, era químico deformación y se especializó en estudios de lasenzimas de la digestión y su relación con los mi-crobios intestinales. Fue el fundador de losAnnales deI Instituto Pasteur en 1887, y publicóla primera biografía de su maestro, bajo el títulode Pasteur, Histoire d´un esprit (1896)13-15.

Émile Roux, el principal colaborador de Pasteuren el desarrollo de la vacuna antirrábica, fue elinventor del frasco de doble entrada para dese-car las médulas espinales de los conejos comosustrato para inactivar al virus de la rabia. Sien-do el único médico asociado a las investigacio-nes pasteurianas, se le recuerda como el DocteurRoux, y la calle que conduce al Instituto Pasteurhoy en día lleva su nombre13-15. Sucedió a Duclauxen la dirección del Instituto y desde esta posición,que conservó durante 29 años hasta el momentode su muerte, avanzó en la descripción del trata-miento con base en la toxina diftérica y su corres-pondiente antitoxina, gracias a la dedicada

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Figura 21. Billete de 5 francos france-ses representando algunos de los logroscientíficos más relevantes de Luis Pasteur.Las figuras ubicadas en la parte superiorcerca de los círculos señalan pollos y ove-jas que conmemoran el advenimiento delas vacunas atenuadas para el cóleraaviar y el carbunco. La flecha en la parteinferior señala la medula espinal de unperro rabioso en un recipiente de vidrioque fue utilizado para inmunizar a JosephMeister, el joven que se observa luchan-do con un perro rabioso.

colaboración de Alexandre Yersin (1863-1943)16.Este último, suizo de nacimiento, descubriría elagente de la peste (Yersinia pestis) en Hong-Kongy desarrollaría múltiples investigaciones en Indo-china, en donde fundó en 1904 el primer Institu-to Pasteur de ultramar13. Paralelamente incidiríade manera positiva en la economía de aquellospaíses introduciendo el cultivo de los árboles delcaucho y de la quina. Roux en colaboración conChamberland y Yersin confirmaron el papel delbacilo de Kleb y Löffler en la etiología de la dif-

Figura 18. Émile Roux.

Figura 19.Calle Roux,

Instituto Pasteurfachada

de 1888. teria, y estudiaron en detalle, desde 1888 a 1890,la toxina diftérica13-16. Posteriormente, con Martin,inició la inmunización en caballos y luego en elhombre.13-16

La seroterapia desplazó en prestigio, en aque-lla época, a la vacunación. Los hallazgos de Emilvon Behring (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato(1852-1931), que le valieron a Behring el primerpremio Nóbel de fisiología y medicina otorgadoen 1901, fueron descritos a partir de 1890 en lossiguientes términos:

1. Se podía inmunizar y, en consecuencia, pro-teger a los animales contra la toxinadiftérica o contra la toxina tetánica.

Figura 20. Una pared de 20 km erigida en1720 en Provenza para evitar que al escaparla gente de una epidemia de peste en Marse-l la , diseminara la enfermedad. La foto muestrauna garita de vigi lancia.

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Figura 22. Emil Adolf vonBehring (1854-1917).

Figura 23. ShibasaburoKitasato (1852-1931).

2. En la sangre de los animales inmunizadosaparecía una sustancia, la antitoxina, queera específica de la toxina utilizada para lainmunización y la podía neutralizar.

3. Se podía transferir la inmunidad a un ani-mal no infectado al inyectarle el suero delanimal inmunizado.

El segundo postulado introdujo la noción dela especificidad inmunológica y, el tercero, elconcepto de la seroterapia que fue exaltado por

el comité del Nóbel como “un nuevo camino enel campo de la ciencia médica colocando en lasmanos del clínico un arma victoriosa contra laenfermedad y la muerte”13,14,17.

