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Harrison Medicina | Imprimir: Parte 6. Oncologa y hematologa

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MAGNITUD DEL PROBLEMAEn Estados Unidos, en 2007 el carcinoma pulmonar primario afect a 114 760 varones y 98 620 mujeres; 86% fallecern durante los cinco aos siguientes al diagnstico. Esto convierte al carcinoma pulmonar en la principal causa de muerte por cncer, tanto en varones como en mujeres. La edad de frecuencia mxima de cncer pulmonar es entre los 55 y los 65 aos de edad. El cncer pulmonar representa 29% de todas las muertes por cncer (31% en varones, 26% en mujeres). El cncer del pulmn causa ms fallecimientos en Estados Unidos cada ao, que los cnceres de mama, colon y prstata juntos; cada ao fallecen ms mujeres por este cncer, que por el de mama. El ndice de fallecimientos por cncer pulmonar, despus de ajustar las edades en varones, ha disminuido, pero en mujeres, la cifra es estable o va en aumento. Estos ndices de muerte tienen relacin con el tabaquismo; los intentos de erradicar el tabaquismo comenzaron hace 40 aos en los varones y como resultado, han disminuido los ndices de muerte y la incidencia. Sin embargo, las mujeres comenzaron a fumar en nmero importante 10 a 15 aos despus que los varones y por ello hay que intensificar la campaa contra el tabaquismo en ellas. La tasa de supervivencia global a cinco aos en pacientes con cncer pulmonar (15%) casi se ha duplicado en los ltimos 30 aos. Esa mejora se debe a adelantos en el tratamiento con modalidades combinadas que incluyen ciruga, radioterapia y quimioterapia. La International Agency for Research on Cancer estima que en el ao de 2007 a nivel mundial ocurrieron 1.18 millones de fallecimientos por cncer pulmonar y que para el ao 2030 la cifra aumentar a 10 millones. Ello representa un caso de cncer pulmonar por cada tres millones de cigarrillos fumados. En consecuencia, el carcinoma pulmonar primario es un problema importante de salud, con un pronstico en general desfavorable.

ANATOMA PATOLGICAEl trmino cncer de pulmn se utiliza para los tumores que surgen en el epitelio respiratorio (bronquios, bronquolos y alvolos). Los mesoteliomas, linfomas y tumores del estroma (sarcomas) son distintos del cncer pulmonar epitelial. Segn la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud existen cuatro tipos celulares principales que suponen 88% de las neoplasias pulmonares primarias (cuadro 85-1); se trata del carcinoma de clulas escamosas o epidermoide, el carcinoma microctico (tambin denominado de clulas de avena), el adenocarcinoma (incluido el broncoalveolar) y el carcinoma de clulas grandes. El resto son los carcinomas indiferenciados, los carcinoides, los tumores de las glndulas bronquiales (entre ellos los carcinomas adenoides qusticos y los tumores mucoepidermoides) y tipos tumorales ms raros. Los diversos tipos celulares tienen evoluciones naturales y respuestas al tratamiento diferentes, por lo cual el primer paso para un tratamiento apropiado es un diagnstico histolgico correcto realizado por un anatomopatlogo experto. En los ltimos 25 aos, el adenocarcinoma ha sustituido al carcinoma de clulas escamosas como el subtipo histolgico ms frecuente, y la incidencia del carcinoma microctico est disminuyendo.

CUADRO 85-1 FRECUENCIA, INCIDENCIA AJUSTADA A LA EDAD Y TASAS DE SUPERVIVENCIA DE DIFERENTES TIPOS HISTOLGICOS DE CNCER DE PULMNa

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Tipo histolgico de tumor maligno torcicoAdenocarcinomas (y todos los subtipos) Carcinoma bronquioloalveolar Carcinoma escamoso Carcinoma microctico Carcinoma de clulas grandes Carcinoide Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoide qustico Sarcoma y otros tumores de partes blandas Todos los restantes carcinomas sin especificar Totala

Frecuencia, % Tasa ajustada a la edad32 17

Tasa de supervivencia a los cinco aos (todos los estadios)17

3 29 18 9 1.0 0.1 90% en ambos casos), expresin de telomerasa (>90% en los dos cnceres) y la metilacin del promotor oncoadquirido en mltiples genes (>80% en los dos cnceres, que a menudo abarcan los mismos genes, incluido RASSF1A). Al inicio, los SCLC reaccionan intensamente a las combinaciones de quimioteraputicos (sin respuestas en ms de 70% de los casos y dehttp://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (2 of 36)19/05/2009 21:16:13


