hematopoiese - wikimedicawikimedica.medica.be/wiki/images/f/f2/hematologie_schematisch.pdf · ine,...
TRANSCRIPT
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
1 | P a g i n a
Inleidend college
Hematopoiese
Inleiding: hematopoiese
Vorming van bloed vindt voornamelijk plaats in het beenmerg
Bloedvormende, hematopoetische stamcellen vormen basis
o Stamcellen zijn in staat om na celdeling nieuwe stamcellen te vormen (self-renewal)
Ontwikkeling tot identieke progenitorcel is essentiële functie om niet halverwege ons
leven (“op 50 jaar”) zonder voorlopercellen te vallen
o Stamcellen zijn in staat om na celdeling voorlopercellen te vormen
Voorlopercellen: belangrijk voor verdere differentiatie en aanmaak van vss bloedcellen
(functionele cellen) DUS kiezen op bepaald moment voor bepaalde richting
Functionele cellen
Rode bloedcellen (RBC)
Witte bloedcellen
Trombocyten
Levensduur van circulerende bloedcellen is beperkt
o Sommige lymfocyten: paar jaar → belang algemene immunologie
o Rode bloedcellen: 100 dagen
o Bloedplaatjes: 3 – 5 dagen
o Granulocyten: < 1 dag → belang bij infecties
Continue aanmaak van bloedcellen: honderdduizenden per seconde → gigantisch proces
o Stamcellen zelf: delen zelden (eens om paar weken/maanden)
Alleen meest primitieve hematopoietische stamcel is in staat om na transplantatie levenslang
hematopoiese te verzorgen
Strak gereguleerd proces → verstoringen kunnen leiden tot
o Anemie: te weinig RBC
o Immuundeficiënties: vss types
Hormonale immuun deficiëntie: B-cellen, plasma cellen
T-cel deficiëntie
Neutropenie: neutrofiele granulocyten
Complement deficiëntie
…
o Bloedkanker/leukemie
Regulatie van hematopoiese
Groeifactoren en cytokines verzorgen proliferatie en differentiatie
o Erytropoietine (EPO): belangrijke groeifactor om RBC aan te maken
o Trombopoietine (TPO): belangrijke groeifactor voor aanmaak bloedplaatjes
o Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
o Vele anderen
Genexpressie-regulatie: signaaltransductie en transcriptiefactoren
o Cytokines en groeifactoren binden aan receptoren op membraan → zetten
signaaltransductie binnen cel in gang via membraan- en cytoplasmatische eiwitten
o Uiteindelijk activatie van transcriptiefactoren die binden aan regulatoire elementen van
promotors → zo activatie genen
Genexpressie-regulatie: epigenetica
o Verzamelnaam voor processen waarbij erfelijke veranderingen in ons DNA (zonder dat
daarbij DNA-volgorde zelf verandert) regulerende rol spelen bij genexpressie → zo
aansturen vd wijze van hematopoiese
Bij veel soorten kankers: epigenetica bepalend voor waarom bepaalde genen niet
geactiveerd kunnen w of net veel geactiveerd w
o Compactheid van DNA speelt rol: bepaalt of bepaalde cellen makkelijker of moeilijker
geactiveerd w en of bepaalde cellen meer tot uiting komen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
2 | P a g i n a
Controle van hematopoiese door stimulerende en remmende factoren zorgt ervoor dat alle
soorten bloedcellen voldoende (maar niet te veel) aanwezig zijn = evenwicht
o Igv stoornis evenwicht: er kunnen te veel of te weinig cellen van 1 soort zijn
o Bij bloedingen gaan meer bloedplaatjes nodig zijn om goede hemostase te bewaren
Oorsprong bloed
Hematopoiese komt snel op gang: eerste stap vindt 2 – 3 weken na bevruchting plaats door
differentiatie vd blastocyt in 3 cellagen
o Endoderm
Epitheliale cellen van lever, long, GI tractus
o Mesoderm: belangrijk voor aanmaak bloedcellen
Mesodermale progenitor cel
Myocyten
Osteoblast
Chrondrocyten
Adipocyten
Endotheliale cellen
Hematopoietische progenitor cel
Epitheliale cellen lever, long, GI tractus
Beenmergcellen, bloedcellen
Keratinocyten precursoren, neuronen, oligodendrocyten, ependymale cellen
o Ectoderm
Keratinocyten precursoren, neuronen, oligodendrocyten, ependymale cellen
Tegen 28e dag: circulatie tss embryo, dooierzak en chorion
Omdat mesoderm zo verspreid is in vss ontwikkelende weefsels: bloedcellen w gevormd in
deze verschillende weefsels
o Lever
o Spijsverteringsorganen
o Milt
o …
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
3 | P a g i n a
Foetaal leven: 3 fasen hematopoiese
o Tegen 6e week: hematopoiese detecteerbaar in dooierzak = eerste fase
Systeem wil asap RBC aanmaken → om O2 en CO2 uitwisseling te optimaliseren
WBC: in vroege levensfase niet zo belangrijk door minimale vatbaarheid voor infecties
Bloedplaatsjes: in vroege levensfase niet zo belangrijk door minimale risico voor
bloedingen
Meetbare hematopoietische producten
Portland, Gower 1 and 2 hemoglobins
Primitive erythroblasts
Granulocytes
Non-platelet producing megakaryocytes
o Hepatische fase = tweede fase
In 3e maand vh embryonaal leven bereikt lever zijn piekfunctie met bewijs voor
definitieve erythropoiese
Indien ziekte van beenmerg ontstaat in het latere leven kan hematopoiese
terugvallen op lever en milt: bewijs dat organen geheugen vertonen van vroegere
functie
Primitieve cellen verdwijnen volledig tegen einde vd 4e maand
Megakaryopoietische activiteit ontwikkeling start samen met splenische activiteit met
Erythropoiese
Granulopoiese
Lymfopoiese
Megakaryopoese
o Thymus is eerste orgaan vh lymfatisch systeem
o Medullaire fase = 3e fase
Medullaire productie start met ossificatie en ontwikkeling van merg in zijn kern met
resorptie van kraakbeen en endosteaal bot
Deze ruimte: geïnvadeerd door mesenchym dat zijn ontstaan vindt in mesoderm
Beenmerg w belangrijkste tegen einde vd zwangerschap
Postnataal en rest vh leven
o Tijdens vroege jeugd blijft merg uitsluitend rood
Ook in lange botten (femur, tibia)
o Rond 5 – 7 jaar verschijnt vet in lange botten → retrogressie
Rood merg in lange botten w geel merg
Actief rood merg w gelimiteerd tot ‘flat bones’
Sternum
Heup
Ribben
Proximale eindes van lange botten
Bij veel bloedverlies of destructie rood merg: mesenchymale cellen hebben potentieel
om te transformeren
o Volwassen hematopoiese: mesenchym ontwikkelt in orgaanentiteit
Reticulair weefsel
Vetweefsel
Hematopoietisch weefsel
Hemoglobine bestaat uit verschillende ketens
o Vorm en soort verschilt afhankelijk vd levensfase: in begin vd zwangerschap w andere
vorm gemaakt dan op middenste of laatste deel zws of wnn men volwassen is
Hematologische technieken
Overzicht
Anamnese en onderzoek van patiënt
o Bv. lymfoom kan men vaak via KO vaststellen zonder direct op beeldvorming over te gaan
→ voel naar lymfeklieren
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
4 | P a g i n a
Belangrijk: weten waar lymfeklieren zitten + wat vergroting vd lymfeklier betekent
(kan wijzen op kanker maar vaak reactief proces)
Bv. pt met erg vergrote klieren
Onderzoek van bloed
o Voor hematoloog redelijk gemakelijk ivm weefselcollectie in andere disciplines
Onderzoek van beenmerg
Immunofenotypering
Cytogenetica
Moleculaire technieken
Beeldvorming
o RX
Bv. duidelijk gezwel boven hart wat lymfeklierkanker was: niet te voelen bij klinisch
onderzoek, maar kan eventueel een vena cava syndroom geven
o CT
Bv. pt met lymfeklierkanker waarbij buik volledig met lymfoom is opgevuld
o PET-scan
Kan heel wat kwaadaardige ziektes aantonen en pathologisch gedrag observeren tov
normaal weefsel
Automatische celtelling
Inleiding
o Vroeger: telling van bloedcellen in bloedstalen door microscoop en telkamer
Was tijdrovend
Bevatte foutenbronnen
Was onhygiënisch
o Vandaag maakt men gebruik van automatische celtellers
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
5 | P a g i n a
Belangrijkste meetbare parameters
o Aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes
o Witte bloedceldifferentiatie
o Concentratie hemoglobine
o Volume aan rode bloedcellen in volbloed (hematocriet)
o Gemiddelde volume vd rode bloedcellen (MCV)
o Gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per rode bloedcel (MCH)
o Gemiddelde concentratie hemoglobine per rode bloedcel (MCHC)
Voordeel
o Sneller info (< 1 minuut/staal)
o Aantal getelde cellen is vele malen hoger dan bij manuele methode → betere precisie
o Waarschuwt (vlaggen) bij abberante bloedcelpopulaties of belangrijke kwantitatieve
afwijkingen → microscopisch nazicht aangewezen
o Staalverwisseling en staalmanipulatie tot minimum herleid
Nadeel
o Geeft snel info, maar niet altijd diagnose
o Metingen vooral om accurate en precieze bloedceltellingen te genereren bij normale
bloedcelpopulaties
o Niet alle significante abnormaliteiten kunnen herkend w die wel waarneembaar zijn bij
microscopisch onderzoek
o Ahv microscopie toch nog diagnose gaan opzoeken
Principes
o Alle parameters die gegenereerd w: zijn gemeten of berekend obv
Meting van hemoglobine enerzijds
Telling vd bloedcellen en hun indeling volgens grootte anderzijds
o Hemoglobinemeting
Meetkanaal maakt gebruik van colorimetrie
Lysis RBC → vrijzetting hemoglobine → stabiel methemoglobinederivaat
Derivaat: fotometrisch gemeten door golflenge van 540 nm
o Impedantie
Bloedcellen geuspendeerd in elektrolytoplossing veroorzaken verschil in elektrische weerstand of
impedantie als ze paseren door meetopening waarover potentiaalverschil bestaat
Elke passage bloedcel = kortstondige stroompuls
Grootte stroompuls: rechtstreeks in verhouding tot grootte vd getelde bloedcel
RBC, WBC en bloedplaatjes kunnen geteld en in grootte gemeten w door impedantieprincipe
Meeste toestellen zullen afgeleide parameters zoals MCV, MCH, MCHC en hematocriet ook zo
bekomen
o Lichtverstrooiing
Bij passage door lasterstraal: bloedcellen verstrooien licht → telling mogelijk
Geeft bijkomende informatie over cellen door metingen onder verschillende hoeken
Voorwaartse lichtverstrooiing: grootte van bloedcel
Zijwaartse verstrooiing: granulariteit en interne structuur (kern) vd cel
o Additionele meetprincipes
Principe van lichtverstrooiing: aan basis van differentiële tellling WBC maar vereist additionele
analyseprincipes om tot volledige differentie in 5 fracties te komen
Neutrofielen
Eosinofielen
Basofielen
Monocyten
Lymfocyten
Welk principe is afhankelijk vd fabrikant
Voorbeelden
Combinatie lichtverstrooiing en conductiviteit
Combinatie lichtverstrooiing en fluorescentie flowcytometrie
Combinatie lichtvertrooiing en peroxidaseactiviteit
Combinatie lichtvertrooiing en ge(de)polariseerde lichtverstrooiing
Tegenwoordig ook aparte kanalen en meetprincipes om immature WBC, gekernde RBC en
reticulocyten op te sporen en te kwantificeren
Al deze metingen w meestal weergegeven in scattergrammen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
6 | P a g i n a
Cytologisch onderzoek van bloed
Doel: owv technische tekortkomingen bij bloedceltellers in herkennen aberrante cellen of
afwijkende bloedcelmorfologie → soms bijkomend cytologisch onderzoek nodig
Bloeduitstrijkje w gemaakt en gefixeerd
o Bloedafname: bij voorkeur EDTA als anticoagulans
Binnen 2 – 4u moet bloeduistrijkje gemaakt w
o Vervolgens uitstrijkje gefixeerd met methanol en gekleurd
Cellulaire elementen perifere bloed
o Bloedcellen bestaan uit 3 grote groepen
Rode bloedcellen (erytrocyten)
Kleine, kernloze bloedcellen
Belangrijkste eiwit: hemoglobine → verantwoordelijk voor zuurstoftransport
Witte bloedcellen (leukocyten)
Bestaat uit
Granulocyten
Neutrofiele
Eosinofiele
Basofiele
Lymfocyten
Monocyten
Rol in immuunsysteem
Bloedplaatjes (trombocyten): geen cellen maar celfragmenten
Kleinste celdeeltjes in bloed
Geen celkern
Centrale rol in bloedstolling
Algemene beoordeling bloeduitstrijkje
o Microscopisch met kleine vergroting (100x)
Verdeling cellen nagekeken
Gezocht nr beste zone voor witte bloedceltelling en beoordeling bloedcelmorfologie
o Microscopisch met grote vergroting (500x)
Witte bloedceltelling
Celafwijkingen w met juiste terminologie benoemd
RBC
Afwijkingen in grootte: anisocytose
Kleur: hypochromasie/polychromasie
Vorm: poikilocytose
Insluitsels
WBC
Kern- en cytoplasma-anomalieën
Bloedplaatjes
Groter of in aggregaten
Semikwantitatief gescoord
Enkele aanwezig: 1+
Matig aanwezig: 2+
Sterk aanwezig: 3+
Beenmergonderzoek
Algemeen
o Beenmerg is plaats waar bloedcelaanmaak plaatsvindt
o Beenmerg is samengesteld uit grote hoeveelheid voorloper/immature cellen (precursoren)
en uitgerijpte/mature cellen
o Mature cellen w uit beenmerg losgelaten en komen in perifere bloed terecht
Beenmergpunctie = heel makkelijke techniek om hemopoëse te bepalen
Indicaties
o Onbegrepen tekort of toename van één of meerdere celtypen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
7 | P a g i n a
Tekorten
Anemie
Leukopenie
Trombopenie
Toenames (abnormaal hoge perifere bloedceltellingen)
Leukocytose
Trombocytose
Polyglobulie
o Aantreffen van abnormale bloedcellen in perifeer bloed
o Bij splenomegalie of koorts van onbekende oorsprong
o Stagering hematologische en sommige niet-hematologische kwaadaardige ziekten
Noodzakelijk bij opsporen metastasen van kankers zoals Hodgkin- en non-Hodgkin-
lymfoom en vaste tumoren
Beenmerginvasie beïnvloedt prognose en behandeling
o HIV infecties
Contra-indicaties zijn er eigenlijk niet
o Ook al zijn bloedplaatjes heel laag: mogelijk als men goed afdrukt
Bekomen van beenmergpreparat
o Aantal locaties mogelijk voor afname
Borstbeen (sternum)
Crista iliaca posterior (achterzijde bekken)
Tibia: slechts tot 6 – 8 jaar mogelijk
o Ideale positie voor botbiopt en beenmergaspiraat: spina iliaca posterior superior
Voordeel: beeld vd bloedaanmaak + of botstructuur is aangetast
Beenmerg lijkt soms niet alle cellen vrij te laten → botbiopt is ‘mooi complementair’
o Speciale holle naald nodig om door bot beenmerg te aspireren
o Mergbrokjes w op glaasje uitgestreken → zo maakt men meerdere preparaten vh aspiraat
die in labo gekleurd w
Samenstelling beenmergprepataat
o Microscopisch bij normale hematopoëse: alle voorstadia van diverse bloedcellen
Alle beenmergcellen hebben gemeenschappelijke (unipotente) stamcel die zich in
stand houdt door zichzelf te vermenigvuldigen
Oiv groeifactoren: stamcel rijpt uit in vss uitrijpingsstadia → aanleiding tot ontstaan
van specifieke mergreeksen
Myeloïde reeks: vorming granulocyten
Erytroïdereeks: vorming RBC
Megakaryocytaire reeks: aanmaak bloedplaatjes
o Vss hematologische maligniteiten ontstaan thv vss uitrijpingsstadia vd mergreeksen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
8 | P a g i n a
Chronische myeloïde aandoeningen: fout in vroege hematopoëtische stamcellen
Cellen delen snel en veel
Behoud van capaciteit om uit te rijpen
Ontstaan leukemie: vnl door toename uitgerijpte cellen
Chronische lymfoproliferatieve aandoening: lymfoïde stamcel beschadigd in beenmerg
Lymfocyten gaan te veel uitrijpen
Apoptose wordt onmogelijk gemaakt
Lymfomen hebben bv. fouten tijdens zeer actieve celdeling in klieren
Morfologische beoordeling beenmerg
o Kleine vergroting → beoordeling
Kwaliteit beenmergpreparaat: representatieve staalname?
Cellulariteit
Aanwezigheid en uitzicht mergbrokjes en megakaryocyten
Screening naar tumorale celgroepjes
o Sterke vergroting (minimum 500x)
Verschillende beenmergcellen tellen: beenmergdifferentiatie
Evaluatie uitrijpingspatroon mergreeksen
Evaluatie morfologisch aspect
Interpretatie ijzerstofwisseling (Perls kleuring)
o Besluit vd beenmergbeoordeling = interpretatie vd genoteerde afwijkingen samen met
andere relevante informatie/onderzoeken
o Indeling hematologische maligniteiten: via ‘World Health Organisation Classification’
Classificatie impliceert klinische gegevens, morfologische bevindingen, cytogenetica en
moleculaire diagnostiek
Verklaring enkele begrippen
o Blasten = zeer jonge voorlopercellen (precursorcellen)
Zijn van myeloide (myeloblasten) of lymfoïde (lymfoblasten) oorsprong
Acute leukemie: verhoogde, ongecontroleerde aanmaak waarbij blasten niet uitrijpen
o Blastose = aanwezigheid van blasten in perifere bloed (% weergegeven)
o Linksverschuiving
Verschuiving vd granulocyten igv toename van granulocytaire voorlopercellen
(immature granulocyten) in perifere bloed
> 5% neutrofielen zijn staafkernige neutrofielen en/of andere voorlopercellen
Al dan niet in combinatie met enkele blasten
Teken van beenmergstimulatie, vaak gepaard met verhoogde leukocytose
o Leukemoïde reactie
Extreem hoge leukocytose
Meestal in combinatie met linksverschuiving vd granulocytaire reeks
Geen sprake van hematologische maligniteit → maar vaak paraneoplastisch,
reactioneel bijvoorbeeld bij infectie, intoxicatie
o Leuko-erytroblastaire formule
Als erytroblasten en immature granulocyten samen voorkomen in perifere bloed
Duidt vaak op ernstige pathologie
Beenmergverdringing tgv maligniteit (metastasen)
Extramedullaire hematopoëse
…
Immunofenotypering bloed- en beenmergcellen = belangrijk onderdeel in diagnostiek
hematologische aandoeningen: vaak eerste aanvulling op morfologische bevindingen
Techniek die w uitgevoerd met flow cytometer
o Meet vss eigenschappen van cellen in vloeistofstroom: cellen w eerst in contact gebracht
met monoclonale antistoffen waaraan fluorescerend label (fluorochroom) is gebonden
Gelabelde antistoffen zullen binden met evt aanwezige CD-antigenen
Hematologische cellen: specifieke moleculen (eiwitten / antigenen) op celmembraan of
binnen in cel die verschillen naargelang
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
9 | P a g i n a
Celsoort
Uitrijpingsstadium vd cel
Identificatie vd eiwitten of antigenen gebeurt obv bindingen met specifieke As
Voor antigenen benaming gebruikt men CD (cluster of differentiation)-nomenclatuur
CD-merker Hematologische celsoort met dit antigen
CD19, CD20 B-lymfocyten
CD3, CD4, CD8 T-lymfocyten
CD56 NK-lymfocyten
CD13, CD33 myeloide cellen
CD14, CD64 monocyten
CD34 blasten
CD138 plasmacellen
CD235a rode bloedcellen
CD45 alle witte bloedcellen
o Metingen
Laserlicht gericht op cellen in vloeistofstroom die door hydrodynamische focussering 1
voor 1 lichtstraal passeren en voor verstrooiing vh laserlicht zorgen
Voorwaartse lichtstrooiing (forward scatter, FSC): celgrootte
Lage FSC: lymfocyten
Hoge FSC: monocyten
Zijwaartse strooiing (side scatter, SSC): granulariteit en interne structuur (kern)
Lage SCC: lymfocyten
Hoge SSC: granulocyten
Anderzijds w fluorescentie opgewekt als cel beladen met fluorochroom gelabelde
antistoffen lichtbron passeert
o Detectoren nemen lichtverstrooiing en fluorescentie van passerende cel waar →
verwerken info voor analyse
Bij testen van meerdere antistoffen kan men inzicht krijgen in verhouding tss vss
hematologische celpopulaties en stadium van differentiatie
Indicaties voor hematologische immunofenotypering
o Diagnose en subtypering van acute leukemie (myeloïd of lymfoïd: AML, B-ALL, T-ALL)
o Diagnose en subtypering van chronische lymfatische leukemie (CLL) en lymfomen
o Bepaling van restziekte tijdens en na behandeling
Hiervoor moet voorafgaand aan behandeling profiel van CD-merkers vd leukemiecel
gekend zijn
In bloed of beenmerg dat tijdens en na behandeling w afgenomen: nagaan of er nog
cellen met specifieke CD-merker profiel aanwezig zijn en hoeveel
o Opvolging vd lymfocytensubpopulaties na transplantatie
o Aantonen van leukemie of lymfoomcellen in andere weefsels (bv. liquor, lymfeklier)
o Aantonen vd aan- of afwezigheid van bepaalde CD-merkers die via eiwit glycosyl-
fosfatidyl-inositol (GPI) op cellen zijn verankerd
Bij ptn met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) ontbreekt GPI ankereiwit →
bepaalde CD-merkers (bv. CD14 op monocyten) afwezig
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
10 | P a g i n a
Voorbeeld: acute myeloïde leukemie (AML) met translocatie (8;21)
o Membraankenmerken van blasten kunnen gedetailleerd in kaart w gebracht met
flowcytometrische immunofenotypering
o Blasten vertonen CD-merkerprofiel dat past bij myeloblasten
CD34: kenmerkend voor zeer jonge cellen/blasten
CD 13 en CD33: kenmerkend voor myeloïde cellen
Afwijkend: soms CD19 en CD56 (normaal op resp B-lymfocyten en NK-lymfocyten)
Nooit op normale (niet leukemische) myeloblasten aangetroffen
Immunofenotypisch bewijs voor blasten van leukemische oorsprong
W frequent aangetroffen bij AML-patiënten die specifieke cytogenetische afwijking
vertonen: translocatie (8;21)
o Dankzij specifieke CD-merkerprofiel kan met immunofenotypering tijdens en na vss fases
in AML-behandeling w nagegaan of er nog restziekte aanwezig is in bloed of beenmerg
Hematologische biochemie
Hematologische biochemie: groepeert testen die op biochemische basis defecten opsporen
aan (delen van) RBC die leiden tot congenitale hemolytische anemieën
o In praktijk meestal congenitale afwijkingen van
Hemoglobine
RBC-membraan
RBC-enzymen
o Testen dus slechts voor specifieke indicaties
Diagnostiek hemoglobinopathieën
o Gezonde volwassen mens
In hoofdzaak hemoglobine A (HbA): 97%
Hemoglobine A2 (HbA2): 2,5 – 3,5%
Hemoglobine F (HbF): 1%
o Definitieve diagnose voor hemoglobinopathieën vereist DNA-analyse
Analyses behorende tot hematologische biochemie kunnen reeds preliminaire diagnose
bekomen
o Modernere kwantitatieve analysetechnieken kunnen
Structureel afwijkende hemoglobinetypes opsporen
Kwantitatief resultaat genereren voor alle aanwezige hemoglobinefracties
Bv. thalassemieën: geen afwijkende hemoglobines maar deficiënte synthese vd
normale globineketens
α-thalassemie: HbA2 < 2,5%
β-thalassemie: HbA2 > 3,5%
Daarnaast: enkele kwalitatieve methoden die vnl confirmatieve rol spelen: Hb-variant moet
met tweede methode bevestigd worden
o Elektroforese
Gelelektroforese
Uitgevoerd in alkalisch milieu (pH 8,2 – 9) op celluloseacetaat- of agarosegel als
drager
Op relatieve eenvoudige wijze: talrijke hemoglobinevarianten gedetecteerd die
verschillend migreren van HbA
Vnl belangrijke componenten als HbA2, HbF en HbS kunnen aangetoond en evt
gekwantificeerd w door densitometrie
Maar aangewezen HbA2 en HbF door afzonderlijke analyse te kwantificeren
HbA2 door microchromatografie
HbF door alkalische denaturatie
Uitgevoerd op agarosegel in zuur milieu (pH 6): laat toe om verder te differentiëren
tss vss fracties die samen migreren bij alkalische elektroforese
Onderscheid HbC en HbA2
Onderscheid HbS en HbD
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
11 | P a g i n a
ISO-elektrische focussering = variant vd klassieke elektroforese waarbij naast
elektrisch veld ook pH-gradiënt aanwezig is
Hb-moleculen zullen migreren totdat pH overeenkomt met iso-elektrisch punt vd
moleculen → dan hebben moleculen geen nettolading meer → migreren niet verder
Vss hemoglobinebanden kunnen gekleurd en densitometrisch gekwantificeerd w
Capillaire zone elektroforese (CZE) = elektroforese uitgevoerd in capillaire tubes
Na aanleg van elektrisch veld: Hb-moleculen gescheiden obv elektroforetische
mobiliteit die (afhankelijk vd aard vd lading) versterkt of verzwakt w door elektro-
osmotische flow (EOF) van bufferoplossing
Voordelen
Kortere looptijden
Kleinere staalvolumes
Automatisatie
Performante kwantificatie vd verschillende hemoglobinefracties
Hogedrukvloeistofchromatografie
o Niet gezien: verdere verdieping op HB p. 34
Additionele analyseprincipes
o Sikkelceltest: tegenwoordig snelle en eenvoudige sikkelceloplosbaarheidstest
Na toevoeging van detergens en oxidatiemiddel aan bloedstaal: evt aanwezige HbS slaat neer →
vertroebeling
Onderscheid tss homozygote of heterozygote aanwezigheid: niet mogelijk
Positieve en negatieve controlestalen zijn aangeraden
Nut?
Duidelijke plaats als confirmatieve test als met kwantitatieve screeningsmethode HbS w
aangetoond
Ook in geval van dringende anesthesie kan test zeer nuttig blijken
o Kleihauer-Betke-test
Kan nuttig zijn als er verhoogde HbF-fractie werd aangetoond
Verdeling HbF over RBC kan helpen bij diagnose sommige thalassemieën
Heterocellulair: in sommige cellen
Pancellulair: in alle cellen
o Isopropanol en hittedenaturatietes → onstabiele hemoglobines opsporen
Cytogenetische en moleculaire onderzoeken bij kwaadaardige hematopoëtische aandoeningen
Deze onderzoeken nemen belangrijke plaats in bij diagnose en behandeling van
hematologische en oncologische aandoeningen
o Leveren diagnostische informatie over aanwezigheid van clonale aandoeningen
o Prognostische informatie die belangrijk is voor risicostratificatie en dus voor intensiteit vd
gekozen therapie
o Andere cytogenetische of moleculaire afwijkingen identificeren doelwitten voor specifieke,
doelgerichte therapie
o Vastgestelde afwijkingen bij diagnose zijn opvolgbare merkers voor minimale residuele
ziekte tijdens verloop vd behandeling of na beëindigen ervan
Bij diagnose van maligne aandoeningen w afwijkingen gedetecteerd in maligne cellen tegen
achtergrond van normale cellen
o Bij diagnose: overmaat aan maligne cellen
o In loop vd behandeling w maligne cellen geëradiceerd of tot kleine minderheid
gereduceerd
o Daarom: bij opvolging nood aan technieken met lage detectiedrempel → klein aantal
afwijkende cellen in overmaat van niet-afwijkende cellen kunnen detecteren!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
12 | P a g i n a
Cytogenetisch onderzoek
o Cellen afkomstig vd patiënt worden gekweekt
o Aan einde vd cultuur w inhibitor vd mitosespoel toegevoegd → zo w delende cellen in
metafase stilgelegd (‘metafase-arrest’)
In ‘metafase-arrest’: DNA in chromosomen verpakt en als dusdanig analyseerbaar
Na oogsten w cellen aan hypotone shock blootgesteld → celkernen op
microscopieglaasjes gebracht, gekleurd met banderingstechnieken en gefotografeerd
o Chromosomen van metafasekernen w in overeenstemmende chromosomenkaarten
(karyogram) gerangschikt → info vd karyogrammen w in formule (karyotype) samengevat
Karyotypering
o Eerste getal = aantal chromosomen
o ‘X…’ = geslachtschromosomen
o Tweede getal = aantal geanalyseerde metafasekernen
o Voorbeelden
Normale man: 46,XY[20]
Normale vrouw: 46,XX[20]
45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)[19]/46,XY[1]
Vd 20 onderzochte kernen vertonen 19 verlies van Y-chromosoom
Gebalanceerde translocatie tussen chromosomale regio’s 8q22 en 21q22
Eén normale cel teruggevonden
o Afwijkingen vh karyotype
Aangeboren (‘constitutioneel’) → in principe in alle lichaamscellen aanwezig
Afwijkingen in karyotype van maligne cellen zijn ontstaan (‘verworven’) tijdens leven
in somatische cellen → afwezig in niet-maligne cellen
o In context van maligniteit: essentieel dat
In onderzochte materiaal maligne cellen in voldoende aantallen aanwezig zijn
Voldoende cellen worden onderzocht
o Afwijkingen kunnen numerisch en/of structureel zijn
o Als bij cytogenetisch onderzoek in meerdere cellen zelfde verworven chromosomale
afwijking w vastgesteld: met zekerheid sprake van clonale afwijking
o Sommige afwijkingen zijn recurrrent bij specifieke aandoeningen → verwijzen vanzelf naar
specifieke diagnose
o Cytogenetisch onderzoek w gekenmerkt door beperkte resolutie, hoge detectiedrempel
o Voor onderzoek moeten leefbare cellen naar labo verstuurd w
o Grote voordeel
Globaal genomisch overzicht
Men kan enkelvoudige cellen analyseren
Overige informatie uit hoorcollege
Gen-rooster in AML
o Verdere typering van genen door individuele genen te bestuderen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
13 | P a g i n a
o Geeft nog een beter begrip van ziektes zodat men medicatie kan afstellen op het
genetisch materiaal
Samenwerking met patholoog = hééééééééél belangrijk!
o Zonder goede patholoog kan men geen hematologie doen: belangrijk voor differentiaties
bloedkankers, lymfeklierkankers, …
o Vier afbeeldingen zijn allemaal vormen van lymfeklierkanker
Li boven: enorm agressieve vorm → sterke behandeling nodig
Re boven: Hodgkin lymfoom → 90% kans op genezing en behandeling moet niet zo
agressief zijn als Li boven
Li onder: indolente vorm
Re onder: kan in maag relatie hebben met H. pylori → irradicatie van helicobacter
nodig zonder bestraling of heelkunde
Arteriodese techniek: goede centrifuge waarmee we bloedcellen kunnen weghalen voor
diagnostische of therapeutische redenen bv. stamceltransplantatie, teveel aan WBC of RBC
verwijderen, …
Kanker
o 1/3 Europeanen zal tijdens zijn leven met deze ziekte geconfronteerd worden
1/5 zal eraan overlijden
o Tussen 1995 en 2015: toename in incidentie van 48% beschreven in België
Veel te maken met toenemende leeftijd
Inzicht in factoren als milieu, vervuiling, …: nog onvoldoende beschreven om
conclusies te trekken
Van diagnose naar therapie
o Hoe sneller diagnose, hoe beter resultaat
o Hoe correcter diagnose, hoe minder tijdverlies
o Hoe verfijnder diagnose, hoe beter therapie
o Individualisering van therapie
Diagnostische mogelijkheden tot DNA niveau
Verfijnd bepalen van prognostische factoren tot moleculair niveau
Steeds afwegen van kwaliteit versus kwantiteit van leven
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
14 | P a g i n a
Leeftijdscategorieën (hoe jong is jong? hoe oud is oud?)