A partir de estos antecedentes, en torno a lasideas de escarificación, vacunación o seroterapia,se fundó una nueva ciencia: la inmunología. ElieMetchnikov había nacido en Rusia, en donde ini-ció sus estudios de biología que terminaría en Ale-mania. Al volver a Rusia se dedicó al estudio de lazoología marina, lo cual le daría la oportunidadde encontrar un modelo ideal para evaluar lafagocitosis en las larvas transparentes de un

invertebrado: la pulga de agua (Daphnia mag-na)14. Al aplicar la vacuna para el carbunco reciéndescrita por Pasteur en un enorme rebaño de cor-deros, el joven Elie fracasó estruendosamente puesmurió la mayoría de los corderos. Este episodiolo hizo exiliarse en París en donde buscó un entre-namiento directo con el inventor de la vacuna,encuentro que resultaría en una gran amistad yfructífera colaboración en el campo de la respuestacelular inmune. Metchnikov inició sus estudios dela fagocitosis, cuando era profesor de zoologíaen Odesa y ya en 1882, en Mesina, el fenómenode la fagocitosis14. A partir de 1887, en el institutoPasteur se dedicó esencialmente al estudio de lafagocitosis al estudiar como las espinas de rosalen larvas bipinnaria de estrellas de mar. Observóalrededor de estos cuerpos extraños, células mó-viles (amebocitos). No era la primera observaciónsobre la penetración de partículas en los leucocitos,ya que este tema lo habían observado Virchow,Robin y Davaine, pero fue Metchnikov el primeroen comprender el alcance de estos hallazgos. Es-tudió además este fenómeno en los crustáceoscomo la Daphnia (observó que las célulasfagocitarias podían ingerir y destruir levadurasMonospora bicuspidata que eran patógenas parala pulga) y luego los vertebrados portadores debacterias patógenas13,14,18-21. En 1892, estos hallaz-gos se generaron cuando Metchnikov expuso suslecciones sobre inflamación. Así nace el conceptode inmunología celular, pero también las contro-versias entre los partidarios de la inmunología ce-lular y la humoral13,14,18-21.

Metchnikov sería el primer discípulo de Pasteuren obtener el premio Nóbel, el cual le sería otor-gado en 1908 en compañía de Paul Ehrlich(1854-1916) “en reconocimiento por sus traba-jos sobre la inmunidad”. El ilustre ruso escribiríaun libro histórico titulado Les fondateurs de lamédecine moderne: Pasteur, Koch, Lister, el cualsería publicado en 1933, con el que dejó plan-teada la tendencia que dominaría durante losprimeros años del siglo XX en la medicina13,14,21.

Metchnikov es considerado por muchos, conbase en sus trabajos, como el padre de lainmunología. De hecho, en el edificio en dondese concentraron a mediados de la década de1980 todas las unidades que trabajaban en esta

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rama de la ciencia en el Instituto Pasteur, el edifi-cio de inmunología fue bautizado con su nom-bre. Además, el concepto de inmunidad apenascomenzó a difundirse con el anuncio del Nóbelde Metchnikov y Ehrlich en 1908 y solamente en1909 aparecería en el título de la revista alema-na Zeitschrift für Immunitätsforschung, siete añosantes del primer Journal of Immunology en 1916,el año de su muerte13,14,21.

Las controversiasA finales del siglo XIX, tres áreas del conoci-

miento se desarrollaban vertiginosamente; estaseran la patología, la microbiología (término queutilizaba Pasteur), la bacteriología (término ger-mano) y la inmunología. En 1896 Lord Listerempezó a plantear en la Asociación Médica Bri-tánica el concepto incipiente de la inflamaciónsobre si es una respuesta anormal o un mecanis-mo de defensa14.

Con el descubrimiento de la fagocitosis, loscelularistas argüían que el principal mecanismode defensa del cuerpo contra la infección residíaen las células fagocíticas, especialmente en losmacrófagos y en los micrófagos (polimor-fonucleares). En contraposición, los humoralistasclamaban que las sustancias solubles de la san-gre y otros componentes de los fluidos corpora-les inmovilizaban y destruían a los patógenos.Esto generó en Europa, un malestar entre los dosgrandes investigadores del siglo XIX: por un lado,Elie Metchnikov del Instituto Pasteur en Francia y

por los humoralistas, en Alemania, Robert Koch ysus discípulos del instituto Koch en Berlín14.

