hipogliseminin kardiyovasküler ve beyin fonksiyonlarına etkileri

HİPOGLİSEMİNİN KARDİYOVASKÜLER ve BEYİN

FONKSİYONLARINA ETKİLERİ

Dr. Mesut Özkaya Gaziantep Üniversitesi Endokrinoloji Bilim Dalı

49. Diyabet Kongresi

19 Nisan 2013-Antalya

Sunum Planı…

• Hipoglisemiye genel bakış

• Normal kardiyovasküler fonksiyonlar

• Hipoglisemide KVS fonksiyonlar

• Normal beyin fonksiyonları

• Hipoglisemide beyin fonksiyonları

• Özet

Hipoglisemi…

• Serum glukoz seviyesinin ˂ 70 mg/dl olması

• Biyokimyasal bir tanı ?

Hipoglisemi…

• Serum glukoz seviyesinin ˂ 70 mg/dl olması

• Biyokimyasal bir tanı ?

Biyokimyasal + Klinik

-Her yaş grubunda görülebilen,

bazen ciddi teşhis karmaşasına neden olan

uzun süreli, zahmetli ve pahalı incelemeleri

gerektiren Kronik bir tablo

-Bazen de yaşamı tehdit eden;

Acil bir tablo olarak karşımıza çıkan

önemli bir metabolik problem

• Minör Hipoglisemik atak:

– Hastanın kendi kendine hipoglisemi atağını tedavi edebildiği durum

• Ciddi Hipoglisemik atak

– Hastanın hipoglisemi atağının tedavisi için başkalarının desteğine ihtiyacı olduğu durum

• Minör Hipoglisemik atak:

– Hastanın kendi kendine hipoglisemi atağını tedavi edebildiği durum

• Ciddi Hipoglisemik atak

– Hastanın hipoglisemi atağının tedavisi için başkalarının desteğine ihtiyacı olduğu durum

Sıklık:

İnsülinle tedavi edilenlerde ciddi hipoglisemi prevalansı %20-42

0.8 - 3 atak/hasta yılı

Tip 1 diyabetik olguların %6-10’unun ölüm sebebi

Kardiyovasküler sistem…

Normal fizyoloji…Erken cevap

Hipotalamus, beyin sapı

ß hücresi

Otonom sinir sistemi

İNSÜLİN

(KŞ < 80 mg/dl)

Normal fizyoloji…Erken cevap


ß hücresi α hücresi


İNSÜLİN GLUKAGON Adrenalin, Noradrenalin

(KŞ < 80 mg/dl)

Normal fizyoloji…Geç cevap


Sempatik sinir sistemi

KORTİZOL

(KŞ < 80 mg/dl)

GH artışı

Normal fizyoloji…




İNSÜLİN GLUKAGON KORTİZOL Adrenalin, Noradrln

(KŞ < 80 mg/dl)

GH artışı

Normal fizyoloji…




İNSÜLİN GLUKAGON KORTİZOL Adrenalin, Noradrln

Glukoneogenez,

glikojenoliz

ARTMIŞ GLUKOZ

ÇIKIŞI

AZALMIŞ GLUKOZ

TÜKETİMİ

(KŞ < 80 mg/dl)

GH artışı

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

Hipoglisemi-Kardiyovasküler etkiler..

Hipoglisemi-Kardiyovasküler etkiler..

• İşin etyopatolojisi (sırrı):

fizyolojik cevabın seviyesi

kan glukoz seviyesi

75 mg/dl

70 mg/dl

65 mg/dl

60 mg/dl

55 mg/dl

50 mg/dl

45 mg/dl

40 mg/dl

35 mg/dl

30 mg/dl

Glukagon

Kortizol, GH

Glukoz Düzeyi

Otonomik Semptomlar

Epinefrin

İnsülin

Adrenal Kan Böbrek Kalp Ven Arteriyol medulla

NA

A

Sempatik Sistem

"Excess Catecholamine Syndrome" Ann N Y Acad Sci. 1999; 881: 430 - 44

Adrenerjik reseptörler Agonist etki

a-1 a-2 santral etki a-2 periferik etki

Vazokonstriksiyon Vazodilatasyon Venokonstriksiyon

b-1 b-2

Kardiak atım hacminde artış Vazodilatasyon, bronkodilatasyon

Parasempatik Kardiak atım hacminde ve kalp hızında azalma

Am J Hypertens 2010; 23: 1052

Çarpıntı, HT

Kalp hızının

artması

Terleme

Kardiyovasküler

etkiler

Sempatik Aktivasyon

Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010

Ritim anormallikleri…

• QT intervalinde uzama

• PR interval kısalması

• ST depresyonu

• Kalp hızı değişkenlikleri

ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in

Diabetes

NEJM 358: 2545-2559, 2008.

ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Disease

NEJM 358: 2560-2572, 2008.