ellas 30% son completas) y a la radioterapia (respuestas en ms de 90% de los casos); a pesar de todo, muchos SCLC al final recidivan. A diferencia de lo anterior, NSCLC muestra contraccin objetiva del volumen tumoral despus de radioterapia en 30 a 50% de los casos y respuesta a las combinaciones de quimioteraputicos en 20 a 35% de los casos. Al inicio, los SCLC generalmente estn ya tan diseminados, que con la ciruga tal vez no se lograr curacin y la capacidad de respuesta a la quimioterapia, la convierte en el mtodo ideal de tratamiento con radioterapia o sin ella. La quimioterapia permite el alivio sintomtico y una mayor supervivencia. A diferencia de esto, los NSCLC localizados clnicamente cuando el sujeto es atendido por el mdico, pueden ser curados por ciruga o radioterapia. Los beneficios de la quimioterapia en NSCLC incluyen la paliacin de los sntomas y la prolongacin de la supervivencia, aunque ambas en grado pequeo. Es importante diferenciar entre un tumor SCLC y otro NSCLC por razones pronsticas y teraputicas, pero es menos importante identificar los subtipos histolgicos del NSCLC. Estadio por estadio, la histologa de NSCLC no constituye un factor pronstico importante y anteriormente rara vez se trataban de manera diferente los subtipos de NSCLC. Sin embargo, los adenocarcinomas pulmonares (a menudo con caractersticas bronquioloalveolares), pueden mejorar con el tratamiento dirigido al receptor del factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor receptor, EGFR) (vase ms adelante en este captulo). Adems, los pacientes con carcinoma de clulas escamosas quiz no sean candidatos adecuados para recibir productos antiangigenos, por el mayor riesgo que conllevan de originar hemorragias (vase ms adelante). Se sabe que 85% de los enfermos con cncer de pulmn de cualquier tipo histolgico son fumadores o lo fueron. En Estados Unidos, de los 213 380 casos nuevos de cncer pulmonar que surgen cada ao, en promedio la mitad aparece en ex fumadores. Ante los mejores resultados de las campaas de interrupcin del tabaquismo, seguramente ser mayor el nmero de ex fumadores y ellos son candidatos importantes de las campaas de deteccin temprana y de quimioprevencin. Todos los tipos histolgicos del cncer de pulmn provienen del tabaquismo. Sin embargo, tambin ataca a personas que nunca fumaron. Con mucho, la forma ms comn de cncer pulmonar que aparece en no fumadores durante toda su vida, en mujeres y en personas menores de 45 aos, es el adenocarcinoma. A pesar de ello, en sujetos no fumadores con adenocarcinoma del pulmn, se debe pensar en la posibilidad de otros sitios del cncer primario. El cncer escamoso y microctico generalmente surge en forma de tumoraciones centrales con proliferacin endobronquial, mientras que los adenocarcinomas y los cnceres macrocticos tienden a surgir en la forma de ndulos o tumoraciones perifricas, a menudo con afeccin de la pleura. El cncer escamoso y macroctico generan cavidades en 10 a 20% de los casos. El carcinoma bronquioloalveolar (bronchioloalveolar carcinoma, BAC) es un subtipo de adenocarcinoma que prolifera a lo largo de los alvolos sin invadir y en la radiografa su aspecto es de una sola tumoracin, puede asumir la forma de una lesin multinodular difusa o aparecer en la forma de un infiltrado "algodonoso" y en las tomografas computadorizadas (computed tomography, CT) realizadas como mtodo de deteccin inicial, en forma de una opacidad "en vidrio esmerilado". La relacin entre varones y mujeres es de 1:1 y si bien el BAC puede vincularse con el tabaquismo, la neoplasia tambin surge a menudo en no fumadores. Desde el punto de vista histolgico el BAC puro es relativamente raro. La situacin ms frecuente es el adenocarcinoma con caractersticas de BAC. El BAC puede asumir la forma inicial mucinosa que tiende a ser multicntrica y otra no mucinosa que tiende a ser solitaria. Muchas de las mutaciones de EGFR que aparecen en cnceres pulmonares de personas no fumadoras se observan en adenocarcinomas con caractersticas histolgicas de carcinoma bronquioloalveolar.