Voorbeeld examenvraag: productie bloedcellen bij ongeboren kind in eerste 6 maanden?
Vooral plaatsvinden in de platte beenderen
Holle beenderen
Lever en milt → juiste antwoord
Dooierzak
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
15 | P a g i n a
Anemie
Algemene inleiding
Erythrocyt functie, productie en destructie
Massa = Productie x Survival (M = P x S)
2500 mL (M)
100 dagen (S)= 25 mL/dag (P)
Van 5 – 6 liter bloed dat circuleert in ons lichaam bestaat 50% uit RBC
RBC gaat niet levenslang mee: hebben geen kern → beperkte overleving mogelijk van 100 –
120 dagen
o Beenmerg moet RBC kunnen vervangen in redelijk stabiele fase
o Reticulo-endotheliale systeem en nieren spelen belangrijke rol in hemostase van
destructie en vorming van RBC
Eytropoëtine (EPO) stimuleert erytropoëse
Geproduceerd in nier naargelang bloed verzadigd is met zuurstof
Fysiologische rol erytropoëtine: verminderde zuurstofspanning w gedetecteerd in
nieren → cascade
Peritubulaire interstitiële cellen secreteren door lagere O2-spanning EPO in bloed
Pro-erythroblasten in rode beenmerg gaan sneller omgezet w in reticulocyten
Meer reticulocyten komen in circulatie
Grotere hoeveelheid RBC in circulatie
Verhoogde zuurstoflevering aan weefsels
Herstel hemostase
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
16 | P a g i n a
Waardes EPO
Igv normaal hemoglobine tss 12 – 18g/dL (afh man of vrouw): lage EPO
concentratie
Indien bloedarmoede: hoge EPO concentratie
Terminale nierinsufficiëntie: laag hemoglobine en lage EPO concentratie
Nier- en longproblemen: soms belangrijke rol in ontstaan RBC-aandoeningen
Cytokines zoals TNF en interleukine-1: remmende invloed op erytrocytenproductie
Hemoglobine
o Hemoglobinemolecuul bestaat uit 4 subeenheden of 'ketens' die 2 aan 2 identiek zijn
Elke keten bevat heemmolecuul dat ih midden (door 4 liganden gebonden) ijzerion
bevat → belangrijk voor zuurstoftransport
1 hemoglobine kan dus 4 zuurstofmoleculen opnemen
o Productiefasen
Er heerst duidelijk verschil tss prenatale en postnatale hemoglobine
Prenataal: vooral α- en γ-ketens
Postnataal: vooral alfa en beta ketens
Waarom is er verschil in hemoglobine tussen levensfases?
Foetaal hemoglobine kan veel sterker zuurstof binden: want zuurstof moet via
placenta onttrokken worden
In postnatale periode wordt zuurstof beschikbaar via longen
Functies van RBC membraan
o Celvorm vervormbaarheid behouden voor osmotisch evenwicht tss plasma en cytoplasma
vd RBC
o Ondersteunend skeletaal systeem voor oppervlakte antigenen
o Faciliteren transport van essentiële ionen en gassen
Passief transport: gassen, glucose
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
17 | P a g i n a
Actief transport: Na+, K+
Destructie vd RBC
o Vss zaken treden op
Verminderde generatie ATP door niet-oxidatieve glycloytische pathway
Verminderde hoeveelheden cholesterol en fosfolipiden veroorzaken
Verlies selectieve permeabiliteit
Toename Na+ en afname K+
Afgenomen oppervlakte-tot-volume ratio
Membraan accumuleert IgG op oppervlakte
Methemoglobine reductase stopt activiteit → accumulatie methemoglobine
Niet-functionele vorm van ijzer
Verdere stopzetting metabole activiteiten
o Hemolyse: verschilt tss extra- en intravasculair
Extravasculaire hemolyse: 90%
Treedt op in reticulo-endotheliaal systeem
Milt
Beenmerg
Fagocytose door macrofagen
RBC degradatie
Disassemblatie hemoglobine
Ijzer w gebonden aan transferrine → getransporteerd naar hepatocyten voor
opslag
Aminozuren getransfereerd naar AZ-pool lichaam
Protoporfyine afsplitsing
α-koolstof: uitgeademd als CO2
Open tetrapyroolring: omgezet tot biliverdine → in lever verder geconjugeerd
tot bilirubine glucuronide
Intravasculaire hemolyse: 10%
Hemoglobineketens dissociëren in vrije dimeren
W gebonden aan plasma haptoglobine
Getransporteerd naar lever voor opslag
Ijzer w gebonden aan transferrine → naar lichaamsopslag
Afbraak protoporfyrine: identiek als extravasculaire hemolyse
Excessieve continue hemolyse: consistent met
Toegenomen indirect bilirubine
Depletie haptoglobine
Toename LDH (iso-enzymen 1 en 2)
Toename reticulocyten
Meetbaar methemalbumine
Toename ijzervoorraad
Hyperplastisch beenmerg
Overzicht vd anemieën
Anemie is meest frequente aandoening vd RBC
Definitie: daling vh totale volume van RBC in circulatie (red cell mass)
o Gemiddeld volume
Mannen: 28 – 35 mL/kg
Vrouwen: 22 – 30 mL/kg
Referentiewaarden variëren volgens geslacht en leeftijd
o Normaalwaardes hemoglobine tussen 12 – 18 g/dL (afhankelijk van geslacht)
Aandoeningen RBC worden opgedeeld
o Aantal RBC: anemie vs polycytemie
o Absolute bevindingen (primaire absolute polycytemie) of relatieve bevindingen
(secundaire relatieve polycytemie)
o Morfologische of pathofysiologische criteria
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
18 | P a g i n a
Morfologische indeling
Microcytaire hypochrome anemie
Normocytaire normochrome anemie
Macrocytaire hyperchrome anemie
Pathofysiologische indeling
Anemie door gebrekkige productie van RBC
Anemie door verhoogde afbraak of verlies van RBC
Anemie door sequestratie (pooling door milt)
o Erfelijkheid: verworven dan wel aangeboren afwijkingen
Beoordeling van anemie
o Evaluatie van
RBC, hematocriet, hemoglobine
Hematocriet = volume van bloed dat door RBC’en w ingenomen
Mean corpuscular volume (MCV) en mean corpuscular hemoglobin (MCH) + MCHC
MCV = hematocriet/RBC telling
MCH = hemoglobine/RBC telling
MCHC = hemoglobine/hematocriet
o Evaluatie vh aantal reticulocyten: eventuele productiestoornis vaststellen
o Klinische evaluatie
Miltvolume: plaats van afbraak
Lever
Klieren
Orgaanweerslag
o Evaluatie nutritionele status: ijzer en vitamines
o Evaluatie plasmavolume
Ligt aan basis van dilutieanemie en dehydratatiepolycytemie: belangrijke DD gegevens
o (Microscopie bloed, beenmerg/botboor)
Anemie heeft dynamisch aspect
o Aantal RBC w bepaald door stamcelactiviteit in beenmerg
o Vertraagde vertaling in perifere bloed
Eytropoëtische activiteit in beenmerg kan tot 8x normale waarde gestimuleerd w
voordat aantal perifere RBC zal dalen
o Gemiddelde levensduur RBC = 120 dagen
Opmerking: hemolytische anemie
o Klinische bevindingen in hemolytische anemie
Icterus
Galstenen
Donkere of rode urine
Symptomen anemie
Verdunning corticaal bot
Extramedullaire hematopoietische massa’s
Splenomegalie
o Veel voorkomende laboratoriumbevindingen in hemolytische anemie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
19 | P a g i n a
Erfelijke anemieën
Aangeboren of erfelijke anemieën kunnen w gekenmerkt door
Aandoeningen hemoglobineketens
o Defectieve synthese bv. thalassemie
o Abnormale varianten bv. Hb S, Hb C, onstabiel
Aandoeningen membraan RBC
o Erfelijke sferocytose
o Erfelijke elliptocytose
o Erfelijke stomatocytose
o …
Aandoeningen metabolisme RBC: deficiëntie van
o Pyruvaatkinase
o Triose fosfaat isomerase
o Pyrimidine-5-nucleotidase
o Glucose-6-fosfaat dehydrogenase
o Glutathion synthetase
o …
Thalassemieën
Inleiding
Eén vd meest frequente aangeboren ziekten bij mens
o Komt meest voor in landen rond Middelandse Zee: tot 30% draagt genetische afwijking
o In toenemende mate ook in Westerse wereld: via migratie
Ontstaan door erfelijke afwijking in
o Gen dat codeert voor α-ketens
Normaal in 4-voud aanwezig: 2 op elk chromosoom 16
o Gen dat codeert voor β-ketens
Normaal in 2-voud: 1 op elk chromosoom 11
Gevolgen
o Gedaalde Hb-productie: anemie
o Ongecoördineerde accumulatie bepaalde globineketens in overmaat in RBC → destructie
RBC: intramedullaire (en perifere) hemolyse
o Erythroide hyperplasie extramedullair
Opvalende bleke nagels
Hepato-splenomegalie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
20 | P a g i n a
Vergroting lymfeklieren als compensatie voor gebrek RBC
Skeletafwijkingen
Fe-overlading
o α+/β+ wijst op nog α- en β-productie
o Homozygoot vs heterozygoot: ‘trait’
Gekenmerkt door
o Igv ernstige homozygote β-thalassemie: 2 missende β-genen
Weinig of geen β-ketens aangemaakt
Aggregaten van α-ketens terug te vinden die neerslaan en RBC onleefbaar maken
o Igv ernstige 𝛼-thalassemie: opstapeling van niet-α-ketens
γ-tetrameren: hemoglobin Barts
γ-tetrameren: hemoglobine H
Prenatale genetische diagnose is perfect mogelijk
Kliniek: ernst vd symptomen vormt basis voor klinische onderverdeling
β-thalassemie: slechts 2 β-genen ipv 4
o β-thalassemia major: homozygote vorm met 2 missende β-genen
Diagnose
Tss zes mnd – 1 jaar leeftijd gesteld
Obv klassieke beeld van
Ernstige transfusieafhankelijke anemie
Failure to thrive
Hepatosplenomegalie
Latere kenmerken
Geëxpandeerde extramedullaire beenmergproductie (met skeletafwijkingen)
Verhoogde vatbaarheid voor infecties
Verhoogde ijzerabsorptie uit darm → spontane ijzerstapeling
Gemiddelde levensverwachting < 40 jaar omwille van
Toenemende ijzerbelasting
Verhoogde resorptie
Vooral door herhaalde transfusies
Leverbeschadiging
Myocardbeschadiging
Efficiënte chelatietherapie (zie verder) verbetert levenverwachting beduidend
o β-thalassemia intermedia (klinisch syndroom) deletie 1 β-gen in combinatie met andere
afwijking
Meestal hemoglobinewaarden tss 7 – 9 gram/dL
Vereisen toch vaak geen transfusies tenzij bij infecties of groeivertraging
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
21 | P a g i n a
Galstenen komen frequent voor door chronische hemolyse
Kunnen spontaan ijzerstapeling vertonen (zelfs zonder herhaalde transfusies)
o β-thalassemia minor = ‘thalassemia trait’: deletie 1 gen, andere oké
Heterozygote vorm
Veelal benigne aandoening
Weinig uitgesproken splenomegalie
Geen transfusiebehoefte
Afwezige ijzerstapeling
Asymptomatische aandoening met normale levensverwachting
o Overzicht: kliniek β-thalassemieën
Major Intermedia Minor
Transfusies +++++ bij infectie geen
Hb 7 g/dL 7 – 10 g/dL > 10 g/dL
Icterus ++++ + –
Splenomegalie ++++ ++ +
Skeletafwijkingen ++ + –
Laag MCV – MCH +++ ++ +
Reticulocytose ++ + RDW: normaal
Target cellen 35% + + / –
Thalassemia minima: geen symptomen
α-thalassemieën
α-thalassemie: hemoglobine H
o Verloopt minder ernstig dan β-thalassemia major
o Vereist geen hypertransfusieprogramma
α-thalassemie: hemoglobine Barts
o Niet compatibel met leven tenzij prenataal herhaalde transfusies
o Postnatale verderzetting van transfusies
Technische onderzoeken
Typische laboratoriumbevindingen
o Microcytaire hypochrome anemie
Met sterk afwijkende erytrocytenmorfologie (target cells)
o Tekens van hemolyse met
Gestegen reticulocytenwaarden
Gedaald haptoglobine
Verhoging vh indirecte bilirubine
Verhoging vh lactaatdehydrogenase (LDH)
o Erytroïde hyperplasie en dysplasie in beenmerg
o Verhoogde ijzer- en ferritinespiegels
Verdere onderzoeken
o Bepaling hemoglobinetypes via elektroforese is nuttig bij β-thalassemie
Hb A2 (α2, δ2)
Hb F (α2, γ2)
o Doorgedreven genetische studies voor correcte diagnose bv. DNA-fingerprinting
Behandeling
Blijft beperkt tot majeure en sommige intermediaire vormen!
Kinderen met majeure vorm: hyper-transfusieprogramma
o Hypertransfusie of transfusie op indicatie: hoeveelheid RBC die w toegediend verschillen
niet (dus niet meer RBC toegediend bij hypertransfusie)
o Doel: dalhemoglobinegehalte > 11g/dL houden
Onderdrukt endogene erytropoëse → gevolgen
Normale groei zonder skeletafwijkingen
Verhoogde levenskwaliteit
o Transfusie brengt echter ijzer met zich mee
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
22 | P a g i n a
Ijzerchelatie blijft absoluut noodzakelijk!!
Verlengt ongetwijfeld levensverwachting
Deferoxamine w langdurig (twaalf uur) toegediend: IV of subcutaan
Zware psychische en sociale belasting
Kan leiden tot huid-, oog- en oorproblemen
Deferiprone en Deferasirox: effectieve perorale ijzerchelatoren
Valabel alternatief voor Deferoxamine
Vertonen (ernstige) nevenwerkingen
Agranulocytose (deferiprone)
Nierafwijkingen (deferasirox)
CI voor ijzertoediening!
Erytropoëtine
o Hemoglobineproductie verhogen
o Overleving RBC verlengen
Thalassemia major → enige curatieve therapie: allogene stamceltransplantatie
o 90% laagrisicopatiënten hebben ziektevrije overleving
o 50% hoogrisicopatiënten overleven
Supportieve therapie thalassemiesyndromen
o Levenslange supplementen foliumzuur en vitamine E
Overleving eigen én getransfundeerd bloed verlengen dankzij capaciteit om vrije
radicalen te neutraliseren
o Snelle bestrijding van infecties + vermijden (bv. hepatitis B en andere vaccinaties)
o Vermijden van erytrotoxische medicatie
o Verhogen van hemoglobine F (α2, γ2)-productie met hydroxyurea of butyraat: kan
symptomen van bètathalassemie terugdringen
Splenectomie: blijft aangewezen bij thalassemia major en intermedia
o Vermindert dikwijls ernst van hemolyse
o Gevaar op ernstige postsplenectomische infecties met omkapselde bacteriën
Owv pneumokokkeninfecties: bij voorkeur gewacht tot na leeftijd 5 – 6 jaar
Preoperatieve vaccinatie tegen pneumokokken, Haemophilus en meningokokken is
aangewezen
Postoperatieve antibioticaprofylaxe (penicilline of amoxilline) is aangewezen
Genetica
o Genetische counseling kan aantal ernstige thalassemiesyndromen terugdringen
Carriers opsporen in risicopopulaties
Foetale DNA-analyse (embryoselectie)
o Gentherapie bleef tot nog toe ontgoochelend
Sikkelcelanamie
Voorkomen: distributie vnl in malariagebied
Komt hoofdzakelijk voor bij zwarten van Centraal-Afrikaanse origine
Maar ook in Sicilië, Griekenland, Midden-Oosten en India (en hun migrantenpopulaties)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
23 | P a g i n a
Oorzaak: genetische mutant van hemoglobine: Hb S
Voor klinische manifestatie: moeder én vader hebben afwijkend gen nodig om door te geven
aan kind
Dus niet te weinig productie ketens maar defect in β-keten: verkeerd gevormd
o Hemoglobine S is gevolg van 1 enkele AZ-substitutie in β-keten van hemoglobine
Op DNA-niveau: adenine vervangen door thymine op positie 6 vd β-keten
Op eiwitniveau: glutamine wordt valine
o Hemoglobine C geeft mild klinisch beeld van sikkelcelanemie: glutamine vervangen door
lysine op positie 6 vd β-keten
Hemoglobine S
o Slaat neer en zorgt voor sikkelvorm van RBC: Hb S slaat neer bij
Lage zuurstofspanning
Zuur milieu
Temperatuurverhoging
o Gevolgen vd sikkelvorm
Sikkeling van RBC’en leidt tot microcirculatie-stoornissen: adhesie, verstopping en
vervolgens necrose
Verhoogt bloedafbraak/hemolyse voornamelijk in milt
o Deficiëntie van NO kan bijdragen tot symptomatologie
Kliniek
Vss vormen sikkelcelanemie + symptomatisch of niet?
o Homozygote vorm van HbSS
Symptomatisch
Levensverwachting vnl beperkt tot 35 – 45 jaar
o Sikkelceltrait
Heterozygote vorm
Asymptomatisch!
o Ptn met combinatie van HbS en β-thalassemie (HbS-β) = symptomatisch
o In mildere mate symptomen bij associatie van HbS met HbC (HbSC)
Symptomen / complicaties
Acute complicaties Chronische complicaties
Infecties (vnl omkapselde bacterieën) Pulmonale hypertensie
Vaso-occlusieve crisis Retinopathie
Acute-chestsyndroom Ulcus cruris
Cerebrovasculaire complicaties Nierfunctiestoornissen
Priapisme Osteonecrose
Hepatobiliaire complicaties Ijzerstapeling
Acute miltsequestratie
o Eerste symptomen na leeftijd van 4 – 6 maanden
Hevige vaso-occlusieve pijncrisissen (tgv acute occlusie) in
Bot (osteonecrose)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
24 | P a g i n a
Bv. volwassen man die owv alle infarcten in botten veel te klein is gebleven
Grote spiergroepen
Gewrichten
Abdomen
Intercurrerende infecties kunnen uitlokkende factor zijn
Bij jonge kinderen (< 4 jaar) treden crisissen vooral op thv kleinste bloedvaten in
handen en voeten (hand-foot syndrome)
o Sequestratiecrisissen in milt of long = ‘acute chestsyndroom’
Kunnen leiden tot abrupte daling vd hemoglobine
Mogelijk gevolg op lange termijn: pulmonale hypertensie
o Cerebrovasculaire complicaties: frequent
o Aplastische crisissen kunnen veroorzaakt w door parvovirusinfecties
o Priapisme is gevolg van vaatobstructie in corpora cavernosa
Dikwijls niet reversibel
o Meestal slechts matige anemie met progressieve asplenie (door infarctisatie)
Begeleidende: verhoogde infectievatbaarheid (vnl omkapselde bacteriën)
o Weefselinfarcten (tgv chronische slechte microcirculatie) kunnen op alle niveaus worden
aangetroffen → typisch
Onderbenen met grote weefseldefecten
Aseptische necrose vd femurkoppen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
25 | P a g i n a
o Ijzerstapeling (is niet goed voor lichaam)
Is gemeenschappelijk punt met thalassemie
2 redenen
Door lichaam om te compenseren wat tekort is
Transfusies w veel gegeven als therapie
Diagnose
Aantonen typische sikkelcellen op perifeer bloeduitstrijkje
Terugvinden van HbS op hemoglobine-elektroforese met afwezigheid van HbA
Typische bevindingen bij sikkeltest op perifeer bloeduitstrijkje (verlagen van O2-spanning)
Moleculair genetisch onderzoek: enkel nodig bij complexe afwijkingen
o Wnn Hb-electroferese geen uitsluitsel kan geven
o Bv. combinaties van HbS met andere globinegenmutaties
αthalassemie
Zeldzamere Hb-mutanten
Behandeling
Hoofdzakelijk gericht op preventie van sikkelcelcrisissen
o Snelle behandeling van
Infecties (altijd, bij iedere eerste klacht)
Alkalinisatie
o Vermijden van
Koude
Dehydratatie
Grote hoogtes
Vaccinatie tegen omkapselde bacteriën: pneumokokken, Haemophilus en meningokokken
Preventieve antibiotica (penicilline of amoxicilline) door functionele asplenie
Bij ingestelde vaso-occlusieve crisissen (dus ‘aanval’)
o Voldoende hydratatie: PO of IV
Igv IV: glucose 5% en bicarbonaat
o Pijnstilling opstarten!!: morfinederivaten (eventueel pethidine) meestal noodzakelijk
Zuurstoftoediening is noodzakelijk indien saturatie < 95%
o Desaturatie ABSOLUUT vermijden!
Eventueel aangewezen
o Bloedverdunning
o Bicarbonaatsupplementen
o Foliumzuur
o Zinksulfaat
o (pentoxyfylline)
o (vitamine E)
Bloedtransfusies om snel ernstige crisis te onderdrukken
o Maar leiden tot
Ijzerstapeling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
26 | P a g i n a
Orgaandysfunctie
Mogelijk allo-immunisatie
o Wisseltransfusies (‘verdunnen met normaal bloed’ om zo circulatie te herstellen) vooral
nuttig als
Hemoglobine > 9g/dL
Priapisme
Acute chest-syndroom
Cerebrale stoornissen
Bij zware sikkelcelanemie: allogene stamceltransplantatie overwegen
o Meestal niet gedaan in ontwikkelingslanden (waar HbS meeste voorkomt) maar zou in
principe wel kunnen als je er vroeg bij bent
Hydroxyurea PO induceert productie van HbF (α2, γ2)
o Vermindert aantal en ernst vd crisissen
Sildenafil en inhalatie van NO kunnen vasculopathie verbeteren
Genetische counseling van carriers is noodzakelijk
Andere hemoglobinopathieën
> 1000 abnormale of variaties van hemoglobines zijn reeds beschreven
o Zeldzaam
o Meestal recissief
o Dikwijls asymptomatisch
o In combinatie met HbS: kunnen leiden tot symptomatische sikkelcelziekte
Hb E
Hb C
Hb D
Hb Lepore
Hb Zurich
Hb Oarab
…
Methemoglobinopathieën
o Veroorzaakt door
Specifieke mutaties in hemoglobine: Hb M
Of door genetisch tekort aan NADH-methemoglobinereductase
o In circulerende hemoglobin: ijzer bevindt zich in geoxideerde vorm (Fe3+) ipv gewone ferrovorm
(Fe2+)
Leidt tot verlaagde zuurstofaffiniteit vd hemoglobine en tot cyanose
o Oxiderende medicatie te vermijden
Aangeboren membraanafwijkingen vd RBC
Heriditaire sferocytose
Voorkomen
o Meest frequente vorm van aangeboren hemolytische anemie in West-Europa (1/1000-
2500)
o Overerving
Meestal autosomaal dominant overgeërfde membraanafwijking vd RBC
5 – 10% vermoedelijk nieuwe mutatie (geen afwijkingen bij ouders teruggevonden)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
27 | P a g i n a
Typische vorm w veroorzaakt door functionele afwijkingen van membraanproteïnen (oa
spectrine en ankyrine)
o Leidend tot
Verminderd celloppervlak
Lagere lipideninhoud
Veranderde permeabiliteit
o Afwijkingen verhogen osmotische fragiliteit van RBC → induceren chronische hemolyse
Kliniek
o Leeftijd
Presenteert zich typisch bij zuigelingen en jonge kinderen
Maar diagnose op elke leeftijd is mogelijk
o Bij milde hemolytische anemie: soms géén symptomen
Vaak dus zonder klinische weerslag
Erger beeld kan wel uitgelokt worden door bv. infectie (daarbuiten weinig last)
o Meest frequente symptomen: anemie met
Splenomegalie
En icterus
o Klassiek: zelfs in neonatale fase al forse icterus ontwikkeld
Onafhankelijk van ernst latere sferocytose
o Familiale anamnese meestal suggestief
o Hemolyse treedt dikwijls op in crisissen: infecties, stress, zwangerschap, …
o Aplatische crisissen
Oorzaken
Foliumzuurtekort
FZ-deficiëntie er bovendien makkelijk door chronische hemolyse
Infecties met parvovirussen
Zorgt voor falen erytro- en myelopoëse
o Complicaties: galstenen (bilirubinestenen) op vroege leeftijd
o Splenectomie vanaf 12 jarige leeftijd (pneumokokken-vaccin!): enkel igv ernstige
hemolyse met transfusienood
Diagnose
o Biochemisch
Eerder lichte vorm anemie
Positieve hemolytische parameters
Gestegen reticulocytose
Gedaald haptoglobine
Verhoogd indirecte bilirubine
Verhoogd lactaatdehydrogenase
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
28 | P a g i n a
Typische sferocyten op perifere uitstrijkje: congenitale sferocytose met dense
sferocyten + daarnaast enkele normale RBC en reticulocyten
Sterk verhoogde MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration)
Is ratio hemoglobine/hematocriet: vaak opvallend hoog
Heeft ermee te maken dat hematocriet afhankelijk is van aantal RBC
Verhoogde osmotische fragiliteit
Oude test: RBC in natriumrijk milieu brengen → cellen sneller kapot dan normaal
o Flowcytometrische screeningstest sinds kort beschikbaar
Behandeling
o Splenectomie blijft meest efficiënte behandelingsvorm voor symptomatische patiënten
Vermijdt voorkomen ernstige hemolytische en aplastische crisissen
Indien mogelijk uitgesteld tot 5 – 6 jaar (liefst pas vanaf 12 jaar zo mogelijk):
preventie overwhelming postsplenectomie sepsis (OPSI-syndroom) door omkapselde
bacteriën (pneumokokken, meningokokken)
Pneumokokkenvacin ten laatste 3 – 4 weken voor splenectomie is aangewezen
Jonge risicopatiënten (astma, verhoogde infectievatbaarheid, metabool lijden):
penicillineprofylaxe eerste jaar postsplenectomie
Voor splenectomie ook controleren op galstenen
Evt gelijktijdige cholecystectomie mogelijk
Chronische hemolyse: risico op galstenen neemt beduidend toe vanaf 10 jaar
Klein risico op pulmonaire arteriële hypertensie na splenectomie
o Splenectomie kan uitgesteld w igv diagnose op latere leeftijd (> 40 jaar) of als pt totaal
asymptomatisch is
o Bij continue laaggraadige hemolyse: foliumzuursupplementen nodig
Andere aangeboren membraanafwijkingen vd RBC
Andere opties
o Congenitale elliptocytose
o Congenitale ovalocytose
o Congenitale stomatocytose
Klinisch: varieert van asymptomatische tot ernstige hemolyse
Splenectomie evt noodzakelijk
Aangeboren enzymafwijkingen vd RBC
Belang glucosehuishouding RBC
Energiebron
Regulator oxydo-reductieverhouding
Regulator zuurstofaffiniteit
Veel enzymen betrokken bij metabole processen → deficiëntie: vss hemolytische processen
Glucose-6-fosfaat-dehydrogenase (G-6-PD)
o Functie
Belangrijk bij productie NADPH: reduceert NADPH dat nodig is voor reductie glutathion
Beschermt RBC tegen oxidatieve schade
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
29 | P a g i n a
Oxidatieve schade geeft
Schade aan RBC membraan
Precipitatie van hemoglobine
→ DUS hemolyse
o Indien defect (steeds geslachtsgebonden)
Oxidatieve stress
Uitgelokt door
Infecties en acute stress (bv. diabetische ketoacidose)
Medicatie (antimalaria, sulfonamiden, andere antibiotica, analgetica, …)
Favisme: eten van (witte) bonen!
Geeft aanleiding tot acute intravasculaire hemolyse (want membraan gaat kapot)
Hemoglobinurie
‘zwarte’ urine
Tegelijkertijd resistentie tegen infecties door malariaparasieten!
Pyruvaatkinase
o Enzym dat instaat voor vorming van energiemolecules (ATP) die nodig zijn voor
functioneren van RBC
o Deficiëntie pyruvaatkinase: te weinig ATP aangemaakt om RBC goed te laten functioneren
Voorkomen
1 vd belangrijkste oorzaken van erfelijke non-sferocytaire hemolytische anemie/
chronische congenitale hemolytische anemie
Overerving: autosomaal recessief
Wereldwijd voorkomen maar in bepaalde bevolkingsgroepen frequenter: Noord-
Europa, China, Amish uit Pennsylvania
Genetisch en klinisch beeld zeer heterogeen: varieert van asymptomatische tot
ernstige hemolytische crisissen bij infecties
Exacte mechanisme van hemolyse is nog niet duidelijk
Symptomen
Icterus
Galstenen
Splenectomie kan nuttig zijn
Andere oorzaken congenitale anemie
(Andere enzymatische afwijkingen)
Congenitale sideroblastische anemie
Porfyrieën
o Hepatische vs erytrocytair
o Acuut vs chronisch
o Dermatologisch vs internistisch
Verworven anemieën
Ferriprieve of ijzergebrekanemie
Inleiding
Cariëntiële anemie = anemie door tekorten
Maar 0,0002% van lichaam is ijzer
o Heeft ermee te maken dat ijzer onmisbaar is maar ook buitengewoon schadelijk
o Fe-distributie bij volwassene
Hemoglobine 70%
Myoglobine 5%
Overige deel
Ferritine en hemosiderine ± 25%
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
30 | P a g i n a
Plasma-ijzer transferrine- en niet-transferrinegebonden, cytochroom- en
enzymgebonden ijzer 0,5%
o Totaal: volwassen
Man 50 mg/kg
Vrouw 35 mg/kg
Lichaam ijzerdistributie en –opslag
o Lichaam gaat zeer zuinig om met ijzer
Dagelijks verlies: 1 – 2 mg
Vnl door darmcellen: aanvulling nodig
Menstruerende vrouw: meer bloedverlies → hoger ijzertekort
Lichaam zal er alles aan doen om niet meer op te nemen dan nodig
Voeding en ijzer
Nl dieet: 6 mg/1000 kcal (10 – 20 mg/d)
Vegetariers kunnen dit ook perfect aanvullen
België: ong 11,3 (+/- 4,4) mg/d ijzer bij volwassene
Ijzer uit sommige voedingselementen: makkelijker of minder makkelijk opgenomen
bv. veel ijzer uit vlees maar weinig uit spinazie
Rijst 1%
Spinazie 1,4%
Brood 5%
Bonen 1,6 – 7%
Vis 6 – 10%
Kip 18%
Steak 20%
Kalfslever 15%
In Afrika: 50% ijzertekort omdat er te weinig ijzer wordt aangeboden
o Eerste deel vd dunne darm is voornaamste plaats opname ijzer
Om te kunnen w opgenomen: moet gereduceerd w naar Fe2+ (ipv Fe3+)
Gebeurt door ferritine reductase
Dan intracellulair in darmcellen: gebonden aan ferritine
Slechts 10% vd PO ingenomen ijzer w daadwerkelijk geresorbeerd
Absorptie kan variëren
Verhoging resorptie: vitamine C (bv. fruitsap)
Vermindering absorptie: fytaten, fosfaten, tannaten (bv. koffie, thee, melk,
eten)
Ijzerbehoefte in voeding
Afhankelijk vd leeftijd
Kinderen tot 6 m 6 mg/d
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
31 | P a g i n a
6 m tot 10 j 10 mg/d
Mannen
11 tot 18 j 12 mg/d
> 19 j 10 mg/d
Vrouwen
11 tot 50 j 15 mg/d
> 51 j 10 mg/d
Zwangeren (30 mg/d) en menstruerende vrouwen hebben dit meer nodig
Dagelijkse ijzerbehoefte (opgenomen ijzer)
Volwassen man: 1 miligram
Volwassen menstruerende vrouw: tot 3 miligram
Zwangere vrouwen: verhoogde ijzerbehoefte van > 3 – 5 mg/d
Vanuit klinisch standpunt: enkel belangrijk in laatste trimester
Borstvoeding en in adolescente groeifase: 1,5 mg/d ijzer nodig
Via basolaterale transporter (ferroportine): uit cel
o Hepcidine is zeer belangrijke regulator!