A Metchnikov en 1883, en Messina lo visitóRudolph Virchow. Este patólogo extraordinarioen 1853 ya empezó a vislumbrar la patologíacelular y especialmente a expresar su controver-sia contra el hemato-humoralista Rokitansky14.Virchow le aconsejó a Metchnikov que tomaracon precaución su teoría “ya que la mayor par-te de los patólogos no creen en el efecto protec-tor de la inflamación”. Virchow describe elconcepto de “tumor” en la inflamación y JuliusCohnheim, en otros experimentos, manifiestaque la inflamación era producto del daño de lapared de los vasos y la salida de los compo-nentes humorales; de esta manera, este investi-gador describe la diátesis y actualmente los“productos humorales” son las citoquinas y otrassustancias solubles, pero él los denominó “ru-bor”14. Con las descripciones de la fagocitosis yla inflamación, los científicos en Europa se divi-dieron, pero además existían muchos resenti-mientos políticos entre ellos; Guillermo I dePrusia creó el imperio Alemán y la oficina impe-rial de salud en 1881, que era oficialmente anti-Pasteur; por otra parte Francia e Inglaterra teníanuna enemistad de casi 600 años14. Por los estu-dios y los cultivos de la bacteria que ocasionabael carbunco se generó la enemistad entre Pasteury Koch y sus discípulos Löffler y Gaffky, ya quelos alemanes manifestaban que Pasteur y sugrupo no eran capaces de realizar un buen cul-tivo14,15. Esta controversia se pudo medio apaci-guar cuando Pasteur en el Congreso de Higieneen Genova en 1882 debatió a todos los críticosalemanes y luego con su famoso experimento dela vacunación contra el ántrax en Pouilly- le-Fort14,15. Pero persistió la otra controversia entrelos celularistas y los humoralistas. Así los grandesinvestigadores alemanes como Baumgarten, Bitter,Christmas-Dirckinck, Ziegler, Gaffky, Emmerich,Flügge, Weigert, Hess, Ribbert, Buchner y la ma-yoría de los investigadores ingleses, excepto LordLister, eran humoralistas. Por el lado de los france-ses, los apoyaban italianos como Banti, Calus enAustria y Lister en Inglaterra14,15,22,23.

En 1888 ocurre una observación importanterealizada por George H.F. Nuttall24, al estudiar

Figura 24. Elie Metchnikov (1845-1916).

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la fagocitosis, y al notar que el suero de anima-les normales poseía una toxicidad natural contraciertos micro-organismos. Un año después, otrohumoralista, Hans Buchner25, analizó lo mismoque Nuttall24 y este factor sérico bactericida lodenominó alexina o sustancia protectora, queEhrlich lo denominó complemento26,27. Parece queel complemento lo observó por primera vez elinvestigador inglés John Hunter, cirujano, natura-lista y maestro de Edward Jenner en su tratadoTreatise on the Blood Inflammation, and Gunshotwounds, al notar que la sangre no se descompo-ne tan rápidamente como otras sustanciasputrefactas1,14,26,27. Otra de las observaciones deMetchnikov, fue la descripción de las estimulinas,al señalar que la inmunización estimula la pro-ducción de estas sustancias que incrementabanla actividad de la fagocitosis14. Esta observaciónde Metchnikov fue desarrollada por Jules Bordeten el laboratorio de Metchnikov, lo que más tar-de se definió como opsonización. Simultánea-mente con estos descubrimientos, Roux y Yersin16

en 1888 lograron demostrar en el laboratorio dePasteur que el filtrado de un cultivo de bacilodiftérico seguía poseyendo acción patogénica;esta, en consecuencia, dependía de una sustan-cia llamada toxina, generada por el germen ysecretada hacia el medio de cultivo16.

Posteriormente, al introducir esta toxina, se ge-neraban anticuerpos que son las anti-toxinas, y seinyectaba suero a otros animales de los previamen-te inmunizados, lo cual generaba la inmunidadpasiva, de esta manera se descubrió las toxinas,las anti-toxinas y la inmunidad pasiva1,13,14,17.

Dos años después en 1890, el alemán Emilvon Behring (1854-1917) y el japonés Shiba-saburo Kitasato (1856-1931), discípulos de Koch,describieron las sustancias defensinas (anti-toxinas) contra toxinas del tétano y de ladifteria1,14,16,17.

