harrison medicina cardiovasculara ro 20pp

8/20/2019 Harrison Medicina Cardiovasculara Ro 20pp

1/20

HARRISONMEDICINACARDIOVASCULARA


2/20

Harrison’s Cardiovascular Medicine

Joseph LoscalzoCopyright © 2010 by Te McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

HARRISON. Medicin cardiovascular

Joseph LoscalzoCopyright © 2013 Editura ALL

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a RomânieiLOSCALZO, JOSEPH

Harrison – Medicină cardiovasculară / Joseph Loscalzo ;trad. : Ion Radu Emanuel, Ana-Irina Gruescu. – București :Editura ALL, 2013

Bibliogr.Index

ISBN 978-606-587-128-1

I. Ion, Radu Emanuel (trad.)II. Gruescu, Ana-Irina (trad.)

616.12

oate drepturile rezervate Editurii ALL.Nicio parte din acest volum nu poate fi copiată

fără permisiunea scrisă a Editurii ALL.Drepturile de distribuţie în străinătate aparţin în exclusivitate editurii. All rights reserved. Te distribution of this book outsideRomania, without the written permission of ALL,is strictly prohibited.Copyright © 2013 by ALL.

Editura ALL : Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3,sector 6, cod 060512 – Bucureşti

el.: 021 402 26 00 Fax: 021 402 26 10

Distribuţie : el.: 021 402 26 30; 021 402 26 33Comenzi : [email protected] www.all.ro

Redactare: Bianca Vasilescuehnoredactare: Liviu Stoica Corectură: Carmen Stoica Design copertă: Alexandru Novac


3/20

MEDICINACARDIOVASCULARAHARRISON

Traducere deRadu-Emanuel Ion i Ana-Irina Gruescu


4/20

Editori

ANTHONY S. FAUCIChief, Laboratory of Immunoregulation;Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases,National Institutes of Health, Bethesda

DENNIS L. KASPER William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor ofMicrobiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School;Director, Channing Laboratory, Department of Medicine,Brigham and Women’s Hospital, Boston

DAN L. LONGOScientific Director, National Institute onAging, National Institutes of Health,Bethesda and Baltimore

EUGENE BRAUNWALDDistinguished Hersey Professor of Medicine,Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group,Brigham and Women’s Hospital, Boston

STEPHEN L. HAUSER Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman,Department of Neurology, University of California, San Francisco

J. LARRY JAMESONProfessor of Medicine;Vice President for Medical Affairs and LewisLandsberg Dean,Northwestern University Feinberg School ofMedicine, Chicago

JOSEPH LOSCALZOHersey Professor of Theory and Practice of Medicine,Harvard Medical School ; Chairman, Department of Medicine ;Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston

iv


5/20

Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ixSECȚIUNEA I

INTRODUCERE ÎN MEDICINACARDIOVASCULARĂ

1 Fiziologia sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . .2 Joseph Loscalzo, Peter Libby, Eugene Braunwald

2 Epidemiologia bolilor cardiovasculare . . . . . . . . 18Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano

3 Abordarea pacientului cu posibil boal

cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26Eugene Braunwald

SECȚIUNEA A II-A

DIAGNOSTICUL BOLILORCARDIOVASCULARE

4 Disconfortul toracic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Thomas H. Lee

5 Dispneea i edemul pulmonar . . . . . . . . . . . . . . .40Richard M. Schwartzstein

6 Hipoxia i cianoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47Eugene Braunwald

7 Edemul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

8 Palpitaiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 Joseph Loscalzo

9 Examinarea fizica sistemului cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . .62Robert A. O’Rourke, Eugene Braunwald

10 Abordarea pacientului

cu un suflu cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72Patrick T. O’Gara, Eugene Braunwald

11 Electrocardiografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Ary L. Goldberger

12 Evaluarea cardiac prin metode imagisticeneinvazive : ecocardiografia, cardiologia nucleari RMN/CT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons,

James F. Glockner, A. Jamil Tajik

13 Cateterizarea cardiac i angiografiadiagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

Donald S. Baim

SECȚIUNEA A III-A

TULBURĂRILE DE RITM CARDIAC

14 Principii de electrofiziologie . . . . . . . . . . . . . . . 122Gordon F. Tomaselli

15 Bradiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132Gordon F. Tomaselli

16 Tahiaritmiile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147Francis Marchlinski

SECȚIUNEA A IV-A

BOLILE INIMII

17 Insuficiena cardiac i cordul pulmonar . . . . . . 178Douglas L. Mann

18 Transplantul cardiac i circulaiaasistat prelungit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198Sharon A. Hunt

19 Boala cardiac congenital la adult . . . . . . . . . . 203

John S. Child

20 Valvulopatiile cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215Patrick O’Gara, Eugene Braunwald

21 Cardiomiopatia i miocardita . . . . . . . . . . . . . . 241 Joshua Wynne, Eugene Braunwald

22 Boala pericardic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254Eugene Braunwald

23 Tumorile i traumatismele cordului . . . . . . . . . . 265Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci

24 Manifestri cardiace ale bolilor sistemice . . . . . . 270Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci

25 Endocardita infecioas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 Adolf W. Karchmer

26 Reumatismul articular acut . . . . . . . . . . . . . . . 290 Jonathan R. Carapetis

27 Boala Chagas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297Louis V. Kirchhoff

CUPRINS

v


6/20

28 ocul cardiogen i edemul pulmonar . . . . . . . . . 302 Judith S. Hochman, David H. Ingbar

29 Colapsul cardiovascular, stopul cardiaci moartea subit de cauz cardiac . . . . . . . . . . 311Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos

SECȚIUNEA A V-A

BOLI VASCULARE

30 Patogeneza, profilaxia i tratamentulaterosclerozei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322Peter Libby

31 Tulburrile metabolismului lipoproteinelor . . . . 335Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

32 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358Robert H. Eckel

33 Boala cardiac ischemic . . . . . . . . . . . . . . . . . 366Elliott M. Antman, Andrew P. Selwyn,

Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo

34 Angina instabil i infarctul miocardicfr supradenivelare de segment ST . . . . . . . . . . 387Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald

35 Infarctul miocardic cu supradenivelareasegmentului ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395Elliott M. Antman, Eugene Braunwald