Regelt ijzerabsorptie in darm via modulatie van ferroportine
Bepaalt of extra ijzer w opgenomen of extracellulair blijft
Hoog hepcidine: ijzer blijft opgesloten in reticulo-endotheliaal systeem (RES) en
komt niet vrij uit beenmerg
Lage hepcidine: ijzer komt makkelijker vrij uit darmcel en RES
Congenitale hemochromatose: slecht functioneren of te weinig hepcidine → te veel
ijzer kan vrij gesteld w en orgaanschade veroorzaken
Vrijzetten hepcidine w bepaald door vss factoren
Als beenmerg bloed wil aanmaken: ijzer nodig → lage hepcidine waarde (door
erythroferrone van beenmerg)
Igv hoog plasma ijzer-transferrine: stimulatie hepcidineproductie → minder ijzer vrij
Cytokines stimuleren hepcidineproductie zodat minder ijzer vrijgesteld w
o Transport ijzer uit darm naar beenmerg en andere weefsels: via transferrine
Elk transferrine-eiwit kan 2 atomen van ijzer dragen
Transferrine levert Fe aan weefsels met transferrinereceptoren bv. lever, spieren, …
Bij hoge transferrinewaarde zal al veel ijzer beschikbaar zijn waardoor hepcidine-
waarde ook zal toenemen
o Ferritine = opslagplaats voor ijzerreserves in
Macrofagen
Reticulo-endotheliaal systeem en lever
Ferriprieve of ijzergebrekanemie
Anemie veroorzaakt door ijzergebrek is meest frequente vorm van anemie ter wereld
o Ontwikkelde landen
1 – 2% bij mannen
Tot 5% bij vrouwen
o Ontwikkelingslanden: kan oplopen tot ≥ 50%
Oorzaken ijzergebrek
o In overgrote meerderheid door bloedverlies: gynaecologisch of gastro-intestinaal
Bij vrouwen: ferriprieve anemie is gynaecologisch tot tegendeel bewezen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
32 | P a g i n a
Bij mannen: ferriprieve anemie is meestal alarmteken!
Occult bloedverlies opsporen
o Infecties met H. pylori gaan dikwijls gepaard met ijzertekort
o In tropen: mijnwormen (hookworms) belangrijke oorzaak
o Hematurie, epistaxis en hemoptoë: leiden slechts zelden tot klinische ferriprivie
o Iatrogene ferriprivie is niet zeldzaam
Bv. door analgetica zoals acetylsalicylzuur
Bv. langdurige therapie met omeprazole
o Vermindere ijzerinname is in westerse landen weinig belangrijk tenzij bij ptn met
Achlorhydrie
Gastrectomie
Veganisme
Anorexie
Spruw en/of coeliakie
o Münchausen: nooit vergeten!
Gefingeerde klachten/nagebootste stoornis
Bv. automutulatie met opzettelijke aderlatingen bestaat
Kliniek
Symptomatologie: vaak die van oorzakelijke aandoening met daarenboven symptomen van
anemie
Anemie heeft negatieve impact op elke orgaanfunctie en op “quality of life”
o Centraal zenuwstelsel
Cognitieve functie
Hoofdpijn
Humeur
o Cardiovasculair stelsel
Tachycardie
Angor
Hypotensie
Zwakte
o Cardiorespiratoir stelsel
Dyspneu na inspanning
Cardiale decompensatie
o Huid
Bleekheid
Koude
o Nierfunctie
Verminderde perfusie
Vloeistofretentie o GI tractus: onregelmatige darmbewegingen
o Genitale tractus
Menstruele stoornissen
Libidoverlies
Impotentie
o Immuunsysteem: immuundeficiëntie
Subklinisch ijzergebrek = zeer typisch concentratiestoornissen
Klinisch onderzoek
o Bleekheid vd oogleden (conjunctiva)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
33 | P a g i n a
o Bleke handpalmen
o Nagelbed niet rood doorlopen maar bleek
o Cheilitis + witte lippen
Ernstige langdurige ferriprivie
o Epitheelbeschadiging
Brokkelige nagels
Ragaden
Lepelnagels (nu maar zelden)
o Mucositis: glossitis, oesofagitis met Plummer-Vinsonsyndroom, gastritis en achlorhydrie
o Picca
Zucht naar het consumeren van niet-eetbare dingen, zoals aarde, haar, steentjes,
munten of verfschilfers die van houtwerk worden gepeuterd. Ook het eten van grote
hoeveelheden onbewerkt, ongekookt of rauw voedsel wordt als pica gezien,
bijvoorbeeld rauwe eieren, rauwe aardappelen, ijs, ongekookte rijst, meel, zout, suiker
enz. Patiënten vertonen geen afkeer van gewoon voedsel.
Diagnose
Labo-onderzoek
o Bij vermoeden anemie: steeds aanvraag van
Hb, Hct, RBC, MCV, MCH
WBC, trombocyten en complet formule
Reticulocyten
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
34 | P a g i n a
o Microcytaire hypochrome anemie
Microcytair = verlaagd MCV
Hypochroom = verlaagd MCH
DD: verlaagd MCV
Gedaalde ijzerreserve: ferriprieve anemie
Geen reticulocytair antwoord voor compensatie
Normale ijzerreserve
Denken aan thalassemie: wel reticulocytair antwoord voor compensatie
Anemie bij chronische ziekte
Sideroblastische anemie
o Laag serumijzer
o Hoge bindingscapaciteit: saturatie van transferrine < 10%
Maar transferrine kan in inflammatoire toestanden vals verlaagd zijn
o Laag ferritine: < 12 mg/100 mL
Cave: ferritine is ook acute-fasereactant → vals positieve verhoging mogelijk!
o Ijzerreserves in beenmerg uitgeput
o Bij ernstige ferriprieve anemie treft men soms lichte leukopenie aan
o Trombocytose is frequent bij ferriprivie en wijst soms op actieve bloedingen
Vroeger beenmergpunctie (met ijzerkleuring) gouden standaard maar bij 95% vd
ijzerdefficiënte ptn: niet nodig!
Behandeling
Eerst en vooral oorzaak aanpakken: gynaecologisch, gastro-enterologisch, diëtair,…
o GI bloedverlies
Ernstig (alarm-)symptoom: mogelijk kanker bij volwassenen met ferriprieve anemie!
Diepgaande exploratie (endoscopisch, beeldvomring) aangewezen
Herhaling exploratie na 3 mnd persisterende ferriprivie
Bij 20 – 30% blijft oorzaak occult bloedverlies onbekend
o Hellicobacter pylori: eradicatie kan anemie corrigeren
In alle gevallen zal ijzer PO toegediend w
o Best ovv ferrozouten (fumaraat, gluconaat, sulfaat) omdat ferrivormen slecht w
geabsorbeerd
Betere absorptie van 2-waardig dan 3-waardig ijzer maar betere tolerantie vh laatste
o Voldoende lang innemen
Minstens 8 – 12 weken na normalisatie anemie
Effect
5 – 10 dagen na start therapie: reticulocytose begint te stijgen = teken dat
beenmerg terug ah produceren is
Geleidelijk aan normaliseert Hb → daarna ook MCV en MCH
o Dosis
Volwassenen en adolescenten: minimaal 200 mg elementair ijzer per dag
Jongere kinderen: siroop in aangepaste dosis (6 mg/kg/dag): intoxicatie voorkomen
Microcytair
Hypochroom
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
35 | P a g i n a
Siroop is te laag geconcentreerd voor volwassenen
Zwangere vrouwen: best in 3e trimester profylactisch ijzer innemen (50 – 100 mg
elementair ijzer/dag + foliumzuur)
o Ijzer w best nuchter ingenomen met wat fruitsap ’s morgens of 30 minuten voor maaltijd
Oplosbare bruistabletten met lage dosis vitamine C = betere absorptie
Thee belemmert absorptie
o Nevenwerkingen PO ijzertherapie
Maaglast
Obstipatie
Zwarte faecesverkleuring
IV ijzer (Venofer, Injectafer): betere tolerantie, veiliger
o Dus kan je geven als pt last heeft van PO therapie
o Cave IM ijzer is geen optie: pijnlijk, geeft verkleuring en sarcomen mogelijk
Megaloblastische anemie
Inleiding
Megaloblastische anemieën zijn te wijten aan vitamine B12- of foliumzuurgebrek
o Dus zijn ook cariëntiële anemieën
o Veroorzaakt stoornis in DNA synthese → ontstaan te groot cytoplasma in verhouding tot
kern zal (nucleocytoplasmatische dysmaturatie)
Daarom term ‘megaloblastose’
Functies vit B12 en foliumzuur (FZ)
o Vitamine B12 (cobalamine) = essentiële cofactor bij methylering
Oa in DNA synthese: bij defect is er ophoping homocysteïne en methylmanolzuur
Vit B12 w opgenomen in terminale ileum
Intrinsic factor w gesecreteerd door pariëtaalcellen vd maag
Vit B12 combineert met intrinsic factor tvv complex
W niet verteerd door GI enzymen
W geabsorbeerd in terminale ileum door pinocytose
Vit B12 w getransporteerd naar lever → hier opslag
o FZ
Belangrijk bij synthese thymidine vanuit uracil
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
36 | P a g i n a
Omzetting tetrahydrofolaat terug naar 5-methyltetrahydrofolaat!
Bij deficiëntie FZ: enkel homocysteïne verhoogd
o Beide factoren hebben invloed op alle sneldelende weefsels zoals beenmerg en mucosa
Diagnose megaloblastische anemie
o Typische anamnese / kliniek
Cave: psychiatrie (ptn die dit nadoen, maar is niet frequent)
o Typisch bloedbeeld
Hyperchroom
Macrocytair
DD andere oorzaken van macrocytose
Alcohol! (moet zelfs niet gigantisch veel alcoholgebruik zijn)
Enkel macrocytose, zonder Hb-daling, normale WBC en bloedplaatjes
Igv fors gebruik: meestal ook anemie en deficiënties
Myelodysplasie
Verhoogde reticulocytose
Chemotherapie (cytostatica) bv. Hydrea
Leverinsufficiëntie
Myxoedeem
Neonataal
Evt pancytopenie: als vit B12- of FZ-deficiëntie langer bestaan kunnen ze aanleiding
geven tot
Leukopenie
Trombocytopenie
Geen compenserende reticulocytose
Massief gestegen LDH
Owv intramedullaire hemolyse van “megaloblasten”
o Typisch mergbeeld (ook owv intramedullaire hemolyse van megaloblasten)
o Doseren van
Vitamine B12
Foliumzuur (serum én rode bloedcellen)
Macrocytair Hyperchroom
En tekens van hemolyse!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
37 | P a g i n a
Homocysteinemie en methylmalonzuur
Voor DD tussen deficiëntie B12 en FZ
o (Schillingtest): bij twijfelgevallen
o Anti-pariëtaalcel- en anti-intrinsic-factor antistoffen opsporen
o Bv. pt met duidelijke anemieklachten
Diepe anemie problemen: zal langzaam ontstaan zijn
Macrocytaire anemie (MCV gestegen)
Reticulocyten: 10 = zeer laag
Dus beenmerg kan niet compenseren omdat voedingsstoffen niet aanwezig zijn
Verhoogd LDH en bilirubine: typerend voor hemolyse
In beenmerg w RBC gemaakt
Maar foute aanmaak → w snel afgebroken: intramedullaire hemolyse
Typerend voor foliumzuurdeficiëntie en vit B12 deficiëntie
Behandeling
o Oorzakelijk!
o Igv anemie tgv vit B12-deficiëntie: vitamine B12 parenteraal, meestal IM (/IV/SC)
Andere optie: in hoge dosissen PO
Zelfs bij perniciosa
o Igv anemie tgv FZ-deficiëntie
Foliumzuur PO
Tenzij bij malabsorptie: dan IV
Folinezuur bij foliumzuurantagonisten → voorkomen van excessieve toxiciteit
(“folinezuur-rescue”)
Foliumzuur preventief: (pre)-zwangerschap (spina bifida)
Foliumzuur anticipatie op beenmergsuppressie en recovery, post-hemolyse…
o Wat zie je bij substitutie FZ of vit B12?
Eerst reticulocytose: antwoord vh beenmerg
Uiteindelijk ook stijging Hb
Als ook leukopenie en trombocytopenie was: normaliseren ook
o Follow-up maagcarcinoom: jaarlijks gastroscopie bij perniciosa (?)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
38 | P a g i n a
1. Pernicieuze anemie = ‘perniciosa’
Inleiding
Veroorzaakt door defecte secretie intrinsiek factor: vitamine B12 w niet of zeer weinig
geresorbeerd in terminale ileum
o Is auto-immune aandoening: antistoffen tegen pariëtaalcellen en/of intrinsic factor
o Vaak ook auto-immunologische fenomenen thv schildklier, pancreas, bijnier, huid, …
Relatief frequente aandoening (7 – 10/100.000/jaar) van vooral oudere leeftijdscategorieën
o Vrouwen > mannen
o Familiaal voorkomen
o Vnl Noord-Europa
o Vnl bij ptn met bloedgroep A
Achlorhydrie (toestand van verlaagde maagzuurproductie): bijna permanent aanwezig
Kliniek
Labo: tamelijk ernstige macrocytaire hyperchrome anemie met niet zeldzaam ook
o Leukopenie
o Trombopenie
Lichte geelzucht: intramedullaire hemolyse fragiele megaloblasten
Mucosale beschadiging leidt tot
o Karakteristieke glossitis (ontsteking vd tong): pijnlijk, rood
o Cheilitis
o Atrofische gastritis
Haarwortelbeschadiding met haaruitval
Perniciosa dikwijls geassocieerd met
o (vroegtijdig) grijs haar
o Blauwe ogen
o Bloedgroep A
Andere auto-immune stoornissen dragen bij aan pernicieuze symptomen
o Myxoedeem
o Thyrotoxicose (bv. met protrusie vd ogen)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
39 | P a g i n a
o Ziekte van Addison
o Hypoparathyroïdie
o Vitiligo
o …
Verhoogde incidentie aan maagcarcinoom
o Jaarlijkse en levenslange gastroscopie nodig
Neurologisch soms gecombineerde strengpathologie (neuranemie): vindt men enkel terug bij
vit B12-deficiëntie (niet bij foliumzuurdeficiëntie)
o Symmetrische paresthesieën ledematen
o Stoornissen vibratiezin en proprioceptie
o Spierzwakte
o Uiteindelijk spastische ataxie
o Mentale stoornissen zoals dementie: niet zeldzaam
Kunnen optreden in afwezigheid van anemie (vooral bij ouderen)
Diagnose
Bloedname
o Bepaling vitamine B12-spiegels
o Opsporen antistoffen tegen intrinsic factor
o Terugvinden macrocytose, megaloblastische afwijkingen ook in WBC
o Lichte graad van hemolyse
Gestegen indirect bilirubine
Gestegen LDH
Karakteristiek beenmergbeeld
Serum en urine: verhoogde gehaltes homocysteïne en methulmalonzuur
o Vaak vóór daling vitamine B12-spiegels
Schillingtest: radioactief gemerkt vit B12 (al dan niet met IF) toedienen voor beoordeling
resorptie via urinaire excretie vh isotoop
o Diagnostisch voor perniciosa maar meestal niet noodzakelijk
Behandeling: parenterale toedining vitamine B12
Dosis dient hoog genoeg te zijn
o Normale dagelijkse behoefte: 1 – 5 µg
o Daarbij: leverreserves terug aanvullen: 5 mg nodig
o Klassiek schema
1000 µg/dag IM of SC (bij trombopenie) gedurende 1 week
1000 µg/week gedurende 4 weken
1000 µg om 2 maanden
Effect = heel snel → bloedtransfusie meestal niet aangewezen
Foliumzuursupplementen zijn niet nodig tenzij men megaloblastische anemie om dringende
klinische redenen snel wilt behandelen
Reticulocytaire crisis te verwachten binnen 5 – 10 dagen
o Plotseling efficiënt verlopende erytropoëse zorgt dat grote hoeveelheden kalium w
verbruikt → mogelijks levensbedreigende hypokaliemieën
o Dus ‘aanvalsbehandeling’ gebeurt best onder toezicht
Normalisatie van bloedbeeld verwacht binnen 1 – 2 maanden
o Neurologische defecten recupereren bij 90% binnen 6 maanden
2. Megaloblastische anemie door andere vormen vitamine B12-gebruik
Slechts zelden is vit B12-gebrek gevolg van voedingsproblemen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
40 | P a g i n a
o Dagelijkse behoefte: 1 – 5 µg
o Normale vleesbevattende voeding: 10 – 15 µg
o Leverreserves: meestal voldoende voor normale functie gedurende 3 – 5 jaar zonder
inname
Uitzonderingen
o Strikte vegetariërs (veganisten) zijn uitzondering
Veganisme (niet vegetariërs): eten geen lever, spiervlees, vis, melk, eiersdooiers
Enkel zeer extreme voeding kan tot deficiëntie leiden
o Ondervoeding in ZH en vnl rusthuizen: weinig frequent, doch reëel
o GI aantasting → deficiënte absorptie thv terminale ileum
Gastrectomie
Pancreasaandoeningen
Parasaire overwoekering (niet zo frequent bij ons maar doordat parasieten veel B12
opnemen: kan leiden tot tekort)
Diphyllobotbrium latum
Giardia
Taenia
Dundarm
Blind loop syndroom → bacteriële overgroei
Ileale resectie
Intrinsieke ziekten vh terminale ileum (Crohn!!)
Medicatie
Bv. metformine (behandeling van diabetes)
o Zws: zelden oorzaak van gebrek tenzij igv ernstige ondervoedingstoestand vooraf
o Congenitale oorzaken
Congenitale B12-malabsorptie (Imerslund) met proteïnurie = zeldzaam
Congenitaal: ook transcobalaminedeficiëntie mogelijk
Kliniek
o Symptomen hangen af van onderliggende aandoening
o Specifieke vitamine B12-symptomen: gelijkaardig aan die vd pernicieuze anemie
Behandeling: zelfde als vd pernicieuze anemie
3. Foliumzuurgebrek
Inleiding
Reserves FZ = heel wat minder groot dan die van vitamine B12: symptomatologie sneller
(binnen enkele weken) tot uiting
Oorzaken
o Inadequaat dieet (gedurende vss weken): armoede, instellingen, alcohol, te weinig verse
groenten, …
o Malabsorptie
Jejunale aandoeningen
Glutenenteropathie
Pancreasaandoeningen
Levercirrose
Darmlymfoma
Whipple of amyloidosis
Tropische spruw
o Verhoogd verbruik
Hyperactieve hematopoëse (door hemolyse of tijdens herstel na chemotherapie) bv.
hemolytische anemie
Zwangerschap
Prematuriteit
Inflammatoire ziekten
Kanker
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
41 | P a g i n a
…
o Excessief verlies: dialyse
o Medicatie
Anticonvulsiva (diphantoine en difenylhydantoïne)
Sulphasalazine
Barbituraten
Foliumzuurantagonisten
Methotrexaat
Pyrimethamine (Daraprim®)
Trimetoprim (Bactrim®)
Kliniek
Lijkt klinisch sterk op pernicieuze anemie zonder neurologische symptomen
Gebrek kan tijdens zws leiden tot neurale buisdefecten bij foetus
o Anencefalie
o Spina bifida
o Encefalocoele
Diagnostiek: labo
Macrocytaire hyperchrome anemie met intramedullaire hemolyse = klassiek
o LDH sterk gestegen
Leukopenie en trombopenie kunnen voorkomen
Foliumzuurgehalte: in serum en RBC (maat voor FZ-reserve) verlaag
Antilichamen tegen gliadine kunnen positief zijn
Malabsorptietesten wijzen op verstoring
Behandeling
Eerst en vooral oorzakelijke behandeling
Foliumzuursubstitutie
o 4 – 5 mg/dag
o Na correctie: afbouwen tot 1 – 2 mg/dag
o Zolang aanhouden tot oorzaak is gecorrigeerd (zws, anticonvulsiva,…)
Bij onderliggend vit B12 gebrek: empirische therapie met enkel FZ kan ernstige
neurologische symptomen uitlokken!
Folinezuur: indicaties
o Intoxicatie met foliumzuurantagonisten die reductie van folaat verhinderen
o Excessieve toxiciteit van sommige chemothrapeutica voorkomen
Profylactische foliumzuursupplementen
o Zwangeren: al vanaf preconceptie
o Pt onder hemodialyse
o Chronische hemolyse
o Tijdens herstel na chemotherapie
Andere nutritionele anemieën: tekorten aan vit C, vit A, vit B6, vit E en sommige oligo-
elementen kunnen ook (carentiële) anemie veroorzaken
Anemie bij chronische aandoeningen of secundaire anemie
Allerhande chronische aandoeningen gaan soms gepaard met matige tot ernstige secundaire
anemie
Chronische infecties
o Abcessen
o TBC
o Osteomyelitis
o Pyelonefritis
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
42 | P a g i n a
o Endocarditis
o HIV
Chronische inflammatoire aandoeningen
o Reumatoïde artritis
o Polymyalgia
o Lupus
o Crohn
o Colitis
Chronische leveraandoeningen (cirrose)
Chronische nieraandoeningen
Endocrinologische ziekten
Vss tumoren: vnl indien gemetastaseerd
Oorzaken zijn divers
Onderdrukking erytropoëse met verhoogde apoptose in beenmerg door
o Cytokines bv. IL-1 en -6, IFN-γ en TNF uit monocyten/macrofagen
o Vrijzetting lactoferrine uit chronische gestimuleerde granulocyten bij infecties
Verstoren ijzermetabolisme: sequestratie in reticulo-endotheliaal systeem
Verminderde EPO-productie: nieraandoeningen, IFN-γ
Verminderde gevoeligheid voor EPO
Hypersplenisme (levercirrose)
Bloedingen (slokdarmvarices)
Verkorte levensduur RBC (microangiopatisch)
Hormonale deficiënties: schildklier, bijnier, gonaden
Gebrek aan vitaminen en/of oligo-elementen
Inductie hepcidine (regulator ijzerabsorptie) door inflammatoire cytokines → ijzer minder
opgenomen uit darm → ijzertekort
Kliniek
Symptomen secundaire anemie = chronische bloedarmoede +/- onderliggende aandoening
o Bleek
o Moe
o Adynamisch
o Depressief
o Verminderde inspanningstolerantie
o Dyspnee
o Harkloppingen
o …
Diagnostiek
o Normochrome, normocytaire anemie
Soms licht microcytair
Meestal mild en weinig evolutief
o Verhoogde CPR wijst op onderliggende immuunactivatie
o Ijzer?
Transferrine laag
Fe serum laag
Ferritine (vals) hoog: acute-fasereactant
Ijzerreserves in beenmerg overvloedig
Inbouwstoornis: aanwezigheid sideroblasten maar gebrekkige incorporatie van ijzer
in erytroïde voorlopers
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
43 | P a g i n a
o Tabel: differentiatie secundaire anemie met ferriprieve anemie
Secundaire Ferriprieve Combinatie
Ijzer gedaald gedaald gedaald
Transferrine gedaald / normaal gestegen gedaald
Transferrine-saturatie gedaald gedaald gedaald
Ferritine normaal / gestegen gedaald gedaald/normaal
Oplosbare transferrine receptor
normaal gestegen normaal/gestegen
Ratio oplosbare transferrine
receptor / log(ferritine)
laag (< 1) hoog (> 2) hoog (> 2)
Cytokines gestegen normaal gestegen
Behandeling: oorzakelijk, erythropoietine, NESP, anti-TNF
Simpel gezegd: onderliggende oorzaak aanpakken
o Chronische osteomyelitis behandelen → normalisatie anemie
o Systeemziekte die slecht gecontroleerd is behandelen
o Maligniteit behandeling: op langere termijn meestal pas succesvol
o Hormonale substitutie kan anemie van endocrinologische aandoeningen erg verbeteren
o Splenectomie igv ernstige hypersplenisme bij cirrose (subjectieve toestand verbeteren)
o Chronische nieraandoening: EPO therapie
Transplantaties kunnen eventueel definitieve oplossing geven (bij ernstig lever- en nierlijden)
Support systemen
Bloedtransfusie
o Kunnen aangewezen zijn bij symptomatische anemieën
o Opletten voor mogelijk
Besmettingsrisico
Immunisatie
Hogere ijzerbelasting
Bepaalde maligniteit met EPO behandelen: omdat maligniteiten niet altijd EPO toename
veroorzaken
o Bv. anemie secundair aan carcinomen, chronische leukemieën, multipel myelomen en
soms ook reuma (afhankelijk van endogene productie epo)
o Terugbetaling is maar voor beperkt aantal aandoeningen
Bv. FE, 36 jarige man
Had beeldvorming gekregen
o RX toonde grote kliermassa
o CT toonde aan dat het grote klieren waren
o PET scan toonde activiteit → verdenking op kanker (later bevestigd: Hodgkin lymfoom)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
44 | P a g i n a
Bloedbeeld
o Bloedarmoede
Niet zo heel diepe anemie
Door onderliggende maligniteit (frequent in kliniek maar w vaak tegen gezondigd)
o Hb viel wel mee
o MCV: juist normocytair
o Reticulocyten: normaal waardes
Maar dat is eigenlijk abnormaal: zou aan hoge kant moeten zijn om probleem te
compenseren!
o Ijzer en transferrine: laag
o Ferritine belangrijk: sterk verhoogd
Dus NIET microcytaire anemie obv ijzerdeficiëntie
Is sleutel tot antwoord
Beenmergpunctie met ijzerkleuring: beenmerg zat propbol ijzer bij deze pt dus zeker geen
tekort
DUS deze pt had bloedarmoede uitgelokt door onderliggende maligniteit
Verworven hemolytische anemieën
Inleiding
Verworven hemolytische aandoeningen w ingedeeld volgens
Intrinsieke vs extrinsieke afwijkingen vd RBC
Klinisch: intra- vs extravasculaire hemolyse
o Intravascylaire hemolyse: naast klassieke symptomen (anemie en icterus)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
45 | P a g i n a
Meetbaar Hb → eventueel accumulatie in nieren en urine
Hemoglobinurie
Hemoglobinemie
Frequent fragmentocyten op perifere bloeduitstrijkje
o Extravasculair: buiten bloedvat → vnl in reticulo-endotheliaal systeem (milt, lever)
Kliniek
Anemie-symptomen
o Vermoeidheid, adynamie, fatigue
o Cardiaal, pulmonair, …: orgaanafbraak mogelijk
Huidskleur
o Bleekheid (palor)
o Geelzucht
Donkere urine
Splenomegalie
Pigment galstenen: bij chronisch proces of acuut aangeboren afwijking
Symptomen van onderliggende aandoening
Labo: afbraak en hemolyse in bloedbeeld kunnen herkennen zijn belangrijkste punten!!!
Gemeenschappelijk (afbraak en compensatie)
o Normochroom
o Normocytair
Soms licht macrocytair (door verhoogd aantal reticulocyten)
DD anemie volgens grootte vd RBC
o Reticulocytose (hoge immature fractie)
Beenmerg probeert bloedarmoede te compenseren!! (belangrijk)
o Tekens van bloedafbraak
LDH
Indirecte hyperbilirubinemie
Evt verlaagd hapto
o Urobilinurie
Afhankelijk van oorzaak
o Hemoglobinemie, hemoglobinurie
o Fragmentocyten!
Intravasculair
Mechanisch
Microangiopathisch
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
46 | P a g i n a
o Agglutinatie RBC, MCV+++ (vals!)
o Coombs test positief
1. Immuungemedieerde hemolytische anemieën
Onderverdeling
Naargelang gerichtheid vd betrokken antistof
o Allo-immune hemolytische anemie
Hemolytische transfusiereacties (ABO, rhesus)
Hemolyse bij pasgeborene (rhesus)
Na allogene stamceltransplantatie: bloedgroepincompatibiliteit tss donor en receptor
o Auto-immune hemolytische anemie
Naargelang karakteristieken vd betrokken antistof: klinisch sterk verschillend!
o Warme auto-antilichamen
Maximaal actief op lichaamstemperatuur
Extravasculaire hemolyse
o Koude auto-antilichamen
Maximaal actief op temperaturen < 37°C
Intravasculaire hemolyse
Naargelang onderliggende oorzaak
o Idiopathische auto-immune hemolytische anemie
o Secundaire immuunhemolytische anemie
Lymfoproliferatieve aandoeningen
Systeemaandoeningen (reumatoïde artritis, lupus)
Virale aandoeningen
Protozoaire aandoeningen (Mycoplasma)
Andere maligniteiten (ovariumtumoren)
Chronische inflammatoire aandoeningen (colitis ulcerosa)
Medicatie
Coombs test: w altijd gedaan voor transfusie of bij verdenking auto-immuunhemolyse
Aantonen voor auto-immuunhemolyse (auto-immuunantistoffen op cellen controleren)
o Controle bloedbeeld
o Directe Coombs test
Doet men snel igv vermoeden van hemolyse
Anemie
Compensatie/reticulocytose
Afbraak van RBC (hoger indirect bilirubine, …)
Controle of antistoffen zich gebonden hebben aan RBC oppervlakte-antigenen
RBC vd pt w geïncubeerd met antihumane AS (Coombs serum)
Als agglutinatie plaats vindt: link tss humane antilichamen op RBC’s en antihumane
AS → diagnose auto-immuunhemolyse
Indirecte Coombs test: bloed kruisen voordat je transfusie gaat doen
o Bij elke transfusie w indirecte Coombs uitgevoerd: weten of serum in transfusiept zou
reageren op donor
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
47 | P a g i n a
Dus controle of ze AS hebben tegen lichaamsvreemde antigene structuren
Hierdoor: hemolyse proberen voorkomen (transfusie niet uitvoeren igv positieve test)
o Verloop test: serum van recipient w bekomen waarin Ig’s zitten
Recipiënt serum w aan staal donorbloed gevoegd
Recipient Ig’s kunnen antilichaam-antigen complexen vormen met RBC van donor
Anti-humane Ig’s (Coombs antilichamen/serum) w aan staal toegevoegd → zal voor
agglutinatie zorgen als humane Ig’s aan RBC zijn gebonden
Auto-immune hemolytische anemie (AIHA) door warmetypeantilichamen
AIHA w in 80% vd gevallen veroorzaakt door warmetype auto-immuun antilichamen
o Meestal vh IgG-type die leiden tot extravasculaire hemolyse
o Oorzaken
20 – 30% zal na exploratie idiopathisch of primair blijken
Overige oorzaken = secundair
Virale infecties
Systeemaandoeningen (SLE)
Lymfoplroliferatieve aandoeningen
Chronische lymfocytaire leukemie
Lymfoom
Chronisch inflammatoire syndromen: Crohn, colitis
GM (methyldopa, fludarabine)
Kliniek
o Klinische symptomatologie zeer verscheiden: van acute hemolytische-opstoten tot
laaggradige chronische hemolyse
Igv chronische hemolyse: vaak (hepato)-splenomegalie
Acute opstoten: mogelijk bij infectie, zwangerschap en chirurgische ingrepen
o Raadpleging meestal tgv
Anemie
Icterus
o Symptomen onderliggende aandoening kunnen hemolysetekens langdurig maskeren
Labo: meestal diagnostisch
o Klassieke hemolyseparameters
Anemie
Macrocytose
Reticulocytose
Gedaald haptoglobine
Gestegen indirect bilirubine
Gestegen LDH
o Bij meerderheid: positieve directe Coombsreactie
o Perifere bloeduitstrijkje
Polychromasie door reticulocyten
Typische sferocyten
Soms immuuntrombocytopenie (evanssyndroom)
o Zeldzaam: leuko-erytroblastische formule
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
48 | P a g i n a
Behandeling
o Verwijder onderliggende oorzaak
o Foliumzuur: omdat beenmerg zo snel is gaan produceren dat FZ-tekort is ontstaan
o Corticosteroïden: prednisolone 60 mg/dag
Blijft hoeksteen voor symptomatische behandeling
o Splenectomie
Alleen noodzakelijk igv
CI voor corticosteroïden
Neveneffecten CS te ernstig
o Immunosuppressie
Azathioprine
Cyclofosfamide
Chlorambucil
Ciclosporine
Hoge dosis immunoglobulines
Plasmaferese
Anti-CD20 therapie?
