HEMATOLOGÍA CLÍNICA BÁSICA

FUNCIÓN SANGUÍNEA.- la sangre o tejido sanguíneo tiene su origen en los órganos hematopoyéticos los tejidos mieloide y linfoide, en consecuencia se origina del mesodermo, cumple con la función de transportar oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos y de regreso CO2 para el intercambio gaseoso en el aparato respiratorio, elementos nutritivos, y también otros productos elaborados por las células, como son las hormonas, neurosecreciones, substancias de desecho para que sean eliminados por los órganos encargados de estas funciones . Cumple también con funciones de defensa por intermedio de los glóbulos blancos, el proceso de coagulación y ayuda en el equilibrio hídrico y ácido – base, distribuye en la economía la temperatura entre otras menos importantes.

El volumen total de la sangre que circula corresponde al 8% del peso corporal total, con un ligero aumento en el sexo masculino, y disminución en el anciano.

La sangre circula encerrada en estructuras tubulares que son los vasos sanguíneos, su característica líquida está dada por la sustancia fundamental, si por cualquier circunstancia la sangre sale de ese sistema pierde su función y se solidifica es decir se coagula.

HEMATOPOYESIS.

La hematopoyesis o formación de los elementos celulares sanguíneos tiene su sustento estructural. Por ello mencionaremos los órganos hematopoyéticos en orden cronológico, cómo va cambiando a lo largo de la vida. Debemos conocer cómo se generan las células sanguíneas a partir de una célula madre( “stem cell”) para que produzca la maduración y diferenciación celular es clave el conocimiento del micromedioambiente hematopoyético, con esto se refiere a las células del estroma, la matriz extracelular con la producción de una serie de sustancias como son las citocinas que regulan la maduración y diferenciación celular y que hoy día se usan en la clínica (interleucinas, G-CSF, Epo, trombopoyetina etc.)

El órgano hematopoyético del adulto es la médula ósea , y más concretamente las epífisis de los huesos largos, junto a los espacios intertrabeculares del esqueleto axial (diploe, esternón, vértebras, ilíacos).

En las primeras semanas de la vida embrionaria la hematopoyesis se realiza en el saco vitelino.

1er mes – 7° mes: en el hígado y, en menor proporción, bazo, ganglios linfáticos y timo.

A partir del 4° mes: se inicia la hematopoyesis en el esqueleto (la Médula ósea).

Al nacimiento prácticamente toda la médula ósea es hematopoyética. En los primeros años de vida existe un fenómeno de centralización (ley de Newman): más en huesos largos.

En casos excepcionales como es la grande necesidad de formación de elementos formes de la sangre o en insuficiencia de la médula Ósea; tanto el Hígado como el Bazo suelen recuperar la función Hemopoyética llamándose hemopoyesis extramedular.

La médula Ósea está formada de médula roja estructurada por células hematopoyéticas y estroma.

Las células sanguíneas se generan y maduran a partir de la célula “stem”. El estroma o microambiente hematopoyéticas, células del tejido conjuntivo; células accesorias que producen sustancias llamadas citocinas que ayudan para que se cumpla adecuadamente esta función (hematopoyesis). La célula madre llamada también totipotencial o “stem cell” tiene una fuerte capacidad de autorrenovación, de proliferación y de diferenciación. La célula madre se puede diferenciar a partir de estudios inmunofenotípicos mediante cultivos a largo plazo en la cual se expresa el antígeno CD34).

A partir de la célula madre surgen lo que se conoce como CFU (unidad formadora de colonias) es una célula inmadura que en cultivos in vitro es capaz de originar una colonia de células maduras y similares entre sí. Se diferencian de acuerdo al “compromiso” que hayan adquirido y pueden ser granulocitos neutrófilos, monocitos que expresan el CFU- GM, mientras que la célula origina únicamente monocitos es la CFU – M. hay dos líneas principales de diferenciación: la mieloide y linfoide.

Una leucemia de eritroblastos forma parte de las leucemias mieloides ya que el eritroblasto (serie eritrocítica) deriva de la célula progenitora mieloide ( CFU – GEMM = CFU – MIX); el monocito también desde el punto de vista ontogénico está más cerca del eritrocito que del Linfocito. Como vemos un linfocito es un leucocito aunque tiene origen diferente.

La sangre estructuralmente está constituida por: una sustancia fundamental que es líquida el plasma y por células, que corresponden a los glóbulos rojos, a los blancos y a las plaquetas. De cada 100 cc de sangre, 48% aproximadamente corresponde a células y plaquetas, y el 52% restante al plasma; la determinación de estas cifras y otras relacionadas con la sangre se denomina hematimetría y son entre otras las siguientes: Hematocrito que corresponde al porcentaje ya descrito y que corresponde al volumen total de los eritrocitos en un volumen dado de sangre en relación con la parte líquida. Microhematocrito.- normalmente en el Laboratorio se utiliza el “hematocrito” para lo cual se coloca sangre capilar o sangre anticoagulada en un capilar normalmente con heparina. El capilar debe ser ocluido en un extremo para que no escape al centrifugar a altas velocidades en una microcentrífuga o en la actualidad se obtiene también en forma automatizada.

Hemoglobina.- (Hb), que es un pigmento y el principal componente de los glóbulos rojos, es básicamente una proteína conjugada que sirve como vehículo para transportar el oxígeno (O2 ) y dióxido de carbono (CO2). Un gramo de hemoglobina es capaz de contener 1,34 ml de oxígeno, la masa de glóbulos rojos en un adulto término medio contiene

aproximadamente 600g de Hb. Una molécula de ésta proteína consta de dos pares de cadenas polipeptídicas “globina” y cuatro grupos prostéticos Hemo, conteniendo cada uno un átomo de ión ferroso, el Hemo se combina reversiblemente con una molécula de oxígeno o de dióxido de carbono.

HEMIGLOBINA(metahemoglobina)(Hi).- El Hi derivado de la Hemoglobina en el que el Hierro ferroso es oxidado a hierro férrico , molécula incapaz de combinarse reversiblemente con el oxígeno. La Globina no se altera. Hasta 1,5% de la Hemoglobina es Hi; el aumento de esta ultima causarán “anemia” y cianosis funcional en concentraciones altas y cianosis en concentraciones más bajas.

Volumen Globular o Volumen corpuscular medio.- VCM es el volumen medio de los glóbulos rojos y se calcula a partir del Htco y el cómputo de glóbulos rojos. VCM = Hcto(0.45) X 1000/eritrocitos (en millones por ul).

si hay aumento de altitud geográfica la porción sólida aumenta, la sangre se vuelve más espesa y se llama hemoconcentración, si sucede lo contrario se denomina hemodilución.

Contaje de células sanguíneas.- los cómputos de las células tanto de glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas se expresan como células por unidad de volumen de sangre que se expresa en milímetros cúbicos (mm3).

Valores de referencia normales 4500000 – 5500000/mm3

Leucocitos de 5000 – 10000/mm3

Plaquetas de 150000 – 350000/mm3

Las células: son los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. LOS GLÓBULOS ROJOS (GR): eritrocitos o hematíes, son redondos u ovales, de perfil se les ve como discos biconcavos, amarillo-verdosos, vistos individualmente y en conjunto se les ve rojos. Su tamaño es de 7,5 micras, y tienen un volumen aproximado de 80 a 100 fentolitros son flexibles y se desplazan fácilmente en el interior de los capilares. Adultos no poseen núcleo, jóvenes se encuentran en el tejido mieloide, en paso de la médula a la circulación el núcleo se vuelve pignótico y se reabsorbe, pero algunos logran conservar una pequeña porción del núcleo y son los reticulocitos, cuyo valor normal es de que de cada 100 GR 1 sea reticulocito 0.5 – 1.5% (1%). Ocasionalmente en el citoplasma pueden verse restos de núcleo se les llama Corpúsculos de Howell-Jolly, otros restos son a manera de 8 y son de la membrana nuclear se les llama Anillos de Cabot.

Si su tamaño excede las 7,5 micras o de 80 -100 fentolitros se denomina macrocitosis y si es menor, microcitosis, si coexisten las dos patologías se denomina anisocitosis. Si su forma es diferente se llama poiquilocitosis.

Se calcula que por cada mm3 de sangre existe aproximadamente 4,5 a 5 millones de GR, que corresponde a 36 a 52% de Hematocríto , tomando en cuenta su variación de acuerdo al sexo, altitud geográfica situación fisiológica etc. . Si su número es mayor se denomina hiperglobulia, poliglobulia o poilicitemía; si su número es menor se conoce como anemia. La vida media del GR se calcula de 120 días, cuando mueren son atrapados por los macrófagos del bazo, proceso que denomina hemocateresis.

Químicamente esta compuesto de 60% de agua, 38% de pigmentos como hemoglobina (Hb), y un 2% de otras sustancias.