36 Intervenia coronarian percutanat . . . . . . . . . 414

Donald S. Baim

37 Boala vascular hipertensiv . . . . . . . . . . . . . . . 422Theodore A. Kotchen

38 Afeciunile aortei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

39 Bolile vasculare ale extremitilor . . . . . . . . . . . 454Mark A. Creager, Joseph Loscalzo

40 Hipertensiunea pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . 467Stuart Rich

SECȚIUNEA A VI-A

ATLAS CARDIOVASCULAR

41 Atlas de electrocardiografie . . . . . . . . . . . . . . . . 478 Ary L. Goldberger

42 Atlas de imagistic noninvaziv cardiac . . . . . . 495Rick A. Nishimura, Raymond J. Gibbons,

James F. Glockner, A. Jamil Tajik

43 Atlas de aritmii cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504

Ary L. Goldberger

44 Atlas de revascularizare percutanat . . . . . . . . . . 517Donald S. Baim

Anexe Valori de laborator de importan clinic . . . . . . 523

Alexander Kratz, Michael A. Pesce,Daniel J. Fink

Recapitulare i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 545Charles Wiener, Gerald Bloomfield,Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer,

Adam Spivak

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

vi


7/20

ELLIOTT M. ANTMAN

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Samuel L.Levine Cardiac Unit, and Senior Investigator, TIMI Study Group,Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 33, 35]

ERIC H. AWTRYAssistant Professor of Medicine, Boston University School ofMedicine, Boston [Capitolele 23, 24]

DONALD S. BAIM†

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive VicePresident, Chief Medical and Scientific Officer, Boston ScientificCorporation, Natick [Capitolele 13, 36, 44]

GERALD BLOOMFIELDDepartment of Internal Medicine, The Johns Hopkins UniversitySchool of Medicine, Baltimore [Evaluare]

EUGENE BRAUNWALDDistinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard MedicalSchool; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’sHospital, Boston [Capitolele 1, 3, 6, 7, 9, 10, 20, 21, 22, 33, 34, 35]

CYNTHIA D. BROWNDepartment of Internal Medicine, The Johns Hopkins UniversitySchool of Medicine, Baltimore [Evaluare]

CHRISTOPHER P. CANNONAssociate Professor of Medicine, Harvard Medical School; AssociatePhysician, Cardiovascular Division, Senior Investigator, TIMI StudyGroup, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolul 34]

JONATHAN R. CARAPETIS, MBBSDirector, Menzies School of Health Research; Professor, Charles

Darwin University, Australia [Capitolul 26]AGUSTIN CASTELLANOSProfessor of Medicine; Director, Clinical Electrophysiology, Universityof Miami Miller School of Medicine, Miami [Capitolul 29]

JOHN S. CHILDDirector, Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center;Streisand Professor of Medicine and Cardiology, David GeffenSchool of Medicine at UCLA, Los Angeles [Capitolul 19]

WILSON S. COLUCCIThomas J. Ryan Professor of Medicine, Boston University School ofMedicine; Chief, Cardiovascular Medicine, Boston UniversityMedical Center, Boston [Capitolele 23, 24]

MARK A. CREAGER

Professor of Medicine, Harvard Medical School; Simon C. FiremanScholar in Cardiovascular Medicine; Director, Vascular Center,Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 38, 39]

ROBERT H. ECKEL Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism andDiabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology andBiophysics; Charles A. Boettcher II Chair in Atherosclerosis; ProgramDirector, Adult General Clinical Research Center, University ofColorado at Denver and Health Sciences Center; Director LipidClinic, University Hospital, Aurora [Capitolul 32]

DANIEL J. FINK †

Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians andSurgeons, Columbia University, New York [Anexe]

J. MICHAEL GAZIANOChief, Division of Aging, Brigham and Women’s Hospital; Director,Massachusetts Veterans Epidemiology, Research and InformationCenter (MAVERIC) and Geriatric Research, Education and ClinicaCenter (GRECC), Boston VA Healthcare System; Associate Professorof Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 2]

THOMAS A. GAZIANOInstructor in Medicine, Harvard Medical School; AssociatePhysician of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’sHospital, Boston [Capitolul 2]

RAYMOND J. GIBBONS

Arthur M. and Gladys D. Gray Professor of Medicine, Mayo ClinicCollege of Medicine; Consultant, Cardiovascular Diseases, MayoClinic, Rochester [Capitolele 12, 42]

JAMES F. GLOCKNER Assistant Professor of Radiology, Mayo Clinic College of Medicine,Rochester [Capitolele 12, 42]

ARY L. GOLDBERGER Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director,Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, BethIsrael Deaconess Medical Center, Boston [Capitolele 11, 41, 43]

HELEN H. HOBBSInvestigator, Howard Hughes Medical Institute; Professor of InternalMedicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern

Medical Center, Dallas [Capitolul 31]

JUDITH S. HOCHMANHarold Synder Family Professor of Cardiology; Clinical Chief , theLeon H. Charney Division of Cardiology; New York UniversitySchool of Medicine; Director, Cardiovascular Clinical Research,New York [Capitolul 28]

SHARON A. HUNTProfessor, Cardiovascular Medicine, Stanford University,Palo Alto [Capitolul 18]

DAVID H. INGBAR Professor of Medicine, Physiology & Pediatrics; Director, Pulmonary,Allergy, Critical Care & Sleep Division; Executive Director, Center

for Lung Science & Health, University of Minnesota School ofMedicine; Co-Director, Medical ICU & Respiratory Care,University of Minnesota Medical Center, Fairview [Capitolul 28]

ADOLF W. KARCHMER Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 25]

LOUIS V. KIRCHHOFF,Professor, Departments of Internal Mediciene and Epidemiology,University of Iowa; Staff Physician, Department of Veterans AffairsMedical Center, Iowa City [Capitolul 27]

COLABORATORI

† Decedat

vii


8/20

THEODORE A. KOTCHENAssociate Dean for Clinical Research; Director, General ClinicalResearch Center, Medical College of Wisconsin, Wisconsin[Capitolul 37]

ALEXANDER KRATZAssistant Professor of Clinical Pathology, Columbia UniversityCollege of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core

Laboratory, Columbia University Medical Center, New York-Presbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory,New York [Anexe]

THOMAS H. LEEProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Chief ExecutiveOfficer, Partners Community Health Care, Inc; Network President,Partners Health Care, Boston [Capitolul 4]