Rituximab meer en meer als tweedelijnstherapie ingezet
Transfusie?
Casus: vrouw, 41 jaar
o VG: hemithyroïdectomie (benigne)
o Verhaal
Sinds 2 wkn: griepaal beeld met koorts, hoesten en groene sputa
Kreeg behandeling: amoxiclav
Toename vermoeidheid, verdere SA neg
o Medicatie: L-thyroxine
o KO
Grauw-gele kleur
PM ok
38,1°C
Auscultatie
Cor nl
Crepitaties + discrete demping re basaal
Abdomen soepel zonder HSM
Gn klieren voelbaar
o RX thorax: verdichting infrahilair in rechter longonderveld
o ECG: sinusale tachycardie
o Labo
MCV is aan hoge kant
Reticulocyten: hoog
Reticulocyten zijn wat groter → kan aanleiding geven tot wat macrocytose
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
49 | P a g i n a
o Perifeer bloeduitstrijkje
Sterke agglutinatie vd RBC
Uitgesproken sferocytose
Erythrofagocytose door neutrofielen
Forse thrombocytose
o Directe antiglobulinetest (directe Coombstest)
DAT: sterk positief
DAT met anti-IgG: zwak positief
DAT met anti-IgA: negatief
DAT met anti-IgM: negatief
DAT met anti-C3c: sterk positief
DAT met anti-C3d: sterk positief
o Koude agglutinines: aanwezig
Titer (4°C): 1/512
Auto-immune hemolytische anemie door koudetypeantilichamen (koudeagglutininesyndroom,
CHAD)
AHAI w in 20% vd gevallen veroorzaakt door koud agglutinine
o Koud agglutinine = autoantistof die vnl actief is < 37°C
o Koude agglutininen zijn meestal vh IgM-type
Sterk complementbindend
Leiden tot intravasculaire hemolyse
Oorzaken
o Soms primair of idiopathisch CHAD: primary cold agglutinin diseases
o Secundair: vnl terug te vinden bij
Vss infectieuze aandoeningen
Mycoplamsa pneumonia
EBV (infectieuze mononucleosis)
Syfilis
Lymfomen, chronische lymfatische leukemie, …
Systeemziekten
Paroxysmale koude hemoglobinurie
Kliniek
o Acute hemolytische opstoten: bij koudeblootstelling → leidt tot acute hemoglobinurie
o Acrocyanose
o Raynaudfenomeen
o Pijngevoelens in oppervlakkige spiergroepen
o Soms splenomegalie
o Tekens onderliggende aandoening: pneumonie, klieren, monoculeosis, …
Labo
o Positieve hemolyseparameters met intravasculaire kenmerken
o Coombsreactie is positief: meestal enkel voor complement
o Monoklonaliteit vd antistof kan wijzen op onderliggend lymfoom
Behandeling
o Verwijder onderliggende oorzaak
o Foliumzuur
o Symptomatisch
Verhoog temperatuur
Vermijd koude expositie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
50 | P a g i n a
o Post-Mycoplasma of postviraal: meestal zelflimiterend (3 – 4 weken) → behoeven geen
behandeling
o Corticosteroïden en/of splenectomie: niet doen want ontgoochelende resultaten
o Immunosuppressie
Azathioprine
Cyclophophamide
Chlorambucil
Ciclosporine
Hoge dosis immunoglobuline
Plasmaferese
Anti-CD20 therapie?
Transfusie?
2. Extracorpusculaire (extrinsieke) verworven abnormaliteiten die RBC beschadigen
Onderverdeling volgens grootte aangetaste bloedvaten
Micro-angiopathische hemolytische anemie
Macro-angiopathische hemolytische anemie (w niet verder behandeld)
Micro-angiopatische hemolyse
Gekenmerkt door fragmentatie RBC in bloedbaan: fragmentocyten (of schizocyten)!!
o Dysfunctie endotheelcellen
o Kapotsnijden RBC op fibrinedraden
Primair verworven aandoeningen
o Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) = ziekte van Moschcowitz
Terminologie: aandoening is combinatie van
Trombotisch
Trombocytopenisch
Purpura
Lijkt contradictorisch: weinig bloedplaatjes/purpura mét trombose
Door afwezigheid specifiek plasmaprotease (ADAMTS13) dat normaal von
willebrandfactor (vWF) splitst (figuren HB p. 77 ter illustratie)
Oorzaak: vorming auto-ADAMTS13 antistoffen
Congenitaal
Of op immunologische basis (idiopathisch of auto-immuun?)
Gevolg: in plasma abnormaal grote vWF-complexen → plaatjesactivatie
Microtrombi
Intravasculaire stolling
Diepe trombopenie!!
Nierinsufficiëntie: mogelijk levensbedreigend!
Cerebrale trombotische fenomenen: mogelijk levensbedreigend!
Levensbedreigende aandoening: zonder adequate behandeling mortaliteit > 90%
Klinisch: pentade
Koorts
Hemolytische anemie
Coombs-negatief
Aanwezigheid van schistocyten/fragmentocyten
Gestegen indirect bilirubine
Gestegen LDH (hemolyse + weefselbeschadiging)
Trombocytopenie
In acute fase zeer laag (< 20.000/µL)
Vaak bloedingstekens
CZS abnormaliteiten: vaak te maken met trombosen in capillairen vd hersenen
Meest frequent: coma, convulsies en focale deficits
Vaak in gevorderde en niet gediagnosticeerde gevallen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
51 | P a g i n a
Renale afwijkingen (kan, maar hoeft niet)
Gestegen serum creatinine
Microscopische hematurie
Proteïnurie
Behandeling
Therapeutische plasma-uitwisseling met plasma als substitutievloeistof
Plasmaferese: wegnemen anti-ADAMTS13 antistoffen → vervangen door normale
plasmacomponenten
Antiaggregerende medicatie (aspirine) en corticosteroïden
Recente toepassing van monoclonale antilichamen tegen B-cellen (anti-CD20,
Rituximab)
Splenectomie en vincristine-infusen zelden noodzakelijk
o Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) = Von Gasser
Oorzaak
Meestal tgv toxine geproduceerd door sommige E. Coli, Shigella- of
Salmonellastammen (diarree door Enterobacteriaceae) of zelfs streptokokken
Verotoxine
Shigatoxine
Kan evt ook viraal
Genereert karakteristieke microtrombi en fibrinedraden → fragmentatie van RBC
Renale symptomen
Atypische HUS: mutaties in complementregulerende factoren
Casus: vrouw, 20 jaar
o Verhaal
Griepaal syndroom sinds 1 week (voornamelijk BLW klachten, temperatuur tot 38,2
°C)
Ontwikkelen van icterische sclerae, hoofdpijn, verwardheid
o Geen belangrijke medische voorgeschiedenis
o Doorverwezen wegens bloedresultaten huisarts: toonden micro-angiopathische hemolyse
o Perifeer bloedbeeld van micro-angiopathische hemolytische anemie met multipele (door
fibrinedraden) gefragmenteerde RBC: fragmentocyten of schizocyten
Micro-angiopathische hemolyse
Casus 1
Casus 3
Casus 4
Casus 5 Casus 6 Normaal
Hemoglobine 6.8 8.7 6.9 6.1 7.2 12-18 g/dL
Reticulocyten verhoogd verhoogd verhoogd Verhoogd Verhoogd
Bloedplaatjes 70000 17000 18000 31000 22000 150000-450000/µL
Stolling Normaal Normaal Normaal Normaal Normaal
Creatinine 5.18 1.23 0.88 1.8 1.1 0.70-1.30 mg/dL
Bilirubine totaal
3.95 2.68 1.68 3.89 2.10 < 1.00 mg/dL
Bilirubine indirect
2.98 2.19 1.32 3.21 1.81 < 0.50 mg/dL
LDH 2771 2665 2130 12360 1800 240-480 U/L
Micro-angiopathische hemolyse
Casus 1
Casus 3
Casus 4
Casus 5 Casus 6 Normaal
Hemoglobine 6.8 8.7 6.9 6.1 7.2 12-18 g/dL
Reticulocyten verhoogd verhoogd verhoogd Verhoogd Verhoogd
Bloedplaatjes 70000 17000 18000 31000 22000 150000-450000/µL
Stolling Normaal Normaal Normaal Normaal Normaal
Creatinine 5.18 1.23 0.88 1.8 1.1 0.70-1.30 mg/dL
Bilirubine totaal
3.95 2.68 1.68 3.89 2.10 < 1.00 mg/dL
Bilirubine indirect
2.98 2.19 1.32 3.21 1.81 < 0.50 mg/dL
LDH 2771 2665 2130 12360 1800 240-480 U/L
Micro-angiopathische hemolyse
Casus 1
Casus 3
Casus 4
Casus 5 Casus 6 Normaal
Hemoglobine 6.8 8.7 6.9 6.1 7.2 12-18 g/dL
Reticulocyten verhoogd verhoogd verhoogd Verhoogd Verhoogd
Bloedplaatjes 70000 17000 18000 31000 22000 150000-450000/µL
Stolling Normaal Normaal Normaal Normaal Normaal
Creatinine 5.18 1.23 0.88 1.8 1.1 0.70-1.30 mg/dL
Bilirubine totaal
3.95 2.68 1.68 3.89 2.10 < 1.00 mg/dL
Bilirubine indirect
2.98 2.19 1.32 3.21 1.81 < 0.50 mg/dL
LDH 2771 2665 2130 12360 1800 240-480 U/L
fragmentocyten
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
52 | P a g i n a
Leukopenie, leukocytose en leukocytaire dysfunctie
Inleiding
WBC-aantal
Bij afwijkingen in WBC-aantal: ALTIJD differentiatie (complet formule) aanvragen →
controleren in welke reeks probleem zit (lymfocyten, basofielen, leukocyten, …)
o Normaalwaarde WBC = 4 – 10 x 109/L
o Hogere waardes = leukocytose
o Lagere waardes = leukopenie of leukocytopenie
Weinig specifiek
Geeft niet aan welk subtype van leukocyten deficiënt
Geen aanwijzing over te verwachten klinisch beeld of therapeutische aanpak
Verschil tss interpretatie van relatieve cytose (%) en absolute cytose (x 109/L)
o Als je WBC-aantal en formule krijgt: meestal formule in %
Daar moet je mee uitkijken want kan zijn dat je denkt dat samenstelling klopt obv
relatieve cytose terwijl er wel iets mis is
DUS belang van correcte interpretatie: eerder kijken naar absolute aantallen!
o Illustrerend voorbeeld
Voorbeeld 1,2 x 109 WBC/L
Via relatieve waardes zou men niet onmiddelijk probleem vaststellen in neutrofielen
maar absolute waardes zijn veel te laag
Voorbeeld 15 x 109 WBC/L
Er lijkt (obv relatieve waarde) tekort aan lymfocyten te zijn maar er is absoluut
geen probleem in absolute aantal
Neutrofielen waren hier wel veel te hoog
Leukocytentelling
Moderne cellentellers: knn binnen enkele minuten met leukocytenaantal raming geven van
aantal granulocyten, eosinofielen, basofielen, lymfocyten en monocytaire of daarop
gelijkende (blastaire) cellen
o Solitaire leukocytenbepaling zonder formule w dus nog maar weinig/niet gedaan
o MAAR simpel microscopisch onderzoek van uitstrijkje: blijft onontbeerlijk om
morfologische cellulaire elementen te typeren
Dus moet bij elke abnormale leukocytenwaarde of afwijkende formule gebeuren!
Maar leukocytose = momentopname van gehele kinetiek vd verschillende soorten WBC
o Paar uur later kan WBC-aantal al compleet veranderd zijn
Dus igv afwijkingen die je niet verwacht: context controleren
Mss stressfactor? → WBC komen wat van vaatwand af waardoor lichte leukocytose
o Aantal circulerende WBC w bepaald door
Inflow vanuit beenmerg
Transit-tijd in circulatie
Outflow in weefsels (al dan niet gevolgd door recirculatie)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
53 | P a g i n a
Omgevingsfactoren (roken?)/ diurne factoren
o Bij afwijking is context van belang bv. stress kan leukocytose geven door verhoogde WBC
vrijstelling vanuit bloedvatwand (bezoek arts, moeilijke venapunctie, rokers, …)
Fysiologische variaties: sequestratie en marginatie
o Neutrofielen die je ziet: is slechts deel vd totale granulocyten pool in lichaam (TBGP)
(paars = wat je meet in bloed)
50% vd totale granulocyten pool (TBGP) bevindt zich in gemargineerde granulocyten
pool (MGP) tegen vaatwand
Overige granulocyten zitten in circulerende pool (CGP): enkel dit deel w gemeten
o Bij gelijkblijvende TBGP: sterk vss waarden in circulerende bloed knn w gemeten
afhankelijk van plotse shifts
Gebruik corticosteroïden
Demarginisatie vd neutrofielen (loskomen van wand) → extra gemeten
Stijging van absoluut WBC aantal
Bij sepsis: leukopenie ontwikkeling lijkt onlogisch omdat men segmentaire WBC nodig
heeft om dit te overwinnen MAAR
Reactie beenmerg laat even op zich wachten
Granulopenie gemeten doordat granulocyten aan vaatwand vasthechten tgv
complement-gemedieerde marginatie
Bv. id longen
Is ‘pseudogranulopenie’: ook te vinden bij starvation en anorexia nervosa
Maar ook toxische invloed sepsis op beenmerg
Pseudo-cytopenieën door technische fouten
o Technische fouten vinden vandaag dag eigenlijk niet meer plaats
Onnauwkeurig op zeer lage/hoge waarden: ± 10%!
Bij valuatie van leukocytenaantal: rekening houden met bepaald aantal factoren
o Leeftijd
Pasgeborenen: meer neutrofielen, eosinofielen, lymfocyten en monocyten
Jonge kinderen: eerder linksverschuiving → later evolutie naar volwassen waarden
(lagere waarden)
Neutrofielen na 14 dagen
Monocyten na 1 jaar
Eosinofielen na 14 – 15 jaar
Lymfocyten na 18 jaar
Hoe ouder men wordt: hoe minder goede WBC
o Ras: negroïde ras heeft minder WBC aantal door lagere neutrofielenwaardes
o Tijdstip van afname
Soort dag-nachtritme (meestal weinig belang)
o Techniek van bepaling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
54 | P a g i n a
Neutropenie, granulopenie en agranulocytose
Veruit meest frequente vorm van leukopenie: die wat myeloïde reeks aantasten → oorzaken daling
kunnen sterk verschillen
Lymfopenie
Monocytopenie
o Klinische waarde niet zo belangrijk: eerder zeldzame aandoeningen
Alleen beschreven bij hairy cell-leukemie
o Gaat meestal samen met neutro- en trombopenie
Maar mono(cyto)penie kan andere cytopenieën voorafgaan → diagnostische indicator
Granulopenie = daling van neutrofielen, basofielen en/of eosinofielen
o Grenswaarden
Granulopenie, neutropenie: ANC < 2 x 109/L
Agranulocytose: ANC < 0,5 x 109/L
Heeft klinische consequenties!: granulopenie w symptomatisch vanaf < 0,5 x 109/L
Meestal pas symptomatisch na 5 – 7 dagen
Klinische consequenties: verhoogde infectievatbaarheid
Oppassen voor ernstige infecties
Zeker opletten op lange termijn
Granulocytenaantal van 1 – 2 x 109/L leidt meestal niet tot klinische
symptomatologie
o Kliniek w bepaald door neutropenie
Lage waarde veroorzaakt verhoogde infectievatbaarheid
Eosinopenie en basofilopenie: minder belangrijk
o Zeer belangrijke klinische waarde!
Neutropenie = tekort aan circulerende neutrofiele granulocyten (geen lijstjes vanbuiten leren!)
Mogelijke oorzaken
Niet medicatie geïnduceerd
o Congenitaal (Kostmann’s syndroom): ziet men vooral bij kinderen, bij volwassenen
zeldzaam
o Verworven: eerder aan denken bij volwassenen
Stamcelaandoeningen (AA, Myelodysplasie)
Deficiëntie (bv. Vit B12, foliumzuur)
Toxisch (bv. Benzeen, bestraling): hobby, beroep, …
Post-infectieus (sepsis, viraal)
Immunologisch (lupus, RA, Felty)
Chronische lymfatische leukemie, hairy cell-leukemie
T-cel / LGL / NK-cel pathologie
Sequestratie (hypersplenisme)
Idiopathisch
Medicatie-geïnduceerd = één vd allerbelangrijkste
o 2 mogelijkheden
Dosisafhankelijk, obligaat (cytostatica): GM’en waaran je op voorhand weet dat ze
neutropenie gaan ontwikkelen
Bv. methotrexaat bij reumatoïde artritis
Bv. chemo onderdrukt sneldelende cellen in beenmerg → leukopenie
Daarom: niet te hoog doseren opdat ze kans hebben op recuperatie
Idiosyncratisch, allergisch, incidenteel (analgetica, tranquillizers, antipyretica,
antibiotica, anticonvulsiva)
Goede anamnese van welke GM gebruikt w, wanneer gestart, … → dan opzoeken of
dit GM dat kan geven (dus geen nut om vanbuiten te leren)
Dan moet je GM ook echt stoppen en vermijden!!!!
o Drug induced agranulocytosis
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
55 | P a g i n a
Frequentste hematologische verwikkeling van GM-gebruik: 100/miljoen inwoners/jaar
Eerste waar men moet aan denken bij vaststelling neutropenie!
Cave kan tot meest ernstige, soms levensbedreigende symptomatologie leiden!
Mortaliteit: steeds ± 5 – 10%! (behoorlijk hoog en niet te onderschatten dus)
Klinisch beeld
‘Slow onset’
Meestal voorspelbare medicatie (dosisafhankelijk)
Verloop eerder atypisch
Toenemende malaise
Progressieve ontwikkelende infectiviteit
Laattijdige herkenning → trage recuperatie en frequent sequelen
Fulminant verlopend
Dosisonafhankelijk, idiosyncratisch
Typisch verloop: enkele uren na inname kan zich al klinisch beeld ontwikkelen
(ptn komen vaak doodziek binnen!)
Koude rillingen
Hoofdpijn
Extreme malaise
Koorts
Mucositis mond/keel
Vaak door aanhoudend beeld: inname extra dosis → mucositis onstaat met
mogelijks zelf gangreneuze ulceraties of massieve mondvloerflegmone
Sepsis
Verwarring
Complicaties: sepsis, flegmoneuze disseminatie en fatale afloop
Bij stop medicatie: relatief snelle recuperatie tot normale granulocytengetallen
Binnen 7 – 10 dagen
Behandeling
Preventief
Bloedcontroles: zeker bij langdurige GM gebruik met voorspelbare
agranulocytose
Substituut producten
Patiënt-informatie
Er zijn bepaalde GM (bv. die wat opgestart w tegen snelwerkende schildklier)
waarbij agranulocytose niet zelden is: pt waarschuwen en informeren!
Causaal = voornaamste element in behandeling: vroegtijdige herkenning, stoppen
medicatie en tijdig verwijzen
Supportief
Igv opkomen koorts: onmiddellijk naar ziekenhuis komen
Empirische AB therapie (breedspectrum!) = must!
Antischimmelprofylaxe is aangewezen
Isolatiemaatregelen
Al dan niet met darmdecontaminatie
Kunnen levensreddend zijn
Bij slow onset vorm: recombinante groeifactoren (G-CSF, granulocyte colony
stimulating factor) kunnen aangewezn zijn
Profylactisch bij myelotoxische chemotherapieschema’s
Pseudo-neutropenie: mogelijke oorzaken
o Technische fout: ‘oud bloed’
o Aggregatie: EDTA, paraproteïne
o Marginatie, sequestratie
Idiopathisch
Neutropenie en risico van infectieuze complicaties
Inschatting infectierisico
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
56 | P a g i n a
o Hoe lagere waarde, hoe hoger risico op infectie en complicaties
Igv diepe neutropenie (zeker igv ook koorts): opname essentieel want anders binnen
24 – 48u overlijden mogelijk!
Oorzaken achterhalen: culturen afnemen
Hygiënische maatregelen en isolatie
AB
o Hoe langer neutropenie bestaat, hoe hoger risico dat men onherroepelijke infectie krijgt
o Evolutie neutropenie
Onderliggende oorzaak van neutropene koorts
o Niet geïdentificeerd bij 60 – 70% (FUO): géén inflammatie!
o Bewezen infectieus 30 – 40% (andere gemaskeerd door empirische antibiotherapie?)
o Bacteriëmie bij 10 – 20%
Steeds opzoeken klinische, radiologische, microbiologische focus!
Leukocytaire dysfunctie
Neutrofiele antwoord bij inflammatie: mobilisatie neutrofiele granulocyten naar infectiehaard
behelst achtereenvolgens
Adhesie vd granulocyt tegen vaatwand en diapedese doorheen endotheelcelbarrière (dus
neutrofiel kan vanuit bloed vaatwand doorkruisen → kijken waar infectie is)
Chemotaxis in richting vd hoogste chemokineconcentratie
Fagocytose vh invaderende micro-organisme → uiteindelijk ‘killing’ via
o Enzymatische (myeloperoxydase) mechanismen
o Oxydatieve mechanismen (superoxide, H2O2 enz)
Kwalitatieve afijwkingen vd WBC (vaak bij licht gedaalde of zelfs normale aantallen) =
zeldzaam
Klinische beelden zijn verscheiden: dikwijls uniek en onderling moeilijk vergelijkbaar
Diagnostische technieken erg ingewikkeld en enkel beschikbaar in gespecialiseerde
laboratoria
Granulocytaire functiedefecten
Granulocyten hebben normaal aantal maar kunnen bacteriën niet opnemen en kapot maken
Klinische presentatie infectie in pt met granulocytair functie defect: lijkt sterk op die bij ptn
met ernstige neutropenie → minimale tekens tot symptomen van levensbedreigende infecties
o Dus te overwegen igv atypische verhoogde infectie-vatbaarheid
Voorkomen
o Vrij zeldzaam als aangeboren afwijking (CGD-chronic granulomatous disease, Chediak-
Higashi, hyper IgE syndroom, …)
Het neutrofiele antwoord bij inflammatie
Ontsteking/ inflammatie
circulerende PMN adhesie
chemotaxis
Het neutrofiele antwoord bij inflammatie
fagocytose killing
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
57 | P a g i n a
o Meer en meer frequent als verworven granulocytaire aandoening
Sporadisch medicatie-geinduceerd
Typevoorbeeld: myelodysplasie
Vormen van defecten
o Defecten in micobiële doding
o Defecten in chemotaxis en adhesie
o Defecten in fagocytose
Leukocytose
Neutrofiele leukocytose → oorzaken
Bacteriële infecties = standaard oorzaak van leukocytose
o Maar andere infecties ook mogelijk
o Pyogeen: gelokaliseerd of gegeneraliseerd
Inflammatie/necrosis
o Hartinfarct
o Ischemie
o Trauma
o Vasculitis
Metabole afwijkingen
o Uremie
o Acidosis
o Jicht
o Eclampsia
Corticosteroiden therapie (demarginatie)
Myeloproliferatieve ziekten (zie later)
o Polycytemia vera
o Myelofibrose
o Chronische myeloide leukemie
Elke maligniteit: “paraneoplastisch”
Pseudo: roken, stress (adrenaline)
Eosinofiele leukocytose → oorzaken
Allergieën
o Astma
o Hooikoorts
o Urticaria
o Medicatie bv. antibiotica (penicilline), allopurinol
Parasieten
o Oxyuriasis (aarsmade), taeniasis (lintworm), ankylostomiasis (mijnworm), Ascariasis
(spoelworm), Ecchinococcus, schistosomiasis, bilharziose, Filariasis, …
o Cave: “expatriate syndrome” = bij inwijkelingen zoeken naar parasitose als oorzaak van
eosinofilie
Bepaalde huidaandoeningen
Systeemaandoeningen
Kwaadaardige aandoeningen
o Hodgkin en andere lymfomen
o Eosinofiele leukemie
o Hypereosinofiel syndroom (premaligne?)
Basofiele leukocytose
Weinig frequente bevinding
Oorzaken
o Meestal paraneoplastisch → prognostisch erg ongunstig
o Anafylaxie (weefsels vs bloed!)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
58 | P a g i n a
o Myeloproliferatieve neoplasieën
o Systemische mastocytose: meestal infiltraten pathologische mestcellen in beenmerg of
huid
o Myxoedeem
o Colitis ulcerosa
o Infectie
Monocytose
Vaak eerst stijging monocyten en dan volgen segmentkernigen
o DUS kan in juiste klinische context teken zijn van herstel van bloedbeeld
Oorzaken
o Infecties: mogelijk silentieuze handteken ve atypische chronische infectie
Tuberculose
Brucellose
Bacteriële endocarditis
Malaria
Kala-azar
Trypanosomiasis
Tyfus
o Andere inflammatoire/ systeemziekten
Sarcoidose
Ulceratieve coIitis, Crohn
Reumatoide artritis
Systemische lupus erytematosus
o Hodgkin’s & andere maligne aandoeningen
o Acute myelomonocytaire & monocytaire leukemieën
o Myelodysplastische syndromen (chronische myelomonocytaire leukemie)
Lymfocytosis
Aanpak lymfocytose
Eerste belangrijkste stap is kliniek
o Bv. igv verdenking virale infecties (koorts, spierpijn, …): geen moeilijke onderzoeken
doen
Belangrijk!: onderscheid maken tss
o Polyclonaal = allemaal vss lymfocyten (met vss genetisch materiaal) verhoogd
Is meest frequente vorm
Bij PCR: Gaussiaans verdeeld
Oorzaken
Acute infecties
VIRAAL!
Bv. rubella, bof, mononucleosis, CMV, hepatitis, parvovirus, …
Is meest voorkomende oorzaak van lymfocytose
Bacteriëel: pertussis
Normaal gaat bacteriële vorm niet gepaard met lymfocytose maar kinkhoest
is uitzondering
Chronische infecties bv. tuberculose, brucellose, infectieuze hepatitis, syfilis
Thyrotoxicosis
Typisch bij rokers (vooral bij vrouwen)
o Monoclonaal = 1 voorloper van lymfocyten clonaal verhoogd
Bij PCR: geen Gaussiaanse verdeling maar gewoon ‘streepje’
Oorzaken (meer van belang dan bij polyclonaal!)
Monoclonal lymphocytosis of undetermined significance (MLUS): wsl preleukemisch
fenomeen
Andere lymfoide leukemieën en lymfoma’s
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
59 | P a g i n a
Cave: onderscheid tss
“Natural Killer Cell lymfocytose” = indolent
“NK cel leukemie” = aggressief
Als men lymfocytose niet echt goed in begin kan verklaren: mogelijkheid monoclonale
lymfocytose overwegen → immuunfenotypering (via clusters of differentiation (CD))
o Geeft vss zaken aan: T- of B-lymfocyten, B-lymfocyten van 1 kloon, …
o Veel chronische lymfatische leukemieën vinden immers insidieus en asymptomatisch
plaats
o Er kan dus maligniteit achter zitten!
Opmerking: leukemoide reactie = reactieve en excessieve leucocytose
Extreem hoog aantal WBC maar meest afwijkende is differentiatie
o Aanwezigheid immature voorlopers (myeloblasten, promyelocyten, myelocyten, …) in
perifeer bloed: cellen die normaal thuis horen in beenmerg maar niet in het bloed
Zouden normaal niet in perifeer bloed mogen aanwezig zijn
o Als je dit vindt: altijd iets ad hand!
Vaker bij kinderen
Oorzaak
o Ernstige infectie: kinderen kunnen dit nog vaak krijgen!
o Chronische infectie
o Ernstige hemolyse
o Gemetastaseerde maligniteit
DD
o Chronische myeloide leukemie
o Andere MPN
Voorbeeld
o Pt had harde buik en is bloedbeeld van appendicitis
o Hoog aantal WBC: leukocytose beeld
Blasten, staven, myelocyten, …: zaten in bloed terwijl dit niet mag
Kwam tgv extreme stress voor lichaam → beenmerg veel stimulus om (staafvormige/
segmentaire) WBC te vormen die normaal infectie gaan bestrijden
Maar komen vroegtijdig in bloedbaan terecht onder vorm van voorlopers
o Bij behandeling: verdwijnt
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
60 | P a g i n a
Leuko-erythroblastische formule = aanwezigheid RBC en WBC voorlopers in perifere bloed
Opsomming van oorzaken: minder belangrijk
o Erytroblast / normoblast = RBC waar nog kern in zit
Als dit in perifeer bloed komt: per definitie fout
Igv gepaard met voorlopers vd witte reeks: ‘leuko-erytroblastische formule’
o Gewoon herkennen dat als je dit ziet: er is iets verkeerd in ontwikkeling → verder
onderzoek noodzakelijk!