El suero que contiene las anti-toxinas puedeactuar en forma preventiva o curativa. Fueronextraordinarios los hallazgos realizados por vonBehring en el tratamiento de la difteria con suerode caballos, no así contra el tétanos. Por estoshallazgos, Behring ganó el Nóbel de medicinaen 190113.

La década de 1890 fue bastante productivapara los humoralistas, ya que uno de los gran-des investigadores de esa época, Paul Ehrlich,(como estudiante se destacó por su gran interésen la histología y la tinción. Uno de sus primerosaportes científicos fue el descubrimiento de lascélulas cebadas) descubrió en 1891 que deter-minados tóxicos vegetales, como la ricina y laabrina, generaban la formación de anticuerposespecíficos, hallazgo de una gran trascendenciaen la medicina, ya que se empezó a entender conprecisión científica el fenómeno biológico de lainmunización. Entonces se generaron dos concep-tos extraordinarios: el de toxina-antitoxinas y elmás general de antígeno-anticuerpos1,13,14,26,31,32.Varias observaciones fortalecieron los conceptosde los humoralistas: el fenómeno de Pfeiffer, quiendemostró que los anticuerpos circulantes reducíanbacteriolisis de organismos como el cólera y lade Bordet, quien demostró que los eritrocitos po-drían ser lisados en ausencia de los fagocitos1,28-

30. A partir de 1890 se lograron demostrar nuevosanticuerpos contra diferentes microorganismos.El descubrimiento de la reacción de precipitaciónpor Krauss33 en 1897 y el trabajo clásico de Ehrlichsobre la titulación de los anticuerpos anti-difteriay la toxina diftérica en 1897 demostraron que losanticuerpos, más que un concepto, son una sus-tancia que se puede sentir y estudiar en los tubosde ensayos14,26,32,34,35.

En 1896, se descubre la aglutinación bacte-riana y Ehrlich en 1900 formula su teoría sobrelas cadenas laterales para explicar la función delos anticuerpos, los antígenos y el complemento;además de ilustrar su teoría, afirmaba que losanticuerpos y el complemento eran sustanciasreales con receptores para explicar su mecanis-mo de acción14,26,34,35. A comienzos del siglo XXse describen otros fenómenos de gran trascen-dencia para la inmunología y los humoralistascomo son la anafilaxia por Portier y Richet36 en1902, el fenómeno de Arthus descrito por M.Arthus en 190337 y la enfermedad del suero porVon Pirquet y Schick en 190638-45. Sólo en 1903Almroth Wright14,46 y S.R. Douglas14 describen elmodo de acción de las opsoninas. Todos estostrabajos que se publicaron a finales del siglo XIXe inicios del siglo XX les permitieron a los

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humoralistas una victoria sobre los celularistas du-rante 50 años, cuando Dienes y Schoenheit des-criben la reacción de hipersensibilidad retardadaen 192814.

El otro gran investigador de finales del sigloXIX fue Jules Bordet (1870-1961)28-39. Al analizarlas teorías de Hans Buchner en 189325 y deNutall24, este extraordinario investigador logródemostrar que tanto la actividad bactericidacomo la actividad bacteriolítica de un suero in-mune al vibrión colérico, se pudo establecer lapresencia de dos factores en el suero normal (laalexina o complemento) que es termolábil o ines-pecífico y otro termoestable (el anticuerpo).

Paul Ehrlich (1854-1915)Nació en Silesia en 1854. Estudió en la escuela

de Breslau y Estrasburgo y se graduó en Leipzig.Tuvo el privilegio de estudiar con grandes maes-

tros como Wilhelm vonWaldeyer, Weiger, el quí-mico Adolph von Bayer, elbotánico Ferdinand Cohn,los patólogos JuliusCohnheim y Rudolph Hai-denhain. Conoció gran-des médicos de la épocacomo el inmunólogo da-nés Carl Salomonsen, elpatólogo americanoWilliam Welch y a RobertKoch14,22,26,27,34,35.

Entre los estudios de Ehrlich se destacan lossiguientes:

1. La tesis de las coloraciones en histologíaen 1878. Esto permitió el desarrollo de lahematología y la fisiología celular13,14,26.