La Hb es la sustancia que le da el color al GR. Es una proteína conjugada, constituída por la proteína globina que posee dos pares de cadenas polipeptídicas y cuatro grupos prostéticos la fracción hem, a su vez esta fracción presenta una purina y una porfirina que es un pigmento (ferroporfirina). Si hay variaciones dela Hb aparecen formas patológicas como la Hb S, típica de la anemia falciforme. El valor normal de la Hb se considera entre 14,5 y 15 gr %.

En la membrana de los GR existe unos antígenos de tipo proteico que se denominan AGLUTINÓGENOS por el hecho de que producen aglutinación de los GR de un individuo en presencia de otras sustancias existentes en el plasma sanguíneo, llamadas AGLUTININAS.

Los aglutinogenos son A, y B. Las aglutininas más importantes son la alfa y la beta. La aglutinación y la consiguiente hemolisis se produce cuando se unen aglutinógeno A con aglutinina alfa; los grupos sanguíneos conocidos universalmente son: A, B. AB y O.

Otro tipo de aglutinógeno identificado en alrededor del 85% se donomina Rh + y a los que no poseen Rh - .

LOS GLÓBULOS BLANCOS (GB): la función de los glóbulos blancos o leucocitos es en la defensa del organismo llamada inmunidad, no tienen color propio, se miran transparentes a la observación en fresco. Son células con núcleo, redondeadas. Se encuentran en una proporción de 6.000 a 10.000 células por mm3 de sangre, esta cifra puede variar con el esfuerzo físico, alimentación, etc. Si disminuye su número se denomina leucopenia y suele observarse en la tifoidea, si aumenta se llama leucocitosis, que se ven en la mayoría de las enfermedades infecciosas, especialmente de tipo bacteriana.

Existen varios tipos de GB: los granulocitos (neutrófilos, eosinófeilos y acidófilos) y los agranulocitos (linfocitos y monocitos).

LOS GRANULOCITOS: mal llamados mononucleares ya que todas las células blancas generalmente tienen un solo núcleo presentan granulaciones en el citoplasma, si los gránulos captan colorantes básicos se les llama basófilos, si captan colorantes ácidos se les llama eosinófilos, si captan los colorantes ácidos y básicos son los neutrófilos. Tienen gran capacidad de movimiento, pueden atravesar los capilares, proceso que se llama diapédesis, pueden englobar partículas extrañas pequeñas es decir fagocitan, y finalmente tienen la

función básica de ser atraídos por otras sustancias a través del proceso conocido como quimiotactismo y otras funciones; cada célula adquiere función o funciones especializadas que brevemente lotrataremos.

LOS NEUTRÓFILOS se caracterizan por presentar un núcleo con escotaduras, a veces en forma de cayado o en forma de dos a cinco lóbulos, su función especializada es la de fagocitar cuerpos extraños especialmente bacterias número de referencia normal corresponde del 50 al 70% de los GB, su aumento se denomina neutrofilia, y su disminución neutropenia. Cuando un glóbulo blanco neutrófilo ha fagocitado aproximadamente sucumbe o muere transformándose en lo que se conoce como piocito y la reunión de muchos piocitos(pus) o piuria si lo encontramos en la orina etc.

LOS EOSINÓFILOS son de mayor tamaño, de núcleo bilobulado, presenta granulaciones citoplásmicas que toman el color rojo, su número corresponde al 5% de los GB su función especializada es intervenir en la regulación de los estados inflamatorios especialmente que no han sido controlados adecuadamente como sucede en los estados alérgicos o parasitarios, una de las citocinas que produce es la histaminasa que destruye hidroliza o inhibe a la histamina se presentan en estados de alergia especialmente por lo que su número se eleva en éstas ocasiones llamándose entonces eosinofilia.

LOS BASÓFILOS presentan granulaciones de color violeta, núcleo escotado, grande, su número corresponde al 0 o 1% de los GB; son células que sintetizan y secretan algunas sustancias que intervienen en los procesos inflamatorios como son entre otras: la Histamina que produce dilatación de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos lo que se denomina vasodilatación con lo cual se facilita la fuga de líquidos de los vasos sanguíneos hacia los tejidos conjuntivos produciendo el edema el rubor y tumoración propios del estado inflamatorio.

Los LINFOCITOS son más pequeños, con núcleo grande con pequeña escotadura, son de color violeta, el citoplasma se dispone formando un pequeño anillo a su alrededor, de acuerdo a la cantidad de citoplasma se reconocen entre linfo-citos pequeños, medianos y grandes, cumplen funciones fagocítica y de diapédesis; poseen movimientos ameboides, una de sus funciones más importantes es en el sistema inmunológico.

Se reconocen dos tipos de linfocitos: los T que se originan en el Timo, y que poseen anticuerpos dispuestos en sus membranas, y los B que provienen de la médula ósea, y que liberan sus anticuerpos hacia los humores del organismo (inmunidad humoral). En condiciones normales su número oscila entre el 25 y 30%.

LOS MONOCITOS, son más grandes, con núcleo redondo y una o dos escotaduras, citoplasma abundante, cumplen con la importante función de fagocitosis, su número normal es del 4 a 8%, su aumento se denomina monocitosis.

La proporción numérica en que se ha estimado cada uno de los tipos celulares se denomina fórmula leucocitaria absoluta, y la que se realiza en la práctica es la fórmula leucocitaria relativa

LAS PLAQUETAS: o trombocitos, constituyen formaciones de tamaño variable, no son células son fragmentos del citoplasma de los megacariocitos de la médula ósea. Vistos al microscopio común se observa una parte central coloreada y granular llamada granulomero, y una periférica más clara hialómero. Su número normal se estima en 250.000 a 350.000 por ml; su aumento se denomina trombocitosis y su disminución trombocitopenia.

LA COAGULACIÓN: es un proceso en el cual se liberan parte de las células conectivas, plaquetas, tromboplastina y serotonina; ésta última dilata la luz de los vasos, la tromboplastina actúa sobre la protrombina, y la transforma en trombina, que actúa sobre el fibrinógeno, el cual actúa sobre el plasma y lo convierte en fibrina, el fibrinógeno que se encuentra en estado de sol pasa al estado de gel que es la fibrina, esta gel forma una especie de red o malla cuyos orificios son ocupados por los cuerpos de las plaquetas y todo este conjunto constituye el coágulo.

La sustancia fundamental: es líquida, se denomina plasma sanguíneo, al separarse de los otros elementos es de color amarillo pálido, ligeramente viscoso. Químicamente diremos que esta consituída por aproximada-mente 90% de agua y 10% de otras sustancias, entre las que están las proteínas, como albúmina y globulina (alfa y beta) que cumplen con la función de transporte, y las gammaglobulinas que se denominan inmunoglo-bulinas por formar parte de los anticuerpos que intervienen en el proceso se inmunidad.

Otras sustancias son las glucoproteínas que se denominan aglutininas, que provocan agrupamiento y destrucción de glóbulos rojos, también existe lípidos o grasas, glúcidos, minerales como iones de cloro, sodio, potasio, calcio, fosforo, en pequeñas cantidades, azufre, yodo, bromo, cobre, magnesio, pigmentos de bilirribina, urobilinogeno y caroteno, finalmente sustancias de desecho como urea, ácido úrico, amoniaco, creatinina .

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

En ésta articulación se estudiará el concepto de síndrome hemolítico y la diferencia entre hemólisis extravascular (es la fisiológica, por la destrucción en el bazo hemocateresis) e intravascular. Debe conocer los rasgos clínicos de la hemólisis (síndrome anémico, ictericia, esplenomegalia. . .) y los rasgos fisiológicos (bilirrubina, LDH y reticulosis, haptoglobina, urobilinógeno, hemoglobinuria otros).

Se clasifica en cuatro grandes grupos de anemias hemolíticas: 1) por alteraciones en la membrana eritrocitaria 2) por alteraciones en el metabolismo del hematíe 3) por defecto en la Hb, y 4) Anemias hemolíticas inmunes. Las tres primeras son congénitas y la cuarta adquirida. Además estudiaremos un grupo misceláneo de anemias hemolíticas entre las que destaca la hemoglobinuria paroxística nocturna.

EL SÍNDROME HEMOLÍTICO

Son los síntomas y signos debido a una disminución de la supervivencia de los eritrocitos en la circulación por una destrucción anormal de los mismos, bien intra o extravascularmente como se ha dicho.

Se pueden clasificar las anemias hemolíticas .

- Según su herencia: congénitas y adquiridas

- Según el mecanismo de la lesión: corpusculares o intrínsecas (el defecto está dentro del propio hematíe) y extracorpusculares o extrínsecas (defecto fuera del hematíe).- Según el lugar donde se produzca la hemólisis: intravasculares (dentro del torrente sanguíneo) o extravasculares (destrucción del bazo, en el hígado, etcétera).