ETIOLOGALa inmensa mayora de los cnceres de pulmn se debe a sustancias cancergenas y promotores tumorales inhalados al fumar cigarrillos. La prevalencia del hbito de fumar en Estados Unidos es de 28% en los varones y de 25% en las mujeres de 18 aos de edad o ms; 38% de los universitarios consumen cigarrillos. Globalmente, el riesgo relativo de padecer cncer de pulmn se eleva unas 13 veces en los fumadores activos y 1.5 veces por la exposicin pasiva al humo de tabaco a largo plazo. La enfermedad pulmonar obstructiva crnica, que tambin tiene relacin con el consumo de cigarrillos, aumenta an ms el riesgo de cncer de pulmn. Existe una relacin dosis-respuesta entre la mortalidad por cncer y la cantidad total de cigarrillos fumados (expresada frecuentemente en la forma del producto "paquetes diarios-aos"), de forma que el riesgo se incrementa unas 60 a 70 veces en el caso de un hombre que fuma dos paquetes diarios durante 20 aos, cuando se compara con un no fumador. Por lo contrario, la probabilidad de sufrir un cncer de pulmn disminuye con el abandono del hbito de fumar pero puede no volver nunca al nivel de los no fumadores. El aumento del cncer de pulmn en las mujeres tambin se vincula con el aumento del consumo de cigarrillos. Para una misma exposicin, las mujeres presentan un riesgo relativo mayor que los varones (aproximadamente, 1.5 veces mayor). Esta diferencia entre los sexos se debe quiz a una mayor susceptibilidad a los productos cancergenos del tabaco en las mujeres, aunque los datos son controvertidos. En promedio, 15% de los cnceres de pulmn afectan a personas que nunca fumaron y la mayora de ellas son mujeres. Se desconoce la explicacin de esta diferencia por sexos y pudiera depender de factores hormonales. Son obligados, como medida preventiva, los esfuerzos para conseguir que las personas dejen de fumar. Sin embargo, el abandono del tabaquismo es extremadamente difcil puesto que representa una poderosa adiccin a la nicotina (cap. 390). En la adiccin al tabaquismo intervienen elementos biolgicos y psicosociales. Se cuenta con diversos mtodos para ayudar a los fumadores motivados a abandonar su hbito, los cuales incluyen asesoramiento, teraputica conductual, restitucin de la nicotina (goma de mascar, parche, atomizador sublingual, inhalador) y antidepresores (bupropin). Sin embargo, estos mtodos tienen xito en slo 20 a 25% de los individuos en un ao. Por esto, es de enorme importancia evitar que la gente comience a fumar y este intento de prevencin primaria debe orientarse a nios, porque gran parte del tabaquismo comienza en los aos de la adolescencia. La radiacin es otra causa ambiental de cncer de pulmn y quienes estn expuestos a niveles altos de emisiones de radn o que han recibido radioterapia en trax, tienen una incidencia de cncer pulmonar mayor de lo normal, particularmente si fuman.

ASPECTOS DE BIOLOGA Y PATOGENIA MOLECULARDiversos estudios de gentica molecular han mostrado que las clulas del cncer de pulmn han adquirido cierto nmero de lesiones genticas, que comprenden la activacin de oncogenes dominantes y la inactivacin de genes supresores de tumores u oncogenes recesivos (caps. 79 y 80). De hecho, es posible que las clulas cancerosas pulmonares deban acumular un gran nmero de estas lesiones (quiz 20). Una subpoblacin pequea (quiz menos de 1%) de clulas en el interior de la neoplasia son las que expresan el comportamiento maligno total de ella y se les conoce como blastos cancergenos u oncoblastos. Como parte del concepto, la mayor parte de las clulas en el cncer son "descendencia" de estos oncoblastos y si bien tienen un vnculo clonal con la subpoblacin de ellos, por s mismos, no regeneran el fenotipo maligno absoluto, como enfermedad metastsica y potencial de rplica ilimitada. La identificacin de estos oncoblastos es muy importante, pues para obtener buenos resultados con el tratamiento antineoplsico se debe erradicar el componente oncoblstico. Estas clulas pueden ser ms resistentes a los quimioteraputicos que la mayor parte de las dems en el tumor. No se han definido ni validado los signos quehttp://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (4 of 36)19/05/2009 21:16:13


diferencian los oncoblastos de las dems clulas neoplsicas.

Activacin de oncogenes dominantesLos cambios en los oncogenes dominantes comprenden mutaciones puntuales en las regiones codificadoras de la familia RAS de oncogenes (particularmente en el gen KRAS en el adenocarcinoma de pulmn); en los adenocarcinomas de personas no fumadoras (en promedio, 10% en Estados Unidos, con cifras mayores de 50% en no fumadores del este asitico) se advierten mutaciones en el dominio de tirosincinasa de EGFR; en cnceres no microcticos se identifican mutaciones ocasionales en BRAF y PIK3CA o activacin de la va PIK3CA/AKT/mTor; amplificacin, redisposicin, prdida del control transcriptivo (o los tres elementos) de los oncogenes de la familia myc (c-, N- y Lmyc; y cambios en c-myc, en tanto que en SCLC se identifican cambios en todos los miembros de la familia myc); sobrexpresin de bcl-2 y otras protenas antiapoptticas; sobrexpresin de otros miembros de la familia EGFR como Her-2/neu y ErBB3 y una mayor expresin del gen de telomerasa en ms de 90% de los cnceres pulmonares. Las estrategias a nivel genmico incluyen identificar otros oncogenes dominantes amplificados o mutados que pudieran constituir nuevos sitios de accin de frmacos y otras teraputicas.