2. Entre 1892 y 1893 se publicó una serie deexperimentos donde se demuestra latrasferencia pasiva de anticuerpos mater-nos al feto y al recién nacido. Él puntuali-za la importancia de la leche materna alneonato. Diferencia la inmunidad activade la pasiva. Es el primero en demostrarla eliminación inmune del antígeno y ex-plica el significado de cada fase cinéticade la respuesta anamnésica de los anti-cuerpos. Demuestra, además, que el fetoy el neonato adquieren la inmunidad pro-tectora de la madre. Estos experimentos losrealizó en cabras, es el padre de la medi-cina experimental en animales y se consi-deran los experimentos más elegantes delsiglo XIX14,22,26,27,34,35,47-50.

3. En 1891, se empezó a interesar en lainmunología en el Instituto Koch, dondeBehring y Kitasato demostraron la existen-cia de la antitoxina diftérica y su uso tera-péutico para tratar los niños, a través de latransferencia pasiva del antisuero. Ehrlichaplicó los conocimientos anteriores y utili-za las toxinas de las plantas abrinas yricinas para generar anticuerpos y cuantifi-carlos. Estos estudios fueron la base parainiciar la seroterapia en el tratamiento dela difteria14,22,26.

4. En 1897, publicó su teoría para la forma-ción de los anticuerpos y se anticipó 60 añosa los estudios de Jerne y Burnet. Ehrlich in-trodujo el concepto inmunológico de lainteracción fisiológica de sustancias activascon receptores específicos35.

5. En 1897, Paul Ehrlich genera la funda-mentación teórica de la teoría de las cade-nas laterales. Sus cuadros, donde pintan lascélulas con sus receptores, son famosos, ysin plantearlo en estas figuras por primeravez se observa la interacción de un anticuer-po con su receptor en una célula. Esto fue

Figura 25. Paul Ehrlich (1854-1915).

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la base para explicar el “horror autotóxico”,es decir se inicia el conocimiento primitivodel concepto de autoinmunidad. Fue lo quele permitió a Clemens Freiherr von Pirqueten 1906, al analizar la enfermedad del sue-ro, plantear la siguiente frase: “la concep-ción del anticuerpo la cual se protege contrala enfermedad, son también responsablepara generar enfermedad, lo que pareceun absurdo”14,35,51,53.

Paul Ehrlich, quien había trabajado con Koch entuberculosis y cólera, fue el fundador de la quimio-terapia moderna al proponer el exitoso salvarsáncontra la sífilis a partir de colorantes. Pero, en elcontexto de la inmunología, Ehrlich trascendió porsu descripción de la primera teoría de la formaciónde los anticuerpos y del horror autotoxicus, con losque abrió el campo al concepto de especificidadde los anticuerpos, los cuales dibujó, ingenua o bri-llantemente –depende de cómo se interpreten–,como moléculas individuales con múltiples especi-ficidades14,22,26,27,34,35,51-53.

Figura 27. En esta fotografía clásica Brieger yEhrlich explican la dinámica del anticuerpo a laadministración de un antígeno; experimentos rea-lizados en cabras. Esta gráfica de la dinámica dela respuesta sigue siendo válida.

Figura 26. Dibujos pintados por Ehrlich en don-de explica la presencia de receptores, unión dereceptor-ligando al explicar la teoría sobre el ho-rror autotóxico.

Jules Bordet (1870-1961)En paralelo con Ehrlich

y Metchnikov, Jules Bordet(1870-1961), el quintoNóbel de Inmunología enel primer cuarto del sigloXX, consiguió descubriruna nueva ruta de la in-munidad diferente a lafagocitosis y a la de losanticuerpos; y, tal vez,deberíamos hablar deuna ruta complementaria a las anteriores. Tra-bajando en el Pasteur, bajo la dirección deMetchnikov y con la colaboración de su cuñadoOctave Gengou (1875-1957), Bordet encontróque, en un animal inmunizado, los anticuerposinteractuaban con otro componente sanguíneo enel proceso de destrucción de las células invaso-ras al que dio el nombre de alexina y que hoy sedenomina complemento13.