PETER LIBBYMallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School;Chief, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital,Boston [Capitolele 1, 30]

JOSEPH LOSCALZOHersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard

Medical School; Chairman, Department of Medicine, Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston [Capitolele 1, 7, 8, 33,38, 39]

DOUGLAS L. MANNProfessor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics;Chief, Section of Cardiology, Baylor College of Medicine,St. Luke’s Episcopal Hospital and Texas Heart Institute, Houston[Capitolul 17]

FRANCIS MARCHLINSKIProfessor of Medicine; Director of Cardiac Electrophysiology,University of Pennsylvania Health System, University ofPennsylvania School of Medicine, Philadelphia [Capitolul 16]

ROBERT J. MYERBERG

Professor of Medicine and Physiology; AHA Chair in CardiovascularResearch, University of Miami Miller School of Medicine, Miami[Capitolul 29]

RICK A. NISHIMURA Judd and Mary Morr is Leighton Professor of Cardiovascular Diseases;Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester[Capitolele 12, 42]

PATRICK T. O’GARAAssociate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director,Clinical Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston[Capitolele 10, 20]

ROBERT A. O’ROURKEDistinguished Professor of Medicine Emeritus, University of TexasHealth Science Center, San Antonio [Capitolul 9]

MICHAEL A. PESCEClinical Professor of Pathology, Columbia University College ofPhysicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New YorkPresbyterian Hospital, Columbia University Medical Center,

New York [Anexe]

DANIEL J. RADER Cooper-McClure Professor of Medicine, University of PennsylvaniaSchool of Medicine, Philadelphia [Capitolul 31]

STUART RICHProfessor of Medicine, Section of Cardiology, University of Chicago,Chicago [Capitolul 40]

JOSHUA SCHIFFER Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins UniversitySchool of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment]

RICHARD M. SCHWARTZSTEINProfessor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Chair,

Pulmonary and Critical Care Medicine; Vice-President for Education,Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston [Capitolul 5]

ANDREW P. SELWYNProfessor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [Capitolul 33]

ADAM SPIVAK Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins UniversitySchool of Medicine, Baltimore [Evaluare]

A. JAMIL TAJIK Thomas J. Watson, Jr., Professor; Professor of Medicine and Pediatrics;Chairman (Emeritus), Zayed Cardiovascular Center, Mayo Clinic,Rochester, Minnesota; Consultant, Cardiovascular Division, MayoClinic, Scottsdale [Capitolele 12, 42]

GORDON F. TOMASELLIDavid J. Carver Professor of Medicine, Vice Chairman, Departmentof Medicine for Research, The Johns Hopkins University, Baltimore[Capitolele 14, 15]

CHARLES WIENER Professor of Medicine and Physiology; Vice Chair, Department ofMedicine; Director, Osler Medical Training Program, The JohnsHopkins University School of Medicine, Baltimore [Evaluare]

JOSHUA WYNNEExecutive Associate Dean, Professor of Medicine, University ofNorth Dakota School of Medicine and Health Sciences,Grand Forks [Capitolul 21]

viii


9/20

Bolile cardiovasculare sunt pe primul loc în ceea ceprivete cauzele de deces în Statele Unite ale Americii

i devin rapid o cauz major de deces în rile dezvol-tate i în curs de dezvoltare. Progresele înregistrate în te-rapia i prevenia bolilor cardiovasculare au îmbuntitîn mod considerabil viaa pacienilor care sufer de aces-te afeciuni comune, dar cu potenial devastator ; totui,prevalena i factorii de risc pentru aceste afeciuni (înmod special obezitatea în Statele Unite i fumatul în toatlumea) continu s fie în cretere pe tot globul. Medicinacardiovascular este, aadar, de importan crucial în ca-drul medicinei interne.

Medicina cardiovascular este o subspecialitate vasti într-o continu dezvoltare, care comprim un numrde domenii specifice precum bolile coronariene, bolilecongenitale ale inimii, bolile aparatului valvular al inimii,imagistica segmentelor cardiovasculare, electrofiziologia icardiologia intervenional. Multe dintre aceste domeniinecesit o tehnologie nou, care faciliteaz diagnosticul itratamentul. Natura ultraspecializat a acestor domenii încadrul cardiologiei i specializarea continu a cardiologilorsunt argumente care susin importana unei înelegeri câtmai vaste a medicinei cardiovasculare de ctre medicul in-ternist, pentru a ajuta pacientul de-a lungul bolii i pentrua putea face fa situaiilor ivite în cursul tratamentului.

Bazele tiinifice ale medicinei cardiovasculare au evo-luat, de asemenea, rapid. Patogeneza molecular i baze-le genetice ale multor afeciuni sunt acum cunoscute i,cu aceste cunotine, diagnosticul i tratamentul devin dince în ce mai individualizate. Bolile cardiovasculare aparinunor fenotipuri în mare msur complexe, iar aceastcomplexitate structural i fiziologic rezum sistemelegenetice i moleculare intricate care stau la baza lor. Cu

cât cunotinele despre aceste sisteme complexe se dez-volt, oportunitatea de identificare a intelor terapeutice

unice crete i mai mult decât atât, nscând sperana ca înviitor s existe mai multe intervenii definitive. Medicinaregenerativ este o alt arie a medicinei cardiovascularecare se bucur de o descifrare rapid. Recunoaterea fap-tului c inima adult uman se poate repara singur, deimoderat, cu leziuni tipice, i c precursori ai celulelor car-diace (celule stem) exist în miocard pentru a putea faceacest lucru este un progres captivant în acest domeniuAceste concepte reprezint o paradigm complet nou ceva revoluiona viitorul acestei subspecializri.

Harrison – Medicin cardiovascular a fost creat avândîn vedere importana medicinei cardiovasculare în ca-

drul medicinei interne, cât i rapiditatea cu care avan-seaz bazele tiinifice ale acesteia. Scopul acestuia estede a oferi cititorului o privire succint asupra domeniului medicinei cardiovasculare. Pentru a atinge acest scopHarrison – Medicin cardiovascular conine cele mai im-portante capitole, relevante pentru medicina cardiovas-cular, din lucrarea Harrison –Principiile medicinei internela care au contribuit experi de renume mondial în do-meniu. Aceast lucrare este conceput nu numai pen-tru medicii în curs de formare, dar i pentru clinicieniali profesioniti în îngrijirea medical i pentru studeniîn medicin care caut s-i îmbogeasc i s-i actua-lizeze cunotinele în acest domeniu ce se schimb ra-pid. Editorii au încredere c aceast carte va îmbogcunotinele cititorului în domeniu, ajutându-l în proce-sul continuu de autoeducare.