Modelo de clasificación según la herencia. - Congénitas: - defecto en la membrana: esferocitosis hereditaria, eliptocitosis hereditaria. - defecto en el metabolismo: de la vía glucolítica (déficit de PK), de la vía de las hexosas monosfosfato (déficit de G6PDH). - defecto en la Hb: - hemoglobinopatías: Hb S, Hb C. - defeco en la globina: talasemias.- Adquiridas: AH inmunes (isoinmunes y autoinmunes), hiperesplenismo, microangiopatías, hemoglubinaria paroxítica nocturna (HPN), etc.

Anemias intravasculares y extravascularesEn términos generales, las anemias hemolíticas inmunes y el déficit de G6PDH son intravasculares, mientras que el resto de anemias hemolíticas son extravasculares. Lo que realmente ocurre en la práctica es que la hemólisis suele ser casi siempre mixta.Extravascular: Es la exageración del proceso normal de hemólisis (incrementada fagocitosis de hematíes por el SMF en bazo e hígado).Cuando la Hb es catabolizada por las células del SMF, da lugar a la globina (que se descompone en aminoácidos que son reutilizados), al Fe (que también se reutiliza) y a la protoporfirina. Esta última se transforma en biliverdina y ésta en bilirrubina indirecta o no conjugada, cuya concentración aumenta en plasma (ictericia prehepática, acolúrica porque la bilirrubina indirecta no se elimina por orina). Esta bilirrubina indirecta al llegar a los hepatocitos se conjuga con ácido glucurónico y la bilirrubina directa que se ha formado se elimina por las vías biliares, llegando al intestino, estercobilinógeno ( que da color a las heces ) y en urobilinógeno. El urobilinógeno se reabsorbe a nivel intestinal y pasa a la sangre, y desde ahí puede seguir dos vías: eliminarse por bilis o por orina.Por tanto en la hemólisis extravascular aumentará el urobilinógeno en orina ( color oscuro ) y la bilirrubina indirecta en plasma, pues el hígado no puede conjugarla toda.

Intravascular La Hb queda libre en el torrente circulatorio, y es captada por la haptoglobina. El complejo haptoglobina-Hb se elimina en el SMF, pero se consume en ello la haptoglobina, ya que no hay tiempo para sintetizarla con la rapidez necesaria para captar toda la Hb liberada por la hemólisis. Como consecuencia de ello descienden los niveles de haptoglobina en suero y hay Hb que queda libre en plasma, y se oxida a metahemoglobina. La metaHb se disocia con globina y ferrihem. El ferrihem es captado por otra proteína, llamada hemopexina, que al igual que la haptoglobina se ve superada en su función y entonces, cuando hay una hemólisis intrvascular muy severa, los grupos hem se unen también a la albúmina, formándose methemalbúmina. Finalmente, cuando todas estas medidas no son capaces de impedir que la Hb no esté libre en el plasma, ésta pasa el filtro renal provocando hemoglobinuria, y es también captada por las células las tubulares renales donde el Fe se almacena en forma de hemosiderina, y cuando estas células se descaman se observa hemosiderinuria.Por tanto, en la hemólisis intravascular habrá en orina hemoglubinaria y hemosiderinuria y en suero niveles bajos de haptoglobina, como rasgos claves.

Hb catabolizada

Globina (reutilizada)

Fe (reutilizado)Hem Bilirrubina indirecta (aumenta en suero)

Protoporfirina Biliverdina

Bilirrubina directa

Estercobilinógeno y Urobilinógeno (aumenta en orina)

Clínica general del síndrome hemolítico.Encontraremos anemia por destrucción de los hematíes. También habrá ictericia acolúrica (por aumento de la bilirrubina indirecta), cálculos biliares (por aumento de la secreción de bilirrubina), esplenomegalia (por una doble razón: por captar los hematíes dañados, y por tratar de compensar la destrucción de los mismos mediante eritropoyesis extramedular, alteraciones óseas (ya que la MO se expande en su intento de exaltar la eritropoyesis), insuficiencia y cálculos renales (por el incremento en el filtrado de muchos metabolitos tóxicos liberados como consecuencia de la destrucción de hematíes), úlceras en las piernas (el mecanismo no está claro, pudiera ser por hipoxia anémica), etc. Podemos asimismo encontrar crisis aplásticas eritroblastopénicas desencadenadas por infección vírica y/o por déficit de ácido fólico.

Pruebas biológicas en el síndrome hemolítico; fisiopatología.- Se observarán signos de daño eritrocitario, bien morfológicos (microesferocitos, fragmentos, etc.), bien funcionales (autohemólisis, aumento de la fragilidad osmótica, vida media eritrocitaria con Cracortada).- Datos de aumento de producción eritoide: reticulocitos aumentados en SP, al igual que la LDH (por el elevado ‘‘turnover’’ celular). En MO hay hiperplasia eritroide.- Datos de hemólisis:

extravascular: ↑ BI en plasma y urobilinógeno en orina (color pardo)

intravascular: ↓ henmopexina y ↑ metaHb en plasma. Hemoglobinuria y hemosiderinuria en orina (color rojo-‘‘coca-cola’’).

Hb liberada

Unión a haptoglobina (baja la haptoglobina libre en suero)

Exceso

Dímeros libres en suero

O2 MetaHb

globina

ferrihem

Unión a hemopexina

Exceso Methemalbúmina

albúmina

Orina Hemoglobinuria

Hemosiderinuria

La existencia de historia familiar de anemia o ictericia, historia personal de ingesta de fármacos o determinados alimentos (p.e., habas). Historia de infección previa o déficit de ácido fólico (desencadenan crisis hemolíticas). También puede orientar la raza del individuo (en negros son más frecuentes el décifit de G6PDH y la anemia falciforme, mientras que en la raza mediterránea lo son la talasemia y la esferocitosis hereditaria).

ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALTERACIÓN DE LA MEMBRANA ERITROCITARIALa membrana eritrocitaria tiene diversos componentes (lípidos y proteínas), y es responsable de la deformabilidad del hematíe. La alteración es una proteína (la espectrina) da lugar a dos tipos de A. hemolíticas congénitas: la esfericitosis y la eliptocitosis hereditarias. La más importante es la esferocitosis, que se corrige con esplenectomía.

Componentes de la membrana del eritrocito- Lípidos: fosfolípidos, colesterol y glicolípidos.- Proteínas: glicoproteínas (son los Ag eritrocitarios, enzimas (función metabólica) y proteínas del esqueleto (espectrina, actina, etc.)

Función principal de la membrana del eritrocito.Regular el volumen (mediante la bomba Na-K-AT-Pasa) y la deformabilidad (por las proteínas del esqueleto) del hematíe.

Alteraciones a nivel de los lípidosDan poca o nula sintomatología, pero hay presencia de formas raras de eritrocitos, p.e., los acantocitos (hematíes espiculados).

las alteraciones de las proteínas de la membrana eritrocitaria.- provocan dos tipos de anemias hemolíticas: la esferocitosis hereditaria y la eliptocitosis hereditaria.

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA

Llamada también enfermedad de Minkowski- Chauffard. Es la anemia hemolítica congénita crónica más frecuente en los países occidentales. Se da en una de cada 10.000 personas. Se transmite por herencia autosómica dominante.

PatogeniaParece ser que la causa es una alteración en la fosforilación de la espectrina, con aumento de la permeabilidad para el Na+, lo que aumenta el volumen del hematíe y agota la bomba Na-K-ATPasa. Esto da lugar a fragilidad osmótica y disminución de la elasticidad eritrocitaria. Los hematíes toman un aspecto de globo (esferocitos), que al pasar por el bazo son retenidos y destruidos (hemólisis extravascular).

Clínica.-Muy variable, dependiendo de la penetrancia de la alteración genética (suele haber historia familiar). Puede iniciarse desde los primeros momentos de la vida, o en etapas posteriores (20-30 años). Se observa la clínica del síndrome hemólico (anemia + ictericia intermitente + cálculos biliares + deformidad ósea, además de alguna posible manifestación de la esplenomegalia gigante (saciedad precoz, infarto esplénico, hiperesplenismo).

-El test de fragilidad osmótica, que consiste en mezclar sangre del enfermo con soluciones decrecientes cada una de ellas. La prueba se basa en la pobre capacidad del esferocito para soportar la hipotonía del medio externo, incluso la próxima a la fisiológica.Es menos resistente al choque hipotónico (normal: 0,4 %; aquí: 0,7%).-El test de autohemólisis, que se basa en el mismo principio, incubando a 37°. Se corrige con glucosa.