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Este componente se encontraba también enlos animales sin inmunizar, era termosensible yfue utilizado a partir de 1906, entre otros, porAugust von Wasserman (1866-1925) en la reac-ción de fijación del complemento para el diag-nóstico de la sífilis. A su regreso a Bruselas, suciudad natal, en donde fundó y dirigió el Institu-to Pasteur belga, logró aislar e identificar a labacteria causante de la tos ferina que hoy llevasu nombre (Bordetella pertussis). Jules Bordetdebe ser recordado mejor como uno de los prime-ros científicos en comprender el sistema inmunitariomás allá de sus componentes aislados. En una afor-tunada descripción de la inmunidad en 1898decía que ésta era “... una aplicación feliz y efi-caz a la defensa del organismo de una funciónprimordial que de todas formas existiría en au-sencia de patógenos en la superficie del plane-ta, pero que es admirablemente apropiada, enrazón a las garantías de supervivencia que ellaotorga a los seres vivientes, al rol protector queestá en capacidad de cumplir”. Más allá de estasíntesis teórica, Bordet propuso el concepto deisotipo al trabajar con reacciones de anticuerposcontra anticuerpos en especies de animales di-ferentes13,14,28-30.

La enfermedad del sueroClemens Freiherr von

Pirquet, un pediatra de 29años, inició su trabajo en1903 con el doctor BelaSchick. Durante el trabajode estos dos investigado-res observaron reaccionessistémicas a la antitoxinadel caballo o reacciones ala vacuna contra la virue-la. De acuerdo a los estu-

dios que se utilizaban con las antitoxinas para eltratamiento de la difteria y tétanos, von Pirquet ySchick observaron los efectos colaterales que con-tienen las antitoxinas, al utilizar grandes cantida-des de suero, para el tratamiento especialmentede la difteria14,39-44. Los autores observaron quelos síntomas aparecían especialmente despuésde la segunda administración del suero extrañoy observaron con gran énfasis el tiempo entre la

administración del suero y el comienzo de los sín-tomas. Los autores describen estos hallazgos enlas tres cuartas partes de un trabajo de 120 pá-ginas. Las descripciones clínicas no están limita-das a la fiebre y el rash; también incluyeron dañorenal, proteinuria, linfadenopatía y síntomas ar-ticulares. De acuerdo a sus observaciones y a lasde otros autores describen lo siguiente: 1. La for-mación de anticuerpos circulantes se retarda, des-pués de la administración de grandes cantidadesde suero extraño. 2. Hay un retardo similar en elinicio de la enfermedad del suero. 3. Después deuna segunda inyección de suero, se produce unacaída de los niveles de anticuerpos y comienzanrápidamente los síntomas 4. La reacción es es-pecífica al observar la aplicación de diferentessueros y por segunda vez. 5. Pequeñas dosis desuero estimulan la formación del anticuerpo, peroesto no produce los síntomas clínicos. Estas ob-servaciones se realizaron en 1906, pero su libropublicado en 1910, denominado Allergie, expli-ca cómo fue su trabajo para describir la enfer-medad del suero y la alergia. En este libro sepostula que la respuesta inmunitaria a losantígenos se divide en dos categorías: la protec-ción clásica contra las enfermedades infecciosasy la segunda, él la denominó alergia; en esta úl-tima respuesta se describe la enfermedad delsuero, la anafilaxia y la reacción de Arthus, elasma, la fiebre del heno y las enfermedades auto-inmunes14,39,44,54,55.

En 1909, a la edad de 35 años, Pirquet aceptóel nombramiento de primer profesor de pedia-tría del Johns Hopkins Medical School, estuvoun año y luego regresó al Instituto Pasteur, porun llamado de Emile Roux. Posteriormente re-gresó a Viena donde trabajó en el tratamientodel raquitismo14.

Se ha sabido desde hace mucho tiempo quela nefritis secundaria a escarlatina parece ser unaregla en la tercera semana. Ninguna de las hi-pótesis contempladas hasta el momento actuales capaz de explicar satisfactoriamente el hechode que la nefritis ocurre precisamente en esemomento.