Inactivacin de los genes oncosupresoresSe ha identificado un gran nmero de genes oncosupresores (oncogenes recesivos) que son inactivados durante la patogenia del cncer de pulmn; lo anterior sucede por una mutacin inactivante oncoadquirida de un alelo [p. ej., observado en el gen de p53 y el oncosupresor del retinoblastoma (RB)] o la inactivacin oncoadquirida de expresin por la metilacin del DNA promotor oncoadquirido (p. ej., en el caso de los genes de p16 y oncosupresor RASSF1A) que despus de acompaan de prdida fsica del otro alelo parental ("prdida de heterocigosidad"). Lo anterior hace que las clulas tumorales queden slo con un alelo funcionalmente inactivo y con ello se pierda la funcin oncosupresora que regula la proliferacin. Las tcnicas genmicas han identificado muchos genes de ese tipo que intervienen en la patogenia de cncer del pulmn, como p53, RB, RASSF1A, SEMA3B, SEMA3F, FUS1, p16, LKB1, RAR y FHIT. Al parecer algunos genes oncosupresores del cromosoma 3p intervienen en prcticamente todos los cnceres de pulmn. La prdida allica en esta regin se produce en fecha muy temprana en la patogenia del cncer de pulmn, incluida en el epitelio pulmonar histolgicamente normal pero daado por el tabaco.

Factores autocrinos de crecimientoEl gran nmero de lesiones genticas y epigenticas sealan que el cncer de pulmn, a semejanza de otras neoplasias epiteliales frecuentes, surge en forma multifsica y posiblemente intervengan carcingenos que originan mutaciones ("iniciacin") y oncopromotores. La prevencin puede dirigirse contra esos procesos. Las clulas de cncer pulmonar producen muchas hormonas pptidas y expresan receptores para ellas. Estas sustancias pueden estimular la proliferacin de clulas neoplsicas por un mecanismo "autocrino". En el humo de tabaco se forman derivados de la nicotina muy cancergenos. Las clulas de cncer pulmonar de todos los tipos histolgicos (y aqullas de las cuales se derivan) expresan receptores nicotnicos de la acetilcolina. La nicotina activa las vas de sealizacin en las clulas tumorales y normales que bloquean la apoptosis. Por consiguiente, la nicotina por s misma podra intervenir directamente en la patogenia del cncer pulmonar como mutgeno y como promotor tumoral.

Predisposicin hereditaria a presentar cncer de pulmnNo es frecuente que exista una predisposicin hereditaria para presentar cncer de pulmn, pero algunos signos sugieren la posibilidad de asociacin o vnculo de tipo familiar. Las personas con mutaciones hereditarias en los genes



del RB (pacientes de retinoblastomas que alcanzan la edad adulta) y p53 (sndrome de Li-Fraumeni) al final pueden tener cncer de pulmn. Los familiares en primer grado de los pacientes originales con este tipo de cncer, tienen dos o tres veces ms riesgo de padecerlo o tener otros cnceres, de los cuales muchos no tienen relacin con el tabaquismo. Se ha observado que un gen an no identificado en la regin del cromosoma 6q23 se segrega en familias que muestran un elevado riesgo de padecer cncer pulmonar de cualquier tipo histolgico. Por ltimo, algunos polimorfismos de los genotipos del sistema de enzimas P450 (que metaboliza los carcingenos) o la fragilidad cromosmica (sensibilidad a mutgenos) se acompaan de la aparicin de cncer de pulmn. El empleo de cualesquiera de estas diferencias hereditarias para identificar personas expuestas a un altsimo riesgo de presentar cncer de pulmn sera til para la deteccin temprana y las campaas de prevencin.