Dr. Joseph Loscalzo

PREFAȚĂ

ix


10/20

AVERTISMENT

Medicina este un domeniu aflat în permanent schimbare. Pe msur ce noilucrri de cercetare i experiene medicale practice ne mresc cunoaterea,sunt necesare modificri ale tratamentelor medicamentoase. Autorii i edi-torii acestei cri au verificat toate sursele considerate a fi de încredere, înefortul de a oferi informaii complete i în general în conformitate cu stan-dardele acceptate în momentul publicrii. Cu toate acestea, având în vedereposibilitatea existenei erorii umane sau a modificr ii conceptelor tiinelor

medicale, nici autorul, nici editorul i nicio alt parte implicat în pregtireasau publicarea lucrrii curente nu pot garanta în totalitate c toate aspectelesunt precise sau complete, i îi declin orice responsabilitate pentru oriceeroare ori omisiune sau pentru rezultatele obinute din folosirea informaiilorconinute de aceast lucrare. De aceea, cititorii sunt sftuii s verifice îna-inte de utilizare informaiile incluse în cutia fiecrui medicament, pentru afi siguri c datele coninute de lucrarea de fa sunt exacte i c nu au fostrealizate modificri în doza recomandat sau în contraindicaiile administrrii.Aceste recomandri sunt în special importante în privina medicamentelornoi sau folosite mai puin.

Imaginile globale necesit o atenie sporit pentru a marca diferenele clinice i epidemiologice în practicamedical din întreaga lume.

Imaginile genetice identific o problem medical cu o relaie genetic explicit.

Întrebrile i rspunsurile din capitolul „Recapitulare i autoevaluare“ au fost prelu-ate din Wiener C., Fauci A. S., Braunwald E., Kasper D. L., Hauser S.L., Longo D. L.,

Jameson J. L., Loscalzo J. (editori) Bloomfield G., Brown C. D., Schiffer J., Spivak A.(editori colaboratori). Harrison’s Principles of Internal Medicine Self-Assessment andBoard Review , 17th ed. New York, McGraw-Hill, 2008, ISBN 978-0-07-149619-3.

x


11/20

INTRODUCERE ÎN MEDICINA

CARDIOVASCULARĂ

SECȚIUNEA I


12/20

2

Joseph Loscalzo ■ Peter Libby ■ Eugene Braunwald

■ Vasele sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Ultrastructura vaselor sangvine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Originea celulelor vasculare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Fiziologia celulelor vasculare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Celula musculară netedă vasculară. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Regenerarea vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Farmacogenomică vasculară . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8■ Bazele celulare ale contracției cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Ultrastructura cardiacă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Procesul contractil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Activarea cardiacă . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12■ Controlul performanței și al debitului cardiac . . . . . . . . . . . . . . 13■ Evaluarea funcției cardiace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Funcția diastolică . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Metabolismul cardiac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Regenerarea țesutului cardiac. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17■ Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

VASELE SANGVINE

ULTRASTRUCTURA VASELOR SANGVINEVasele sangvine particip în mod continuu la home-

ostazie i contribuie la fiziopatologia tuturor afeciunilordiferitelor sisteme de organe. Ca urmare, înelegereanoiunilor fundamentale de fiziologie vascular este nece-sar pentru înelegerea funcionrii normale a tuturor siste-melor de organe i a mecanismelor implicate în numeroaseboli. Cele mai mici vase sangvine sunt capilarele, formatedintr-un monostrat de celule endoteliale în vecintateacrora sunt dispuse celule numite pericite , similare celulelormusculare netede (Fig. 1-1A). Spre deosebire de situaia

întâlnit în cazul vaselor mai mari, la nivelul microvaselorpericitele nu formeaz un strat continuu. Venele i artereleau structur trilaminar (Fig. 1-1B-E). Intima este alctu-it dintr-un strat de celule endoteliale, care se continu cuendoteliul capilar. Partea central, numit tunic medie , estecompus din straturi de celule musculare netede ; în cazulvenelor, aceste straturi sunt în numr redus (Fig. 1-1B).Tunica extern, numit adventice , este format din matriceextracelular cu structur lax în care se gsesc dispersatemastocite, fibroblati i terminaii nervoase. Arterele maimari au vascularizaie proprie, numit vasa vasorum, care

FIZIOLOGIASISTEMULUI CARDIOVASCULAR

irig straturile externe ale tunicii medii. La majoritateavenelor adventicea este mai groas decât intima.

Tonusul arteriolelor musculare are rol în reglarea presiu-nii sangvine i a fluxului sangvin la nivelul diverselor paturiarteriale. Tunica medie a acestor artere mai mici este relativgroas comparativ cu adventicea (Fig. 1-1C). Tunica mediea arterelor musculare de calibru intermediar este de aseme-nea bine reprezentat (Fig. 1-1D). Aceste artere sunt afec-tate frecvent de ateroscleroz. În cazul arterelor mari, elas-tice, tunica medie este mult mai structurat, fiind alctuitdin benzi concentrice de celule musculare netede, cu dis-punere continu, între care sunt dispuse straturi de matriceextracelular bogat în elastin (Fig. 1-1E). La nivelul arte-relor mai mari se observ clar o structur numit laminelastic intern, care formeaz o barier între intim imedie. La exterior, tunica medie este delimitat de adven-tice printr-o lamin elastic extern.

ORIGINEA CELULELOR VASCULARE

La om, intima arterial conine rare celule muscu-lare netede dispuse sub stratul de celule endoteliale vascu-lare. Originea embriologic a celulelor musculare netededin diferite tipuri de artere difer. Unele celule muscularenetede localizate în paturile arteriale din jumtatea superi-oar a corpului sunt derivate din creasta neural, pe când

CAPITOLUL 1CAPITOLUL 1


13/20

arterele din jumtatea inferioar a corpului recruteaz întimpul dezvoltrii celule musculare netede de la nivelulstructurilor mezodermice din vecintate, cum sunt somitele.Dovezi recente sugereaz c mduva hematogen poate danatere atât la celule endoteliale, cât i la celule muscularenetede, mai ales în condiiile reparrii unor leziuni vascu-lare. Capacitatea mduvei osoase de a participa la repararealeziunilor monostratului endotelial contribuie la meninereasntii vaselor sangvine i conduce la afeciuni arteri-ale atunci când funcionarea normal a acestui mecanismeste afectat de stimuli nocivi sau de senescen. Origineaexact a celulelor progenitoare endoteliale i mezenchimalesau a celulelor stem precursoare acestora continu s fie undomeniu de cercetare activ.