Otra de las descripciones de von Pirquet en1911, fue la de la glomerulonefritis post-

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estreptocócica, después de la observación porWells, quien en 1812 la describía después de unaconvalecencia de la escarlatina.56

Siglo XXPosteriormente, también en el Instituto Pasteur,

Jacques Oudin (1908-1985), trabajando en ellaboratorio de Pierre Grabar (1898-1986) sobrelas técnicas de la inmunoquímica cuantitativa,diseñó los métodos de precipitación en gel y pro-puso el concepto de los alotipos al identificar re-acciones anticuerpo-antianticuerpo en la mismaespecie, abriéndole el camino a la inmunogené-tica, y propuso luego el concepto de los idiotiposal trabajar con anticuerpos-antianticuerpos en unmismo individuo.Años más tarde, Niels K. Jerne(1911-1994) se basó en la interacción idiotipo-antiidiotipo, o mejor, idiotopo antiidiotopo, paraproponer el paradigma central de la inmunologíaque ha sido la red idiotípica, con el cual se fundólo que podríamos denominar la inmunociber-nética14,57. Jerne recibiría el Nóbel en 1984, con-juntamente con Georges Kohler (1946-1995) yCésar Milstein (1927-2002), “por las teorías re-lativas a la especificidad en el desarrollo y con-trol del sistema inmune y el descubrimiento delprincipio para la producción de anticuerposmonoclonales”. Son brillantes herederos de losfundamentos de Bordet, Oudin y la escuelapasteuriana14,57.

El último pionero de la inmunología que in-cluiremos en esta lista para cerrar el siglo XIX su-cedió en importancia a Pasteur y sus discípulos y,de hecho, recibiría el quinto premio Nóbel deMedicina en el área de la inmunología en 1913después de Behring (1901), Koch (1905), Ehrlich(1908) y Metchnikov (1908), y antes de Bordet(1919): se trata, naturalmente, de Charles Richet(1850-1935)13,14. Richet, hijo de un célebre ciru-jano decimonónico, se había formado en París y,apasionado de la neurofisiología, tituló su tesisde medicina “Estudios experimentales en clínicasobre la sensibilidad”. Luego, al terminar su doc-torado en ciencias, tituló su segunda tesis, estavez sobre el reflejo neuropsíquico: “Del jugo gás-trico en el hombre y en los animales” antecedien-do a Iván Pavlov (1849-1936) en su hallazgo

sobre la fisiología de la digestión que le valió elNóbel en 1904. Sin embargo, ya lo dijimos, Richettambién recibiría el prestigioso premio nueveaños después “en reconocimiento por sus traba-jos sobre la anafilaxia” que había desarrolladocon Paul Portier (1866-1962) (Al tratar de inmu-nizar perros contra la toxina de las anémonas demar y las medusas, Portier y Richet descubrieronque dosis subletales pequeñas inyectadas en unperro inmunizado con anterioridad podían ha-cer que éste presentara convulsiones intensas ycolapso que terminaban en la muerte del animal),quien lo sucedió a su muerte en la presidenciade la Academia de Medicina. La anafilaxia era,en palabras de Richet, “... el contrarío de la pro-tección (filaxia)13,14,36. Era el término que habíacreado en 1902 para designar la curiosa pro-piedad que poseen ciertos venenos de aumentar,en lugar de disminuir, la sensibilidad del orga-nismo a su acción”. Esta hipersensibilidad fue,posteriormente, clasificada en inmediata o retar-dada en función del tiempo que toma en esta-blecerse, pero también, en función de loscomponentes del sistema inmune que son prota-gonistas, entre los cuales los principales son, res-pectivamente, la IgE –descrita en 1966 porKimishige Ishizaka (1925)– y los linfocitos T13.

El renacimiento de la inmunología celular ocu-rre durante el primer cuarto del siglo XX, con lostrabajos de James Murphy sobre el papel de cé-lulas linfoides en la protección de las infeccionesy en el trasplante14. Los trabajos de Louis Dienesen 1929 sobre inmunología celular, en lo que éldenominaba reacción de hipersensibilidad celu-lar14. Los trabajos de Rivers y Schwentker en 1935y Kabat, Wolf y Bezer en 1947 y 1949 al estudiarla encefalomielitis alérgica experimental14. Casisimultáneamente Landsteiner y Chasse informanen 1942 la transferencia pasiva de la hipersensi-bilidad retardada con células. De todas manerasla teoría celular de la fagocitosis de Metchnikovpermitió a los investigadores anteriores explicarsus teorías, a pesar de que Metchnikov explicófácilmente la inmunidad natural; él explicaba quelos leucocitos tenían cierta sensibilidad especial,pero no pudo explicar la inmunidad adquirida:creemos que era pedirle demasiado a Metchni-kov; solo hasta 1932 en el Johns Hopkins en