Tratamiento orientado a anormalidades molecularesLos conocimientos detallados de la patogenia molecular seguramente se podrn aplicar a nuevos mtodos de diagnstico, prevencin y tratamiento tempranos del cncer pulmonar. Dos ejemplos de esta extrapolacin incluyen el EGFR y el factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF). El protooncogn EGFR pertenece a la familia ERBB (HER) de protooncogenes que incluyen EGFR (ERBB1), Her2/neu (ERBB2), HER3 (ERBB3) y HER4 (ERBB4), receptores de superficie celular que consisten en un dominio de unin a ligando extracelular, una estructura transmembrana y un dominio de tirosincinasa intracelular (tyrosine kinase, TK). La unin de ligando con el receptor activa la dimerizacin de este ltimo y la autofosforilacin de TK y as desencadena la secuencia de fenmenos intracelulares que culminan en un incremento en la proliferacin celular, la angiognesis, las metstasis y una disminucin en la apoptosis (cap. 80). Se ha observado, incluso en 70% de los NSCLC, la sobrexpresin de la protena EGFR o la amplificacin del gen de receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Se han identificado mutaciones activantes/oncgenas (generalmente una mutacin de delecin pequea o de sentido alterado) en el dominio TK de EGFR; esta situacin se ha observado ms frecuentemente en mujeres, personas del este de Asia, individuos que nunca fumaron y en quienes tienen adenocarcinoma y estructura histolgica de BAC; constituye tambin el grupo de pacientes que con mayor probabilidad mostrarn respuestas extraordinarias a frmacos que inhiben la activacin de TK [inhibidores de tirosincinasa (tyrosine kinase inhibitors, TKI)]. Casi nunca se detectan mutaciones de EGFR en cnceres, salvo el pulmonar, ni en cnceres pulmonares que poseen mutaciones de KRAS. Estas mutaciones de EGFR que a menudo se acompaan de amplificacin del gen de esta protena (EGFR), generalmente provocan que los cnceres de pulmn sean sensibles a los inhibidores de tipo tirosincinasa de EGFR (como gefitinib o erlotinib), con lo cual se obtiene una respuesta clnicamente antitumoral benfica que por desgracia no es permanente. En muchos casos, la aparicin de resistencia contra el inhibidor de tirosincinasa de EGFR se acompaa de la aparicin de otra mutacin en el gen EGFR (mutacin en T790M) o amplificacin del oncogn c-met. Sin embargo, estn en fase de estudio y refinamiento otros productos con actividad de TKI de EGFR a los cuales reaccionaran los cnceres de pulmn con estas mutaciones de resistencia, porque los frmacos tienen accin especfica en c-met o sus vas. La identificacin de mutacin/amplificacin de EGFR que estimula el crecimiento y multiplicacin del cncer pulmonar y la respuesta extraordinaria de estos tumores a la terapia con TKI de EGFR, ha estimulado la bsqueda amplia de otros frmacos "dirigidos de manera especfica" contra cambios oncgenos en el cncer pulmonar. Un ejemplo importante de otro sitio especfico de accin, sera VEGF, el cual, si no posee mutaciones, es producido de manera inapropiada por los cnceres de pulmn y estimula la angiognesis de estas tumoraciones (cap. 80). El VEGF suele ser sobrexpresado en el cncer de pulmn y el incremento resultante en el nmero de vasos finos de la neoplasia conlleva mal pronstico. El bevacizumab, anticuerpo monoclonal contra ligandos de VEGF, posee notables efectos antitumorales si se utiliza juntohttp://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (6 of 36)19/05/2009 21:16:13


con quimioteraputicos contra el cncer de pulmn (vase ms adelante en este captulo).

Perfiles moleculares que anticipan supervivencia y respuestaDe la misma forma que la presencia de mutaciones del dominio de TK de EGFR y su amplificacin constituye un elemento excelente de prediccin de respuesta a los inhibidores de tirosincinasa de EGFR, estn en fase de investigacin los elementos moleculares que presagiaran la respuesta a los quimioteraputicos habituales y otros frmacos nuevos oncoespecficos. Los cnceres pulmonares pueden ser analizados y clasificados sobre bases moleculares en el momento del diagnstico, para obtener informacin que anticipe la supervivencia y defina los frmacos a los que muy probablemente reaccionar el tumor. Un ejemplo sera la identificacin de alteraciones en las vas de reparacin del DNA del cncer pulmonar, que pudieran anticipar la resistencia a quimioteraputicos. Los individuos con tumores que presentan escasa actividad de las protenas del grupo 1 (excision-repair-cross complementation group 1, ERCC1) de complementacin cruzada-reparacin-excisin, en forma tpica tienen un peor pronstico porque no pueden reparar los aductos de DNA dentro del tumor. Sin embargo, el anlisis retrospectivo indic que si se utiliza cisplatino, los pacientes con neoplasias que expresan baja actividad de ERCC1 al parecer evolucionan mejor porque no pueden reparar los aductos del DNA causados por el cisplatino, en tanto que quienes tienen mayor actividad de ERCC1 evolucionan muy mal si se les somete a quimioterapia basada en cisplatino. Se necesitan grandes estudios prospectivos para validar la presencia de estas protenas o "signos" de expresin gnica, pero es posible que esta informacin permita que los futuros tratamientos se ajusten a las caractersticas del tumor de cada enfermo. Por medio de estudios protemicos basados en espectroscopia de masa, se han identificado caractersticas peculiares en el suero de pacientes y de ellas, una permite el diagnstico temprano, en tanto que otra logra anticipar la sensibilidad o la resistencia a frmacos. A pesar de todo, estos mtodos no han sido validados y quiz sea difcil llevarlos a la prctica en los pacientes.