FIZIOLOGIA CELULELOR VASCULARE

Celula endotelială

Celula endotelial, elementul cheie al intimei vasculare,îndeplinete numeroase funcii atât în condiii normale,cât i în diferite stri patologice. Rolul cel mai evident alendoteliului vascular este cel de interfa între esuturi icompartimentul sangvin. Ca urmare, endoteliul trebuie sregleze în mod selectiv ptrunderea moleculelor i a celule-lor în esuturi. În multe boli vasculare, precum ateroscleroza

i hipertensiunea arterial, capacitatea celulelor endotelialede a funciona ca barier selectiv este afectat. Acest tipde dereglare este întâlnit, de asemenea, în edemul pulmo-nar i în alte situaii caracterizate prin permeabilitate capi-lar crescut.

Endoteliul particip i la reglarea local a fluxului sang-vin i a calibrului vascular. Diferite substane endogeneproduse de celulele endoteliale, cum sunt prostaciclina, factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu i oxidul nitric(NO), reprezint in vivo stimuli vasodilatatori fiziologiccu aciune continu (Tabelul 1-1). Scderea produciesau intensificarea catabolismului NO influeneaz efec-tul vasodilatator exercitat de endoteliu i contribuie lavasoconstricia excesiv, prezent în diferite situaii patolo-

gice. Totodat, celulele endoteliale sintetizeaz într-o mani-er controlat substane vasoconstrictoare cu poten marecum este endotelina. În condiii patologice (de exempluexpunere excesiv la angiotensin II), celulele endotelialei celulele musculare netede produc în cantiti mari specireactive de oxigen, precum anionul superoxid (O2-), careintensific stresul oxidativ local i inactiveaz NO.

Monostratul endotelial deine un rol central în proce-sele inflamatorii activate în cadrul mecanismelor normalede aprare ale organismului i în diferite stri patologiceEndoteliul normal este rezistent la contactul prelungit cu

A. Capilar B. Venă C. Arteră musculară mică

D. Arteră musculară mare

Celulă muscularănetedă vasculară

E. Arteră elastică mare

Laminăelastică internă

Laminăelastică externă

Adventice

Pericit

Celulă endotelială

FIGURA 1-1

Reprezentare schematică a structurii diverselor tipuri devase sangvine. A. Capilarele sunt alcătuite dintr-un tub endo-telial aflat în contact cu o populație discontinuă de pericite. B. Venele au de obicei tunică medie subțire și adventice groasă.C. Arterele musculare mici au o tunică medie bine reprezentată.

D. Arterele musculare mari au tunică medie proeminentăcelulele musculare netede fiind incluse într-o matrice extracelulară complexă. E. Arterele elastice mari conțin straturcirculare de țesut elastic, dispuse alternativ cu inele concentrice de celule musculare netede.


14/20

S E C I U N E A

I

I n t r o d u c e r e î n me d i c i n a c a r d i o v

a sc u l a r

4

leucocitele sangvine ; totui, când este activat de produi cuorigine bacterian (cum sunt endotoxinele) sau de cito-kine proinflamatorii eliberate în cursul infeciilor sau al tra-umatismelor, celulele endoteliale încep s exprime o gamlarg de molecule de adeziune leucocitar la nivelul crorase pot ataa diverse clase de leucocite. Se pare c celuleleendoteliale recruteaz în mod selectiv tipuri leucocitare dis-tincte, în funcie de tipul strii patologice. Ansamblul mole-culelor de adeziune i al chemokinelor generate în cursulinfeciilor bacteriene acute recruteaz predominant granu-locite. În bolile inflamatorii cronice, precum tuberculozasau ateroscleroza, celulele endoteliale exprim molecule deadeziune care recruteaz în special leucocite mononucle-are, a cror acumulare este caracter istic în aceste afeciuni.

De asemenea, monostratul endotelial regleaz în moddinamic tromboza i hemostaza. Pe lâng efectul vasodi-latator, NO limiteaz activarea i agregarea plachetar. Lafel ca NO, prostaciclina produs de celulele endoteliale încondiii normale reprezint un stimul vasodilatator i toto-

dat antagonizeaz activarea i agregarea plachetar. Celuleleendoteliale exprim pe suprafaa lor trombomodulin, careleag trombina aflat la concentraii joase i inhib coagu-larea prin activarea cii proteinei C, fapt care conduce lacreterea catabolismului factorilor de coagulare Va i VIIIa(astfel încât combate formarea trombilor). Suprafaa celule-lor endoteliale este acoperit cu glicozaminoglicani de tipheparan sulfat, care alctuiesc un strat antitrombinic endo-gen al patului vascular. Totodat, celulele endoteliale par-ticip în mod activ la procesul de fibrinoliz i la reglareaacestuia. Ele exprim receptori pentru activatorii plasmino-genului i produc activator de tip tisular al plasminogenu-lui. Prin generarea local de plasmin, monostratul endo-telial normal stimuleaz liza trombilor în curs de formare.

Când sunt activate de citokine inflamatorii (de exem-plu, endotoxine bacter iene, angiotensin II), celulele endo-teliale pot produce în cantiti mari un inhibitor major alfibrinolizei, numit inhibitorul de tip 1 al activatorilor plas-minogenului (PAI-1 ; plasminogen activator inhibitor 1).Aadar, în condiii patologice, celulele endoteliale pot chiarstimula tromboza local, în loc de a o combate. Stimuliiinflamatori induc i expresia factorului tisular, un elementprocoagulant cu poten mare, care contribuie la apariiacoagulrii intravasculare diseminate, întâlnite în sepsis.