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Baltimore se observó que los macrófagosinteractuaban con los antígenos, al demostrar quela tuberculina inhibe la migración normal de losmacrófagos del tejido linfoide14. Solo con la in-troducción de las técnicas de la inmunoquímicapor Svante Arrhenius en 1907, la química, el usodel adyuvante de Freund y la generación de bió-logos orientaron la investigación inmunológicahacia las células, como los grandes maestrosMacfarlane Burnet, David Talmage, Gowans queempezaron a entender y a exponer sus teoríassobre la dinámica celular de la respuestainmunitaria, y así renació la inmunología celulary por ende la comprensión de la autoinmunidad,los conceptos de alergias, las inmunodeficiencias,los trasplantes, cuyos estudios se iniciaron en elsiglo XX14,22.

Por otra parte, con el aporte de Arrhenius58 ensu libro Immunochemistry publicado en 1907, queademás ganó el Nóbel de química, se logrómodificar los antígenos y esto permitió que selograra determinar la especificidad de losanticuerpos; Karl Landsteiner y Lampl en 1917utilizaron los antígenos conjugados con haptenosy lograron estudiar la especificidad de losanticuerpos y las reacciones cruzadas, hasta eldescubrimiento de los grupos sanguíneos14,22.

Además de la inmuno-química, otras áreas delconocimiento se desarrollan como la química yla termodinámica, ciencias que en su conjunción

empezaron a clasificar los aspectos humorales yla interacción humoral-celular. Uno de los quími-cos más importantes fue Michael Heildelbergerquien estudió los polisacáridos del Pneumococcusy la introducción de las técnicas de inmuno-química cuantitativa. Se empezó a estudiar laestructura de los anticuerpos y su especificidad;a través de la termodinámica, se estudió lainteracción de los anticuerpos; esto se logró es-tructurar con los trabajos de Marrack, Kabat,Pauling y Pressman a partir de 1934. Estos estu-dios se acompañan de la declinación de la teo-ría biológica selectiva del tipo darwiniano de lascadenas laterales de Ehrlich al concepto quími-co lamarkiano de la instrucción mediada porantígenos14,22.

Todos estos descubrimientos tanto de lainmunología humoral y como de la celular conflu-yen por primera vez en 1908, cuando la AcademiaSueca distingue con el premio de fisiología a PaulEhrlich y a Elie Metchnikov14,22.

La Inmunología se forjó a partir de los traba-jos pioneros descritos en este artículo, correspon-dientes a los seis primeros premios Nóbelrelacionados con esta ciencia, y de otros hallaz-gos de científicos especialmente europeos, 116años después del congreso de Budapest, al queasistieron Metchnikov, Roux y otros proto-inmunólogos, y en la misma Budapest, a orillasdel Danubio, recibió el nombre de inmunómica

Figura 28. Charles Robert Richet (1850-1935).

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Rev .Co lomb.Reumato l .ANTONIO IGLES IAS GAMARRA & COLS .

para dar cuenta de su interdependencia con lagenómica contemporánea. Entre una y otra deestas fechas, a todo lo largo del siglo XX, el co-mité del Nóbel confirió 11 premios de Medicinamás a trabajos con fundamento directo en la cien-cia que se llamó inmunología13.

En el siglo XXI probablemente se centrará enlos principios de la susceptibilidad y el condicio-namiento genéticos, a desarrollar un cierto tipode reacción. Ésta ya no será calificada, como lohicieron los antiguos, por rubor, tumor, dolor ycalor, ni como lo hizo la mayoría de los inmunó-logos del siglo XX, de acuerdo con los niveles ais-lados de proteínas solubles o de membrana y desus correspondientes señales intracelulares endiferentes subpoblaciones, sino mediante lainmunogenética, la inmunocibernética y otrasciencias de sistemas complejos que darán cuen-ta de las interacciones de los organismos consi-go mismos y con los factores del ambiente13.

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