MANIFESTACIONES CLNICASEl cncer de pulmn provoca signos y sntomas producidos por el crecimiento local del tumor, la invasin o la obstruccin de estructuras adyacentes, el crecimiento en los ganglios regionales por diseminacin linftica, el crecimiento en lugares distantes tras la diseminacin hematgena y los efectos distantes de los productos sintetizados por el tumor (sndrome paraneoplsico) (caps. 96 y 97). Aunque entre 5 y 15% de los pacientes se detectan en fase asintomtica, normalmente por la realizacin de una radiografa de trax o a travs de una tomografa de rutina, la inmensa mayora de los pacientes se presentan con algn signo o sntoma. El crecimiento central o endobronquial del tumor primario puede producir tos, hemoptisis, sibilancias, estridor, disnea o neumonitis posobstructiva (fiebre y tos productiva). El crecimiento perifrico del tumor primario puede producir dolor por afeccin pleural o de la pared torcica, tos, disnea de origen restrictivo y sntomas de absceso pulmonar por cavitacin del tumor. La diseminacin regional del tumor en el trax (por crecimiento contiguo o por metstasis en los ganglios linfticos regionales) puede causar obstruccin traqueal, compresin del esfago con disfagia, parlisis del nervio larngeo recurrente con ronquera, parlisis del nervio frnico con elevacin del hemidiafragma y disnea, as como parlisis de los nervios simpticos con sndrome de Horner (enoftalma, ptosis, miosis y anhidrosis homolateral). El derrame pleural maligno a menudo causa disnea. El sndrome de Pancoast (o tumor del surco superior) es consecuencia de la extensin local de un tumor (generalmente epidermoide) que crece en el vrtice pulmonar afectando al octavo nervio cervical y al primero y segundo torcicos, con dolor en el hombro que, de forma caracterstica, tiene una irradiacin por el territorio cubital del brazo, a menudo con destruccin radiolgica de la primera y segunda costillas. Es frecuente la coexistencia de los sndromes de Horner y de Pancoast. Otroshttp://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (7 of 36)19/05/2009 21:16:13


problemas en relacin a la diseminacin regional son el sndrome de la vena cava superior por la obstruccin vascular; la extensin pericrdica y cardiaca con taponamiento, arritmia o insuficiencia cardiaca; la obstruccin linftica con el consiguiente derrame pleural; y la diseminacin linfangtica por los pulmones con hipoxemia y disnea. Adems, el BAC en particular se puede diseminar por va transbronquial, lo que produce crecimiento tumoral sobre mltiples superficies alveolares con deterioro de la transferencia de oxgeno, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxemia y produccin de esputo. Se detectan metstasis extratorcicas en la necropsia en ms de 50% de los pacientes con carcinoma escamoso, en 80% de los pacientes con adenocarcinoma y carcinoma de clulas grandes y en ms de 95% de los pacientes con carcinoma microctico. Las metstasis por cncer pulmonar pueden aparecer en casi todos los sistemas y rganos. Son problemas clnicos frecuentes en relacin con el cncer pulmonar metastsico la presencia de metstasis cerebrales con cefalea, nusea y deficiencia neurolgica; metstasis seas que provocan dolor y fracturas patolgicas; invasin de la mdula sea con citopenias o leucoeritroblastosis; metstasis hepticas que causan disfuncin bioqumica heptica, obstruccin biliar, anorexia y dolor; metstasis ganglionares linfticas en la regin supraclavicular y ocasionalmente en la axila y la ingle; y sndrome de compresin medular por metstasis epidurales u seas. Las metstasis suprarrenales son frecuentes, pero no se suelen acompaar de insuficiencia suprarrenal. Los sndromes paraneoplsicos son frecuentes en los pacientes con cncer de pulmn y pueden ser el signo de presentacin o el primer signo de recidiva. Adems, los sndromes paraneoplsicos pueden simular una enfermedad metastsica y si no se detectan, inducen a un tratamiento paliativo en lugar de uno curativo. A menudo, el sndrome paraneoplsico puede aliviarse tratando con xito el tumor. En algunos casos se conoce la fisiopatologa del sndrome paraneoplsico, en particular cuando el tumor segrega una hormona con actividad biolgica (cap. 96). Sin embargo, en muchos casos se desconoce la fisiopatologa. Los sntomas de anorexia, caquexia, prdida de peso (que se observa en 30% de los pacientes), fiebre y supresin de la inmunidad, son sndromes paraneoplsicos de causa desconocida. En 12% de los pacientes se detectan sndromes endocrinos, entre ellos la hipercalciemia y la hipofosfatemia a causa de la produccin ectpica de hormona paratiroidea (parathyroid hormone, PTH) o de pptidos relacionados con la PTH por los tumores epidermoides, la hiponatriemia con sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica o posiblemente de factor natriurtico auricular por el carcinoma microctico y la secrecin ectpica de hormona adrenocorticotrpica (ACTH) tambin por el carcinoma microctico. La secrecin de ACTH suele tener como resultado alteraciones electrolticas adicionales, en particular hipopotasiemia, ms que las alteraciones del hbito corporal que se producen en el sndrome de Cushing debido a adenoma hipofisario. Los sndromes esquelticos y del tejido conectivo son las acropaquias en 30% de los casos (generalmente en los carcinomas no macrocticos) y la osteoartropata pulmonar hipertrfica en 1 a 10% de los casos (normalmente adenocarcinomas) con periostitis y acropaquias que provocan dolor, sensibilidad con la palpacin y tumefaccin en los huesos afectados, con gammagrafa sea positiva. Slo en 1% de los pacientes se detectan sndromes neurolgicomiopticos, pero son muy llamativos y comprenden el sndrome miastnico de Eaton-Lambert y la ceguera retiniana con el carcinoma microctico pulmonar, mientras que en todos los tipos de cncer de pulmn se encuentran neuropatas perifricas, degeneracin cerebelosa subaguda, degeneracin cortical y polimiositis. Muchos de ellos los producen las respuestas autoinmunitarias, como el desarrollo de anticuerpos contra el canal del calcio con abertura de voltaje en el sndrome de Eaton-Lambert (cap. 97). Se producen alteraciones de la coagulacin, trombosis u otras manifestaciones hematolgicas en 1 a 8% de los pacientes, entre ellas la tromboflebitis venosa migratoria (sndrome de Trousseau); endocarditis trombtica no bacteriana (marntica) con embolias arteriales; coagulacin intravascular diseminada con hemorragia; anemia; granulocitosis, y leucoeritroblastosis. La enfermedad trombtica que complica unhttp://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (8 of 36)19/05/2009 21:16:13