Oorzaken
o Metastasen in beenmerg
o Myelofibrose
o Ernstige hemolyse
o (Leukemie)
o (Multiple myeloma)
o (Hodgkin)
o (Non-Hodgkin's lymfoma en histiocytaire tumoren)
o (Miliaire tuberculose)
o (Ernstige megaloblastische anemie)
Bv. pt vermoeid, niks lukte meer, …
o Bloedbeeld
Op korte termijn ontstaan hemolyse en daardoor reactie beenmerg
Aanmaak RBC
Ook normbolasten (RBC met nog kern in)
Maar ook stimulatie WBC om één of andere reden
Leukocytose
Ook WBC-voorlopers
Leuko-erytroblastische formule
o Stappen die je dan moet doen
Morfologie vh bloedbeeld
Toonde hier sferocyten
Directe Coombs reactie: owv optie auto-immuunhemolyse → was hier sterk positief
Dan is volgende stap: kijken of het koud/warme AS is, welk antigen, …
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
61 | P a g i n a
Trombopenie en trombopathie
Inleiding
Normale fysiologie
Trombopoeitine = belangrijk hormoon dat instaat voor omvorming multipotentiële stamcel
naar megakaryoblasten die instaan voor vorming bloedplaatjes
Functie bloedplaatjes: eerste stelping van bloed in gang zetten
Trombopenie → oorzaken
Deficiënte plaatjesproductie tgv beenmergdefect of te weinig bouwstenen
o Congenitaal
o Verworven via
Medicatie (oa ideosyncratisch versus chemo)
Beenmerginvasie, -aplasie, bestraling, …
Overmatige plaatjesdestructie (bv. immunologisch)
Sequestratie: hypersplenisme/splenomegalie
o Milt is bloedreservoir: bloedplaatjes kunnen vast komen te zitten → tekort
Dilutie (post massieve transfusie)
Pseudotrombocytopenie (aggregatie via EDTA)
o Bloed w afgenomen op EDTA → sommige gezonde mensen hun bloed heeft dan klontering
van bloedplaatjes → automatische celteller kan dit niet goed tellen
Patiënten hebben uiteraard geen bloedingsprobleem
Aantonen plaatjesaggregaten bij morfologisch onderzoek bloeduitstrijkje bevestigt
diagnose
o Pt onderzoeken als er trombopenie is vastgesteld en je ziet geen lage bloedplaatjes:
denken aan labo-artefact (pseudotrombopenie)!!
Als kliniek en labo niet in overeenstemming: altijd aan laboratoriumartefact denken
Trombopathie
Klinisch beeld trombopenie maar zonder daling van bloedplaatjes
Vormen
o Congenitaal
o Verworven
Bv. aspirine!: gaat aggregatie tegen en kan trombopathie veroorzaken
Bloedingsneiging: belangrijk onderscheid tss plaatjesprobleem vs stollingsprobleem!
Plaatjesprobleem (trombopenie of –pathie)
Eerder oppervlakkige bloedingen
o Petechiën, purpura thv huid en mucosa
Huid: vaak op plaatsen waar druk wat hoger is
Mucosaal: neus, darm, …
o Mucosale bloedingen
o Verlengde bloeding na trauma
“Tandarts krijgt bloeding niet gestopt na trekken vd tand”
Risico op bloeding: afhankelijk van
o Ernst trombocytopenie
< 10.000 bloedplaatjes/µL: 21% risico op bloeding
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
62 | P a g i n a
10.000 – 20.000 bpl/µL: 10% risico op bloeding
< 20.000 bpl/µL: w duidelijk symptomatisch
20.000 – 50.000 bpl/µL: 5% risico op bloeding
o Levensstijl pt bv. groter risico igv sporter
Foto’s: plaatjesprobleem
o Petechiën op huid: kleine bloedingen op onderbenen of drukplaatsen
o Petechiën op mucosa
o Blauwe plekken op benen en purpura (roodpaarse vlekken)
o Petechieën en purpura
Opmerking: deze foto kwam van vrouw, 77 jaar, trombocyten 4 x 109/L, normale RBC,
WBC en differentiatie
o Orale bloeding
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
63 | P a g i n a
o Bloedingen in/rond oog
Bloeding bij oogfundus: kan schade achterlaten
Fundusbloeding ook sterk voorspellend voor cerebrale bloedingen
Dus zeker onderzoeken
Indien aanwezig: profylactisch te werk gaan!
Intracerebrale bloeding
o Meeste schrik voor maar gelukkig zeldzaam
o Igv bloedplaatjes < 10.000/µL: kan bij licht trauma ontstaan → levensbedreigend!
Stollingsprobleem → eerder diepe bloedingen
Spontane gewrichts- en weke delen bloedingen
o Typisch stollingsstoornis: diepe blieding in knie of in gluteusspier
Ernstige bloeding na trauma, chirurgie, tandextractie, …
o “Tandarts merkt eerst niets maar als pt thuis is begint hij/zij ernstig te bloeden”
Immuun gemediëerde trombopenie (ITP)
Immuun trombocytopenische purpura: acuut of chronisch
o Acuut: meestal bij kinderen → kort verloop
Meestal postviraal
Spontane remissie
o Chronisch (≥ 6 maanden ziekteverloop): bij volwassenen kan dit levenslang blijven
bestaan
Oorzaken
o Vaak geen oorzaak te vinden → idiopathische/primaire ITP: ziekte van Werlhof, AITP
o Als antistofvorming tegen bloedplaatjes ontstaat met trombocytopenie tot gevolg:
secundaire ITP
Systeemziekten (bv. lupus)
Virale (en bacteriële) infecties bv. HIV, HVC, H. pylori
Bij jonge pt die zich voor 1e keer met geïsoleerde trombopenie presenteert: eerst
denken aan virale infectie!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
64 | P a g i n a
Acute ITP bij kinderen w meestal voorafgegaan door antigenstimulus 2 – 3 weken
voor ITP: virale infectie of vaccinatie (mazelen-bof-rubellavaccin is hiervoor
gekend)
Lymfoproliferatieve aandoeningen
Bv. CLL, Hodgkin, …
Medicatie-geïnduceerd: veel GM induceren (via directe kruisreactiviteit of door
innocent bystander fenomeen (immuuncomplexen)) trombocytopenie
Kinine
Sulfamiden
Digitalis
Goudderivaten
Herparine
Immuungemedieerde vorm
Is één vd meest voorkomende oorzaken van trombopenie
Allo-antistoffen (HLA- of plaatjes specifiek/HP of human platelet antigens) → tgv
Posttransfusie purpura
Neonatale allo-immune trombocytopenie
Kliniek
o Acute ITP: snel aanleiding tot bloedingssymptomen (huid, mucosae)
o Chronische ITP
Bij erg lage bloedplaatjeswaarden: soms merkwaardig weinig symptomen
o Levensbedreigende, spontane bloedingen (cerebraal, abdominaal) igv < 10 x109/L
Mortaliteit: 20%
o Heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT): paradoxaal gepaard met trombose!
Diagnostiek
o Bloedplaatjesgeassocieerde antilichamen: niet diagnostisch bij klassieke ITP
o MPV (mean platelet volume): verhoogd door overmaat aan jonge plaatjes
o Beenmerg: normale of hyperactieve megakaryocytaire reeks → bewijs voor perifere
afbraak
o Bloedplaatjesoverlevingstesten: versnelde afbraak (minuten of uren ipv 8 – 10 dagen)
Behandeling acute/chronische ITP
o Spontane remissie: vnl kinderen (meestal postviraal)
o Oorzakelijk
H. pylori eradicatie
Oorzakelijk GM stoppen
o Symptomatisch
Prednison
1 – 2 mg/kg/dag voor 1 – 4 weken
Starten tot normalisatie bloedplaatjes
Dan over aantal weken/maanden voorzichtig afbouwen
Effect
Blokkeert fagocytose van met antilichamen bedekte bloedplaatjes
Geeft zekere stabiliteit ad bloedvaten
70% succes met CS maar bij afbouwen vaak terug trombopenie
Complete remissie slechts bij 20 – 30% bereikt
DUS andere oplossing zoeken: combinatie met gammaglobulines in 2e lijn
Afhankelijk van aantallen
Igv < 20.000 bpl/µL: essentieel om te behandelen
> 30.000 bpl/µL kan men toch nog even wachten
Hoge doses gammaglobulines
Globulines verzadigen/blinderen reticulo-endotheliale systeem (RES) voor zekere
tijd
Goede behandeling in acute situaties maar niet op lange termijn: 80% remissie
Soms blijvend voor kinderen
Meestal transiënt bij volwassenen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
65 | P a g i n a
W gebruikt in alle gevallen waar snelle stijging vd bloedplaatjes nodig is igv
CS relatief tegenaangewezen (zws, diabetes, jeugdige leeftijd, osteoporose,
maag-ucera, infecties, …)
CS onvoldoende actief
Acute/ernstige situaties: steeds CS + gammaglobulines waar mogelijk
Oa als trombopenie en bloedingen bestaan die levensbedreigend kunnen
zijn (slijmvliesbloeding maag, hersenbloeding, …)
Anti-rhesus-globulines (bij Rh+ patiënten)
Splenectomie: in feite ‘verwijdering’ van deel vh reticulo-endotheliale systeem
Als geen veilig plaatjesaantal kan w gehandhaafd mbv CS en immunoglobulines en
er is reëel bloedingsrisico
Liever niet bij kinderen
Vaak spontaan herstel: lever kan functie RES overnemen
Milt belangrijke rol in immuniteit: verhoogde kans op overwhelming infecties
door lipidenomkapselde bacteriën
Sneller voor gekozen bij volwassenen ivm kinderen
Indien voor gekozen: preoperatief pneumokokkenvaccinatie!
Trombopoiëtine agonisten (Eltrombopag®, Romiplostim®): zetten megakaryocyten aan
om meer bloedplaatjes te maken
Effectiviteit wijst erop dat er niet alleen probleem is van verhoogde afbraak maar
ook van verminderde aanmaak van bloedplaatjes
Dure GM → mogen pas bij chronische ITP w opgestart na falen vd medicamenteuze
therapie en spelectomie
Immuunsuppressieve therapie
o Monoclonaal anti CD20 (rituximab, Mabthera®)
o Transfusie van bloedplaatjes (?)
W niet gedaan want onmiddellijk afgebroken bij auto-immune trombopenie
Als pt met ernstige bloedingen binnenkomt: kan toch wel opgestart w
o Medicatie counseling
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
66 | P a g i n a
Aandoeningen hematopoëtische stamcel
Hematopoiese
Hematopoiese: vertrekkend van multipotente hematopoietische stamcel → in vss
differentiatie-stappen aanleiding tot uitgroei alle rijpe cellulaire elementen aanwezig in
bloedbaan
o Proliferatie- en differentiatieprocessen w geregeld door zowel stimulerende (EPO, IL-2,
trombopoietine, …) als inhiberende (TNF, IL-1, …) cytokines
Hematopoietische stamcel: 1 differentiatiestap verder dan multipotente progenitorcel (MPSC)
Aplasie = stamcel stopt met aanmaak bloedcellen (dus probleem van productie)
Vaak ‘aplastische anemie’ genoemd maar is verwarrend
Want is bloedprobleem maar niet uitsluitend van bloedcellijn maar van alle vormen!
Definitie: zeldzame stamcelaandoening waarbij beschadiging van vroege multipotente
stamcel leidt tot aplasie in beenmerg en pancytopenie
Etiologische classificatie
Congenitaal
o Fanconi
o (Dyskeratosis congenita)
Verworven
o Directe toxiciteit
Iatrogeen
Bestraling
Chemotherapie: altijd rekening houden met aplasie!
Geeft tijdelijke aplasie: stamcellen kunnen zich nog normaal herstelen
Blijvende aplasie als te hoge dosis wordt gegeven (vnl vroeger door handmatige
toediening en gebrek aan veiligheidskleppen)
Omgevingsfactoren (bv. Benzeen of straling: Tsjernobyl, Fukushima)
Intermediaire metabolieten van sommige medicaties (bv. chloramfenicol, 1/40.000)
o Indirect: immuungemediëerd (hele zeldzame situaties)
Viraal (bv. hepatitis) geassociëerd
Transient: Parvovirussen
Zwangerschap
Medicatie
Idiopathische aplastische anemie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
67 | P a g i n a
Symptomen van aplastische anemie w bepaald door pancytopenie (beeldjes: illustratief)
Anemie
o Duurt weken – maanden voor ontwikkeling → geleidelijke presentatie (niet acute shock
dus)
Leukopenie: verhoogde infectieneiging
o Komen vaak met ernstige symptomen binnen
o Huidontsteking
o Pt met ontsteking parodontium en gingiva
o Ontsteking vh slijmvlies vd wang
o Blaasje: kan op virale infectie wijzen
o Zeer uitgebreide Herpes zoster infectie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
68 | P a g i n a
Trombocytopenie: verhoogde bloedingsneiging (oppervlakkige bloedingen)
Diagnostiek
Bloed
o Pancytopenie: je mist eindproducten!!
Normochrome anemie met reticulocytopenie
Granulocyten < 1,5 x 109/L (severe vs very severe)
Trombopenie (< 10 x 109/L = very severe)
DD van pancytopenie
Afwezigheid van vitaminedeficiënties
Beenmerginfiltatie
Hemofagocytair syndroom
Cave: hypersplenisme
o Geen voorlopers in bloed
Als ook maar één voorloper te vinden is: kan eigenlijk geen aplasie zijn
Cave: leuko-erytroblastische formule
Botbiopt en beenmergcultuur: zeer nuttig
o Lage cellulariteit in beenmerg (< 25%)
Links = normaal
Rechts (2 figuren) = aplastische anemie
Behandeling
Supportieve therapie
o Belangrijkste: inschatting vd ernst vd situatie + onmiddellijk supportief werken want is
hematologische urgentie wat betreft infectievatbaarheid en bloedingsneiging
Infectievatbaarheid: microbiologisch onderzoek, culturen nemen, breedspectrum AB,
isolatie, beeldvormend onderzoek, …
Aangepast transfusiebleid ter correctie anemie en bloedingspreventie: bestraalde en
leukocytenarme bloedproducten
o Infectiepreventie
Profylactische
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
69 | P a g i n a
Antibiotica: quinolones
Anti-schimmelmiddelen (fluconazole, itraconazole, posaconazole)
Antivirale middelen (acyclovir, gancyclovir)
Mucosa-hygiene (tandarts!): antiseptische spoeling, antibiotische tandpasta
Isolatie
Isolatietechnieken (gefilterde lucht, positieve druk)
Beperkt bezoek, aangepast voedsel, evt. diepvriestoilet
Surveillantie-culturen
PERSONEEL!
o Bloedingspreventie
Profylactische bloedplaatjes-transfusies/plasma
(Tranexaminezuur (Exacyl IV of PO))
Fysische preventie
o Groeifactoren (G-CSF, erytropoietine, trombopoietine)??
Immunosuppressie: cyclosporine, antithomocytenglobuline (ATG), corticoiden
o Belangrijk om ziekte onder controle te krijgen
o Want belangrijk deel vd idiopathische aplastische anemieën w veroorzaakt door humorale
en/of cellulaire immuundysfunctie
Allogene Stamceltransplantatie!
o Eerstelijns enkel bij jongeren (< 40 jr)
o Compatibele donor nodig: haplo-identical (HLA-compatibel op moleculair niveau)
Sibling (broer of zuster)
MUD: matched unrelated donor (6/6)(12/12)
o Stamcellen komen van: bloed, beenmerg, navelstrengbloed, (embryonaal)
o “Full” conditionering of RIC (Reduced Intensity Conditioning)
Androgenen (oudere ptn)
Trombopoetine agonisten: medicatie voor toekomst
Casus
Forse anemie
o Presenteert met klachten van anemie: weken – maanden voor ontwikkeling
o Zal zich geleidelijk aanbieden en niet acuut omdat het anders een shock zou zijn
WBC aantal is laag
o Mogelijke presentaties
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
70 | P a g i n a
Ernstige infecties
Zelfs shock door laag aantal segmentairkernigen
o Denk in absolute getallen!!
Diepe lymfopenie
Relatief lymfocytair
Segmentairkernigen gaan enkele dagen mee (snel lage waardes) terwijl lymfocyten
jaren kunnen door gaan
Bloedplaatjes: zeer laag en bloedingen zijn perfect mogelijk
Myelodysplasie (MDS)
Algemene inleiding
Myelodysplastisch syndroom w gekenmerkt door
o Aanmaak afwijkende cellen die niet normaal zijn onder microscoop
o Ineffectieve hematopoïese dat zich uit als cytopenie
Voorbeeldcasussen
o 78-jarige vrouw w door cardioloog gezien ivm drukkende pijn op borst bij inspanning
VG
Patiënte heeft laatste maanden al enkele bovenste luchtweginfecties doorgemaakt
Verder blanco
Bloedbeeld
Hb 8,5 g/dL
MCV 103 fL
WBC 2 x 109/L
23 % neutrofiele granulocyten
46 % monocyten
31% lymfocyten
Trombocyten 89 x 109/L
Gemiddelde presentatie MDS rond 65 – 70 jaar: hoe ouder, hoe hogere kans
Kliniek
Pijn op borst
Bleek
Bloedarmoede
Luchtweginfecties door niet goed geproduceerde WBC
Gedaalde bloedplaatjes: niet onmiddelijk bloedingen en blauwe plekken zijn
normaal
o 65-jarige pt klaagt sedert enkele weken over vermoeidheid bij inspanning en snel blauwe
plekken bij gering trauma
VG
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
71 | P a g i n a
Laatste maanden al enkele malen koorts ontwikkeld met klachten bovenste
luchtwegen waarvoor antibiotica
Patiënt rookt pakje/dag gedurende 25 jaar (verband met benzeen? Niet zo duidelijk
als bij kanker)
Bloedbeeld
Hb 6,0 g/dL
MCV 105 fL
WBC 1,5 x 109/L
1% blasten
2% staafkerningen
34% neutrofiele granulocyten
10% monocyten
53% lymfocyten
Trombocyten 25 x 109/L
o 28-jarige patiënte komt voor jaarlijkse controle op consultatie hematologie: 6 jaar
geleden Hodgkin’s lymfoom vastgesteld waar zij met chemotherapie met succes voor
behandeld is
Sindsdien geen tekens van recidief Hodgkin
Momenteel geen klachten behalve kortademigheid bij grote inspanningen
Bij lichamelijk onderzoek valt bleekheid op verder goed
Bloedbeeld
Hb 8,5 g/dL
MCV 107 fL: lichte macrocytose
WBC 2,5 x 109/L
4% blasten (meer dan normaal)
34% neutrofiele granulocyten
10% monocyten
52% lymfocyten
Trombocyten 85 x 109/L
Illustratie dat voor myeldysplastisch syndroom toch oorzaak gevonden kan w: link is
echter niet altijd duidelijk
o 72-jarige vrouw w door huisarts gezien: volgens dochter is patiente laatste maanden
sneller vermoeid
Zou bleek zien (door HA bevestigd)
Blanco voorgeschiedenis
Bloedbeeld
Hb 7,5 g/dL
MCV 118 fL
WBC 5,2 x 109/L
23 % neutrofiele granulocyten
46 % monocyten
31% lymfocyten
Trombocyten 175 x 109/L
Inleiding: myelodysplastisch syndroom (MDS)
Heterogene groep clonale falende beenmergsyndromen
o Ontkoppeling van proliferatieve- en differentiatieresponsen
o Leiden tot
Progressieve cytopenie
Kwalitatieve abnormaliteiten: abnormale vorm, …
Verhoogde transformatie naar acute leukemie (33% kans op ontwikkeling)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
72 | P a g i n a
Pathogenese: multi-stap hypothese
Proces dat uit meerdere stappen/insulten/hits bestaat voordat ziektebeeld zich compleet uit:
door 1 hit krijgt men ziekte niet
o Schade kan plaatsvinden totdat cel niet meer kan herstellen of afgebroken w
o Hierna vindt ongecontroleerde proliferatie en differentiatie van cellen plaats → ziektebeeld
Oncogene “events” volgen elkaar (al dan niet snel) op → uiteindelijk totale
overwoekering vh normale beenmerg door kwaadaardige celpopulatie (kloon)
Genomische schade: beroeps- en omgevingsblootstelling
o Associatie tss MDS en
Organische solventen
Pesticiden
Roken
Anorganisch stof, semi-metalen
Ioniserende stralen
Cytostatica: alkylerende agentia, topo II inhibitoren
o Hoger risico voor MDS
Landbouwers
Machine- en textieel werkers
Gezondheidszorgmedewerkers
o Voor meerderheid: nog niet goed gekend!
Klinische kenmerken
70% patiënten > 50 jaar
o Indien toch jonge leeftijd: goede anamnese uitvoeren → woonst, hobby, toxicologisch, …
o Herkenning en leeftijd bij diagnose
Vroeger was op jonge leeftijd diagnose niet te stellen
Nu is er betere herkenning vh ziektebeeld
Symptomen beenmergfalen
o Leukopenie
o Trombopenie
o …
Zeldzame associaties
o Urticaria pigmentosa
o Pyoderma gangrenosum
o Relapsing polychondritis
o Immune cytopenie
o Andere maligniteiten
o Koorts
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
73 | P a g i n a
o …
Organomegalie (20%)
Paradox tss perifere cytopenie en hypercellulair beenmerg
o Wss omdat cellen in beenmerg zo slecht gemaakt w dat ze in apoptose gaan
Diagnose
Pertinente klinische gegevens
o Dysplasie kan bij 101 afwijkingen plaats vinden: koppeling met kliniek maken!
Diagnose
o Cytopenie (vaak met lichte macrocytose)
o Dysplasie in één of meerdere cellijnen
Perifeer bloeduitstrijkje
Dysplastische RBC
Afwijkende megakaryocyten
Beenmerg cytologie/histologie
o Met of zonder clonale abnormaliteiten
o Subsequente evolutie tot geavanceerde MDS/leukemie
Morfologie beenmergcellen
o Morfologische classificatie is vaak nog de basis voor MDS diagnose: er zijn talrijke
subtypes die labo opspoort → subtypes van MDS kunnen degelijke prognose-inschatting
geven
o FAB classificatie (illustratief)
Type Perifeer bloed Beenmerg Overleving
(mediaan)
Leukemische
evolutie (%)
RA Blasten < 1% Blasten < 5% 18 – 64 (50) 12
RARS Blasten < 1% Blasten < 5% met >
15% ringsideroblasten
14 – 76+ (51) 8
RAEB Blasten < 5% Blasten 5 – 19% 7 – 16 (11) 44
RAEBt Blasten ≥ 5% Blasten 20 – 29 of Auer
rods
2 – 11 (5) 60
CMML - > 109L monocyt
- Blasten < 5%
Blasten < 20% 9 – 60+ (11) 14
Duidelijk verschil in overleving en evolutie als men naar subtypes kijkt
Morfologie van cellen zegt dus iets over prognose en kans op leukemische evolutie!
Cytogenetisch en/of interfase analyse
o Normaal karyogram sluit MDS niet uit!
Too much APOPTOSIS in MDS
“the paradox between blood and marrow”
peripheral blood bone marrow
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
74 | P a g i n a
o Prognostische waarve van cytogenetica
Slechte cytogenetische afwijkingen geven minder gunstige overleving en meer kans op
ontwikkeling van leukemie
DD: exclusie andere ziekten
o Deficiënties (foliumzuur, vitamine B12)
o Systemische en auto-immune ziektes
o Chronische lever- of nierziekten
o Infectieus (TBC, viraal)
o Virologie (HIV)
o Medicamenteus (cytostatica, tuberculostatica)
o Blootstelling aan vss zware metalen
o Andere hematologische ziektes: lichte macrocytaire anemie, bloedceldysplasie, …
o Secundaire MDS
o …
Functionele abnormaliteiten MDS
Erytropoëse
o Enzyme defecten
PNH-achtige lesies
Hb F
o Gereduceerde overleving
Myelopoëse: gereduceerde ‘killing’, chemotaxis en fagocytose
Trombopoëse
o Abnormale adhesie
o Aggregatie
o Verlengde bloeding
Ziekte-evolutie
Bij diagnose van MDS: 3 eindpunten/doodsoorzaken
o 1/3 overlijdt door ineffectieve hematopoëse (infecties, bloedingen, transfusies, …)
o 1/3 overlijdt door evolutie naar acute leukemie die men niet kan behandelen
o 1/3 overlijdt door ziekte gekoppeld aan leeftijd: CVA, infarct, …
Evolutiepatronen
o Essentieel dat goede diagnose w gemaakt om overleving in te schatten: onderscheid tss
infecties en MDS of leukemie is essentieel punt!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
75 | P a g i n a
o Patronen van evolutie van MDS
A: reeds van begin slechte prognose door snelle ontaarding van cellen met snelle
ontwikkeling leukemie
B en C: langzame verslechting met evt toename jonge leukoblasten
Plotse ontaarding (C)
D: stabiele en zeer trage evolutie
Internationale prognostisch score systeem voor MDS (ter illustratie en zeker niet te kennen): ahv
morfologische gegevens en pecentages cellen zegt men iets over overleving en leukemische ontwikkeling
Behandeling
Afhankelijk van leeftijd
o Bij jonge mensen: ‘kruisvaarder-approach’
MDS is hierbij uitzonderlijk: er zijn er, maar geen meerderheid
Meest aggresieve behandeling: beenmergvernietiging en -vervanging
o Bij ouderen: ‘missionaris-approach’
Overwegen of chemo wel nuttig gaat zijn
Vaak kiest men liesver voor supportieve behandeling zonder dat ziekte echt getemd w
Doelstellingen
o Supportieve zorg: blijft belangrijkste eerste stap
Verminderen transfusienood: ijzerstapeling in bloed hierdoor vermijden
Verminderen infecties en hospitalisatie
Bij presentatie infectie zal AB belangrijke rol spelen
Optimaliseren levenskwaliteit
o Verbetering beenmerg cellulariteit en functionaliteit
Leukemische transformatie vertragen: chemo kan hier bij helpen
Verbeteren perifere bloedtelling
o Genezing trachten te bekomen (jonge ptn!)
Therapie van MDS is nog altijd teleurstellend: genezing mogelijk maar komt niet
vanzelf
Evolutie naar andere maligniteiten is nog niet goed gekend → blijft algemeen moeilijke
ziekte
Opties
o Lage risico MDS
Supportieve zorg
Differentiatie-inducers
Voor RBC rijping: erytropoëtine
Voor bloedplaatjesrijping: trombopoëtine agonisten
The International Prognostic scoring system for MDS
Prognostic variable
0 0.5 1 1.5 2
Marrow blasts (%)
<5 5-10 11-20 21-30
Karyotype1 good intermediate poor
cytopenias 0/1 2/3
1 Good risk: -Y, del (5q), del(20q); Poor: complex, -7; intermediate: other
low 0
Inter-1 0.5-1
Inter-2 1.5-2
High >2
Greenberg et al., Blood, 89: 2079, 1997
The International Prognostic scoring system for MDS
Prognostic variable
0 0.5 1 1.5 2
Marrow blasts (%)
<5 5-10 11-20 21-30
Karyotype1 good intermediate poor
cytopenias 0/1 2/3
1 Good risk: -Y, del (5q), del(20q); Poor: complex, -7; intermediate: other
low 0
Inter-1 0.5-1
Inter-2 1.5-2
High >2
Greenberg et al., Blood, 89: 2079, 1997
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
76 | P a g i n a
Voor WBC-rijping: G-CSF Cytokines
Anti-cytokines
Immuunsuppressie
Immunomedulatoren
Chemotherapie (lage dosis)
o Hoge risico MDS
Ook supportieve zorg
Chemotherapie: hoge dosis
Zonder stamcelondersteuning
Met autologe stamcelondersteuning
Allogene stamcel transplantatie
Gerelateerd
Ongerelateerd
Monoclonale antilichamen
Nieuwe perspectieven
o Allografting met gereduceerde intensiteit conditionering
o Anti-CD33 monoclonale antilichamen
o Farnesyltransferase inhibitoren
o Nieuwe ijzerchelatoren
o Thalidomide-analogen
o TNF-modulators
o 5’azacytidine (vidaza)
o …
Algemene behandeling
o Tot 55 – 60 jaar: kandidaten voor allogene transplantatie
Informatie over risico
Noodzaak van (soms lange tijd) profylaxe tegen grafs-versus-host disease (GvHD)
Informatie over alternatieve behandelingsopties
o Patiënten met lage of intermediair risico en geen donor of > 60 jaar, goede klinische
performantie → liever supportieve zorg en cytoreductieve therapie op individueel niveau:
jonge blastaire cellen aanpakken in beenmerg (opruiming)
Supportieve zorg of test met EPO (±G-CSF)
Immunosuppressieve therapie
Antiangiogenetische agentia
Differentiatie-inducerende agentia
Myeloproliferatieve neoplasieën
Algemene inleiding
Myeloproliferatieve neoplasieën w veroorzaakt door beschadiging vd multipotente
hematopoëtische stamcellen → leiden tot afwijkingen in 3 mergreeksen
o Acute myeloproliferatieve aandoeningen (bv. acute myeloïde leukemie) = apart (dus hier
niet ter sprake) want
Beschadiging in rijpere stamcel
Meestal slechts één cellijn aangetast
Tss vss myeloproliferatieve syndromen bestaat zekere overlap resulterend in klinische
mengvormen
o Elk syndroom kan ook overgaan in andere en alle kunnen ze eindigen in acute leukemie
o Syndromen die hier w besproken
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
77 | P a g i n a
Polycythemia rubra vera (PV)
Essentiële trombocytose (ET)
Primaire Myelofibrose (agnogene myeloïde metaplasie-MF: myelosclerose!)
Chronische myeloide leukemie (CML)
Kenmerken myeloide stoornissen bij diagnose
o Als men kijkt naar eindproduct: goed gedifferentieerde en uitgroeiende cellen die goed
functioneel zijn (uitrijping op de voorgrond: effectieve hematopoeise!)
o Vaak vergroting lever en milt omdat ze geheugen hebben om bloedcellen aan te maken
naast beenmerg
Frequentie JAK2V617F mutatie bij pt met myeloproliferatieve stoornissen
o JAK2V617F mutatie = recent ontdekte merker bij myeloproliferatieve aandoeningen
Nu opgenomen in vss criteria om diagnose te vergemakkelijken tov oude criteria
Voorkomen
90% PV patiënten: mutatie zet stamcel aan om rode bloedcellen aan te maken
50% ET patiënen
50% MF patiënten
o Recent ook nieuwe mutatie vastgesteld bij patiënten waarbij geen mutatie werd gevonden
in JAK-2 gen: CALR-mutatie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
78 | P a g i n a
Polycythemia rubra vera (PV)
‘Ziektetoestand waarbij absolute stijging vd totale hoeveelheid RBC w vastgesteld’
Primaire (clonale) myeloproliferatieve vorm = ziekte van Vacquez = Polycythemia rubra vera
Secundaire vorm: polycytemie = symptoom onderliggende aandoening (longen, nieren,
tumoren)
Relatieve polycytemie: gevolg van daling plasmavolume (hemoconcentratie)
Epidemiologie
Gemiddelde diagnose leeftijd: 60 jaar
Incidentie: 2/100.000 (prevalentie 250 – 300/106)
Man > vrouw (1,2:1)
Teveel aan RBC heeft redelijk uitgebreide differentieel diagnose (niet zo belangrijk!)