Tratamiento de la esferocitosis- Mediante esplenectomía. Habitualmente se suele esperar, si se puede, a que el paciente sea mayor de 6 años de edad debido al menor riesgo de septicemia. En el mismo acto quirúrgico suele realizarse una colecistectomía para evitar los cálculos biliares.La respuesta a la esplenectomía suele ser buena. No olvidar la vacuna antineumocócica pre- esplenectomía.- Dar ácido fólico, necesario para la síntesis exaltada de Hb en la hematopoyesis compensadora. Si falta ácido fólico pueden desencadenarse crisis aplásicas y hemolíticas.

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA

También es una alteración de la membrana del eritrocito (por alteración de la espectrina y su interacción con otras proteínas), de herencia autosómica dominante, pero que sólo produce manifestaciones clínicas en el 10% de los pacientes. En el frotis de SP se ven eliptocitos en vez de esferocitos. En general, no requiere tratamiento(salvo ácido fólico), aunque en los casos que haya clínica severa puede hacerse esplenectomía.

ANEMIA HEMOLÍTICAS POR ALTERACIÓN DEL METABOLISMO ERITROCITARIOEl hematíe obtiene la energía para su metabolismo por dos vías (glicolítica y hexosas monofosfato). Alteraciones en algún enzima implicado en estas vías pueden originar una A. hemolítica. Las dos enzimopatías más frecuentes osn el déficit de piruvato cinasa y el déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, pero, no obstante, ambas son raras en nuestro medio (la más frecuente es el déficit de G6PDH).

La glucosa es el sustrato metabólico más importante del eritrocito, y se metaboliza por tes vías: la principal, que es la vía glicolítica (Embden-Meyerhof), y dos vías accesorias: la de las hexosas monofosfato, y la del 2,3 difosfoglicerato (Luebering- Rappaport). Vía glicolítica.-a) ATP (para la bomba Na-K-ATPasa y la fosforilación de la espectrina), b) NADH (para mantener el Fe reducido), y c) 2,3 difosfoglicerato (disminuye la afinidad Hb-O2 con lo que se facilita la cesión de O2 a los tejidos).

DÉFICIT DE PIRUVATO CINASA (PK)

El déficit de piruvato cinasa (PK), que sigue un patrón autosómico recesivo.

El déficit de este enzima da lugar a alteración en la vía glicolítica con déficit de ATP. Al actuar la PK en la parte final de la vía parte de los metabolitos intermedios entran en el ‘‘shunt’’ del 2,3 disfosfoglicerato, con lo que aumenta la cesión de oxígeno a los tejidos por parte del eritrocito, y la anemia es menor de lo esperado.

Aparte de la clínica y biología de una hemólisis extravascular, se puede comprobar que la actividad PK en el hemolizado está disminuida (aunque los leucocitos tienen actividad PK normal) y está aumentado el 2,3 disfosfoglicerato.La mayoría de los casos no requiere tratamiento (salvo dar ácido fólico). Pero en casos de hemólisis intensa debe hacerse esplenectomía, aunque los resultados no son tan satisfactorios como los que se obtienen en la esferocitosis hereditaria.

DÉFICIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA (G6PDH)

Se produce NADPH, que es fundamental para la síntesis de glutatión reducido (protege a la Hb de agentes oxidantes – ‘‘hemólisis oxidante’’-)Su déficit enzimático más frecuente es el de G6PDH, pero la más importante en clínica son la de los negros (A-) y la mediterránea.La G6PDH es fundamental para la síntesis de glutatión reducido. Éste protege de la hemólisis por parte de agentes oxidantes. Si éstos actúan, la Hb se transforma en metaHb, y ésta en sulfoHb, que precipita en el interior del eritrocito, dando una imagen ‘‘en scabocados’’ que son los llamados corpúsculos de Heinz, que se unen a la membrana, alterándose la deformabilidad, y el eritrocito acaba por lisarse dentro del torrente sanguíneo. No existe clínica hasta que el sujeto se encuentra con una circunstancia de estrés oxidativo.

Ejemplos de estas circunstancias.Ingesta de antipiréticos (AAS, paracetamol, fenotiacinas), de antimaláricos (primaquina), de antibióticis (cloranfenicol, penicilina, sulfamida), y la ingesta de habas (favismo) que son ricas en L-dopa, y un metabolito de ella es un potente oxidante. Otras circunstancias oxidantes son las infecciones, la cetoacidosis diab´wetica, etc.

Clínica y biología de hemólisis intravascular (anemia, hemoglobinuria, haptoglobina ↓, LDH, dolor lumbar, etc) + corpúsculos de Heniz.El diagnóstico se realiza comprobando el déficit eritrocitario de G6PDH.

Tratamiento lógicoEvitar estas situaciones de estrés oxidativo, y si aparecen crisis hemolíticas graves, hay que transfundir e hidratar correctamen6te al paciente y alcalinizar la orina.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS POR ALTERACIÓN EN LA SÍNTESIS DE HbPara entender este tipo de anemias es importante recordar la estructura de la Hb y cómo las cadenas que la componen van cambiando de la vida embrionatia a la adulta. Existen dos grandes grupos de alteraciones: a) las que afectan a la estructura de la Hb (cambio cualitativo de un aminoácido), como la hemoglobinopatía S o anemia de células falciformes, la hemoglobinopatía C . . ., y b) los defectos en la síntesis de una cadena globínica (cuantitativo) que se denomina talesemias (α y β) y que presentan grados variables de severidad. Es importante conocer la forma minor de β-talesemia por ser frecuente en España y porque hay que hacer diagnóstico deferencial con la anemia ferropénica.

FISIOLOGÍA DE LA Hb Y TIPOS DE ALTERACIÓN estructura y la función de la Hb.El hematíe contiene aproximadamente 600 millones de moléculas de Hb. Cada molécula está formada por 4 cadenas polipéptidicas (2 α y 2 β), y cada una a su vez contiene su propio hem (Fe + protoporfirina).

Hb presente en el embriónLa Hb Gower 1 ( ), la HB Portland ( ) y la Hb Gower 2 (α2 )

Y en el adultoLa Hb A (α2 β2) en un 95-98 % del total de Hb, la Hb A2 (α2 δ2) en un 1-3 %, y la Hb F (α2 y2) en ≤1 %.El gen de la cadena α está en el cromosoma 16 y está duplicado (α1 y α2; ambos genes en cada cromosoma son activos), mientras que los genes de las cadenas β, δ y Y están en el cromosoma 11 y no están duplicados. Los genes de globina se reordenan en el mismo orden que se expresan: Gower 1 →Portland →Gower 2 → Fetal →A2 →A. el cambio de la síntesis de una globina a otra (p.e., F → A) parece relacionado con el grado de metilación de los genes (cuanto menos metilados más se expresan).

la hemoglobinopatía diferencia del de talasemia.En principio, cualquier alteración de la Hb podría decirse que es una hemoglobinopatía. Lo que ocurre es que se prefiere este término para designar aquellas situaciones en las que la alteración de la Hb está producida por un simple cambio en un aminoácido de la cadena de la globina (por tanto es un cambio cualitativo), mientras que el término talasemia se refiere a las situaciones en la que hay defecto total o parcial en la síntesis de una de las cadenas de la globina (tratándose, por lo tanto, de una alteración cuantitativa), y se nombra según el tipo de cadena donde esté el defecto (p.e., si está en la cadena α será una alfa-talasemia, etc.).

HEMOGLOBINOPATÍAS- Anemia de células falciformes (HbS)- Rasgo faciforme (HbS y HbA)- Estados hererocigóticos dobles (p.e., coexisten HbS con talasemia β).- Hb inestables (p.e., Hb Kohl).- Hb de alta afinidad por el O2 (p.e., Hb Chasepeake): eritrocitos familiar.- Hb M (que no consigue mantener el Fe en estado reducido): cianosis familiar.

Células falciformesTambién se llama anemia depranocítica, hemoglobinopatía S, o enfermedad de ‘‘sickle-cell’’ (del inglés ‘‘sickle’’ = hoz). La alteración molecular consiste en la sustitución del ácido glutámico en la cadena β de la Hb A normal por valina (si se sustituye por lisisna

tendríamos la Hb C). Esta alteración, que es de carácter homocigótico, hace que no se sintetice Hb A, sino la llamada Hb S. Por lo tanto, estos sujetos tendrán un 85 % de HbS y un aumento de Hb F (15%), sin Hb A.

Patogenia y la clínica de la anemia de células falciformesLas moléculas de HbS se alinean en el hematíe en forma de fibras paralelas, y al cristalizar hacen que el hematíe adquiera forma de hoz: hematíe falciforme.La clínica deriva de la obstrucción de los vasos terminales por parte de estos hematíes rígidos, lo cual provoca un síndrome hemolítico, dolor e infartos.Pero dado que la Hb S libera más rápido el O2 que la Hb A, la curva de disociación de la Hb estará desviada a la derecha, con lo que la clínica será menor que la esperada.La clínica es la de una anemia crónica con episodios intercalados de crisis hemolíticas desencadenadas por infecciones, deshidrataciones, desoxigenación o frío.