proceso maligno suele ser un signo de mal pronstico. Las manifestaciones cutneas como la dermatomiositis y la acantosis nigricans son infrecuentes (1%), al igual que las manifestaciones renales de sndrome nefrtico o glomerulonefritis ( 1%).

DIAGNSTICO Y ESTADIFICACINDETECCIN INICIAL (TAMIZAJE)Al acudir por primera vez al mdico, muchos sujetos con cncer de pulmn tienen la enfermedad en etapa avanzada y ello plantea la duda de si el tamizaje hubiera detectado los tumores en etapa ms temprana en la que, en teora, son ms curables. No hay consenso en cuanto a la utilidad de identificar a pacientes de alto riesgo (p. ej., fumadores actuales o ex fumadores mayores de 50 aos de edad), para identificar cnceres en etapa inicial. Los resultados de cinco estudios aleatorizados de tamizaje en el decenio de 1980 hechos con radiografas de trax con anlisis citolgico del esputo o sin l, no mostraron influencia en la mortalidad especfica de cncer de pulmn, en personas de alto riesgo sometidas al tamizaje, si bien en los grupos a quienes se aplic esta medida, se detectaron cnceres en etapa ms temprana. Se hicieron crticas del diseo y los anlisis estadsticos de estas investigaciones, pero uno de los resultados fue que sirvieron de base para las recomendaciones actuales de no utilizar estos medios para la deteccin inicial del cncer pulmonar. Sin embargo, un nuevo instrumento posible para la deteccin temprana del cncer es la CT espiral, helicoidal, de cortes finos, sin medio de contraste y en dosis pequeas. La CT espiral es una tcnica en que se explora solamente el parnquima pulmonar y con ella no es necesario utilizar contraste por va intravenosa ni que est presente un mdico en la exploracin. El mtodo generalmente se realiza en forma rpida (lo que dura una respiracin) y utiliza dosis pequeas de radiacin. En un estudio no aleatorizado de fumadores actuales y ex fumadores del Early Lung Cancer Action Project (ELCAP) se demostr que la CT en bajas dosis era ms sensible que las radiografas de trax para detectar ndulos y cnceres pulmonares en etapas tempranas. La supervivencia a partir de la fecha del diagnstico tambin es larga (se anticip una supervivencia a diez aos de 92% en los pacientes de NSCLC en estadio I). En otros estudios de deteccin inicial hechos por CT y no aleatorizados de fumadores asintomticos o ex fumadores tambin se observ que los casos de cncer pulmonar temprano fueron diagnosticados con mayor frecuencia por medio de CT como instrumento de deteccin, que lo que hubiera sido anticipado por datos de incidencia habitual. A pesar de ello, en el grupo sometido a tamizaje no se identific disminucin en el nmero de casos por cncer pulmonar avanzado o muertes por esta forma de neoplasia pulmonar. En consecuencia, la CT espiral al parecer diagnostica un nmero mayor de cnceres de pulmn, pero no mejora la mortalidad. Entre los aspectos importantes estn la influencia de los sesgos como los de anticipacin diagnstica, duracin del lapso y diagnstico extensivo (los cnceres "crecen" con tanta lentitud que posiblemente no causen el fallecimiento del enfermo). El diagnstico excesivo, es decir, diagnosticar un trastorno con una frecuencia mayor de la real, es un problema establecido en el tamizaje en busca de cncer de prstata, pero como dato sorprendente, algunos cnceres pulmonares no son mortales. A pesar de ello, muchos de los adenocarcinomas pequeos identificados como opacidades "en vidrio esmerilado" en CT de tamizaje, al parecer tienen tiempos de duplicacin tan largos (>400 das) que quiz no causen dao al enfermo. El tamizaje con CT detecta cncer pulmonar en 1 a 4% de los pacientes revisados en un lapso de cinco aos, pero tambin detecta un nmero sustancial de lesiones pulmonares positivas falsas (de 25 a 75% en series diferentes) que obligan a vigilancia y evaluacin. No se ha definido el tratamiento adecuado de estas lesiones pequeas. Las medidas innecesarias en estos pacientes son toracotoma y extirpacin de pulmn, lo cual incrementa los costos y la cifra de mortalidad y de morbilidad del tratamiento. Est por terminarse un gran estudio aleatorizado hecho con CT para tamizaje del cncer pulmonar (National Lung Cancer Screening Trial), en el que participaron aproximadamente 55 000 personas y, sin duda alguna, aportar datos definitivos en los prximoshttp://www.harrisonmedicina.com/popup.aspx?aID=3716520&print=yes_chapter (9 of 36)19/05/2009 21:16:13


