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  • RESUMEN

    La hipertensin arterial (HTA) es extremadamentefrecuente despus del trasplante renal y presenta unaclara relacin con la nefropata crnica del injerto y lamorbimortalidad cardiovascular, ambas circunstanciasprincipales responsables de la prdida de los injertosrenales a partir del primer ao post-trasplante. En suetiopatogenia participan numerosos factores, dentro delos cuales la propia medicacin inmunosupresora, enconcreto los inhibidores de la calcineurina, juegan unpapel fundamental. De hecho, protocolos de inmuno-supresion no-nefrotxica (incluyendo micofenolatomofetil y rapamicina) muestran una menor prevalen-cia de HTA y un mejor control de la misma. La HTApost-trasplante ha de ser tratada enrgicamente con me-didas higinico-dietticas y farmacolgicas. La elec-cin del frmaco antihipertensivo ha de realizarse demanera individualizada. Probablemente, los calcioan-tagonistas sean los frmacos de primera lnea, salvo enaquellos pacientes con proteinuria, en los que sera pre-ferible utilizar un inhibidor del enzima convertidor deangiotensina o un antagonista de los receptores de an-giotensina II. El advenimiento de nuevos frmacos in-munosupresores sin capacidad nefrotxica, ni prohi-pertensiva, facilitar en un futuro el desarrollo de nue-vos protocolos de inmunosupresin que permitirn mi-nimizar la nefrotoxicidad, con el consiguiente impac-to en la HTA post-trasplante.

    INTRODUCCIN

    La hipertensin arterial (HTA) de desarrollo en elperiodo post-trasplante renal constituye un problemade gran magnitud, no slo por su elevada prevalencia,

    sino tambin porque est claramente demostrado quees un factor de riesgo independiente para la prdidadel injerto y de mortalidad cardiovascular. Con su apa-ricin a principios de la dcada de los 80, ciclospori-na y posteriormente tacrolimus han conseguido me-jorar de manera espectacular la supervivencia del in-jerto en el primer ao del trasplante (1,2). Sin embar-go, la supervivencia del injerto renal a largo plazo ape-nas se ha modificado, producindose la prdida de losinjertos renales por dos motivos fundamentales: la ne-fropata crnica del injerto y la muerte del paciente(3), fundamentalmente por eventos cardiovasculares,circunstancias ambas favorecidas por la HTA post-trasplante.

    La nefropata crnica del injerto es una entidad cl-nico-patolgica en cuya patogenia intervienen nume-rosos factores clasificables en aloantgeno-dependien-tes y aloantgeno-independientes. En el momento ac-tual, en el que los nuevos frmacos inmunosupresoreshan conseguido disminuir la tasa de rechazo agudo pordebajo del 20%, los factores aloantgeno-independienteshan cobrado una especial relevancia en la patogeniade la nefropata crnica del injerto, fundamentalmen-te la nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimus y laHTA, entre otros. De hecho, la HTA es considerada unfactor claramente determinante de la funcin y la su-pervivencia del injerto renal. Frei y cols. (4) analiza-ron la funcin del injerto renal a largo plazo. Ademsde las incompatibilidades HLA y de los episodios derechazo agudo, la HTA estaba fuertemente relaciona-da con el desarrollo de una disfuncin crnica progre-siva del injerto. Mange y cols. (5) tambin demuestranen un reciente estudio, que la tensin arterial sistlica,diastlica y media al ao del trasplante son fuertes pre-dictores de la supervivencia del injerto. A su vez, los

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    Hipertensin arterial y trasplante renal

    Hipertensin arterial y trasplante - Ponencia

    Jos Mara Morales, Beatriz Domnguez-GilHospital 12 de Octubre. Madrid

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  • Aula sobreTrasplantes de rganos Slidos

    datos del Collaborative Transplant Study (6) demos-traron una correlacin altamente significativa entre latensin arterial y el fallo crnico tardo del injerto. Es-ta correlacin tambin se mantena en pacientes convalores normales de creatinina srica y sin episodiosde rechazo agudo. Adems, el efecto negativo de latensin arterial se demostr incluso para valores den-tro del rango de la normotensin.

    Muchos estudios en la poblacin general han de-mostrado que la HTA se relaciona con la enfermedadcardiovascular y que su deteccin y tratamiento pue-de disminuir la morbimortalidad de este origen (7). Apesar de la escasez de estudios sobre el comportamientode la HTA post-trasplante como factor de riesgo parala enfermedad cardiovascular, parece lgico extenderesta afirmacin a la poblacin de pacientes trasplanta-dos renales y resulta evidente la importancia de estaasociacin cuando se analizan las principales causasde muerte en este grupo poblacional. En los primerosaos del trasplante, la patologa infecciosa constituala principal causa de muerte en los pacientes trasplan-tados renales, probable consecuencia de la inexpe-riencia en el manejo de la medicacin inmunosupre-sora y la existencia de grmenes resistentes a los anti-microbianos disponibles entonces. Sin embargo, en laactualidad, las enfermedades cardiovasculares han sur-gido como una causa ms importante de muerte quelas enfermedades infecciosas. Aunque el porcentaje demuertes debidas a patologa cardiovascular entre lospacientes trasplantados renales vara segn las series,ste es muy superior al de la poblacin general cuan-do se estratifica por edad, sexo y raza (8). El riesgo re-lativo de muerte por un evento cardiovascular en untrasplantado renal de 25 a 34 aos es diez veces ma-yor que el de una persona de la misma edad y sexo sinenfermedad renal (9).