Congenitaal
o Hoge-zuurstof-affiniteit hemoglobinopathie (autosomaal dominant)
o 2,3 BPG deficiëntie (autosomaal recessief)
o VHL mutatie (toegenomen EPO)
o EPO-R mutatie (EPO laag of normaal)
Verworven
o Gedreven door hypoxie
Chronische longziekte
R → L cardio-pulmonale shunts
Grote hoogte
Roken / carbonmonoxide vergiftiging
Slaapapneu / hypoventilatie
Stenose vd a. renalis
o Zuurstofonafhankelijk
EPO injectie
Gebruik androgene preparaties
RCC / renale cysten / postrenale Tx
Meningioma / cerebellair hemangioblastoom
Feochromocytoom
Uterien leiomyoom
Hyperparathyroidie / parathyroid adenoom
HCC
Other tumors
Kliniek en diagnostiek
WHO criteria Polycythemia Vera 2008
o Nodig voor diagnose
A1 + A2 + 1 B-criterium
Of A1 + 2 B-criteria
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
79 | P a g i n a
o Recente vaststelling JAK2V617F mutatie: aanwezig in > 95% van PV, 50% ET en 50% PMF
Symptomen: van subtiel tot sterk uitgesproken
o Plethora: rood gelaat, doorlopen ogen, … (valt klinisch meest op)
o Splenomegalie
o Hyperviscositeit
Wazig zicht, diplopie
Hoofdpijn
Cave verhoogde tromboseneiging met perifere of centrale (CVA) lokalisatie
Orgaanfalen: decompensatie, dyspnee, nierblokkage, cerebraal, …
Epistaxis
o Trombotische fenomenen (extreem: hemorragische diathese)
o Jeuk, urticaria (vooral na warm bad): basofielen en mastcellen
o Polyneuropathie
o Jicht
o Bloedbeeld
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
80 | P a g i n a
Rode bloedbeeld moet op voorgrond zijn!!: verhoogd hemoglobine, hematocriet en
RBC
Verwarrend: vaak ook bloedplaatjes en WBC verhoogd
Illustratie dat het stamcelaandoening is!
Typisch ook gestegen
Urinezuur
LDH
Vitamine B12
Complicaties
Trombose
o Soms levensbedreigend!
o Risicofactoren
Verhoogde leeftijd (> 60 – 70 jaar)
Geschiedenis van tromboses
Roken en andere cardiovasculaire risicofactoren
Leukocytose
Geassocieerde trombocytose? (nog niet duidelijk)
JAK2V617F mutatie: prospectieve validatie nog nodig!
Andere levensbedreigende complicaties
o Bloedingen: < tromboses
Gelinkt met verworven von Willebrand deficiëntie in aanwezigheid van trombocytose
o Leukemische transformatie: incidentie 5 – 10% in eerste 10 jaar
o Ontwikkeling post-PV myelofibrose: fibrosering bindweefsel zodat hemopoëse naar lever
en milt gaat (inefficiënte vorming)
Risico stratificatie
Laag risico
o < 60 jaar
o Geen geschiedenis van trombose
o Afwezigheid cardiovasculaire risicofactoren: DM, roken, cholesterol, AHT, …
Hoog risico
o > 60 jaar
o Geschiedenis van trombose
o Aanwezigheid cardiovasculaire risicofactoren: DM, roken, cholesterol, AHT, …
Behandeling PV
Laag risico
o Flebotomie
o Lage dosis ASA (75 – 100 mg/d indien geen contra-indicatie)
o Cardiovasculaire risicofactoren krachtig behandelen
Hoog risico
o Flebotomie
o Lage dosis ASA (75 – 100 mg/d indien geen contra-indicatie)
o Cytoreductieve theapie: hydroxyurea of IFN-α
o Cardiovasculaire risicofactoren krachtig behandelen
Algemeen: target Hct < 0,45
o Bij laag risico: veel beter behoud omdat hematocriet beter is afgesteld
o Er is geen curatieve therapie voorhanden!!
Essentiële trombocytose (ET)
‘Te veel bloedplaatjes (BP)’
Epidemiologie
o Gemiddelde diagnose leeftijd: 50 – 60 jaar
o Incidentie: 1,5 – 2,5/100.000
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
81 | P a g i n a
o Geschatte prevalentie: 400/106 (4/10.000)
o Vrouwen > mannen
Piek bij vrouwen van 30 jaar
Oorzaken trombocytose
o Primair (essentiëel)
o Teken van andere myeloproliferatieve aandoening (PRV, CML, myelofibrose)
o Secundair
Posthemorragisch
Posttraumatisch, postoperatief
Chronische inflammatie
Postsplenectomie
Ijzerdeficiëntie
Paraneoplastisch
Systeemziekte
WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2008
o Voor diagnose van ET zijn alle vier criteria noodzakelijk!
o Er is 2e mutatie vorm ontdekt naast JAK2 mutatie die diagnose nog vergemakkelijkt: CAL
reticuline mutatie
Symptomen
o Meestal asymptomatisch (50%): vaak toevalsbevinding bij bloedonderzoek
o 10 – 15%: trombose (arterieel > veneus)
o Microcirculatoire stoornissen
Hoofdpijn
Duizeligheid
Distale paresthesieën
Acrocyanose
Erythromelalgie = aanvalsgewijze hevige brandende pijn, roodheid, warmte, en (soms)
oedeem vd huid geluxeerd door warmte
WHO criteria Essentiële Trombocytemie 2008
Proposed criteria
1. Trombocyten ≥450 x 109/L
2. Beenmergbiopt met voornamelijk megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten. Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit
3. Voldoet niet aan WHO criteria PV, IMF, CML, MDS of andere entiteit
4. Aanwezigheid van JAK2V167F of andere clonale merker, of, in afwezigheid van clonale merker geen aanwijzingen voor secundaire trombocytose
Voor diagnose ET zijn alle vier criteria noodzakelijk
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
82 | P a g i n a
Raynaud fenomeen
Livedo reticularis: secundaire dilatatie vd kleine bloedvaten vd huid
o Bloedingen
Cave BP > 1.500.000/µL: lijkt paradoxaal maar bij te hoge waardes is er defect in
plaatjesfunctie
o Jeuk: bij 15 – 40%
o Bloedbeeld
Per definitie normale RBC
WBC kunnen licht verhoogd zijn maar niet essentieel
Bloedplaatjes duidelijk verhoogd
Histologie
o Beenmergbiopt met vnl megakaryocytaire toename met atypische grote megakaryocyten
o Geen belangrijke afwijkingen aan rood en wit
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
83 | P a g i n a
Risico stratificatie
o Laag risico
< 60 jaar
Geen geschiedenis van trombose
BP < 1.500.000/µL
o Tussenliggend risico
Geen éénduidige definitie: niet laag, niet hoog
Operationele definitie: laag risico pt met ≥ 1 vd volgende risico factoren
CV ziekte
Diabetes
Roken
Hypertensie
Familiale trombofilie
…
o Hoog risico: sowieso behandeling starten
> 60 jaar
Geschiedenis van trombo-embolische event(s)
BP > 1.500.000/µL
Behandeling ET
o Laag risico
Lage dosis ASA voldoende igv geen contra-indicaties
Goede prognose
o Tussenliggend risico: individueel bepalen welke behandeling nodig is
Lage dosis ASA
Behandel CV risicofactoren agressief
Bij sommige pt: BP reductie
o Hoog risico
Lage dosis ASA
Reductie BP < 400.000/µL
Behandel cardiovasculaire risicofactoren
o Beoordeling behandeling kan gedaan w obv trombosevrij interval: significant beter bij
behandeling
Primaire Myelofibrose (myelosclerose)
= verbindweefseling van beenmerg
o Dankzij nieuwe testen kan men gemakkelijker diagnose stellen
Oorzaken mergfibrose
o Primair = ervoor geen PV of ET plaatsgevonden (veronderstelling dat dit zo is)
o Secundair
Paraneoplastisch
Chronische infecties (TBC, osteomyelitis)
Paget
Botmetastasen (oa prostaat)
Bestraling
Benzeen, fluorvergiftiging
Andere myeloproliferatieve ziekten
Osteopetrose
o PV en ET vallen binnenin zelfde familie van aandoeningen en kunnen naar fibrotische fase
ontwikkelen
Epidemiologie
o Zeldzame aandoening = 1/100.000
o Mannen = vrouwen
o Gemiddelde leeftijd: 61 – 62 jaar
Symptomen/kenmerken van primaire myelofibrose
o Kliniek is afhankelijk van ernst pancytopenie: igv ernstig zijn er gerelateerde symptomen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
84 | P a g i n a
Vergevorderd: anemie ontwikkeling
Plaatjes kunnen in begin toenemen en later dalen: trombopenie
WBC kunnen verhoogd of verlaagd zijn (oa granulocytopenie)
o Vermagering, zweten, vermoeidheid
o Massieve hepatosplenomegalie
Opgeblazen gevoel linker bovenbuik, pijn
o Hyperuricemie (jicht)
o Sterk verhoogd LDH
o Hoog risico op leukemische transformatie (1/3!)
Onderzoeken
o PMF bloed
Teardrop cells, erytroblast
Leuko-erythroblastische formule!!
Prominente RBC poikilocytose met dacrocyten
Bloedcelaantallen
Anemie
Trombocyten: toegenomen of gedaald
WBC: verhoogd of verlaagd
o RX: zeer wite botten door fibrosering en sclerosering beenmergholtes
o CT
Pt met massieve miltvergroting die tot in klein bekken reikt
o Beenmerg: verbindweefseling!
Verdikking trabekels: nieuwe botvorming
Reticuline (en collageen) draden in beenmerg: typerend voor PMF
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
85 | P a g i n a
Verminderde cellulariteit
Gedilateerde mergsinussen met intraluminele hematopoiese
Prominente megakaryocytaire proliferatie en atypie
Criteria chronische idiopathische myelofibrose: fibrotisch stadium WHO 2001
o Niet te veel aantrekken van classificatie: vooral inzien dat het vroeger lastige diagnose
was gezien men eerst rest moest uitsluiten
o Diagnose ook vergemakkelijkt door identificatie van JAK2 en CALR mutaties
JAK2 mutatie: 50% vd idiopatische myelofibrotische (IMF/PMF) gevallen
CALR mutatie: bij ong 35% vd idiopatische myelofibrotische (IMF/PMF) gevallen
Criteria primaire myelofibrose WHO 2008
o Voor de diagnose moet aan alle 3 majeure criteria en 2 mineure criteria voldaan zijn
o Niet de bedoeling dat we ze allemaal uit ons hoofd leren, maar toch idee erover hebben
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
86 | P a g i n a
Voorbeeld bloedbeeld
o Meerderheid heeft anemie: lichte uiting in begin en progressie met ziekte
o WBC verhoogd: leukoblasten (voorlopers WBC die versneld uit beenmerg zijn vrijgezet)
o Normoblasten: voorlopers RBC met kernen
o Hoe maakt men onderscheid met kanker?
Kankers hebben ook leuko-erythroblastose bloedbeeld
Formule + klinisch beeld + fibrose beenmerg = PMF
Behandeling
o Symptomatisch en supportief
Transfusies PC en bloedplaatjes
Antibiotica
Fungistatica
o Lage dosis chemotherapie in proliferatieve fase (Hydrea, Lanvis)
o Splenectomie
Indicaties
Hinderlijke splenomegalie
Miltinfarcten
Refractaire hemolyse
Pooling
Portale hypertensie
Peroperatieve mortaliteit ongeveer 20%!
o Stamceltransplantatie
Myelo-ablatieve stamceltransplantatie
Niet-myeloablatieve stamceltransplantatie
o Thalidomide (al dan niet in combinatie met dexamethasone) – Zolendronaat (?)
o Ruxolitinib!!
JAK 2 remmer: min of meer gericht tegen specifieke mutatie
Zeer nuttig bij symptomatische presentatie zoals met vergrote milt
Geen genezing maar toch betere overleving ivm andere behandelingen van ervoor
Chronische myeloide leukemie (CML)
Aandoening waaraan zo goed als iedereen stierf voor 2000: maar nu goed middel op markt
waarmee 85 – 90% vd pt goed leven kan leiden met deze chronische ziekte
o Gemiddelde overleving was 5 – 6 jaar voor imatinib bestond
Ongetwijfeld stamcelziekte die vnl in WBC en klein beetje in bloedplaatjes presenteert
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
87 | P a g i n a
o Proliferatie en differentiatie op voorgrond: cellen kunnen hun functie nog wel doen!
Voorkomen
o Incidentie: 1 – 1,5/100.000 inwoners
o Prevalenie ah toenemen ieder jaar door betere behandeling
Kliniek
o Vaak toevallige bevinding
Vermoeidheid
Buikbezwaren
Leukostase: teveel WBC die bloedvaten verstoppen met hyperviscositeit → slecht zicht,
hoofdpijn, CVA, coma,…
Vaak splenomegalie: opgeblazen gevoel, infarctklachten, …
Presentatievormen symptomen zijn tegenwoordig minder duidelijk → bloedbeeld voor
diagnose
o Perifeer bloed
o Perifeer bloed geeft alarmteken: verhoging WBC op voorgrond met vooral voorlopers
Veel meer uitgesproken dan bij PMF
o Voorbeeld labo
Soms lichte bloedarmoede
Leukocytose duidelijk op voorgrond
Vooral voorlopers meer tot expressie
Soms eosinofielen en basofielen maar is niet abnormaal
Trombocytose soms sterk uitgesproken: onderscheid essentiele trombocytose en CML
maken!!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
88 | P a g i n a
3 fasen in ziekte (was in tijd voor imatinib)
o Eerste presentatie bij arts: meestal in chronische fase
o Alle ptn gingen geleidelijk over in ongunstige versnelde fase met aggresief bloedbeeld en
ontwikkeling acute leukemie
Minderheid kon beenmergtransplantatie krijgen om dit te behandelen
o Imatinib heeft therapeutisch landschap voor CML patiënten veranderd
Tov behandelingen van vroeger: nu in vroeg stadium duidelijke plateauvorming:
meerderheid kan lang kwalitatief leven lijden zonder veel complicaties
Eerste kanker waarbij karakteristieke afwijking in chromosoom werd gezien: altijd stukje van
chr 9 met chr 22 gewisseld = Philadelphia chromosoom
o Translocatie (9;22) = diagnostisch criterium
o Producten van translocatie
BCR-ABL oncogen
Reciproke ABL-BCR op afgeleide 9q+ chromosoom
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
89 | P a g i n a
o BCR-ABL w geactiveerd door ATP: substraat activatie leidt tot CML beeld
Toename proliferatie cellen
Verminderde aanhechting
Verminderde apoptose
o Imatinib blokeert werking van BCR-ABL (door te binden thv ATP-bindingsplaats) → CML
niet tot uiting
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
90 | P a g i n a
Acute leukemie (AL)
Leukemogenese = ongecontroleerde proliferatie van hemopoïetische voorlopercellen (hele jonge
hemopoëtische cellen)
Verdringing normale hemopoiese: normale aanmaak bloedcellen valt weg
o Bloedarmoede
o Infectiekans stijgt
o Meer kans op bloeding
o (combinatie of in één cellijn)
Eventueel orgaaninfiltratie: extranodale lokaties
o Huid
o Slijmvliezen
o Milt
o CZS
o Testis
Leidt zonder behandeling tot dood (enkele weken, soms paar maanden)
Bij AL is er onderverdeling in
o Acute myeloïde leukemie (AML): vnl op oudere leeftijd
o Acute lymfatische leukemie (ALL)
Algemeen
Indeling leukemie (chronische leukemie: zie eerder)
Presentatie Acute leukemie Chronische leukemie
Begin Abrupt Jaren
Sterftekans (zonder R/) Weken tot maanden Jaren
Leeftijd Jong/oud Volwassen/oud
Witte bloedcellen Verhoogd/normaal/verlaagd Verhoogd
Celkenmerken Blastair (onrijp) Rijp
Neutropenie Meestal Zelden
Anemie Meestal Soms
Trombopenie Vaak Nee/soms
Acute leukemie = als men in bloed of beenmerg > 20% blastaire cellen vindt
o Maar ook op voorgrond: ineffectieve hematopoiese!
Etiologie?
o Ongekend
o Wat we wel weten is dat acute leukemie niet door 1 iets ontstaat: er zijn hits op meerdere
momenten die tot groeivoordeel leiden → agressieve ziekte kan ontstaan
o Wsl combinatie van gastheer- en milieufactoren die leiden tot ontstaan hematologische
kankers
Gastheer
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
91 | P a g i n a
“Goede” Erfelijke genen?: “The good, bad and ugly”
Carcinogeenmetabolizerende genen
Chemotherapiemetabolizerende genen
DNA-herstelmechanismen
Milieu
Diversiteit van factoren: fysisch, chemisch, iatrogeen, infectieus, voeding, socio-
economisch
Intracellulaire effectieve dosis van blootstelling
o Hematologische kankers
Vroege (sub-klinische) biologische effecten
Moleculair-gedefinieerde subsets
Somatische mutaties tijdens ziekteverloop
Epidemiologie
o AML
Incidentie: 2 – 3/100.000 inwoners/jaar
Op totale bevolking: 1,2% (US)
Lineaire toename met leeftijd
< 35 jaar: < 1/100.000 inwoners/jaar
> 65 jaar: > 10/100.000 inwoners/jaar
Mediane leeftijd: 60 – 70 jaar
Laatste jaren is incidentie redelijk stabiel gebleven maar wel toename in gebieden met
kernrampen
o ALL
Incidentie: 2/100.000 inwoners/jaar
75% kinderen
B-ALL
80 – 85%
Predominantie bij kinderen
10% presenteert zonder beenmergaantasting (B-cel lymfoblastisch lymfoom)
T-ALL
Aandeel tov totale ALL
15% van kinder ALL
25% van volwassen ALL
Predominatie bij adolescenten/jong volwassenen
Frequente presentatie met uitsluitend extramedullaire betrekking (T-cel
lymfoblastisch lymfoom)
Kliniek
Algemeen (ALL en AML)
o Falen beenmerg met verdringing hematopoëse: combinatie uittingen vaak
Anemie
Neutropenie: verhoogde infectiekans
trombocytopenie
o Extramedulaire betrekking: vnl bij kinderen
Huid
Tandvles
CZS
Testis
…
o Proliferatieve symptomen: enorme vermenigvuldiging met afbraak en urinezuurproductie
waardoor jicht kan ontstaan
o Stollingsstoornissen: bloedingsneiging nog eens vergroten
o Leukostase: leukocyten die in bloed komen door te grote productie plakken nog aan
elkaar door hun jonge vorm → mogelijk gevolg: hyperviscositeit!
Orgaanfalen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
92 | P a g i n a
Nabloeding
Hoofdpijn
Slecht zicht
o Metabole stoornissen
Lysis tumor syndroom: zeer gemengd beeld dat vss organen kan aantasten
Klinisch beeld
o Huid infiltratie (granulocytair sarcoom): te zien bij AML
o Gingivale infiltratie: te zien bij AML
o Onderhuidse infectie door verhoogde infectieneiging
o Necrotische huidletsels
o Schimmelinfectie in mond
o Metastatische infecties: occlusie vaten distaal
o Necrotische infectie hand
o Hyperviscositeit met bloedingen in fundus
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
93 | P a g i n a
o T-ALL: mediastinale betrekking met grote kliervergroting
Labobevindingen
o Anemie, granulopenie, trombocytopenie
o WBC: kan 2 kanten op
Hyperleukocytose (70%)
Hoge WBC
Vooral blastaire cellen: myeloblasten, lymfoblasten, monoblasten, …
Maar blastaire cellen vindt men niet altijd terug in bloed: vaak beenmerg nodig!
Abnormale formule: vaak 20 – 99% blastaire cellen
Leukopenie (30%): “aleukemische leukemie”
o Sterk gestegen LDH
o Sterk gestegen urinezuur
o Wisselend CRP
o Specifiek: intravasale stolling, nier- en leverfunctiestoornissen, hypercalcemie, hypoK+
Diagnose (weten hoe men te werk gaat, niet verder detailistisch kennen)
Microscopie
o Controleer of er blastaire cellen zijn of niet
o Evt met kleuringen voor myeloide of leukemische basis diagnose
Immunofenotypering voor prognose en therapie
Meer en meer chromosomaal onderzoek: cytogenetisch
o Er zijn bepaalde soorten cytogenetische afwijkingen die goede prognose vertonen →
behandeling op aanpassen zodat men niet zwaarste therapie bij goede overleving geeft
Bv. 15;17 translocatie al van begin aanpassing want gevoelig aan hoge dosis vitamine A
o Meer en meer moleculair onderzoek
Vroeger gebruikte men morfologie voor indeling acute leukemie maar maakte geen
onderscheid in prognose → verlaten techniek
Flow cytometrie
o Belangrijk voor verschil lymfatisch en myeloïde vorm
o Belangrijker ah worden omdat het toelaat tijdens behandeling te controleren of er nog
leukemische blastaire cellen aanwezig zijn zodat men behandeling kan aanpassen
Niet in detail kennen
o Cytology
PB
BM (BM aspirate ± BM biopsy)
o Cytochemistry
MPO (myeloperoxidase) & Sudan Black B (SBB) – Myeloid origin
Non-specific esterase (NSE): -naphthyl acetate (ANA), -naphthyl butyrate (ANB) – Monocytic
origin
o Inmunophenotype
Hematopoietic precursors: CD34, HLA-DR, CD45
My Ag: CD13, CD33, CD15, MPO, CD117
Megakaryoblastic Ag: CD41, CD61
o Cytogenetics
o Molecular biology
Fusion transcripts (RT-PCR): PML/RAR-, AML1/ETO, CBF-/MYH11, MLL/..., BCR/ABL, DEK/CAN)
New mutations with prognostic impact: flt-3-ITD, CEBPalfa, NPM, …
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
94 | P a g i n a
Behandeling: niet in detail
Schematische voorstelling vd chemotherapeutische behandeling van acute leukemie:
achtereenvolgens remissie-inductie, consolidatie en (evt) onderhoudstherapie
o Resistentie tegen initiële chemo leidt tot refractaire toestand en fatale afloop als niet snel
tot transplantatie kan w overgegaan
o MRD (minimale residuele ziekte) kan leiden tot laattijdig herval!
Hoe ziet behandeling eruit?
o Als diagnose goed gesteld is (myeloid of lymfatisch, prognostische factoren): chemo
samenstellen en starten → inductiechemotherapie
Men wilt tumorload zo laag mogelijk brengen
Maand in ZH opgenomen want zijn zware chemobehandelingen
Supportieve therapie is enorm belangrijk omdat men lange tijd veel kapot maakt
Verhoogde infectiekans (bacterieel, viraal, schimmels)
Uitputtend braken en nausea
Hemorragische verwikkelingen
Op gegeven moment moet normaal weefsel herstellen van schade chemo:
slijmvliezen, aanmaak bloedcellen, hart- en leverherstel → altijd periode tss 2 kuren
met hoop dat veel maligne cellen al kapot zijn
o Met volgende kuur: verder verdieping/destructie van cellen = consolidatiefase
Er zijn technieken die moleculaire afwijkingen kunnen opsporen om specifiek op te
behandelen en te controleren of ze vernietigd w
Hoop dat na 3 – 4 kuren genezing is bekomen
Er kan echter ook relaps plaats vinden voor tweede kuur = problematisch!!
Na de consolidatiefase vindt stamceltransplantatie (allogeen of autogeen) plaats
o Onderhoudstherapie: afronding inductie- en consolidatie fases → nog aantal jaar met
lichtere chemo verdergaan voor betere overleving
Vooral bij jongeren want werkt niet zo goed bij volwassenen
Behandeling van acute leukemie
Tumor massa
1012
104-106
chemo
Remissie inductie
Consolidatie
genezing
CR
refractair
relaps
tijd
chemo
chemo
Onderhoudstherapie
MRD
CR: complete remissie MRD: minimale residuele ziekte
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
95 | P a g i n a
Supportieve zorgen
Prognose
o AML
Jonge populatie: < 60 jaar
Behandeling tot 40% overleving op lange termijn
60% heeft nog geen goede oplossing
Op oudere leeftijd (> 60 jaar) is overleving uitermate somber
Genezing is uitzonderlijk
Beperkte controle is mogelijk maar verlies van 90 – 95% op lange termijn
o Wat verandert bij jongeren prognose?
Heel veel studies < Amerika: aangetoond dat curves naar boven gaan → zeggen dat
ALL op kinderleeftijd tot 18 jaar overleving van 85 – 90% geeft
Ivm volwassen leukemie
Bij kinderen zeer strak met juiste dosis op juiste periode zonder dat interval
overtroffen w (week vakantie mag bv. niet: strikt in toepassing)
Dit is wsl 1 vd geheimen zijn waardor overleving beter is maar niet enige
18 – 30 jaar (“jongeren/jong volwassenen”): als men ook consequent zoals bij
kinderen werkt ziet men dat de overleving ook beter is
Bij volwassenen andere moleculaire en cytogenetische afwijkingen (ander
ontstaan): overleving slechter is
o Hoop dat er meer en meer gerichte behandeling komt om prognose op oudere leeftijd te
verbeteren
AML: prognosis in younger population
Months
6050403020100
Pro
babi
lity
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0n= 292
38 + 4%
Grimwade et al, 1998
AML: outcome according to cytogenetics (MRC)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
96 | P a g i n a
Lymfadenopathie en lymfomen
Inleiding
Lymfeklieren
Behoren tot immuunstelsel: lymfatisch systeem
o Vormen afweersysteem tegen vss ziektes, lichaamsvreemde stoffen, transplantatie
afstoting, … om lichaam vrij te houden van gevaren
Connectie klieren via banen waarlangs lymfocyten lopen
Als klieren actief zijn: kunnen groter w → lymfadenopathie: rond 1,5 cm
Lymfadenopathie
Differentieel diagnose
Immunologisch of inflammatoir/infectieus
o Eerst aan denken want veruit meerderheid vd vergrotingen is infectieus
o Infectie: bacterieel, viraal, schimmel, protozoa
Voorafgaand viraal syndroom (myalgieën, koorts, bovenste luchtweginfectie) =
suggestief voor infectieuze etiologie
Procentueel: virale infecties belangrijkste oorzaak van lymfadenopathieën
o Systeemziekten
Reumatoïde artritis
SLE
Dermatomyositis
Sarcoidosis
o Diversen
Atypische lymfoproliferatieve ziekten (AILD, “prelymfoma’s?”)
Medicamenteus geïnduceerd
Niet frequent
Er is een lijst (anti-epileptica, AB, …) maar vnl aan denken als men geen andere
oorzaak vindt
Reactief (bv. bij huidafwijkingen)
Maligniteit
o Maligniteiten vormt ook belangrijke groep door consequenties maar veruit minder
frequent
Snel en invasief exploreren kan noodzakelijk zijn!
o Hematologisch
Lymfoom
Acute / chronische leukemie
Myeloproliferatieve aandoeningen
o Niet-hematologisch
Hoofd / hals / nek
Long
Borst
Maag / nier
Endocrinologisch
Stapelingsziekten
Anamnese
Leeftijd, geslacht
Verblijf elders
Begeleidende verschijnselen die bv. op systeemaandoening wijzen
Infectie, constitutionele klachten
o B-symptomatologie: kan wijzen op maligne lymfoma, systeemziekten, systeeminfecties of
(epitheliale) tumoren
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
97 | P a g i n a
Gewichtsverlies > 10% over laatste zes maanden
Nachtzweten
Koorts > 38°C > 48 uur
o Constitutionele klachten: igv al aantal weken aanwezig kan er iets maligne achter schuilen
Duur vd klachten
Traumatische letsels in afferente gebieden (bv. handwonden bij okselklieren en teeninfecties
bij liesklieren) leiden tot soms indrukwekkende en langdurige lymfeklierzwellingen
Medicatie
o Kunnen via hypersensitiviteitsmechanisme aanleiding geven tot lymfadenopathieën en
systeemsymptomen
Contact met dieren
o Bv. toxoplasmose
o Opletten voor krabletsels en bepaalde voedingsgewoonten
‘Risico’ groep
o Bv. HIV,…
Cave: lokale pijn is niet steeds stigma van reactiviteit en/of goedaardigheid!!
Lichamelijk onderzoek
Cave!
o Niet alle pijnlijke, rode en/of fluctuerende klieren zijn infectieus en/of benigne
o Niet alle pijnloze, vastliggende, harde klieren zijn maligne
o Voorzichtig met maligne aandoeningen vd lymfeklieren: vaak verhoogde infectie-
vatbaarheid → infectieuze “benigne” klieren bij maligne aandoening
Onderzoek vd vergrote klier
o Grootte, symmetrie
Grotere klieren = hoger risico op maligniteiten
Bv. EBV geeft nooit klieren van 3 – 5 cm
Igv symmetrie aan beide kanten en klein: kans groot op virale of bacteriële basis
Igv unilateraal en vrij groot: kans op maligniteit groter
o Consistentie (elastisch of hard)
Igv hard en vastzitten: kan maligne zijn, maar kan ook bij TBC voorkomen
Igv elastisch en goed bewegend: kan goedaardig zijn
o “Rubor, calor, dolor, tumor” in nabijheid locoregionale infectie: dan kan je vergroting wsl
toeschrijven aan die infectie
o Losliggend of vergroeid, onregelmatig aanvoelend
o Huid geinfiltreerd
o Begeleidende rash: vnl bij kinderen indicatief voor virale etiologie
Enkelvoudig of gegeneraliseerd
Localisatie vd lymfeklier (groep) = mss belangrijkste om aard in te schatten
o Aantal plekken die maligne zijn tot tegendeel bewezen
Supraclaviculair: niet slordig palperen waarbij men gezwel zou wegdrukken!
Epitrochleair
o Retro-auriculair / occipitaal
Meestal viraal bv. toxoplasmose
o Submandibulair (dentaal/speekselklier)
o Bilateraal cervicaal: “meestal banaal”
Gegeneraliseerde infecties
Oropharyngeale infecties
o Unilaterale massa cervicaal: ‘maligne’
o Supraclaviculair: nooit banaal!!! → steeds biopsie nodig
Rechts (intra-thoracaal): longkanker, …
Links (intra-abdominaal)
o Axillair: vaak infectieus (drainagestation ook indien trauma)
o Inguinaal: aan geslachtsziektes denken!
o Mediastinaal en hilair
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
98 | P a g i n a
Dikwijls asymptomatisch
Symptomatisch
Tracheobronchiale compressie
Laryngeale zenuwcompressie (CBH)
Compressie vd oesophagus
Vena cava superior syndroom
Asymmetrisch/symmetrisch vergroot
o Abdominale lymfekliervergoting
Meestal asymptomatisch
Compressie-fenomenen
(Hepato)- splenomegalie
Tekens van infectie/inflammatie
Crohn/colitis/coeliakie
Meten van koorts: koortspatronen zeggen WEINIG over aanwezigheid specifieke
aandoeningen
Bijkomende onderzoeken
Aanvullend echografisch/radiologisch onderzoek (CT, MRI, PET…)
Bloedbeeld, (beenmerg in 2e tijd)
Afnemen van culturen (lokaal-systemisch)
Serologisch onderzoek (viraal-toxo-bact)
Igv geen zekere diagnose bij klinisch verdachte presentatie: lymfeklierbiopsie
o Wanneer?