Diagnostico de la anemia de células falciformes.Por clínica, por la electroforesis de Hb (muestra la Hb S), y por el test de falciformación (que se realiza añadiendo agentes reductores a una gota de sangre del paciente). Los reticulocitos están altos, y la Ldh está elevada.

Tratamiento- Para tratar la anemia; transfusión y ácido fólico. A veces (p.e., en casos de priapismo, cirugía, etc.) puede hacerse eritrocitoaféresis o exanguinotransfusión. A veces el uso de fármacos que producen aumento de la Hb F (p.e., Hidroxiurea) puede ser beneficioso. También puede emplearse el transplante alogénico de MO.- Para tratar el dolor: analgésicos e hidratación- Para prevenir la crisis debidas a infección: Ab de amplio espectro, y vacuna antineumocócica (por esplenectomía funcional.

Rasgo falciforme.Lo presentan aquellos individuos que son heterocigóticos para la Hb S. Suelen tener un 30% de Hb S y un 70% de Hb A, por lo que no requieren un tratamiento.

Otros tipos de Hbpatías que hemos enumerado.- Estados heterocigóticos: p.e., doble heterocigótico Hb S-Hb C, heterocigóticos Hb S-α talasemia, etc., son menos graves.- Hb inestables (más de 60 variedades): la Hb tiende a desnaturalizarse y precipitar (corpúsculos de Heinz).- Hb de alta afinidad: liberan mal el O2, con lo que ↑ la Epo (eritrocitos familiar).- Hb M: hay una mutación que estabiliza el Hem en forma férrica (metaHb, que se une por el O2) → cianosis familiar.

TALASEMIAS: α Y βTalasemia.Son aquellas alteraciones de la molécula de Hb que se producen por falta de síntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: α-talasemia (falta la cadena α), β-talasemia (falta cadena β), δ y β), etc.La α-talasemia suele deberse a la delección, mientras que la β-talasemia suele deberse a mutación puntual.Todas las talasemias tienen en común:

1) (síntesis de Hb: hematíes hipocrómicos y microcíticos. El VCM está bajo, pero, a diferencia de la anemia ferropénica, el número de hematíes es alto para la cifra de Hb.

2) desequilibrio de cadenas α/β, con lo que las cadenas acumuladas precipitan por la formación de agregados isolubles (sobre todo en la β-talasemis) que producen eritropoyesis ineficaz en MO y hemólisis en SP → anemia.

3) eritropoyesis compensadora en MO (alteraciones óseas), bazo, hígado.4) alteraciones en el espectro electroforético de la Hb.

Clasificación de la α-talasemiaComo hay cuatro genes para la cadena dependiendo de cuántos estén afectados distinguimos:La Hb A (α2 β2) en un 95-98 % del total de Hb, la Hb A2 (α2 δ2) en un 1-3 % y la HbF (α2 Y2) en ≤1 %.

- Hidropesía fetal por α-talasemia: si la delección afecta a los cuatro genes. Es incompatible con la vida (hidrops fetalis). Sólo se produce en el individuo la Hb Bart (Y4), pues en el feto normal sólo hay cadenas α y Y.

- Enfermedad por Hb H: hay delección de tres genes. Un cromosoma no será funcionante para la síntesis de cadena α, pero el otro sí parcialmente. El 70% es Hb A, y el 30% es Hb H (β4). La Hb H es menos soluble y tiene mayor afinidad por el O2.

Clínica: anemia hemolítica hipocrómica microcítica (Hb ≡ 8-10 g/dl) + esplenomegalia. El tratamiento es transfusión.

- Rasgo α-talasémico: la delección afecta a dos genes. Hay discreto descenso de la Hb, VCM (≡ 60-70 fl), hipocromía, aumento compensador del número de hematíes, Hb A2 y Hb F normales.

- Alfa-talasemia silente: sólo hay un gen afectado. No hay clínica ni anemia (los hematíes están en el nivle normal-alto, y el VCM está normal o ligeramente descendido). El sujeto es transportador silente de alteración.

Patogenia de la β-talasemia.Hay déficit de síntesis por mutaciones puntuales en las cadenas β: el déficit puede ser total (β0 talasemia) o parcial (β+ talasemia). Por ello hay ↓ o ausencia de Hb A (α2 β2) con ↑ Hb A2 (α2 δ2) y Hb F (α2 Y2). Al quedar en exceso cadenas (libres, éstas precipitan en los eritroblastos causando una eritropoyesis ineficaz por aborto intramedular. Pero por otra parte, en los órganos hematopoyéticos hay un intento de compensar el déficit con una exaltación de la eritropoyesis, lo que se manifestará por hepatoesplenomegalia, cráneo ‘‘en cepillo’’, etc.

Tipos de β-talasemia conoce.- β-talasemia minor: es el estado heterocigótico para una mutación del gen β. Es la forma más frecuente en España. Hay ligera hepatoesplenomegalia, crisis de ictericia, ligero cansancio, etc En cuanto a los hallazgos biológicos, Hb ≡11-13 g/dl, VCM (60-65fl, hematíes normales o elevados, y la electroforesis de Hb muestra niveles elevados de Hb A2 y Hb F. Es muy importante descubrirla y realizar un estudio familiar (electroforesis de Hb y estudio de DNA para detectar mutaciones puntuales) y un buen consejo genético para evitar la β-talesemia mayor. Debe hacerse diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. Muy importante: ¡Es un error grave tratar con Fe a un talasémico.- β-talasemia intermedia: la anemia es más severa, la hepatoesplenomegalia algo mayor, hay alteraciones óseas, etc. La Hb ≡ 7-10 g/dl, y la Hb F está más elevada que en el caso anterior. El tratamiento consiste en transfusiones.- β-talasemia mayor o anemia de Cooley: es el estado homocigótico para una mutación del gen β. Es la forma más grave de anemia hemolítica congénita.Hay una anemia muy severa, con ictericia, que aparece a los tres meses del nacimiento (cuando cambia la la cadena Y por la β). Hay gran hepatoesplenomegalia, facies monogoloide y deformaciones óseas.La Hb está muy baja (< 7g/dl), los reticulocitos aumentados, con Hb A muy descendida o ausente, con gran predominio de la Hb F. Estos pacientes tienen alta riesgo infeccioso (por la anemia, por la sobrecarga de Fe, por transfusiones, etc.). Puede haber alteraciones secundarias a la sobrecarga de Fe (hemocromatosis): difusión de órganos (hígado, corazón, sistema endócrino, etc.).

Tratamiento de la anemia de Cooley?Hipertransfundiendo, para mantener la Hb > 10 g/dl y evitar lesiones endocrinas por mala oxigenación. Pero existe un riesgo de hemocramatosis debida a sobrecarga de Fe por las transfusiones. Para evitar esto, debe administrarse desferroxiamina, que es un quelante del Fe. En algún caso está indicada la esplenectomía (si se necesita más de 600 ml/kg/año de sangre, esplenomegalia gigante sintomática, anemia o neutropenia) y como siempre en todo anemia hemolítica hay que hacer un tratamiento profilático con ácido fólico.Pero el único tratamiento curativo de elección hoy día es el trasplante alogénico de MO.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ORIGEN INMUNEExiste un grupo de AH de origen adquirido que se produce Ac frente a Ag eritrocitarios. Estos Ac los puede producir el mismo individuo frente a estructuras genéticas propia (AH autoinmune) o sintetizarlos frente a Ag de otro individuo (AH isoinmunes). Los ejemplos más típicos de esta segunda situación son la reacción transfusional y la incompatibilidad Rh. En la AH autoinmunes se distinguen dos variedades: por Ac calientes y por Ac fríos, según que la reacción se realice a 37 °C o a baja temperatura. La causa de estos auto-Ac a veces se desconoce (ideopática) y en otras ocasiones existe una enfermedad autoinmune subyacente. Es importante conocer el tratamiento de las AH autoinmunes (corticoides-esplenectomía-Igs) y la política transfucional por el riesgo que tiene.

Test de CoombsEl test de Coombs directo permite detectar anticuerpos en la superficie de las células del paciente y el test de Coombs indirecto detectar anticuerpos en el suero de paciente.El test de Coombs directo se realiza incubando hematíes del enfermo con suero de Coombs (obteniendo inmunizando conejos con Ig humanos (producen Ac frente a Ig humanas). Si los hematíes están sensibilizados con alo-o auto-Ac, al añadir suero de Coombs se aglutinarán.En el test de Coombs indirecto se incuba: suero del enfermo (posee hipotéticos Ac contra Ag eritrocitarios) + hematíes control de donante O-Rh+. Si el enfermo posee auto y/o alo-Ac frente algún Ag eritrocitario sensibilizará los hematíes control, y al añadir suero de Coombs se producirá aglutinación. En definitiva, se trata de sensibilizar hematíes ‘‘in vitro’’ imitando lo que ocurre en algunas situaciones ‘‘in vivo’’: AHAI, reacción transfucional por alo-Ac o EHRN.