    DEFINICIN

    Aunque no hay un consenso universal, la HTAen los pacientes receptores de un trasplante renal seha definido clsicamente como la existencia de ci-fras de tensin arterial sistlica (140 mm Hg y/o ten-sin arterial diastlica (90 mm Hg y/o tratamientocon drogas hipotensoras (10), no considerndosecomo tal en algunos estudios el tratamiento diurti-co aislado.

    PREVALENCIA

    Despus del trasplante renal, el 67-90% de los pa-cientes inmunosuprimidos con ciclosporina desarro-llan HTA, frente a un 45-55% de los trasplantados re-nales de la era preciclosporina (10,11), dato epide-miolgico que ya nos introduce en el importante pa-pel de los inhibidores de la calcineurina en la patoge-nia de la HTA post-trasplante. La prevalencia e inci-dencia de HTA post-trasplante no slo vara en fun-cin del tipo de inmunosupresin utilizado, sino quetambin se modifica segn el tiempo de evolucin des-de el trasplante, como se demostr en el Estudio Ame-ricano Tacrolimus vs. Ciclosporina (12). En el estudioque recientemente se ha realizado en Espaa sobre losfactores de riesgo de la nefropata crnica del injertodurante la ltima dcada en una cohorte de 3.365 pa-cientes, se ha objetivado una prevalencia de HTA alao entre el 73% y 80%, siendo los factores de riesgoel gnero del receptor, la edad del donante, la funcinrenal, el ao del trasplante y el tratamiento inmunosu-presor, en concreto el uso de ciclosporina (13).

    ETIOPATOGENIA

    La HTA post-trasplante renal es un problema de ori-gen multifactorial. Se han involucrado factores talescomo la propia medicacin inmunosupresora (inhibi-dores de la calcineurina, corticoides), la disfuncin delinjerto renal, la HTA primaria del donante o del re-ceptor del injerto, la eventual existencia de una este-nosis de la arteria renal del injerto y, en casos selec-cionados, la actividad presora de los riones nativos(3,10) (Tabla I).

    Inhibidores de la calcineurina(ciclosporina, tacrolimus)

    Desde su introduccin dentro del arsenal inmuno-supresor a principios de la dcada de los 80, ciclospo-rina ha mejorado de manera evidente la supervivenciadel injerto renal al ao del trasplante. Actualmente, di-cha supervivencia se aproxima al 90%, mientras quese encontraba en torno al 60% en 1980, antes del ad-venimiento de ciclosporina (1,3,10). Sin embargo, losefectos colaterales de esta medicacin siguen consti-tuyendo hoy un problema que consigue tener un im-

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    02 Morales 7/5/04 10:10 Pgina 80

  • pacto claro en la supervivencia a largo plazo del in-jerto y del propio paciente.

    Ciclosporina es capaz de inducir HTAen los pacientesreceptores de un trasplante renal, cardiaco, heptico o demdula sea, incluso en la ausencia de tratamiento simul-tneo con corticoides. Su efecto inductor de HTAtambinha sido observado en pacientes tratados con ciclosporinapor patologas diferentes al trasplante, como la artritis reu-matoide, la uvetis, la psoriasis y la miastenia gravis (3, 8).

    El efecto inmunosupresor de ciclosporina se basaen su capacidad para inhibir la calcineurina, una fos-fasa serin-treonina calcio-dependiente, con capacidadreguladora de varios genes. La inhibicin de la calci-neurina juega un papel fundamental en la prevencinde la activacin de las clulas T (1). El descubrimien-to de la presencia de calcineurina a nivel renal, en elsistema nervioso y en el msculo liso vascular, todostejidos diana de ciclosporina, hace intuir el papel de lacalcineurina, no slo en el efecto inmunosupresor deciclosporina, sino tambin en su efecto nefrotxico ysu capacidad para inducir HTA (14,15).

    Ciclosporina y tacrolimus inducen el aumento de lasresistencias vasculares y renales a travs de su accin

    vasoconstrictora, causando nefrotoxicidad aguda y cr-nica, as como hipertensin arterial. Dicha vasocons-triccin parece mediada por el aumento en la sntesis oliberacin de endotelina 1, el desencadenamiento de undisbalance entre las prostaglandinas vasoconstrictoras(tromboxano) y vasodilatadoras (prostaciclina), la inhi-bicin de la xido ntrico sintasa, el aumento del tonosimptico y la alteracin a nivel local del sistema reni-na-angiotensina (16). Es importante destacar que la ad-ministracin experimental de un antagonista del recep-tor de endotelina controla la HTA inducida por ciclos-porina, hecho que sugiere que la endotelina puede ejer-cer un papel patognico fundamental en el desarrollo dela HTA post-trasplante en enfermos tratados con ci-closporina (14-16).

    Cicl