aos sobre el tamizaje y la mortalidad del cncer de pulmn. Mientras no se cuente con estos resultados, es imposible recomendar en grupos de riesgo el tamizaje sistemtico con CT en busca de cncer de pulmn. En el caso de pacientes que desean someterse a mtodos de deteccin inicial, el mdico debe comentar con ellos los beneficios y riesgos posibles de tal estrategia, incluido el riesgo de estudios positivos falsos que pudieran culminar en la prctica de mltiples CT de vigilancia y quiz extraccin de fragmentos para biopsia en busca de un cncer que posiblemente no sea mortal.

DIAGNSTICO DEL CNCER PULMONARUna vez que los signos, los sntomas o los estudios de deteccin sistemtica sugieren la existencia de cncer pulmonar, es necesario establecer el diagnstico histolgico. El tejido tumoral se puede obtener por medio de una biopsia bronquial o transbronquial en el transcurso de la fibrobroncoscopia; por biopsia ganglionar a travs de una mediastinoscopia; a partir de una muestra quirrgica en el momento de la reseccin quirrgica definitiva; por biopsia percutnea de una adenopata, una tumoracin de tejidos blandos, una lesin osteoltica, la mdula sea o una lesin pleural; por medio de puncin-aspiracin con aguja fina dirigida por tomografa computadorizada (CT) de tumoraciones torcicas o extratorcicas; o a partir de un bloque celular apropiado obtenido de un derrame pleural maligno. En la inmensa mayora de los casos, el anatomopatlogo debe ser capaz de establecer de forma definitiva un diagnstico de tumor maligno de origen epitelial y realizar la diferenciacin clave entre cncer microctico y no microctico.

ESTADIFICACIN DE LOS PACIENTES CON CNCER PULMONARLa clasificacin del cncer pulmonar consta de dos partes; la primera, verificar su ubicacin (estadio anatmico) y la segunda, valorar la capacidad del paciente para soportar los diversos tratamientos antineoplsicos (estadio fisiolgico). En un paciente con cncer de pulmn no microctico es crucial conocer si el tumor puede ser resecado por medio de un procedimiento quirrgico convencional como una lobectoma o una neumonectoma (valoracin de la extirpabilidad), que depende de la ubicacin anatmica del tumor y tambin si el paciente podra tolerar un procedimiento quirrgico de este tipo (valoracin de la operabilidad), lo cual depende de la funcin cardiopulmonar.

Cncer pulmonar no microcticoEl sistema TNM International Staging System se debe utilizar en los casos de cncer pulmonar no microctico, en particular cuando se prepara a los pacientes para intentar la curacin por medio de ciruga o radioterapia (cuadro 852). Los diversos factores de T (tamao tumoral), N (afeccin de ganglios [nodes] linfticos regionales) y M (presencia o ausencia de metstasis a distancia) se agrupan en diferentes estadios. En el momento de la presentacin, cerca de 33% de los pacientes padecen una enfermedad lo bastante confinada como para realizar un intento curativo por medio de ciruga o radioterapia (pacientes en estadio I o II y algunos en estadio IIIA), un 33% presenta metstasis a distancia (estadio IV) y el 33% restante presenta enfermedad local o regional que podr ser susceptible o no de un intento curativo (algunos pacientes con enfermedad en estadio IIIA y otros en IIIB) (vase ms adelante en el presente captulo). Esta clasificacin en estadios ofrece informacin pronstica til.

CUADRO 85-2 SISTEMA INTERNACIONAL DE ESTADIFICACIN DE TUMORES, GANGLIOS Y METSTASIS, EN EL CNCER PULMONAR



Tasa de supervivencia a los 5 aos, % Estadio Descriptores TNMIA IB IIA IIB IIB IIIA T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T123 N2 M0 IIIB T4 N012 M0 T1234 N3 M0 IV Cualquier T, cualquier N M1

Estadio clnico61 38 34 24 22 9 13 7 3 1

Estadio anatomopatolgico67 57 55 39 38 25 23

harrison medicina _ parte 6. oncología y hematología_ca de pulmón

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