Tipos de anemia hemolíticas inmunes diferencia conceptualIsoinmunes y autoinmunes. Las isoinmunes se basan en la producción de iso- o alo-Ac, que son los que sintetizan frente a los Ag eritrocitarios de otro individuo (y de los que uno carece).En las autoinmunes hay producción de Ac frente a Ag eritrocitarios propios (auto-Ac). Auto-Ac aparece o por alteración de los Ag de la membrana que convierte en (inmunógenos) o por pérdida de la capacidad del sistema inmune para reconocer lo propio.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS ISOINMUNES

Típos de AH por iso-Ac. Test de Coombs?Las reacciones hemolíticas trasfusionales (debidas a transfusión de hematíes frente a que el enfermo posee alo-Ac) y la enfermedad hemolítica del RN (EHRN).El test de Coombs indirecto es positivo al existir alo-Ac libres del suero del enfermo, pero tras la transfusión el test de Coombs puede ser positivo, al sensibilizarse ‘‘in vivo’’ los hematíes transfundidos con los alo-Ac circulantes en el enfermo.

Reacción transfusionalDe forma muy variada, pero generalmente con un síndrome hemolítico Intravascular brusco, hemoglobinuria, disuria y dolor renal, disnea, operación torácica, etc.

Enfermedad hemolítica del recién nacida (EHRN).Cuando una madre tiene un feto con Ag paternos que ella no posee, puede generear Ac frente a esos Ag.Si son Ac IgG y atraviesan la placenta pueden inducir en el feto una reacción hemolítica (EHRN). Clásicamente el EHRN era producida por Ac anti-Rh (especialmente anti-D, por ser el Ag D el más inmunógeno del sistema Rh).Actualmente la generalización del profilaxis anti-D materna en las mujeres Rh- ha hecho que sólo excepcionalmente se produzca sensibilización por anti-D.

Consecuencias de la enfermedad hemolítica del recién nacidoSi la hemólisis es muy grande, el feto no llega a nacer (hidrops fetalis); si la hemólisis es más leve el feto nace pero con una anemia eritroblástica (eritroblastosis fetal) y con una ictericia (porque la bilirrubina indirecta ya no puede ser metabolizada por la madre).Después del nacimiento, cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores, se fija a los núcleos cerebrales, provocando un proceso neurológico grave: el kernicterus. Hay otras formas más leves en las que apenas hay ictericia.

Prevención y tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacidoYa en el primer embarazo de una madre Rh- (generalmente no se sabe cuál es el Rh del feto, aunque teóricamente la incompatibilidad sería sólo si es Rh+) debe realizarse profilaxis antenatal con Ig anti-D en la semana 28a de embarazo, y si el RN es Rh+, debe administrarse una nueva dosis de Ig anti-D en las 72 horas post-parto.Si la madre está sensibilizada (posee Ac anti-D por embarazo previo o transfusión incompatible), debe monitorizarse estrechamente la concentración del Ac anti-D y en caso necesario realizar una transfusión intrauterina, infusión de Ig i.v., las maféresis y/o post-natalmene exanguinotransfusión.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES Tipos de anemias hemolíticas autoinmunes (AHAI) conoce dependiendo de la temperatura a la que se produzca la reacción

- AHAI por Ac calientes: la reacción se realiza a 37°C y el Ac generalmente es de tipo Ig G (90% casos, sobretodo Ig G3), aunque también puede ser IgA, y generalmenta va dirigido frente a la estructura básica cómun (core) de los Ag del sistema Rh.

- AHAI por Ac frío: la reacción es a baja temperatura, y el Ac suele ser IgM.-

Patogenia de la AHAI por Ac caliente.Existen dos posibilidades:

a) La Ig G autoinmune se fija a la membrana del hematíe, y un primer paso por el bazo es captado por las células del SMF (a través del fragmento Fc de la Ig), que lo puede ‘‘engullir’’ totalmente o, lo que es más frecuente, retirar parte de la membrana transformándolo en esferocito. Cuando vuelve a pasar por el bazo al ser más rígido será destruido (hemólisis extravascular). Esto es lo que ocurre en la mayoría de los casos

b) Pero si hay muchos auto-Ac Ig G (menos frecuente) se forman ‘‘dobletes’’ de Ig G que tiene capacidad de fijar el complemento (como luego veremos que hacen los Ac Ig M), y entonces tenemos posibilidades: -que se active el complemento hasta el final (C5 –C9 ); tendremos por lo tanto una hemólisis Intravascular.-Que la activación se enfrente a nivel del C3, y en este caso los hematíes van a ser capturados por macrófodos hepáticos, y allí se producirá entonces la hemólisis extravascular.Por tanto, vemos de nuevo que con frecuencia la hemólisis es mixta intra- y extravascular.

Causas de la AHAI por Ac calienteSe asocia al síndrome linfoproliferativo, a enfermedades autoinmunes (LE, AR, etc.), a tumores sólidos (timomas, quistes de ovario, etc.) o a infecciones víricas. Pero a un 20-30 % de los casos no se encuentra una enfermedad subyacente (AHAI idiopática).

Clínica y la biología de la AHAI por Ac calienteExisten dos formas: aguda y crónica. Hay un síndrome hemolítico con anemia, ictericia, fiebre, etc., y aumento de la bilirrubina indirecta (por la hemólisis extravascular), y haptoglobina baja y hemoglobinuria (por las hemólisis Intravascular), LDH, etc. El test de Coombs directo (Ac en las superficies de las células) es positivo, y en 2/3 de los pacientes también el Coombs indirecto (Ac en el suero) es positivo en las forma crónicas hay esplenomegalia (recordar las dos razones: por almacén de la hemólisis en el SMF, y por exaltación compensadora de la eritropoyesis).

La AHAI por Ac calientes a veces se asocia con la existencia de Ac anti-plaqueta (púrpura trombopénica idipoática [PTI]), lo que se conoce con el nombre de Evans. Este cuadro es relativamente frecuente en síndromes linfoproliferativos (SLP)

Tratamiento de la AHAI por Ac calientes- Se comienza con corticoides a dosis altas (1-2 mg/kg), que tiene una triple acción inmunosupresora: inhiben al sistema mononuclear fogocítico (SMF), disminuyen la unión Ag- Ac, e inhiben la producción de Ac. Después se van bajando la dosis de corticoide muy lentamente.- Si fallan los corticoides, o si la dosis de mantenimiento no es suficiente, puede hacerse esplenectomía, aunque hay que tener en cuenta que ésta no debe realizarse en niños pequeños (< 6 años), por el gran riesgo de sepsis por cocos G+ (sobre todo por neumococo). Con estas medidas responden adecuadmente en 90 % de los casos.- Y si esto falla, en casos muy agudos, puede administrarse Ig a dosis altas (para bloquer los receptores para el fragmento Fc, y así evitar la hemólisis extravascular). El siguiente paso en el tratamiento sería el uso de fármacos inmunosupresores (p.e., ciclosporina)-- Con estos pobres resultados se han utilizado finalmente otros fármacos como danazol, vincristina, etc.Estos mismos criterios se siguen en el tratamiento de la púrpura trombopénica idiopática (PTI). Si hay anemia severa que requiera tratamiento urgente, con riesgo para la vida del paciente, debe hacerse una transfusión aunque se corra el riesgo de mayor hemólisis.Se debe transfundir de forma lenta.

Diferencia entre ‘‘crioglobulina’’, ‘‘crioaglutinina’’ y ‘‘criohemolisina’’.Una crioglobulina es una proteína que precipita con el frío, mientras que una crioaglutinina es una proteína que aglutina los hematíes con el frío. Una criohemolisina es una proteína que hemoliza en frío.

Producción de una AHAI por Ac fríosEn condiciones normales, todos tenemos bajos títulos de Ig M cuya temperatura óptima de reacción está entre 0-4°C, no producen aglutinación ni hemólisis y carecen de significación clínica.Existen determinadas situaciones clínicas que originan una síntesis de crioaglutinina IgM, que en los capilares distales (orejas, dedos, punta de la naríz, etc.) provocan aglutinación y ocasionalmente hemólisis. Enfermedades infecciosas, como la mononucleosis infecciosa por VEB (donde el Ac tiene especificidad por el grupo sanguíneo ‘‘i’’ del sistema I/i; la infección por Mycoplasma pneumoniae (que tiene especificidad por el Ag ‘‘I’’).También en algunos síndromes lifoproliferativos (SLP). En oros casos no se descubre una enfermedad subyacente (AHAI por Ac fríos .