De asemenea, celulele endoteliale sunt implicate în fizi-opatologia a numeroase boli care includ o componentimunologic. Liza celulelor endoteliale mediat de com-plement reprezint un exemplu de leziune tisular medi-at imunologic. Celulele endoteliale din vasele alogrefelorsolide exprim antigene ale complexelor de histocompa-tibilitate care sunt diferite de cele exprimate în organis-mul gazd (nonself), astfel încât induc reacia de respin-

gere a grefei. Leziuni endoteliale mediate imunologic suntîntâlnite i la pacienii cu purpur trombotic trombocito-penic sau cu sindrom hemolitic uremic. Aadar, pe lângrolul deinut în cadrul rspunsurilor imune înnscute, celu-lele endoteliale particip activ atât la rspunsul imun umo-ral, cât i la rspunsul imun celular.

Un alt rol al celulelor endoteliale este reglarea creteriicelulelor musculare netede subiacente. Glicozaminoglicaniide tip heparan sulfat, elaborai de celulele endoteliale aurol antiproliferativ. Prin contrast, în urma expunerii ladiveri stimuli nocivi, celulele endoteliale au capacitatea dea produce factori de cretere i substane chemoatractante,

cum este factorul de cretere derivat din plachete (PDGF),care stimuleaz migrarea i proliferarea celulelor muscularenetede vasculare. Dereglarea produciei acestor moleculestimulatoare ale creterii conduce la acumularea excesivde celule musculare netede, caracteristic bolilor arterialehiperplazice, cum sunt ateroscleroza i stenoza de stent.

Evaluarea clinică a funcției endoteliale

Funcia endotelial poate fi evaluat neinvaziv i inva-ziv, iar de obicei aceasta se realizeaz prin msurareavasodilataiei dependente de endoteliu. Folosind agonitifarmacologici sau mecanici, este stimulat eliberarea endo-telial acut de efectori moleculari care modific tonusulcelulelor musculare netede subiacente. Funcia endoteli-al poate fi evaluat invaziv prin folosirea unor substanecare cresc eliberarea endotelial de NO, cum sunt agonitiicolinergici acetilcolin i metacolin. Abordarea tipic pre-supune msurarea cantitativ a variaiei diametrului arte-relor coronare, ca rspuns la infuzia intracoronarian aacestor ageni cu aciune rapid i timp de înjumtirescurt. Neinvaziv, funcia endotelial se evalueaz la nivelulantebraului prin blocarea fluxului sangvin în artera brahi-al folosind maneta tensiometrului, dup care maneta estedezumflat i variaia fluxului i a diametrului arterial se

msoar ecografic (Fig. 1-2). Aceast abordare are la bazmodificarea eliberrii endoteliale de NO (dup reluareafluxului sangvin), secundar stresului mecanic vascular, pre-cum i eliberarea (tranzitorie) de adenozin din esutur ileischemice ale antebraului.

În mod normal, variaia diametrului vascular, detectatprin aceste abordri invazive i neinvazive, este de aproxi-mativ 10%. La persoanele cu ateroscleroz sau cu factoride risc pentru ateroscleroz (în special hipertensiune arte-rial, hipercolesterolemie, diabet zaharat i fumat), evalua-rea poate detecta disfuncia endotelial, definit ca variaie

TABELUL 1-1

FUNCȚIILE ENDOTELIALE ÎN CONDIȚII NORMALEȘI PATOLOGICE

FENOTIP FENOTIPHOMEOSTATIC DISFUNCȚIONAL

Vasodilatație Afectarea dilatației, Antitrombotic, vasoconstricție profibrinolitic Protrombotic,

Antiinflamator antifibrinolitic Antiproliferativ Proinflamator Antioxidant Proproliferativ Prooxidant


15/20


16/20

S E C I U N E A

I


a sc u l a r

6

de cretere cu efect autocrin, care amplific rspunsurilehiperplazice la leziunile arteriale.

Fiziologia celulelor musculare netedevasculare

Una dintre principalele funcii ale celulelor muscu-lare netede vasculare este meninerea tonusului vascu-lar. Contracia acestor celule este stimulat de cretereaconcentraiei calciului citoplasmatic prin influx la nivelulmembranei plasmatice i prin eliberare din depozitele intra-celulare (Fig. 1-3). Canalele de calciu tip L reglate de voltajse deschid în momentul depolarizrii membranare, care estecontrolat de pompe ionice energodependente (de exem-plu, Na+,K+-ATPaza) i de canale ionice (de exemplu, cana-lele de Ca2+ sensibile la K+). Variaiile locale ale concentraieicitoplasmatice a calciului, numite impulsuri de calciu (calciumsparks), sunt consecina influxului de calciu prin canalede calciu reglate de voltaj, care determin activarea coor-donat a canalelor de calciu sensibile la ryanodin, dis-puse în grupuri la nivelul reticulului sarcoplasmic (vezi mai

jos). Impulsurile de calciu amplific mecanismul direct decretere a calciului citoplasmatic i totodat acioneaz indi-rect prin activarea canalelor de clor. De asemenea, impul-surile de calciu reduc contractilitatea prin activarea canale-lor de K+ cu conductan înalt sensibile la calciu, acest efectdeterminând hiperpolarizarea membranei celulare i limi-tarea consecutiv a influxului citoplasmatic de calciu princanalele membranare de Ca2+ reglate de voltaj.

Concentraia intracelular a calciului este crescut i deagoniti biochimici care acioneaz la nivelul receptorilor

specifici i determin activarea fosfolipazei C, sub aciuneacreia fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatul este hidrolizat cugenerare de diacilglicerol (DAG) i inozitol 1,4,5-trifosfat(IP3). Aceti produi derivai din lipidele membranare acti-veaz protein-kinaza C i determin creterea concentraieiintracitoplasmatice a calciului. În plus, IP3 acioneaz lanivelul receptorilor specifici, localizai în membrana reticu-lului sarcoplasmic i crete efluxul de calciu din acest depo-zit intracelular.