Maximale wachttijd 2 – 4 weken
Eventueel direct!
o “alles erop en eraan!”: morfo-immuno-genetica-moleculair-cultuur
Lymfoom
Inleiding
Lymfoom = kanker of kwaadaardige ziekte vd lymfeklier
Uitzaaiing van ander gezwel (bv. borst) naar lymfeklier is GEEN lymfoom: dit is metastatisch
Lymfoom is eigenlijk niet zo zeldzaam: nationaal op 4e plek bij mannen en op 6e plek bij
vrouwen van alle kankers
Lymfoom = verzamelnaam van vss lymfeklierkankers → bemoeilijkt benaming
o Hodgkin lymfoom
o Non-Hodgkin lymfoom
Voornaamste
Folliculaire lymfomen: 30 – 35%
Diffuse grootcellige B-cel lymfomen: 30 – 40%
Volledig overzicht
B-cellymfomen indolent
Folliculair lymfoom
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
99 | P a g i n a
Marginalezonelymfoom (MALT, mucoa associated lymphoid tissue)
Lymfocytaire lymfomen (in leukemische vorm = CLL)
B-cellymfomen aggressief
Diffuus grootcellig B-cel lymfoom
Mantelcellymfoom
B-lymfoblastisch lymfoom
Burkittlymfoom
T-cellymfomen
Perifeer T-cellymfoom
Grootcellig anaplastisch T-cellymfoom
T-lymfoblastair lymfoom
Cutane T-cellymfomen (Mycosis fungoides, sezarysyndroom)
Belang van goede patholoog: illustratie!
o Burkitt lymfoom (Li boven): uitermate aggresief met 10% herstel bij lage dosis therapie,
maar hoge dosis geeft 80% genezing
o Hodgkin lymfoom (Re boven): tot 95% genezing!
Nadelen op lange termijn zijn vnl behandeling: aandacht vnl voor veiligheid
behandeling en afbouwen er van!
o Folliculair lymfoom (Li onder)
Als pt geen last heeft (50% heeft bij presentatie geen last buiten klier die blijft): geen
behandeling eerste jaren
Toch is dit juist behandeling voor deze vorm in het begin!
o Re onder: kan in maag en relatie hebben met H. pylori → erradicatie van Helicobacter
nodig mbv AB dus zonder bestraling of heelkunde (Zollinger Ellison syndroom)
Klachten van lymfoom
Geen: soms toevallige bevinding
Pt merkt kliervergroting op (klier gaat niet weg)
‘B-symptomen’
o Koorts (zonder andere verklaring)
o Nachtzweten (patiënt “drijft” zijn/haar bed uit)
o Gewichtsverlies (zonder dieet)
o Geen eetlust
o Klachten die samenhangen met plaats van kliervergroting
Als lymfoom vermoed wordt
Klierbiopsie
Stagering: onderzoek uitgebreidheid vd ziekte
Waarom?
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
100 | P a g i n a
o Keuze van behandeling
Samenstelling vd chemotherapeutica
Duur vd chemotherapeutische behandeling
Evt bestraling
o Voor later
Is alles weg? (complete remissie)
Blijft alles weg? (latere controles)
Diagnose en stagering
Statistisch is kans klein dat lymfoom uit grote klier komt
Palpeer elk klierstation dat men kan palperen
Beeldvorming
o Standaard: thoraxfoto aangevraagd
o Abdominaal onderzoek is moeilijk voor klieren → met CT lever, milt, nieren, … rest vd
abdominale ruimte onderzoeken
o PET scan: voor agressieve tumoren zeker aangeraden onderzoek
Mogelijke metastasen lokaliseren
Opvolging tijdens therapie
Klierbiopsie: volledige chirurgische verwijdering van klier (niet puur staal)!
o Bij verdachte locatie
o Bij duidelijke klachten
o Bij lang bestaande symptomen
Beenmergonderzoek: controle op invasie van lymfocyten
o Vaak is PET genoeg voor controleren invasie van Hodgkin waardoor beenmergonderzoek
niet meer nodig is
o Maar voor NHL: wel nog steeds standaardonderzoek
Stagering: onderzoek uitgebreidheid vd ziekte
o Diagnose NHL w best gesteld via chirurgische biopsie
o Indeling: Ann Arbor classificatie met Cotswolds-modificatie
Stadium I: 1 station aantasting aan 1 kant vh diafragma
Ofwel aantasting 1 enkele lymfeklierregio
Ofwel aantasting 1 enkel extralymfatisch orgaan of lokalisatie
Stadium II: aan 1 kant diafragma 2 stations aangetast
Hetzij ≥ 2 lymfeklierregio’s
Hetzij gelokaliseerde aantasting 1 extralymfatisch orgaan en ≥ 1 lymfeklierregio’s
(aan 1 kant vh diafragma)
Stadium III: aantasting aan beide kanten vh diafragma
Lymfeklierregio’s aan beide zijden vh diafragma waarbij gelokaliseerde aantasting
van extralymfatisch orgaan of milt kan behoren (dus oa milt w tot klieren geteld)
Stadium IV: orgaanaantasting
Diffuse of gedissemineerde aantasting ≥ 1 extralymfatische organen of weefsels
met of zonder geassocieerde lymfeklieraantasting
Lever- of beenmergaantasting wijzen steeds op stadium IV!!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
101 | P a g i n a
Non Hodgkin lymfoom
Epidemiologie van Non-Hodgkin Lymfomen
Meeste lymfomen: rond 60 – 70 jarige leeftijd
o Op kinderleeftijd: lymfomen uitermate zeldzaam
o Voor alle leeftijdsgroepen neemt incidentie toe na kinderleeftijd
Duidelijk meer mannen dan vrouwen
Incidentie
o Mannen: 9 – 13/100.000/jaar
o Vrouwen: 8 – 10/100.000/jaar
o Totaal in België: 10 – 12/100.000/jaar
o Aantal nieuwe gevallen
1000 – 1200/jaarr in België
20.000 – 30.000/jaar in Europa
Incidentie stijgt! (50 – 75% over laatste tien jaar)
o Niet goed geweten waarom → hypothesen
Oncogene blootstelling (‘pesticiden’)
Multistep hypothese (p53-BCL2-MYC)
Betere registratie (vooral in Engeland en Scandinavische landen)
o Regionale distributie verschilt in Europa, maar wereldwijd ook duidelijk verschil
Italie > US > Duitsland/Benelux
Ook in Australië duidelijke stijging vd incidentie
o Bij jongeren zie je stijging niet zo fel, bij andere leeftijdgroepen wel
Oorzaken van Non-Hodgkin lymfomen
Bij meeste patiënten geen oorzaak aan te wijzen
Verminderde afweer geeft duidelijk verhoogd risico
o Congenitaal
o Orgaantransplantatie
o Immunosuppresiva
o Bepaalde medicatie
o …
Infecties
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
102 | P a g i n a
o EBV (bij Hodgkin lymfomen ook rol maar voornamelijk jonge groep)
o HIV (100 – 300-voudig risico toen er nog geen medicatie was)
o Hepatitis C
o Human herpes virus 8 (HHV-8)
o Helicobacter pylori bij maaglymfoom
Bij bepaalde ziekten?
o Lymphomatoid papulosis
o Diabetes mellitus
o Voorgeschiedenis van bloedtransfusie
o Autoimmune disorders (Sjögren, SLE)
Bestraling??
Bepaalde omgevingsfactoren ??
o Pesticiden, insectides, chlorofenolen
o Houtbewerkers (Hodgkin), dry cleaners, benzeen
Genetisch, familie??
Bepaalde levensstijl??
o Roken
o Haarlak
o Overdreven zon
Dieet
o Vleesconsumptie
o Alcoholconsumptie: beschermende functie bij gebruik met mate
Genetisch: immunologische en cytogenetische klassering
o Non-hodgkinlymfomen w ingedeeld volgens immunofenotype: B-cel, T-cel, non-B-non-T-
cel of NK-cel
Typische B-celmerkers: CD10, CD19, CD20, cyto-IgM
Typische T-celmerkers: CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD57
o Cytogenetisch kan men translocaties vinden: translocaties leiden tot overexpressie van
bcl-2, cycline D1 en myc die zorgen voor celproliferatie en celdoodinhibitie
85% folliculaire lymfomen vertonen t(14;18)
95% vd mantelcellymfomen vertonen t(11;14)
80% burkittlymfomen vertonen t(8;14)
o Meer en meer wil men individuele genen op chromosomen controleren → detectie
aanwezige of afwezige activiteit: hoop om duidelijkheid over ontstaansmechanisme te
krijgen
Symptomen en tekens
Non-hodgkinlymfomen (NHL) = erg heterogene groep: moeilijk karakteristieke klinische
presentatie te beschrijven, vaak toevallige bevinding
Patiënt merkt dikwijls pijnloze kliervergroting op
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
103 | P a g i n a
o Klier gaat niet weg
o Evt tekens van orgaaninvasie
Nierfalen
Leverfunctiestoornissen
…
Evt druksymptomen door grote klierpaketten (VCS of VCI syndroom)
“B-symptomen”: klachten over chronisch verloop (maar niet specifiek voor lymfoom)
o Koorts (zonder andere verklaring)
o Nachtzweten (patiënt “drijft” zijn/haar bed uit)
o Gewichtsverlies (zonder dieet)
o Geen eetlust
In vergelijking met ziekte van Hodgkin: bij NHL frequenter
o Diffuse klieraantasting (stadium III of IV)
o Extranodale aantasting (beenmerg, lever, centraal zenuwstelsel, GI-stelsel, huid en bot)
Bloedbeeld
o Aspecifieke afwijkingen
Stijging sedimentatie, CRP en acutefasereagentia
Normochrome normocytaire anemie
o Snelgroeidende lymfome: soms hyperuricemie, acidose, LDH stijging
o Lever- en nierfunctie kunnen gestoord zijn tgv orgaaninvasie
Behandeling
Niet voor iedereen telt zelfde behandeling: lymfomen zijn enorm heterogeen → vss
houdingen mogelijk (van minst naar meest intense behandeling gerangschikt)
o Voorlopig nog geen behandeling
o Chemotherapietabletten
o Chemokuur langs bloedvaten
Enkele kuren
6 – 8 kuren
o Chemotherapie en bestraling
o Hoge dosis van chemotherapie
Met transplantatie eigen stamcellen
Met transplantatie niet-eigen stamcellen
Waar hangt keuze behandeling van af?
o Type van lymfoom = belangrijkste
Folliculair/indolent lymfoom: “watch and wait” → als pt geen klachten heeft (geen B-
symptomen of beenmergverdringing met anemie of trombopenie): niet behandelen
Want behandeling geeft géén extra winst
> 50% vd indolente NHL zijn > 65 jaar bij diagnose
Agressieve therapieën w slecht verdragen
Duur tot therapie noodzakelijk (systemische symptomen, bulky massa, infiltratie,
compressie)
Mediane tijd: 3 – 5 jaar
Bijna 20%: geen therapie nodig gedurende 10 jaar
Prognose
“Overall median survival”: > 11 jaar
Bijna 15% tonen spontane ziekte regressie /schommeling
Noli me tangere!
Maag (marginale zone) lymfoom
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
104 | P a g i n a
Vroeger
Verwijdering vd maag
Bestraling
Chemotherapie
Behandeling anno 2006: antibiotica!!
o Uitgebreidheid (stadium) en risicofactoren
Diffuus large B-cel lymfoom (prototype aggressief lymfoom): behandeling afhankelijk
vd uitgebreidheid
Weinig uitgebreid (stage 1): weinig chemo (3 kuren chemo) met al dan niet
bestraling
Sterk uitgebreid (stage 4): uitgebreidere behandeling → 6 – 8 kuren
chemo/immuno (R-CHOP: rituximab + vincrisitine + adriamycine + cyclofosfamide
+ prednisone)
Risicofactoren
o Leeftijd van patiënt = niet te onderschatten factor
Op jonge leeftijd komt aandoening niet zozeer voor ivm oudere populatie
Leeftijd zegt niet alles: ook toestand (conditie) vd persoon is belangrijk!
Kunnen ze standaardbehandeling aan of hebben ze sterke comorbiditeiten waardoor
ze zouden overlijden onder behandeling?
o Toekomst: behandeling die volledig op “individuele” patiënt is afgestemd en met grote
voorspellende waarde op succes
Keuze is gemaakt, behandeling gaat van start
o Vaak plaatsen van porta-catheter
o Starten van chemotherapie (vaak R-CHOP)
o Op tijd nieuwe kuur en juiste hoeveelheid
(Standaard was chemokuur per 3 – 4 weken)
Reden: enorm van belang om juiste dosissen op juiste momenten te nemen: prognose
veel beter als men minstens 80% vd geplande chemo neemt!!
o Complicaties en opvang ervan
Misselijkheid en braken
Opvang: anti-emetica = noodzakelijk vanaf begin zodat er geen conditionering is
tss chemo en braken!
Koorts en ontstekingen
Oorzaak: lage witte bloedcellen (granulocyten)
Opvang
Groeifactoren
Vroeger dagelijkse toediening onderhuids
Nu eenmalige toediening
Antibiotica
Bloedingen
Oorzaak: lage bloedplaatjes
Opvang: indien nodig transfusies uitvoeren
Vermoeidheid
Oorzaken
Lage rode bloedcellen (bloedarmoede)
Andere factoren (lymfoom, behandeling)
Opvang: evt transfusies en/of EPO
Is dit belangrijk probleem?
Vermoeidheid gaat vaak samen met anemie die we dan weer vaak zien bij
kankers en lymfomen
Vroeger dachten pt en dokter verschillend over specifieke kankerproblemen
Voor pt was meest invaliderend vermoeidheid en niet pijn!
Oncoloog dacht dat pt vooral te lijden had onder pijn (dus miscommunicatie)
o Steriliteit
Niet echt van belang bij oudere populatie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
105 | P a g i n a
Wel bij jongeren!! → evt maatregelen zoals invriezen van sperma- en eicellen
Resultaten behandeling bv. grootcellig B-cel lymfoom
o Mediane overleving 11 – 12 jaar
Met nieuwe geneesmiddelen is duur ah toenemen
Maar uiteindelijke genezing is nog niet mogelijk (nog veel recidieven en overlijdens)
o Héél veel vss behandelingsschema’s in loop vd jaren getest (vss codes op figuur):
duidelijk dat chemo op zich reeds geoptimaliseerd is en schema verandering niet zoveel
uitmaakt
Bij overige 50%: lymfoom recidiveert vroeg of laat toch
Waarom kan men met standaard chemotherapie lymfoomcellen niet op tijd vernietigen?
o Chemo is niet selectief → behandelt lichaam en lymfoom: enkel kans om te genezen als
lichaamscellen sneller herstellen dan lymfomen
Kankercel moet gevoelig zijn voor chemo
Gezonde cel moet ivm kankercel zich beter kunnen herstellen na chemotherapie: igv
trager herstel zal behandeling nooit helpen
o Chemotherapiedosissen en tussenpozen: bepaald ifv herstel vd gezonde weefsels
Vnl vh beenmerg waar bloedcellen worden aangemaakt
Herhaalde chemotherapiekuren w gegeven om maximaal effect te bekomen op
kankercellen
Tss behandelingskuren zit best 3 weken zodat gezonde cellen voldoende kunnen
herstellen tov kankercellen
Is ideale scenario, maar niet iedereen geneest helaas via dit principe
Voor volledig herstel: ALLE kwaadaardige lymfoomcellen moeten verwijderd w
Beperkingen van chemotherapie bij
de behandeling van het lymfoom
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15
CHOP
MACOP-B
ProMACE-CytaBOM
m-BACOD
ABCDEFGHIJKLMNOPQRS
Years
Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6
Ove
rall
su
rviv
al
(%)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
106 | P a g i n a
Als 1 cel overblijft of resistent is zal ziekte toch terug komen (refractaire ziekte met
laat herval)
Nieuwe ontwikkelingen die resultaten verder zullen verbeteren?
o Onderzoek in grote samenwerkingsverbanden
o Meer vss soorten van chemotherapie??
o In sommige situaties: direct hoge dosis van chemotherapie met “rescue” van eigen
stamcellen?
o Chemotherapie sneller op elkaar in juiste dosis
o Toevoeging van “immuuntherapie”?
o “Target” therapie: pak alleen lymfoomcel aan en laat gezonde cellen met rust?
Kunnen we immuniteit versterken en laten meevechten om lymfoomcellen beter te
vernietigen?
o Lichaam kan gemuteerde lichaamscellen afvoeren zodat ze niet al te hoge kans hebben
om tot uiting te komen
o Maar lichaam kan niet inwerken op kankercellen door grote variatie die er heerst
o Maar nu: immuunrespons proberen uitlokken dmv antistoffen bij behandeling van kanker
Bv. rituximab = chimerisch monoclonaal antilichaam tegen CD20 op B-lymfocyten
50% vd ptn: waardevolle aanvulling in behandeling met duidelijke goede respons
Ivm vroegere behandeling
Vroeger: CHOP (combinatie 4 chemotherapeutica): 50% overleving op 3 jaar bij
agressieve tumoren
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
107 | P a g i n a
Nu: R-CHOP (CHOP + rituximab): 60% overleving op 3 jaar bij agressieve
lymfomen
Veel onderzoek naar nieuwe therapieën zoals antilichamen
Hodgkin lymfoom
Etiologie en pathogenese
“Normale” incidentie: 2 – 3/100.000/jaar
Incidentie
o 2 pieken
Hoogste incidentie rond 20 – 30 jaar (in ‘ontwikkelingslanden’ rond 7 – 10 jaar)
Tweede piek situeert: 55 – 60 jaar
o Verschil in pieken suggereert verschil in etiologie
Jongere groep infectieus (EBV?)
Oudere groep eerder maligne degeneratie
Virale pathogenese?
o Sporadisch clusters van Hodgkin
o Vroeger doorgemaakte ‘mononucleosis infectiosa’: 2 – 4x verhoogde kans op Hodgkin
o Ptn met Hodgkin lymfoom hebben hogere spiegels van antilichamen tegen EBV
Histopathologie
Bij onderverdeling: rekening gehouden met
o Verhouding tss aantal Reed-Sternbergcellen en graad van lymfocytaire infiltratie
o Graad van fibrose
Tumorcellen zijn vh B-celtype met karakteristiek fenotype met CD15- en CD30-positiviteit
WHO classificatie: histologische subtypes
o Nodulaire lymfocyten predominante HL (<5%)
o Klassiek HL (95%)
Nodulaire sclerose: 70%
Gemengde cellulariteit: 20%
Lymfocyten rijk: <5%
Lymfocyten gedepleteerd: <2%
Symptomen
70% vd gevallen: pijnloze, vaste en beweeglijke adenopathieën boven diafragma
Frequente presentatievorm: massieve mediastinale lokalisatie (vooral bij nodulaire sclerose)
o VCS-syndroom
o Dysfagie door druk op slokdarm
o Heesheid door druk op n. recurrens
o Pleura uitstorting door pleura invasie
o Druk op mediastinale lymfevaten
o Pericarduitstorting door pericardinvasie
o Claude-bernard-hornersyndroom door druk op ganglia stellata
Constitutionele symptomen kunnen vanaf begin aanwezig zijn en ongunstige prognostische
betekenis hebben
o Koorts (zonder infectie)
o Nachtzweten
o Gewichtsverlies
10% alcoholintolerantie = pijnlijk aanvoelen geïnfiltreerde weiknopen na alcoholconsumptie
o Niet pathogmonisch maar wel suggestief
Jeuk is ook typisch symptoom maar (geen prognostische waarde)
Stageringsonderzoek (staging ook volgens Ann Arbor classificatie)
Anamnese en lichamelijk onderzoek
Laboratorium onderzoek
o Hb
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
108 | P a g i n a
o Leuko, trombo
o CRP/sedimentatie
o Leverfunctie, nierfunctie
o Albumine, calcium
o LDH, urinezuur
o 𝛃-2-microglobuline
Radiologisch onderzoek
o Thoraxfoto
o CT thorax/abdomen, hals, bekken
o MRI
Biopsies
o Lymfeklier
o Beenmergbiopsie
o Orgaan-biopt
PET scan of PET-CT scan
Speciaal op indicatie
o Laparotomie
o Trepanatie
o LP
o Botscan
o …
Behandeling: is noodzakelijk!
Meeste ptn met ziekte van Hodgkin kunnen w genezen met combinatie van chemotherapie
en radiotherapie: 80 – 90% genezing!
Klassieke chemotherapie-schema’s (ABVD): typisch toegediend om 4 weken
o Voor periode van
3 – 4 maanden bij stadium I/II
6 – 8 maanden bij stadium III/IV
o ABVD= tweewekelijks adriamycine + bleomycine + vinblastine + decarbazine
Bij jongere ptn soms gekozen voor intensievere schema’s: méér producten op kortere
termijn
o Bv. BEACOPP of Stanford schema
o Cave toxiciteit
Transplantatie
o Autologe transplantatie is enkel geindiceerd bij recidief
o Allotransplant: enkel geïndiceerd in refractaire ziekte of multipel recidief
Als je met “rug tegen muur” staat
20 – 30% TRM
Immunotherapie: nivolumab (studies)
Monoclonale antistoffen (anti-CD30) gekoppeld aan cytostaticum (brentuximab vedotin)
Cave!
o Orgaantoxiciteit van intensievere schema’s
Cardiomyopathie door anthracyclines
Longfibrose door bleomycine
Schildklier-lever-nierschade
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
109 | P a g i n a
o Gevolgen op lange termijn: fertiliteit (cfr. MOPP vs ABVD)
Heel duidelijk verhoogd cardiovasculair risico voor bepaalde vormen van bestraling
Behandeling is nu in sterkte ah verminderen tov vroeger
Stadium 2 kreeg vroeger 8 chemocycli met bestraling → nu slechts 2 chemocycli
met beperkte bestraling
Hierdoor: minder laattijdige nevenwerkingen
Fertiliteitsstoornissen: meer uitgesproken bij mannen dan vrouwen
Sperma of partiële ovaria invriezen voor therapie
Alternatief voor vrouwen: ovariële cyclus hormonaal stilleggen
o Inductie secundaire maligniteiten: tot 5-10% in periode van 10 – 15 jaar
Bv. secundaire myelodysplasie / leukemie, secundaire carcinomen
Jonge vrouwen onder combinatie chemo-radiotherapie voor mediastinale lokalisatie:
moeten strikt opgevolgd w voor secundaire borstcarcinomen
Chronische lymfatische leukemie (CLL)
Origine vd CLL cel
Drie-stappen model in natuurlijk beloop van CLL
o Stap 1: transformerende events
Oncogenese
Immortalisatie
o Stap 2: micromilieu interacties
Accumulatie
Anti-apoptose
o Stap 3: sequentiele genetische letsels
Autonome proliferatie
Transformatie
Multi-hit proces: eenmalige hit (bestraling, chemo, …) zal ziekte niet induceren: meerdere
hits liggen aan basis voor verdere mutaties zodat cellen onafhankelijk verder gaan groeien
Incidentie en pathogenese
CLL = maligne aandoening gekarakteriseerd door accumulatie mature maar immunologisch
incompetente B lymfocyten
Meest frequente adulte leukemie in Westerse landen: ong 25% van alle leukemieën
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
110 | P a g i n a
o 500 – 700 nieuwe gevallen per jaar in België
o Incidentie 20 – 21/100.000/jaar
o Mediane leeftijd = 70 jaar
Ong 15% < 50 jaar
70% > 65 jaar
o Man > vrouw (2:1)
Gekarakteriseerd door
o Lymfocytose
o Toegenomen kliervolumes
o Splenomegalie
Soms auto-immuun hemolyse/trombopenie
Soms hypogammaglobulinemie met infecties
Diagnose
Morfologie bloeduitstrijkje
o Is makkelijk, snel en goedkoop
o CLL celkenmerken
Klein
Matuur
Nauwe grens cytoplasma
Dense nucleus met gedeeltelijk geaggregeerd chromatine
Geen herkenbare nucleoli
‘Gumprecht nuclear shadows’ of ‘smudge cells’
In microscopisch beeld vak kapotte cellen maar kan ook bij virale infecties → kan je niet
diagnose op stellen
Immunofenotype
o Ahv aantal merkers op lymfocyt: zien of patroon past bij CLL
o Aantonen of het clonaal is: normaal typisch B-clonaal
Beenmergonderzoek (beenmerg aspiraat/biopsie)
o NIET nodig voor diagnose: perifeer bloed kan diagnose perfect geven
o Beeld
> 30% vd nucleaire cellen in aspiraat zijn lymfoid
Diffuse of niet diffuse infiltratie
o Geen prognostische waarde meer
o Aspiraat/biopsie kan wel cytopenie differentiëren
Ziekte gerelateerd
Auto-immuun
Medicatiegerelateerd
Bij monoclonale B-cel lymphocytosis: onderscheid maken tss verschillende oorzaken
CLL SLL MBL
Clonale CLL B-cellen + + +
B-cellen < 5000/mL - + +
Lymfadenopathie - /+ + -
Splenomegalie - /+ - /+ -
Cytopenie tgv merginfiltratie - /+ - -
Constitutionele symptomen - /+ -/+ -
o CLL
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
111 | P a g i n a
Véél clonale B-cellen
Lymfekliervergroting
Vnl in bloed en beenmerg te detecteren
o Zus van CLL is small lymphocytic lymphoma (SLL)
Ook clonale B-cellen
Maar ziekte alleen in klier → heel heel weinig in bloed
o Monoclonale B-cel lymfocytose (MBL): bij veel gezonde mensen kan men gezonde B-cel
lymfocytose vinden (maar niet zo enorm hoog)
Prognostische factoren
Vss manieren van klinische staging
o ‘Rai and Rai modified system’: complete bloedtelling + lichamelijk onderzoek
Bv. 130 maanden overleving igv enkel lymfocytosis aanwezig is
Bv. 88 maanden overleving igv ook splenomegalie
o Klinische staging volgens Binet systeem (Europese classificatie)
Kinetica van CLL cellen
o Igv lymfocytaire verdubbelingstijd < 12 maanden
Kortere progression free survival (PFS)
Lagere overall survival (OS)
o Behandeling nodig igv
Toename cellen met 50% in 2 maanden
Lymfocytaire verdubbelingstijd < 6 maanden
o Lymfocytaire verdubbelingstijd is waardevol als lymfocytenaantal > 30.000 is
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
112 | P a g i n a
Simpele en goedkope techniek om kinetica op te volgen
Betrouwbaar meetinstrument voor beoordeling CLL in vroege stadia
Leeftijd, fitheid en comorbididteit (zie bij therapiekeuze)
Cytogenetica
o Bij hematologische ziektes: chromosomale en moleculaire afwijkingen belangrijker ah
worden voor inzichten en prognose
Mutatie in chr 17: ongelooflijk slechte prognose welke behandeling men ook geeft
Gebrek aan stukje chr 13: betere overleving
o Standaardbehandeling w niet altijd overwogen als prognose op voorhand reeds slecht is
Behandeling
Indicaties
o Ziekte progressie
Lymfocytaire verdubbelingstijd < 6 maanden
Massieve (> 6 cm onder costale rand) of progressieve of symptomatische
splenomegalie
Massieve (> 10 cm) of progressieve of symptomatische lymfadenopathie
Progressief beenmergfalen leidend tot cytopenie: diepe trombopenie mogelijk + dan
normale hematopoiese in gevaar!!
o Hoge tumorload
Stadium Rai 3 – 4
Of Binet C
o Autoimmune hemolytische anemie (AIHA), autoimmune trombocytopenie (AITP), pure red
cell aplasia (PRCA) met slechte respons op corticosteroïden
o Ziektegerelateerde symptomen
10% gewichtsverlies in 6 maanden tijd
Vermoeidheid
Koorts > 38°C voor > 2 w zonder infectie
Nachtzweten > 1 maand
Welke behandeling moet men opstarten? → veel keuze (chemotherapie, immunotherapie,
transplantatie) maar wat is beste keuze voor elk individu?
o 70% vd ptn hebben nood aan behandeling ongeacht ziektestadium bij presentatie
o Keuze van behandeling hangt dus af van aantal factoren: rekening mee houden dat zware
behandelingen zijn die niet altijd mogelijk zijn (eerder controle dan eradicatie in dat
geval)
Tumorload, progressie en symptomen
Doel van behandeling → 2 opties
Controle lymfocytose en ziektegerelateerde symptomen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
113 | P a g i n a
Overleving: beter als op einde behandeling nog maar weinig cellen aanwezig zijn
Eradicatie van mininale residuele ziekte (MRD) = predictor voor PFS en OS
onafhankelijk van type en lijn van behandeling
MRD- na eerstelijn: 5-jaars PFS 89%, OS 95%
MRD+ na eerstelijn: 5-jaars PFS 0%, OS 53%
Gezondheid en comoribiditeit
Epidemiologisch blijkt meerderheid vd patiënten in oudere populatie te zitten
Maar bij studies: meerderheid zijn jongere ptn → ouderen komen weinig in studies
terecht
Meerderheid vd ouderen heeft sterke co-morbiditeiten waardoor ze behandeling
niet goed aan kunnen dus w niet opgenomen in studie
Prognostische factoren (zie boven)
Algemene benadering
o Behandeling jonge en gezonde symtomatische CLL: lange termijn remissie = zo lang
mogelijk behandelen met effectieve middelen om load zo laag mogelijk te houden!
Combinatie chemotherapie en immunotherapie: type FCR (fludarabine, cyclofosfamide
en rituximab (anti-CD20))
Grotere kans op diepere en langere remisies bij combinatietherapie
CLL is eigenlijk vorm van indolent lymfoom waarbij genezing onmogelijk is
voorlopig: rekening mee houden bij iedereen dat recidief mogelijk is ondanks
langere overleving
Stamceltransplantatie = meest agressieve behandeling die je in bepaalde situatie kan
overwegen
Autologe SCT: Rise and Fall!
Continu herval
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
114 | P a g i n a
Kan slechte prgonose van vss slechte prognostische factoren niet overwinnen
Remissieduur 5 – 6 jaar: ook bereikbaar met CIT
Bezorgdheid over late toxiciteit en secundaire tumoren (MDS, AML)
Myeloablatieve allogene SCT
Geen tumorcontaminatie vd ontvanger (exclusie subklinische CLL in donor!!)
Beste resultaten igv chemosensitief en lage ziektelast
Mogelijke graft vs leukemia: zou adverse prognostische factoren kunnen
overwinnen
Resultaten
1/3 genezen
2/3 dood
Hoge TRM (transplant related mortality): 38 – 50%
Hoog percentage graft vs host disease
Recurrente ziekte
Non-myelo-ablatieve SCT
Minder toxisch: gaat voor oudere en minder fitte patiënt
Resultaten
Lagere TRM
Maar hoger risico op ziekteprogressie
Optimale transplantstrategieën moeten nog gedefinieerd w in prospectieve
studies!
o Behandeling oudere en ongezonde symptomatische CLL: controle lymfocytose en
ziektegerelateerde symptomen
Populatie heeft hogere comorbiditeit
Dan gaat men niet tot uiterste itt bij jongere populatie
o Wat met tussengroep: mensen die niet meer heel jong zijn maar wel nog goede conditie?