Al descender la temperatura, el Ac IgM se une al hematíe y fija el complemento sobre la membrana. Aunque cuando circulen estos hematíes por áreas corporales más calientes las Ig M puedan desprenderse de la membrana, la activación del complemento prosigue y pueden ocurrir dos cosas:

- Que se active toda la vía hasta el final, y en ese caso habrá una hemólisis Intravascular.

- Que se detenga la activación a nivel del C3 , y entonces la hemólisis será en el hígado, que posee receptores para el C3b (extravascular).

Estos Ac IgM, además de hemólisis, pueen producir aglutinación.El diagnóstico se hace por la clínica: hay un cuadro de acrocianosis en dedos, orejas, punta de la naríz etc., con dolor en éstas zonas producido porque los Ac IgM aglutinan los hematíes pero sin llegar a activar el complemento ( debe hacerse diagnóstico diferencial con el fenómeno de Raynaud). Además, hay un síndrome hemolítico, que puede ser intra y/o extravascular. En cuanto a los datos biológicos, habrá anemia de severidad variable, aumento de reticulocitos, etc., mientras que el Coombs directo será positivo para el complemento, y negativo para IgG.Tratamiento.- un orden correcto de opciones es:

1) Calentar las partes acras y evitar la exposición al frío ;2) Si requiere transfusión de hematíes, hacerlo a 37 °C;3) Administra Ig a dosis altas;4) Plasmaféresis en caso de falla de los anteriores

Los esteroides y la esplenectomía no tienen ningún papel, a diferencia del tratamiento de la AHAI por Ac calientes.

Mecanismos por los que los fármacos inducen AHAI- Mecanismo de la α-metildopa (DOPA, hidantoínas, etc.): da lugar a la formación de

auto-Ac IgG con especificidad anti-Rh. La patogenia y la clínica son como la de AHAI por Ac calientes. Aunque entre el 10-30% de los enfermos que toman α-metildopa tienen un test de Coombs + a los 3-6 meses del tratamiento (y puede perdurar hasta dos años después de haber terminado el tratamiento), el fármacono debe retirarse a menos que haya hemólisis, lo que entre el 0,5-1 % de los casos.

- Mecanismo del hematíe ‘‘penicilado’’: la penicilina y otros fármacos actúan como haptenos y se unen a una de las proteínas de la membrana del eritrocito, conviertiéndose en Ag extraño (hematíe penicilado).Esto provoca la producción de Ac IgG, y con ellos la hemólisis, que es similar a lo que hemos visto en AHAI por Ac calientes. La clínica suele ser se AH extravascular.

- Mecanismo del ‘‘espectador inocente’’ (complejo inmune): algunos antipalúdicos, antidiabéticos orales, tuberculostáticos, etc. La droga, que actúa como hapteno, se une a una proteína plasmática convirtiéndose en un Ag que a su vez da lugar a la síntesis de Ac (IgM). El complejo Ag-Ac (complejo inmune) se deposita sobre el

‘‘inocente’’ eritrocito y activa el complemento, de forma similar a la AHAI por Ac fríos.

Hemoglobinuria paroxística ‘‘a frigore’’.También se llama enfermedad de Donath-Lands-teiner. A veces se asocia a sífilis y a enfermedades víricas. Se produce un Ac de tipo IgG (Ac de Donath-Landsteiner) que actúa de forma bifásica: se fija al hematíe cuando la temperatura es < 20°C, y cuando aumenta la temperatura se produce la activación del complemento hasta el final de la vía, con lo que se provoca una hemólisis Intravascular con hemoglobinuria, hemosiderinuria, etc. El tratamiento consiste en evitar el frío y en tratar la enfermedad subyacente.

OTRAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS, HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN)Aquí se incluyen una serie de anemias hemolíticas de mecanismo complejo, entre las que destaca la hemoglobinuria paroxística nocturna, que hoy sabemos que se debe a un defecto genético por el que los hematíes se hacen más susceptibles a la lisis por complemento.

Hay una serie de anemias hemolíticas que denominamos ‘‘de mecanismo complejo’’ Enumérelas.

- Síndrome de Zieve: consiste en crisis hemolíticas agudas, con hiperlipemia y aumento de triglicéridos tras una ingesta excesiva de alcohol, en sujetos que generalmente tienen hepatopatía alcohólica.

- AH microoangiopática: por rutura de los hematíes en los pequeños vasos, por mallas de fibrina o placas de ateroma. Los dos ejemplos característicos son la coagulación Intravascular diseminada (CID) y la púrpura trombótica trombocitopénica.

- AH macroangiopática: por rutura de los hematíes en grandes vasos; por ejemplo, tras contacto con prótesis valvulares (cobre todo aórticas), etc.

- AH tras la infección por Costridium welchii.- AH por tóxicos: plomo (saturnismo), arsénico, cobre, etc.- AH por venenos de serpientes, arañas, etc. (provocan hemólisis Intravascular)- AH por quemaduras, congelaciones, etc.- Hemoglobinuria de la marcha (al caminar en exceso, por comprensión mecánica y

por aumento de la temperatura local).- Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

La hemoglobinuria paroxística nocturna ¿Es adquirida? ¿Es clonal?Es un trastorno adquirido que afecta a la célula ‘‘stem’’, y que origina un clon de células con una susceptibilidad aumentada para ser lisadas por el complemento. Por tanto, afecta a la serie roja, pero también a las otras (tendencia a la pancitopenia). Suele darse en pacientes entre 30-40 años.

Defecto molecular de la HPN.Hay una alteración en el gen PIG (‘‘phosphatidil inositol gen’’), situado en el cromosoma X, encargado de codificar moléculas de glicosil fosfatidil inositol cuya función es anclar a la membrana del hematíe una serie de proteínas que regulan la activación del complemento (protegiendo de la lisis por el mismo). Estas proteínas son el CD55 (DAF = ‘‘decay accelerating factor’’), que interrumpe la lisis a nivel del C3 (su ausencia haría que se acumulara C3b y como consecuencia complejo C5-C9 [lisis], y el CD59 (MIRL = ‘‘membrane inhibitor of reactive lysis’’), que controla al complejo C5-C9 (al no poderse anclar estas moléculas correctamente a la membrana, aumenta la susceptibilidad de la célula para ser lisada por el complemento). El glicosil fosfatidil inositol también ancla otras proteínas como el CD14. En los linfocitos se afecta el CD55 y en los neutrófilos el CD59.

Cuadro clínico de la HPN Un cuadro de AH Intravascular con hemoglobinuria. La hemólisis se produce más por la noche porque el pH de la sangre es más ácido, lo que facilita la activación del complemento. El paciente, al levantarse, ve su orina oscura (color coco-cola). Debido a la hemoglobinuria es frecuente la sideropenia. Además estos enfermos pueden tener trastornos trombóticos (por alteración funcional de las plaquetas que derivan del clon anormal), así como también crisis de aplasia. No olvidar que detrás de una aplasia puede haber una HPN. Las infecciones provocan crisis hemolíticas. Puede evolucionar hacia leucemia aguda, pero es raro.

Diagnóstico de la HPNPor clínica, por estudios de biología molecular (estudiando el gen PIG), de inmunofenotipo (observando niveles bajos de CD55 y CD59), y por los clásicos test de Ham, de la inulina y de la sacarosa (cuyo principio común consiste en someter a las células a un pH ácido, para así comprobar si existe una susceptibilidad para ser lisadas las células por el complemento, que actúa mejor en esas condiciones de pH).

Pronóstico y tratamiento de la HP.El pronóstico es variable, en función de la aparición de complicaciones graves (trombosis venosa profunda [TVP], aplasia, infecciones, etc.).El tratamiento es difícil. Por supuesto, suplementos de Fe y de ácido fólico. A veces es necesaria la transfusión y también se han empleado corticoides. Deben prevenirse las complicaciones trombóticas e infecciosas, y en los casos graves se está empezando a ensayar con aparente éxito el transplante de MO.

OTRAS ANEMIAS:ANEMIAS SECUNDARIAS A OTRA ENFERMEDAD Y ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS

En esta lección se estudian en primer lugar una serie de anemias secundarias a otras enfermedades (neoplásticas, renales, hepáticas, infecciosas, inflamatorias). La patogenia de la anemia es muy compleja (déficit de Epo, inhibición de eritropoyesis por citocinas, hemólisis, etc.). son una causa muy frecuente de consulta en pacientes hospitalizados y es importante hacer bien el diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica, pues en la anemia de las enfermedades crónicas hay Fe, pero atrapado en los depósitos, y sería un grave error administrar hierro. Conocer la anemia renal es importante por el beneficio del tratamiento con Epo.En segundo lugar estudiaremos las A. sideroblásticas, que se producen por alteración en la síntesis del hem. Hay unas formas hereditarias (que son muy poco frecuentes) y otras adquiridas, entre las que se incluye la intoxicación por Pb (saturnismo) y una variedad con sideroblastos en anillo que se incluye dentro de los síndromes mielodisplásicos.