Contracia celulelor musculare netede vasculare estecontrolat în principal de gradul fosforilrii lanului uor al

PIP2

NE, ET-1, AngII

PLC

ANPNO

pGC AC

RhoA

RhoKinase

IP3

G G

SR

Calcium

MLCK

MLCP

IP3R

RyrR

PlbATPase

cGMP

GTP ATP

cAMPDAG

PKC

Caldesmon

Calponin

VDCC K+ Ch Na-K ATPase

sGC

Beta-

Agonist

PKG PKA

FIGURA 1-3

Reglarea concentrației calciului citoplasmatic în celulelemusculare netede vasculare și contracția dependentă deactivitatea ATPazică a actomiozinei. NE, norepinefrină ;ET-1, endotelină-1 ; AngII, angiotensină II ; PIP2, fosfatidilino-zitol 4,5-bifosfat ; PLC, fosfolipază C ; DAG, diacilglicerol ; G,proteină G ; VDCC, canal de calciu reglat de voltaj ( voltage-de pendent calcium channel ) ; IP3, inozitol 1,4,5-trifosfat ; PKC,

protein-kinază C ; SR, reticul sarcoplasmic ; NO, oxid nitr ic ; ANP, peptid natriuretic atrial ; pGC, guanilat ciclază inso-lubilă ; AC, adenilat ciclază ; sGC, guanilat ciclază solubilă ;PKG, protein-kinază G ; PKA, protein-kinază A ; MLCK, kinazalanțului ușor al miozinei ( myosin light chain kinase ) ; MLCP,fosfataza lanțului ușor al miozinei ( myosin light chain phos-

phatase ). (Modificat din B. Berk, în Vascular Medicine, ed. 3, p. 23. Philadelphia, Saunders, Elsevier, 2006)


17/20

miozinei, care în repaus depinde de echilibrul între aciunileMLCK i MLCP (kinaza i respectiv fosfataza lanului uoral miozinei). Calciul activeaz MLCK prin formarea com-plexului calciu-calmodulin ; în urma fosforilrii lanuluiuor al miozinei de ctre aceast kinaz, activitatea ATPazica miozinei crete i contracia poate fi susinut. MLCPdefosforileaz lanul uor al miozinei, cu reducerea con-secutiv a activitii ATPazice a miozinei i a forei con-

tractile. Rho kinaza fosforileaz la treonina din poziia 695(thr695) subunitatea de legare la miozin a MLCP, iar caurmare inhib activitatea fosfatazic a MLCP i crete sensi-bilitatea aparatului contractil la ionii de calciu. La rândul ei,Rho kinaza este activat de RhoA, o GTPaz cu greutatemolecular mic, a crei activitate este crescut de facto-rii care stimuleaz schimbul ribonucleotidelor guanoziniceataate de GTPaze (GEFs ; cresc rata de înlocuire a GDP cuGTP, reactivând aceste enzime) i diminuat de proteinelecare stimuleaz activitatea GTPazic a enzimei (GAPs ; cresctimpul în care enzima este inactiv, adic legat de GDP).

Atât AMP ciclic (AMPc), cât i GMP ciclic (GMPc)determin relaxarea celulelor musculare netede vascu-lare, acionând prin mecanisme complexe. Beta-agonitiiîi exercit efectul prin intermediul receptorilor speci-fici cuplai cu proteine G, care mediaz activarea adeni-lat-ciclazei i deci conversia ATP în AMP ciclic ; guanilatciclaza este activat de NO direct i de peptidul natriu-retic atrial indirect, prin intermediul receptorilor speci-fici cuplai cu proteine G, efectul fiind conversia GTP înGMP ciclic. Aceti mediatori (AMPc i GMPc) activeazla rândul lor protein-kinaza A i respectiv protein-kinazaG, care inactiveaz MLCK i reduc astfel tonusul celulelormusculare netede vasculare. În plus, protein-kinaza G poateinteraciona direct cu subunitatea de legare la miozin a

MLCP (fosfataza lanului uor al miozinei), efectul fiindcreterea activitii fosfatazice i scderea tonusului vascu-lar. Totodat, în celulele musculare netede vasculare NOactiveaz mai multe mecanisme care determin reducereamediat de protein-kinaza G a concentraiei citoplasma-tice a calciului, cum sunt : inactivarea dependent de fosfo-rilare a enzimei RhoA ; scderea formrii de IP3 ; fosfor ilareasubstratului cGMP-kinazei asociat receptorului pentru IP3,cu inhibiia consecutiv a funciei acestui receptor ; fosfo-rilarea fosfolambanului, care determin creterea activitiiCa2+-ATPazelor intracelulare i astfel intensific transportulcalciului în reticulul sarcoplasmic ; i stimularea dependent

de protein-kinaza G a activitii Ca

2+

-ATPazei din mem-brana celular, probabil prin activarea Na+,K+-ATPazei sauprin hiperpolarizarea membranei celulare, secundar activ-rii canalelor de calciu sensibile la K+.

Controlul tonusului celulelor musculare netede vasculare

Tonusul celulelor musculare netede vasculare este guver-nat de sistemul nervos autonom i de endoteliu, care ac io-neaz prin intermediul unor reele de control foarte binereglate. Neuronii autonomi strbat adventicea i ptrund în

tunica medie, unde moduleaz tonusul celulelor muscularenetede ca rspuns la stimularea baroreceptorilor i chemo-receptorilor din arcul aortic i din corpii carotidieni, pre-cum i ca rspuns la stimularea termoreceptorilor tegumentari. Aceste componente reglatorii formeaz arcuri reflexecu aciune rapid a cror activitate este modulat de impul-suri centrale, generate ca reacie la diverse impulsuri sen-zoriale (olfactive, vizuale, auditive, tactile) sau emoionale

Reglarea autonom a tonusului vascular este mediat de treclase de nervi : simpatici , ai cror neurotransmitori princi-pali sunt epinefr ina i norepinefrina ; parasimpatici , având caneurotransmitor principal acetilcolina ; i nonadrenergici/noncolinergici , o clas care include dou subgrupuri – nervnitrergici, cu neurotransmitor principal NO i nervi pepti-dergici, ai cror neurotransmitori pr incipali sunt substanaP, peptida intestinal vasoactiv (VIP), peptida înrudit gene-tic cu calcitonina (CGRP = calcitonin gene-related pep-tide) i ATP.