Hedef HbA1c %6.5

VADT Veterans Affairs Diabetes Trial

NEJM 360: 129-139, 2009

Kardiyovasküler ölüm belirteçleri-VADT

Hazard Ratio

Öncül KV OLAY 3.068***

Yaş 2.112***

HbA1C 1.182***

HDL seviyesi 0.193***

Kreatinin seviyesi 1.788***

Ağır hipoglisemi 3.726***

ADA sessions 2009

İntensif/Standart ACCORD ADVANCE VADT

Total KV Olay % 10 Azalma

(NS)

% 6 Azalma

(NS)

%13 Azalma

(NS)

Total

Mortalite

%22 Artış

(HR 1.22) %7 Azalma

(NS)

%13 Azalma

(NS)

KV Ölüm % 35 Artış

(HR 1.35)

%12 Azalma

(NS)

%26 Azalma

(NS)

Non-Fatal

MI

% 24 Azalma

(HR 0.76)

% 2 Azalma

(NS)

%3.2 Azalma

(NS)

Non-Fatal

Strok

% 6 Azalma

(NS)

% 2 Azalma

(NS)

%35 Azalma

(NS)

Vasküler Mekanizmalar

Hipoglisemi değeri Sempatik aktivite

Hemodinamik değişiklikler

Yapısal ve fonksiyonel adaptif değişimler Disfonksiyonel

endotel

Proliferatif

düz kas hücresi

Periferal vasküler rezistans artışı

Arter duvar hücresi değişiklikleri

NİTRİK OKSİD Potent vazodilatatör

Trombosit adhezyon inhibitörü

Düz kas hücre migrasyonunu ve

çoğalmasını baskılar

ENDOTELİN

Potent vazoaktif peptid

Parakrin etki vasküler düz kaslara etki

Endotel Hasar

70↓

Kv risk artışı

Glukagon, epin., NE↑

Sürekli hipoglisemi

kardiyovasküler

mortalite Endotel

disfonksiyon

Hipoglisemi kısır döngüsü…

HİPOGLİSEMİ

Nötrofil aktivasyonu

Trombosit aktivasyonu

Faktör VII artışı

VEGF artışı

IL-6 artışı

CRP artışı

Endotel disfonksiyonu

Vazodilatasyon azalması

Sempatoadrenal yanıt:

-ritim bozukluğu

-kontraktilite artışı

-oksijen tüketimi artışı

-kalp iş yükü artışı

Metabolism 2009; 58: 443-448

Am J Physiol Endocrinol 2007; 293: 1274-1279

Hipoglisemi ve beyin…

• Beyinin ana yakıt maddesi GLUKOZ

• Glukozu kullanmasına rağmen sentezleyemez ve

depolayamaz

• Glukoz, GLUT 1 aracılığı ile Kan - Beyin - Bariyer’inden

kolaylaştırılmış difüzyonla geçer

75 mg/dl

70 mg/dl

65 mg/dl

60 mg/dl

55 mg/dl

50 mg/dl

45 mg/dl

40 mg/dl

35 mg/dl

30 mg/dl

Glukagon

Kortizol, GH

Nöroglikopenik

Semptomlar

Konvülsiyonlar, koma

Glukoz Düzeyi

Otonomik Semptomlar

Epinefrin

İnsülin

Kalıcı beyin hasarı

Belirtiler / Bulgular

• Nörolojik değişiklikler

– Karakter değişikliği

– Kognitive disfonksiyon

– Havale geçirme

– Uykuya eğilim

– Fokal nörolojik defisit

– Koma

– Nadiren uzamış hipoglisemide kalıcı

beyin hasarı

JCEM 2008; 93(4):1450-1457

Beyin glukoz duyarlılığı


JCEM 2008; 93(4):1450-1457

Periferik Glukoz Duyarlı Nöronlar

hipotalamus

Beyin sapı

VMN: Ventro-medial Nuc.,

ARC: Arkuat nuc. DVN: N. vagus dorsal motor nuc.

Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38


Beyin hipoglisemi: patogenez

• Nöron mitokondrilerinde permeabilite ve Ca

artıyor

• Kısa süreli EEG anormalliği

• EEG düzeldikten 1 saat sonra mitokondri hasarı

Agard CD,Acta Neuropathol 1980

Ferrand Drake M.Neurosci 1999

Beyin hipoglisemi patogenez

• Nöron hipoglisemik olunca: asidozsuz ve

hipoksisiz hafif bir hasar meydana gelir

• dentat girus hasarı iskemiden farklı olarak sık

görülür

Mohseni S, Acta Neuropathol, 2001

Patogenez

Suh SW; Neuroscience 2003 Suh SW; Glia 2007

Glutamat ekzositotoksisitesi

ADP riboz (DNA tamir aktivitesi)

Klinik olarak göstergeler..