ANEMIAS SECUANDARIASSon anemias no carenciales (monofactoriales), sino de mecanismo complejo (multifactorial), que aparecen acompañando a otras enfermedades. Son muy frecuentes en la práctica diaria.

Enumere los grupos de anemias secundarias a otra enfermedad.- Anemia de las enfermedades crónicas.- Anemia de las neoplasias.- Anemia de las enfermedades renales- Anemia de las enfermedades hepáticas- Anemia de las enfermedades endocrinas- Anemia de las enfermedades infecciosas-

Anemia de las enfermedades crónicas (AEC)Muy frecuente. Constituye aproximadamente 1/3 de las anemias hospitalarias (de las ambulatorias, la más frecuente es la ferropénica. Grupos de enfermedades que son más frecuentes implicadas en la AEC.

- Infecciosas: TBC, osteomielitis, endocarditis infecciosa, micosis, infección por VIH, etc.

- Inflamatorias: LE, AR, tiroiditis, hepatitis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.- Neoplásicas: Enfermedad de Hodkin (EH), mieloma múltiple (MM), etc.

Rasgos más importantes de la AEC.Hay una disminución de la eritropoyesis, una atrapamiento del Fe en los depósitos del SMF con sideremia baja, y un discreto acortamiento de la vida media de los eritrocitos.Explicación:

a) La eritropoyesis es- por mala respuesta a Epo - producción insuficiente de Epo respecto al grado de anemia. - producción suficiente de Epo, pero la respuesta eritropoyética a la Epo está ↓.- por citocinas (IL-1, TNF, etc.) que inhiben a la CFU-E.

b) El atrapamiento se ha atribuido a IL-1, TNF e IFNy, que serían liberados por los macrófagos y linfocitos T. c) La vida media descendida se debe a la hiperactividad eritrofagocitósica del SMF.

Resuma la clínica y el diagnóstico de la AEC.Hay síndrome anémico de carácter moderado. La Hb suele estar entre 8-11 g/dl. Suele ser normocítica y normocrónica, aunque a veces puede ser microcítica e hipocrómica (importabtísimo hacer diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica. Los reticulocitos son normales o bajos (nunca superarán el 2%). El Fe circulante estará bajo, mientras que el Fe en los depósitos estará elevado (ferritina ↑). El receptor sérico de la transferrina será normal o desdendido, si no hay ferropenia asociada.

Tratamiento de la AEC.Tratar la enfermedad crónica.La transfusión está contraindicada (salvo casos de anemia intensa), y aquellos pacientes cuyos niveles de Epo son bajos suelen responder si les administramos la hormona (una prueba de buena respuesta es que a las dos semanas la Hb comienza a ascender, y también los niveles de sideremia, mientras que la ferritina baja). Siempre que demos Epo debemos administrar Fe (la ‘‘materia prima’’ con la que la Epo trabaja, pero con cuidado, porque podemos provocar una hemocromatosis, ya que estos pacientes tienen elevados los depósitos de Fe.

Factores que concurren para explicar la anemia en las neoplasias.- Los mismos que en enfermedades crónicas, p.e., EH,MM.- Déficit de fólico (porque el turnover celular está elevado).- Pérdidas hemorrágicas (p.e., en neoplasias de colon).- Hemólisis (p.e., síndrome de Evans de los SLP.- Infiltración de la MO con desplazamiento (leucemias,etc.).- Quimioterapia (destruye tanto células normales como patológicas), etc.

Principal factor que explica la anemia en la enfermedad renal. Un descenso de la síntesis de Epo (por lesión de las células interstinales o adventicias de capilares peritubulares, donde en condiciones fisiológicas se produce la Epo en respuesta a un descenso de la PO2). Otros factores son el sangrado por hematuria (en las nefritis), un déficit de folatos (por la hemodiálisis), una hemólisis (p.e., en la uremia), etc.

Grado de anemia en la enfermedad renal.El grado de anemia no está relacionado con el tipo de enfermedad renal, sino con el flujo renal y el aclaramiento de creatinina.

Tratamiento de anemia de la enfermedad renal crónica.Con Epo (50-150 U/Kg, tres veces/semana), y como hemos dicho, debe darse Fe también. Responden aproximadamente el 80% de los pacientes. El tratamiento con Epo no está exento de complicaciones (crisis hipertensivas, trombosis, etc.).

La anemia de las enfermedades hepáticas también puede ser multifactorial.Por la esplenomegia que suele acompañar a las enfermedades hepáticas crónicas.

- Por ferropenia (p.e., en las varices esofágicas.- Por el alcohol (triple mecanismo: 1) mala alimentación, 2) toxicidad

hematopoyética, y 3) trastornos sideroblásticos).- Por hemólisis (p.e., síndrome de Zieve, etc.

Anemia de las enfermedades endocrinas más importante.La del hipotiroidismo, porque la T3 y la T4 estimulan en condiciones normales a la Epo. Además, hipertiroidismo y tiroiditis pueden asociarse a anemia perniciosa por fenómenos autoinmunes.

Finalmente, señale factores que provoquen anemia en las enfermedades infecciosas.- Los mismos que en enfermedades crónicas (TBC, endocarditis, etc.- Déficit de cobalamina (parasitosis por botriocéfalo.- Hemólisis (CID en las sepsis, infección por Clostridium welchii, infección por VEB o

Mycoplasma pneumoniae (AHAI por Ac fríos.- Hiperesplenismo (en el kala-azar (Leishmania), en el paludismo (Plasmodium).- Crisis de aplasia medular (p.e, en la infección por Parvovirus B19.

ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS: HEREDITARIAS Y ADQUIRIDAS

Anemia sideroblásticaEs la anemia que se produce cuando existe un déficit en la síntesis de protoporfirina o un fallo en el acoplamiento de la protoporfirina y el Fe para formar la molécula de Hb. Ello

conduce al acúmulo de Fe en forma de gránulos de ferritina en las mitocondrias perinucleares de los eritroblastos.

Resuma la vía metabólica de la síntesis de protoporfirina.Ver esquema a pie de página.

Patogenia de la anemia sideroblástica.Cualquier alteración en la AL-A-sintetasa, en su cofactor imprescindible (5-piridoxal fosfato), en la ferroquelatasa (estos tres son los más importantes) o en cualquiera de los enzimas que intervienen en la vía arriba expuesta, provoca un ‘‘stop’’ en la síntesis de porfirinas, que origina un depósito de Fe en las mitocondrias de los eritroblastos, transformándolos en sideroblastos patológicos, que en la tinción de Pearls aparecen como acúmulos perinucleares (‘‘sideroblastos en anillo’’). En la MO normal también hay sideroblastos, pero con Fe difuso, no perinuclear ni en acúmulos.El acúmulo de Fe en las mitocondrias es perjudicial, provoca eritropoyesis ineficaz con aborto intramedular (aumentando la LDH y la BI), y origina una anemia hipocrómica y micrótica (diagnóstico diferencial con anemia ferropénica). Los reticulocitos están bajos y el Fe se acumula en los depósitos en forma de ferritina y hemosiderina.

Tipos de anemia sideroblástica- AS congénitas: Son hereditarias con distintos patrones de herencia: ligado al sexo,

autosómico o indeterminado.- AS adquiridas:

- secundarias: - deficiencia de piridoxina. - tóxicas: medicamentos, etanol, plomo. - hemopatías: talesemia, síndromes mieloproliferativos.- primaria = anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA).

ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS CONGÉNITAS

Anemias diseritropoyéticas congénitas.Son un grupo rarísimo de trastorno hereditarios con una anemia refractaria, acumúmulo de Fe en los depósitos y eritropoyesis ineficaz. Cursan con clínica de anemia desde la infancia, con hepato- esplenomegalia. Además suele haber ictericia por aborto intramedular (eritropoyesis ineficaz). Desde un punto de vista morfológico, se han descrito cuatro tipos (I, II(HEMPAS), III, IV), aunque fisiopatológicamente son todos semejantes.

Las madres la transmiten y los varones la padecen. En algunos casos se ha visto descenso de la heme-sintetasa o de la ALA-sintetasa. Suele detectarse entre los 20-30 años. A veces os enfermos responden al tratameinto con vitamina B6 (el 50%).

ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS ADQUIRIDAS

Causas de anemia sideroblástica adquirida secundaria.Neoplasias (síndrome mielodisplásicos [SMD], mieloma múltiple (MM), tumores sólidos, etc.), enfermedades inflamatorias crónicas (artritis reumatoide [AR], panarteritis nudosa [PN], etc.), alcohol, intoxicación por plomo (= saturismo), etc.

Intoxicación