Ahv vragenlijsten proberen ordenen wie men intensievere behandeling gaat
voorschrijven en aan wie men het niet kan voorschrijven
CLL: nieuwe paradigma
Type-voorbeeld van chronische indolente maligniteit (lymfoom) met “goede” overleving
Typisch optredend op latere leeftijd met meestal significante comorbiditeit
Patienten sterven vaak mèt hun maligniteit, niet áán hun maligniteit
Bewaren van kwaliteit van leven dikwijls belangrijker dan kwantiteit
CLL kan van ene op andere moment zeer agressief w met grootcellige vormen die algemeen
slechtere prognose hebben
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
115 | P a g i n a
Monoclonale gammopathieën
Algemene inleiding
Vss ziektetoestanden w gekenmerkt door ongeremde monoclonale proliferatie van
plasmacellen of lymfoplasmocyten die immunoglobulinen aanmaken
o Plasmacellen zijn meest uitgerijpte vorm van B-lymfocyten en produceren specifieke Ig’s
die gericht zijn tegen bepaalde prikelingen zoals infecties
Aandoeningen zijn ‘monoclonale gammopathieën’ of ‘plasmaceldyscrasieën’: monoclonaal Ig
w gesecreteerd dat meestal in serum of urine kan worden teruggevonden
o Eiwit elektroforese
Hierbij w totale hoeveelheid eiwit over elektrische gradiënt af gelopen → afhankelijk vd
hoeveelheid lading zal er representatief beeld zijn vd hoeveelheid specifieke eiwitten
die er zijn
Eiwitelektroforese = eerste stap om plasmacelafwijkingen te detecteren
Als er teveel van één eiwit zichtbaar is (door bv. plasmacelkanker die één Ig heel
fel vormt; clonale Ig’s): piek zien in 1 vd fracties
Bv. typisch beeld eiwit elektroforese
Eerste piek is door albumine en andere pieken zijn van andere eiwitten
Normaal is gammapiek veel lager
o Paraproteïne detectie en identificatie: immuunfixatie
Immuunfixatie: geïntereseerd welk Ig wordt aangemaakt
Antistoffen tegen IgG, IgM
Controle korte ketens: gamma of lambda antistoffen
Als piek niet te hoog is kan er toch probleem zijn: als bv. alleen korte ketens gemaakt
w ziet men geen piek in eiwitelektroforese omdat ze uitgewaterd w tijdens proef
Immuunfixatie = gevoeliger → dan kan men kappa’s en lambda’s wel detecteren!
o Urine elektroforese en immuunfixatie
Bij opsporen plasmacelpathologie is urineonderzoek belangrijk: groot deel van lichte
ketens vindt men niet in elektroforese terug maar kappa en lambda vindt men zeker
terug in urine
which type of paraprotein ? is there a paraprotein ?
Paraprotein detection and identification immunofixation (IF)
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
116 | P a g i n a
o Serum vrij lichte-keten assay = nieuwe technologie voor opsporen lichte ketens in serum
die moeilijk te visualiseren zijn op elektroforese
Ziektebeelden
o Belangrijkste ziektebeelden zijn
Multipel myeloom (ziekte van Kahler)
Lymfoplasmocytair lymfoom (immunocytoom of ziekte van Waldenström)
Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS)
Lichte keten (AL-) amyloïdose
o Daarnaast zijn er aantal zeer zeldzame ziektebeelden
Solitair plasmocytoom
Plasmacelleukemie
Monoclonale immunoglobuline depositieziekte (MIDD)
Zware keten depositieziekte
POEMS (polyneuropathie, Organomegalie, Endocrinopathie, Monoclonale piek)-syndroom
Verdeling type paraproteïne
DD frequente monoclonale gammopathieën
o * > 10% lymphoplasmocytoid cells
o 1. increased serum calcium, renal failure, anemia, skeletal involvement (lytic lesions or
osteoporosis with compression fractures), recurrent bacterial infections(>2/year),
extramedullary plasmacytomas (ROTI and CRAB)
o 2. anemia, mucocutaneous bleeding, hepatosplenomegaly
o 3. fatigue, weight loss, nephrotic syndrome, congestive heart failure, peripheral
neuropathy, autonomic neuropathy, hepatomegaly, bleeding
o SMM=smuldering multiple myeloom: moet men nog niet behandelen
o Als myeloom toeneemt met potentiele orgaanschade: actief myeloom → dit moet men
behandelen
51%
18%
11%
4%
6%
1%
3%
6%
MGUS
MM
AL
LPD
SMM
Plasmacytoma
WM
Other
56%
20%
12%
4%7% 1%
IgG
IgM
IgA
Light chain only
biclonal
IgD
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
117 | P a g i n a
Multipel myeloom – Ziekte van Kahler
Algemeen
Monoclonale maligne B-cel ziekte: gedissemineerde, kwaadaardige aandoening waarbij
mono-clonale populatie van plasmocyten beenmerg overwoekert en abnormaal
immuunglobuline (paraproteïne) produceert met heel vaak osteolytische veranderingen
o Paraproteïne
Merker voor ziekteactiviteit
Verzorgt deel van ziekteverschijnselen
Voorkomen
o 1% van alle maligniteiten, 10% vd hematologische maligniteiten
o Incidentie: 4 – 5/100.000/jaar
o Mediane leeftijd bij diagnose: 66 jaar
o 3% < 40 jaar bij diagnose
Progressief, uiteindelijk fataal verloop maar veel beter te controleren
Diagnostische criteria
Onderzoeken
o Volledig labo (complet, nierfunctie, calcium)
o Eiwitelektroforese
o Kwantificatie immunoglobulines
o Dosering lichte ketens in 24 uur urinestaal
o Beenmergpunctie
o Beeldvorming skelet (RX Kahler skelet, aangevuld met CT of MR op indicatie)
Myeloom gerelateerde orgaan- of weefselbeperking: CRABO criteria
o Calcium waardes
Serum calcium > 0,25 mmol/L boven bovenste limiet vh normale
Of > 2,75 mmol/L (of 11 mg/dL)
o Renale insufficiëntie: creatinine > 170 mmol/L (of 2 mg/dL)
o Anemie
Hemoglobine 2 g/dL onder onderste limiet vh normale
Of < 10 g/dL
o Botlesies: lytische lesies of osteoporose met compressiefracturen (MRI of CT kan
verduidelijking geven)
o Andere
Symptomatische hyperviscositeit
Visusstoornissen
Bloedingsneiging
Hoofdpijn
Duizeligheid
Stupor, coma, perifere neuropathie, CVA
Doofheid
Raynaud-fenomeen
Nierinsufficientie
Amyloïdose
Recurrente infecties (> 2 episodes in 12 maanden)
o CRABO criteria = zaken die men vreest!
Allemaal uittingen van actief myeloom
Als je deze symptomen vindt bij paraproteïne: behandeling moet sowieso gestart w om
verdere orgaanaantasting te beperken!
Klinische presentatie
Kliniek hangt samen met
o Grootte vd tumormassa
o Groeikinetiek plasmacellen
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
118 | P a g i n a
o Fysiochemische, rheologische eigenschappen gesecreteerd paraproteïne
‘Smouldering’ of asymptomatisch myeloom = zolang ziekte geen symptomen veroorzaakt
Klassiek multipel myeloom
o Secretie paraproteïne
Meestal van IgG- of IgA-type
Zelden IgD of IgE-type
o Als enkel lichte keten w geproduceerd = light chain disease (kappa of lambda)
Veel ptn zijn asymptomatisch wanneer gammopathie toevallig vastgesteld
Igv symptomen: ptn klagen van
o Skeletpijn: presenterende symptoom
Veelal gelokaliseerd over axiale skelet
o Vermoeidheid en adynamie
Gerelateerd met
Anemie (beenmergoverwoekering)
Nierinsufficiëntie
o Verhoogde infectievatbaarheid
Neutropenie (beenmergoverwoekering)
Eigen fysiopathologie van myeloma (hypogammaglobulinemie met onderdrukking
normale gammaglobulines)
o Hemorragische diathese
Trombocytopenie (beenmergoverwoekering)
Complexering van stollingsfactoren door paraproteïne
o Hyperviscositeitsymptomen (zie hierboven)
Bot: zwak door onevenwicht tss osteoblasten en osteoclasten door cytokineproductie (bv. IL-
6 en RANK-ligand): verzorgd door maligne plasmacellen met lokale botresorptie inductie
leidend tot osteolyse en diffuse osteoporose
o Botpijnen
o Pathologische (spontane) breuken
o Hypercalcemie
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
119 | P a g i n a
o Wervelinzakkingen (30% vd ptn): belangrijk door mogelijke verwikkelingen van
ruggenmergcompressie met uitval en incontinentie
Renale ziektes bij myeloma
o Nierinsufficiëntie w vaak veroorzaakt door neerslag paraproteïnes (of stukken daarvan) in
glomeruli en tubuli
o Risicofactoren
Hypercalciemie
Dehydratatie
Infectie
Nefrotische medicatie
NSAID’s
Aminoglycosiden
Contraststoffen
Meer zware immunodeficiënties en infecties
o Door overproductie van specifieke Ig’s: lichaam maakt minder normale immunoglobulines
→ verhoogde vatbaarheid
o Enorm belangrijk dat pt goed gevaccineerd wordt!
Complicaties door bijzondere fysische eigenschappen van paraproteïne
IgA dat als dimeer voorkomt of IgM dat als pentameer voorkomt: knn bij hoge concentraties
aanleiding geven tot ernstige hyperviscociteit
Complexvorming met stollingsfactoren (bv. factor X) → kan leiden tot bloedingsneigingen
Neerslaag paraproteïne bij lagere temperatuur: kan leiden tot cryoglobulinemie
Lichte ketens knn neerslaan in vss weefsels en organen → leiden tot amyloïdose of
gerelateerde syndromen
o Oa gekenmerkt door nierinsufficiëntie en polyneuropathie
Sommige paraproteïnemieën w gekenmerkt door verhoogde fibrinolytische activiteit
Ruggenmergcompressie kan tgv
o Lokale plasmocytomen
o Losgekomen botfragmenten
Risicofactoren
Blootstelling aan bestraling (sterkste associatie)
o Overlevers van Atoombommen
o Bestralinggereleerde beroepen (radiologen, radium fabrieken)
Beroeps- en environmentele blootstelling
o Landbouw en pesticiden contacten
o Zware metalen (arsenicum, cadmium, lood, nikkel)
o Rubber
o Benzeen?
o Permanente haarkleuren (vooral zwart)
Bij grootste deel (95%): exacte oorzaak niet gekend
Wss heeft leeftijd er iets mee te maken: hoe ouder, hoe hoger risico op kanker
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
120 | P a g i n a
Ziekteverloop
Verloop: hoeveelheid myeloproteïne ifv tijd
o Plasmacellen w geleidelijk aan refractair aan therapie: op einde geen behandeling meer
mogelijk met extreme ziekteprogressie en overlijden
o Myeloma blijft ondanks huidige therapieën niet-curabele aandoening (uitgezonderd
allogene stamceltransplantatie)
o Vroeger was gemiddelde overleving 2,5 jaar maar nu
8 jaar bij autologe stamceltransplantatie
Ongeveer 5 jaar voor oudere patiënten
Prognostische factoren (vnl eerste is belangrijk)
o Chromosoomafijkingen = belangrijkste factor
Bepaalde afwijkingen geven enorm slechte prognose → medicatie w meer en meer
hiertegen gericht
o β2-microglobuline waardes (> 4 mg/L)
o CRP waardes (> 6 mg/L)
o Plasma cell labeling index (PCLI) > 3%
o Albumine waardes (> 35 g/L)
o Verhoogd LDH
o Lage bloedplaatjes (< 130.000/µL)
Staging multipel myeloma (niet te kennen )
Behandeling multipel myeloom
Bij smouldering myeloom kan behandeling uitgesteld w tot symptomatisch stadium
Supportieve therapie
o Mobilisatie!: motiveren ondanks botpijnen of breuken
o Hoge vochttoevoer (minsten 3 L/dag)
o Pijnstilling
Paracetamol ± codeïne
Morfine (contramal, tradonal, depronal, MS-contin, fentanyl-pleisters, …): verslaving is
nihil ikv pijnbehandeling bij deze patiënten
o Orthopedische maatregelen (corset, kyfoplastie)
o Anti-infectieus want maken verkeerde Ig’s aan
AB
Evt IV immunoglobulines
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
121 | P a g i n a
o Plasmaferese (hyperviscositeit door hoge waardes Ig)
o Hypercalcemie moet (owv risico op nierinsufficiëntie) lege artis behandeld worden
Hoge vochttoevoer
Diuretica
Corticoïden
Bisfosfonaten
Eventueel calcitonine
o Indien acute nierinsufficiëntie: klassieke maatregelen + hemodialyse
Bisfosfonaten
o W ingebouwd in behandeling om botten te versterken: significante daling aantal breuken
en verbetering kwaliteit leven
Olpadronaat
Alendronaat
Risedronaat
Ibandronaat
Zoledronaat: krachtigste middel!!
o Nevenwerking krachtige botversterkers: osteonecrose (kaak)!
Stamceltransplantatie
o Autologe stamceltransplantatie (zie ook laatste les)
Standaardbehandeling bij < 65-jarige pt
Inductiebehandeling: maximale chemo proberen geven bij jonge groep omdat men
overleving kan verdubbelen als men erna stamcellen geeft
Indien indicatie (anemie, hypocalciëmie, andere schade, …) brengt men pt in
remissie maar men neemt eerst staal van pt-eigen stamcellen
Daarna maximale chemotherapie waardoor beenmerg blijvend kapot w gemaakt
Na destructie vh beenmerg kan staal stamcellen terug w gegeven (nadat het
gereinigd is van slechte cellen) → herstel
Behandeling kan evt herhaald w via zogehete tandemtransplantatie
Natuurlijk zeer toxische behandeling DUS boven bepaalde leeftijd niet doen
o Allogene stamceltherapie?
Enkel voor jonge ptn met hoog risico op snel recidief en goed compatibele donor
Kans op genezing is reëel maar moet afgewogen w tegen risico’s op transplant-
gerelateerde mortaliteit en verlies levenskwaliteit door omgekeerde afstoting (GvHD)
Target therapie?
o Myelomacellen hebben vss locaties in micro-omgeving waar ze op inwerken
Nefast voor botten
Zetten angiogenese op gang
Negatieve communicatie met immuniteitscellen
…
o Obv inwerkingsplaatsen probeert men nu meer target therapie te ontwikkelen
Gekend voorbeeld is Thalidomide
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
122 | P a g i n a
Vroeger voor zwangerschapsmisselijkheid gegeven maar gaf misvormde kinderen
door afwijking in bloedvatontwikkeling
Nu terug op markt om tumorontwikkeling te onderdrukken door rem angiogenese
Er zijn nu 2e en 3e generaties op markt gebracht (Lenalidomide en Pomalidomide)
die betere resultaten vertonen en ook effectief zijn bij oudere populatie waarbij
chemo geen optie is
Samenvattend
o Tot voor kort konden aan ptn met multipel myeloom slechts weinig perspectieven op
genezing w geboden en beperkte therapie zich dikwijls tot louter supportieve zorg (Care)
o Opkomst nieuwe immunomodulatoren, angiogeneseremmers, monoclonale antilichamen
en moleculaire interventies
Nieuwe realistische perspectieven op genezing (Cure)
Zelfs als geen genezing kan w geboden: knn met relatief beperkte nevenwerkingen
toch leiden tot sterk verbeterde overlevingskansen met behoud goede QoL
Primaire Amyloidose (Immunoglobuline gereleerd amyloid)
Deposities amyoidfibrillen obv lichteketen-M-component
o Geproduceerd door monoclonale plasmacellen
30% in kader van myeloom
Soms in kader van MGUS of lymfoom (Waldenström)
Voorkomen
o Zeldzaam
o Mediane leeftijd: 67 jaar
Diagnose: weefselbiopt (congorood)
Complicaties
o Cardiale amyloïdose 38%: hartfalen!
o Renale amyloïdose 30%
o Polyneuropathie 15%
o Gastro-intestinaal 13%
o Soft tissue 7%
“Moeilijke, laattijdige diagnose”!: meestal 1 – 1,5 jaar rondlopen met vage klachten
Behandeling: zie myeloom
Ziekte van Waldenström
IgM paraproteine
Lymfoompresentatie: vooral kleincellig indolent lymfoom
Behandeling: “wait and see”
Cave hyperviscositeit
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
123 | P a g i n a
Monoclonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS)
MGUS = aanwezigheid kleine, monoclonale proteïnefractie bij ptn bij wie er geen bewijs kan
w gevonden voor multiple myeloma, Waldenström of andere lymfoproliferatieve
aandoeningen
Voorkomen
o Aanwezig bij 3% vd personen > 70 jaar, bij 1% vd personen > 25 jaar
o 70% vd gammopathieën in algemene praktijk
Slechts 15% geassocieerd met mutipel myeloma
Slechts 15% geassocieerd met primaire amyloïdose, lymfoom of macroglobulinemie
“Criteria”:
o < 2 g/dL paraproteine
o < 5 – 10% plasmocyten in beenmerg
o Normaal hemoglobine en albumine
o Geen botletsels
o Geen evolutiviteit
o Geen Bence-Jones (±) = geen paraproteïne in urine
o Lage β-2-microglobuline
o Onderdrukking andere Ig’s mogelijk (40% gevallen)
Men vindt paraproteïne maar kan belang niet echt vinden: er is lage productie → mensen
ondervinden eigenlijk geen/weinig last hiervan
o Waarom opsporen?: vaak nog eiwitelektroforese aangevraagd bij routine eiwitonderzoek
o Richtlijnen ah komen op vlak van eiwitelektroforese: doen igv echt vermoeden voor
myeloom en niet routine onderzoek want geen voordeel om dit vroeger te weten!
Ouderen die vaker vermoeid zijn en infecties vertonen
Gewichtsverlies
…
Verloop bij 20 jaar follow up
o 37% vertoont geen verandering
o 19% vertoont progressie naar myeloma of gerelateerde ziekte
o 5% vertoont stijging van 50% in paraproteïne: maar vaak geen klachten hiervan!
o 39% overlijdt door andere omstandigheden
Behandeling van MGUS met ender welke cystostatische therapie = beroepsfout!!!
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
124 | P a g i n a
Transplantatie en transfusie
Algemene inleiding
Essentie van dit hoofdstuk: inzicht krijgen op impact van transplantaties en transfusies → vnl
algemene inzichten ontwikkelen en niet te veel in detail treden
Transplantatie
Inleiding
Hematopoëtische stamcellen w gebruikt om beenmerg dat door ziekte en/of chemotherapie
is vernietigd of beschadigd te repopuleren
Hematopoëtische stamcellen kunnen van vss origine zijn
o Beenmergstamcellen/beenmergprelevatie
Geoogst onder algemene anesthesie uit cristae iliacae en sternum
Postprocedure: pijn
Meestal niet meer toegepast ikv allogene transplantatie
Wel nog bij kinderen omdat wet het niet toelaat via perifere stamcelcollectie
o Perifere bloedstamcellen/stamcelcollectie
Mobilisatie stamcellen
Chemotherapie + G-CSF (auto)
G-CSF alleen (auto, allo)
Toevoeging plerixafor (auto)
Door mobilisatie verschijnen hematopoëtische stamcellen in perifere bloed (overloop)
Collectie via aferesetechnieken (specifieke graviteit)
Plasma: laagste specifieke graviditeit
WBC en bloedplaatjes: van lage naar hoge speifieke
graviditeit
Bloedplaatjes
Lymfocyten
Monocyten
Granulocyten
Erythrocyten: hoogste specifieke graviditeit
Techniek die nu meer en meer w toegepast
o Navelstrengbloedstamcellen: bloed dat in afgeklemde navelstreng en placenta overblijft kan w
gecollecteerd en ingevroeren
o Embryonale stamcellen: afkomstig van overtollige embyro’s of embryonale stamcellijnen
Kunnen differentiëren tot hematopoëtische stamcellen (niet klinisch beschikbaar)
o iPS (geïnduceerde progenitor stem cells): stamcellen afkomstig uit bv. huid → zodanig gentisch
gemanipuleerd dat ze zich gedragen als embryonale stamcellen (niet klinisch beschikbaar)
HLA systeem
o HLA-identieke sibling: ideale donor
1 kans op 4 op volledige HLA-match/broer of zus
o Igv geen familiale donor: zoeken naar onverwante donor
Steeds meer nood aan vrijwillige donoren (matched unrelated donor)
Kans op compatibiliteit tss twee individuen is veel minder
Gemiddeld 1/50.000
Variërend van 1/10.000 – 1/meerdere miljoenen
o HLA: 2 klassen
HLA klasse 1: HLA-A, -B en -C
HLA klasse 2: HLA-DP, -DQ en -DR
Doel: 10/10 moleculair match (HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ)
Igv mismatch: groter risico op GVHD en rejectie
Dus in UZ Leuven: stamtransplantatie enkel igv 9/10 of 10/10
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
125 | P a g i n a
Soorten stamceltransplantatie
Autologe transplantatie = gebruik vd eigen stamcellen vd patiënt → stappenplan
Beenmerg met chemo/bestraling behandelen → zo proper mogelijk hebben: zo laag
mogelijke tumorcontaminatie
Stamcelcollectie van patiënt uit beenmerg of bloed
o Verwerking van bloed of beenmerg: purging/zuivering in vitro
Opties
Positieve purging: selectief goede stamcellen eruit halen
Negatieve purging: selectief kwaadaardige cellen eruit halen
Overtollige vetpartikels uit beenmergpreparaat of overtollige RBC en/of lymfocyten uit
perifere bloedstamcelpreparaat halen
Bepaalde indicaties: T-celdepletie om levensbedreigende afstotingsreacties te
vermijden
o Cryporeservatie: kan lang bewaard w
Chemotherapie
o Al dan niet aangevuld met totale lichaamsbestraling of TBI
o Zoveel mogelijk tumorrestjes doden
o Spontaan herstel duurt heel lang: infecties en pancytopenie!
Reïnfusie stamcellen: nestelen zich in beenmerg
o Beginnen te delen en nieuwe hematopoiese komt op gang
o Na ong 10 – 14 dagen: begin herstel van perifeer bloedbeeld
Allogene transplantatie = gebruik stamcellen van ander individu dan patiënt
Rekening gehouden met weefselcompatibiliteit (HLA)
o Meestal gebuik van sibling donor (broer of zus)
o Steeds meer nood aan vrijwillige donoren (matched unrelated donor)
Stappenplan
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
126 | P a g i n a
Met donor goed afspreken op welk moment chemotherapie bij pt zal gestart w zodat
stamcelcollectie tijdig kan gebeuren
Donor krijgt dosis groeifactoren → dag later w stamcellen afgenomen
Verwerking van bloed of beenmerg: purging/zuivering in vitro
Positieve purging: selectief goede stamcellen eruit halen
Negatieve purging: selectief kwaadaardige cellen eruit halen
Overtollige vetpartikels uit beenmergpreparaat of overtollige RBC en/of
lymfocyten uit perifere bloedstamcelpreparaat halen
Bepaalde indicaties: T-celdepletie om levensbedreigende afstotingsreacties te
vermijden
Cryopreservatie stamcellen
Chemotherapie en/of lichaamsbestraling
’10 – 12 dagen op voorhand w pt hiervoor opgenomen
Zorgt dat beenmerg volledig wordt gereinigd van tumorcellen bij patiënt
Voldoende ruimte maken in beenmerg voor nieuwe stamcellen
Eigen immuniteit voldoende onderdrukken om stamcellen donor te accepteren
Infusie stamcellen
HLA-compatibele donor stamcellen w geaccepteerd door pt als “rescue” voor
conditioneringsgeïnduceerde beenmergaplasie
Bij conditionering voor allogene stamceltransplantatie: aantal factoren duidelijk geworden
o Initiële gedachte: curatieve kracht van allogene transplantatie was afhankelijk van
toedienen sterk toxisch conditieregime
o Maar nu sterk vermoeden van anti-tumoreffect gemedieerd door getransplanteerde
immuuncellen naast conditionerings-gerelateerd effect
Allogene transplantatie bij identieke tweeling: hoger relapsrisico want eigenlijk soort
autonome transplantatie
Ontwikkelelen graft-versus-hostziekte (GVHD): minder relapse maar immuun-
competente cellen donor vallen organen pt aan
Igv geen T-cellen in graft: hoger relaps risico omdat T-cellen gezonde donor wss
achtergebleven lymfoomcellen of leukemie herkent en aanvalt
Mini-allogene stamceltransplantatie = niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie
Als de T-cellen vd donor zo belangrijk blijken: moet men dan wel toxische
chemo/radiotherapie geven? En heeft dit effect op de leeftijdslimiet?
o Berust vooral op immunologisch effect: GVL effect
Mini- of gereduceerde transplantatie: minder zware voorbereiding aan pt geven
o Chemo vóór transplantatie: vooral immuunsuppressief effect
In deze transplantatievorm gaat men niet volledig beenmerg uitschakelen!
WBC van pt: dalen veel geleidelijker en niet zo diret als bij volledige conditionering
Minder diepe en lange periode van pancytopenie
Hierdoor w leeftijd opgetrokken dat transplantatie mogelijk is
o Er w donorstamcellen gegeven maar ook nog eigen stamcellen aanwezig → er is overflow
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
127 | P a g i n a
Eigen beenmerg overleeft en accepteert ook nieuwe stamcellen van donor: pt wordt
“chimeer”
Donorstamcellen gaan veel sneller groeien en overhand krijgen tov originele
Afweercellen van donor gaan nog aanwezige maligne cellen kapot maken
Doel: stamcellen donor overhand laten krijgen en uiteindelijk alle stamcellen van pt
vernietigen (door afbouwen immuunsuppressie) = “volledig donorchimerisme”
Toedienen DLI (donor-lymfocyten-infusie)
Keuze stamceltransplantatie
Auto- vs allogene stamceltransplantatie
o Voordelen auto- tov allogene stamceltransplantatie
Minder zwaar → minder complicaties en infecties
Minder hoge Treatment Related Mortality (TRM < 5% vs 25 – 40%)
Geen problemen qua afstoting (in 2 richtingen)
o Nadelen auto- tov allogene stamceltransplantatie
Mogelijk nog maligne cellen bij transplantaat
Geen GVL (greffe vs leukemia) effect
Meer recidieven
Voorwaarden voor stamcelcollectie: verschillen ook tss beiden!
o Autoloog
Stamcellen beschikbaar
Afhankelijk van ziekte (lymfoom en myeloom vooral onthouden!)
Chemotherapie “gevoelige” ziekte
Mindere mate: leeftijd
Co-morbiditeit
o Allogeen
Donor beschikbaar
Goede indicatie: vooral acute leukemie als indicatie!
Geschikte patiënt: deze vorm is iets toxischer dan autologe dus pt moet ideaal zijn
Soorten
Syngeneïsch: eeneiige tweelingdonor
Matched related donor
Matched unrelated donor
Haplo-identische donor
Navelstrengbloed
Factoren die stamceltransplantatie beïnvloeden
o Onderliggende ziekte
Ziekte Rol van stamceltransplantatie
Acute leukemie Niet in laag risico, wel in hoog risico, intermediair
risico? (allo)
Chronische myeloide leukemie Altijd eerst proeftherapie met imatinib, en na 2e lijns
TKI, dan allo
Lymfomen (HL en NHL) Bij relapse (auto)
Chronische lymfatische leukemie Bij hoog risico patiënten (allo)
Myeloproliferatieve neoplasieën Enkel bij hoog risicopatiënten – PMF (allo)
Myelodysplastisch syndroom Enkel bij hoog risicopatiënten (allo)
Multiple myeloma Eerste lijn (auto)
Ernstige aplastische anemie Bij jonge patiënten (allo)
Autoimmune aandoeningen In studieverband, bij zeer refractaire patiënten
Dus bij lymfomen (DLCBL en Hodgkin): pas als ziekte is teruggekeerd
Bij multipele myeloom: als optie in begin vh behandelingsplan
o Patiëntkarakteristieken (belangrijk want zware behandeling → weten of pt het aankan!)
Leeftijd
Biologische leeftijd is belangrijker dan chronologische leeftijd
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
128 | P a g i n a
Leeftijdsgrens
Autologe stamceltransplantatie: 65 – 70 jaar
Myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: 55 jaar
Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie: ??
Performantiestatus: significante associatie tussen PS en overleving
Comorbiditeit
Comorbidity index: hogere overleving met minder comorbiditeiten
Vnl nierinsufficiëntie
Vroegere chemotherapie
o Beschikbaarheid stamcellen
Autologe stamceltransplantatie = transplantatie van eigen stamcellen
Moeten vooraf gecollecteerd worden
Soms geen collectie mogelijk
Allogene stamceltransplantatie = transplantatie vreemde stamcellen (sibling,
ongerelateerd, navelstrengbloed)
Belang van HLA-typering
Transfusie
Kernpunten bloedtransfusies
Restrictieve indicaties!
Selectiviteit van producten!
o Vroeger transfusies van vol bloed
o Vandaag noodzakelijker elementen geven: packed cells, bloedplaatjes, stollingsfactoren,
…
Veiligheid en opspoorbaarheid = hemovigilantie!
o Ieder ZH heeft ‘hemovigilantie-raad’ die nevenwerkingen van bloedtransfusies bundelen →
melden aan FAG om veiligheid verder te controleren
Indicaties
Indicaties Plasmaproteinen Cellulaire componenten
Onderproductie Laag serum albumine tgv
leverfalen
Aplastische anemie
Beenmergfalen
Productie functioneel
defectieve component
Dysfibrinogenemie Bloeding tgv dysfunctionele
plaatjes (bv. thrombasthenie)
Excessief verlies Laag serum albumine tgv renaal
verlies (nefrotisch syndroom)
Anemie tgv GI bloeding
Verhoogde afbraak Sommige stollingsfactoren bij
DIC
Auto-immune hemolytische
anemie
Sequestratie Capillaire leak Anemie tgv hypersplenisme
Rode bloedcel transfusies = packet cells
o Acuut of subacuut bloedverlies/tekort: snelle behandeling nodig
o Chronische anemie: behandeling niet altijd nodig
o Leukocyten-arme Packed Cells (standaard behandeling): WBC eruit gehaald omdat deze
verantwoordelijk zijn voor hinderlijke NW en transfusiereacties
Bloedplaatjestransfusies
o Curatief (bloeding op trombopenie)
o Preventief: grens is < 10 – 15 x 109/L
o (Aspirine)
o ‘Pool’ vs ‘single donor’
Plaatjes van 6 donors geven voorkomt uitgesproken afstoting door 1 donor
Maar opbrengst?
o ‘Single donor’ vs ‘HLA-matched donor’: uitzonderlijk doet men aan HLA-matching
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
129 | P a g i n a
Compatibiliteit
Rode bloedceltransfusies
o Klassieke compatibilteitsdiagram
Pt met bloedgroep O
Universele donor van erytrocyten concentraat leukocytenarm (ECL)
Heeft antistoffen tegen A en B → kan dus alleen maar O krijgen
Pt met bloedgroep A heeft antistoffen tegen B (en pt met bloedgroep B tegen A) →
onmiddellijke afbraak en massieve transfusiereactie
Pt met AB = universele ontvanger van ECL
o Geschat risico op ABO-incompatibele transfusies
Near Miss (meestal administratief): 1/1.000
Verkeerd bloed aan verkeerde pt: 1/15.000
ABO-incompatibele transfusie: 1/40.000
Evidentie voor majeure hemolyse (labo/kliniek): 1/80.000
Fatale ABO–mismatch-transfusie: 1/1.000.000
o Sterke controle tegenwoordig om mismatch tss donor en acceptor te voorkomen
Igv majeure bloedgroepincompatibiliteit: hele fysiopathologie op gang
o Via intravasculaire hemolyse, anafylatoxine-generatie en intravasculaire hemolyse (DIC):
ontstaan van
Onomkeerbare hypotensieve shock
Acute nierblokkage
Ine, Jolien, Filip en Kathleen Hematologie | 2015 - 2016
130 | P a g i n a
Compatibiliteit voor plasma
o Toedienen van plasma is eigenlijk omgekeerde van RBC toediening
o O = universele ontvanger van plasma: heeft antistoffen tegen A en B → kan niet aan
andere bloedgroepen w gegeven
o AB = universele gever van plasma: geen antistoffen tegen A en B