• Kognitif fonksiyon bozukluğu: (bilişsel=düşünceleri

işleme yeteneği)

– verbal beceriler

– kısa dönem hafıza

– reaksiyon zamanı

– Öğrenme

– Problem çözme

nöropsikiyatrik metodlarla yapılan çalışmalar

hafif hipoglisemi dahi bozar

Brands AM, Diabetes Care, 2005

Matyka K, Arch dis child 1999

McCrimmon RJ, Diabetes Metab 1994


• Önemli bir özellik: kompleks kognitif fonksiyon

bozukluğunun daha erken etkilenmesi

Frier BM, Diabetologia, 54, 2011

kognitif fonksiyonlarda

azalma riski 1.5 kat ve

demans riski 1.5-2.5 kat

fazla

Cukierman-Yafee T, Cur Opin Invest Drugs, 2009 Strachan M, Nature Rev. Endocrinol, 2011

Hipoglisemi ve demans

• Ağır hipoglisemi epizotları olan yaşlı diyabetik hastalarda

• 65 yaş üzeri

• 17 yıllık izlem, 16667 hasta

• 1822 hastada (11%) demans) hipoglisemi ve demans

riski arasında anlamlı

• 1 hipoglisemik atak : HR, 1.42

• 2 ve üzeri için : HR, 2.36

Whitmer RA ve ark. JAMA 2009


• Duygu durum bozukluğu:

– yorgunluk hissi

– korku

– agresif davranış

– depresif duygu durumu

• Düşük frekans EEG aktivitesi artışı

Pramming S,, Br Med J 1986

Tamburrono G, JCEM 1988


• Görme ve işitsel reaksiyon zamanı uzamaktadır

• Normal kişilerde plazma glukozu 3.3 mmol/l (60

mg/dl) altına inince

Blackman jd, Diabetes 1990

Klinik olarak göstergeler…

• Özellikle diyabetik bireylerde ağır

hipoglisemi hikayesi olması EEG

değişikliği ve psikomotor performans

azalmasına neden olduğu gösterilmiştir=

diyabetik santral nöropati veya diabetik

ensefalopati

Sachon C J Intern Med, 1992

Kramer L, Diabetes 1998

Ryan CM, Diabetologia, 1993).

Scheen A.J. Diabetes & Metabolism, 2010

HİPOGLİSEMİ

Beyin dokusu

HİPERGLİSEMİ

HAAF KOMA

KOGNİTİF DİSFONKSİYON

İNME* (hipoglisemi var olan iskemiyi potansiyelize eder)

DEMANS

KRONİK ENSEFALOPATİLER

AKUT KOMPLİKASYONLAR

Dave KR, Stroke, 2011

** 25 kat ağır hipoglisemi riski artar . White NH, NEJM 1983

*

**

Cryer PE, NEJM 2004

α hücresi

β hücresi

İnsülin

Çinko

GABA X

PORTAL

İnsülin / Glukagon

GLUKONEOJENEZ

GLİKOJENOLİZ

Tekrarlayan

hipoglisemiler

Cryer P. Handbook of physiology. 2001

VMN’deki insülin reseptörleri knockout edilirse hipoglisemiye karşı

gelişen yanıtlar bozulur, E ve NE yanıtları azalır.

Diggs-Andrews KA, Diabetes 2010

Tekrarlayan hipoglisemiler…

GLUT-1

GLUT-3

Normoglisemi Hipoglisemi

Simpson IA,J neuro Chem 1999

GLUT-1

GLUT-3

Enerji Azalması

Metabolik Stres

Sempatik

aktivasyon

Hipoglisemiyi

fark etme

Adrenomed.

yanıt

Daha az enerji

azalması ve

metabolik stres

Daha az

sempatik

aktivasyon

Azalmış

adrenom.

yanıt

Hipoglisemi

fark

edememe

Hücre

ölümü

Alternatif yakıtlar,

glukoz metab.

değişimleri

Hücresel

adaptasyon

Ön koşul Hücre

ölümünde

azalma

Hipoglisemi Tekrarlayan

hipoglisemi

O

T

O

N

O

M

N

Ö

R

O

P

A

T

İ


HİPOGLİSEMİ

HİPOGLİSEMİYİ

FARK EDEMEME

Hipoglisemiyi farketmeme için risk faktörleri…

Kadın cinsiyet

İleri yaş

Diyabet yaşı

HbA1c düşüklüğü

Altta yatan kardiyovasküler hasar

Smith CB, Diabetes Care 2009

Davis SN, J Clin Endocrinol Metab 2000

Hipogliseminin beyin etkilerinin daha fazla

görüldüğü bireyler…

İleri yaş

Pediatrik hastalar

Hipoglisemiyi fark edemeyenler

Sık hipoglisemiye girenler

Yaşam süresi 5 yıldan daha az olanlar

Böbrek yetersizliği olanlar

Ko-morbid hastalığı (cöliak, pankreas ve adrenal

yetersizlik, siroz, hipotiroidi..) olanlar


Teşekkürler…

hipogliseminin kardiyovasküler ve beyin fonksiyonlarına etkileri

Documents