Fiecare dintre aceti neurotransmitori acioneaz prinintermediul unor receptori specifici expr imai de celulelemusculare netede vasculare i moduleaz nivelul calciu-lui intracelular, deci tonusul contractil. Norepinefrina acti-veaz receptorii i epinefrina activeaz receptorii i (receptori adrenergici) ; de obicei norepinefrina activeazreceptori postsinaptici 1 în arterele mari i receptorpostsinaptici 2 în arterele mici i în arter iole, producândvasoconstricie. Celulele musculare netede din majorita-tea vaselor sangvine exprim receptori 2-adrenergici rspund la -agoniti prin relaxare mediat de AMP ciclicAcetilcolina eliberat din neuronii parasimpatici se leagde receptori muscarinici (exist cinci subtipuri, M1-5exprimai de celulele musculare netede vasculare, produ-când vasorelaxare. În plus, NO crete eliberarea de aceti l-

colin din neuronii presinaptici, care la rândul ei stimuleazeliberarea endotelial de NO. Neuronii nitrergici elibe-reaz NO produs de NO sintetaz, determinând relaxa-rea celulelor musculare netede vasculare prin mecanismeledependente i independente de GMP ciclic descrise masus. Toi neurotransmitorii peptidergici au efect vasodi-latator intens, reducând tonusul vascular în mod direct sauprin eliberarea endotelial de NO.

Endoteliul moduleaz tonusul musculaturii netede vas-culare prin eliberarea direct a mai multor efectori pre-cum NO, prostaciclin i factor hiperpolarizant derivat dinendoteliu (care produc vasodilataie) i endotelin (careproduce vasoconstricie). Eliberarea acestor substane estestimulat de factori mecanici (stres par ietal, variaii cicliceale calibrului vascular) i de mediatori biochimici (agonitpurinergici, agoniti muscarinici, agoniti peptidergici)acetia din urm acionând prin intermediul unor recep-tori endoteliali specifici fiecrei clase.

Pe lâng aceti modulatori locali, cu efect paracrintonusul musculaturii netede vasculare poate fi influenat de mediatori circulani precum norepinefrin i epinefrinvasopresin, angiotensin II, bradikinin sau peptide natri-uretice (ANP, BNP, CNP, DNP), dup cum a fost prezen-tat mai sus.


18/20

S E C I U N E A

I


a sc u l a r

8 REGENERAREA VASCULARĂ

Creterea unor vase sangvine noi se poate produce carspuns la situaii precum hipoxia cronic sau ischemia tisu-lar. Diveri factori de cretere, cum este factorul de cretereal endoteliului vascular (VEGF), activeaz o cascad desemnalizare care stimuleaz proliferarea endotelial i for-marea de structuri tubulare, proces numit angiogenez . Acestproces st la baza dezvoltrii reelelor vasculare colateraledin miocardul ischemic i este iniiat de activarea selectiva celulelor progenitoare endoteliale, care pot fi deja pre-zente în peretele vascular sau pot avea originea în mduvahematogen i se acumuleaz în esutul ischemic corespun-ztor unei artere obstruate sau cu stenoz sever. În modnormal, la mamifere nu se produce arteriogenez adev-rat (adic formarea unui vas sangvin alctuit din toate celetrei straturi). Descoperir i recente ale factorilor moleculariimportani în acest proces i a unor celule progenitoare carepot iniia i finaliza dezvoltarea de novo a vaselor sangvinereprezint un domeniu de cercetare care progreseaz rapid.

FARMACOGENOMICĂ VASCULARĂ

În ultima decad s-au înregistrat progrese considera-bile în definirea diferenelor genetice care stau la baza varia-bilitii individuale a rspunsurilor farmacologice. Muliinvestigatori i-au orientat eforturile în direcia receptori-lor i a enzimelor asociate cu modularea neuroumoral a

funciei vasculare, precum i asupra enzimelor hepatice caremetabolizeaz medicamentele vasoactive. Polimorfismelegenetice asociate cu diferene de rspuns vascular au adese-ori (dar nu întotdeauna) legtur cu variabilitatea activitiiunor enzime sau a expresiei unor receptori specifici. Uneledintre aceste polimorfisme par a fi distribuite difereniat înfuncie de etnie sau gen. În Tabelul 1-2 sunt trecute înrevist polimorfismele recent identificate, care stau la baza

diferenelor de farmacogenetic vascular.

BAZELE CELULARE ALE CONTRACȚIEI CARDIACE

ULTRASTRUCTURA CARDIACĂ

Aproximativ trei sferturi din masa ventricular estereprezentat de celule musculare striate (miocite), cu lun-gime de 60-140 m i diametru de 17-25 m (Fig. 1-4A).Fiecare celul conine multiple structuri alungite cu aspectstriat (miofibr ile) i dispunere longitudinal, compuse dinstructuri repetitive numite sarcomere. Citoplasma din-

tre miofibrile conine ali constitueni celulari, cum suntnucleul unic localizat central, numeroase mitocondrii ireticulul sarcoplasmic (un sistem membranar intracelular).

Sarcomerul , unitatea structural i funcional a con-traciei, este delimitat de dou linii întunecate adiacente,numite linii Z. Distana dintre dou linii Z succesivedepinde de gradul de contracie sau alungire a muchiului

TABELUL 1-2

POLIMORFISME GENETICE ASOCIATE CU FUNCȚIONAREA VASCULARĂ ȘI CU RISCUL DE BOALĂ

GENA DE INTERES MODIFICAREA PREZENTĂ ÎN IMPLICAȚII CLINICE ALELA POLIMORFĂ

Receptori -adrenergici -1A Arg492Cys Niciuna -2B Glu9/G1712 Creșterea incidenței CHD -2C A2cDcl3232-325 Diferențe etnice în riscul de hipertensiune arterială sau

insuficiență cardiacăEnzima de conversie aangiotensinei (ACE =angiotensin convertingenzyme)

Polimorfism de inserție/deleție la nivelulintronului 16

Alela D sau genotipul DD se asociază cu răspuns crescutla inhibitorii ACE ; datele referitoare la creșterea riscului deboală cardiacă aterosclerotică și de hipertensiune arteri-ală sunt inconsistente

Receptorul tip I al angio-tensinei II

1166A C Ala-Cys Creșterea răspunsului la angiotensină II și creșterea riscu-lui de hipertensiune arterială asociată cu sarcina

Receptori -adrenergici-1

Ser49Gly Creșterea frecvenței cardiace și a riscului de CMD

Arg389Gly Creșterea riscului de IC la persoanele de rasă neagră-2 Arg16Gly Hipertensiune arterială familială, creșterea riscului de obe-zitate

Glu27Gln Hipertensiune arterială la persoanele de rasă albă cu dia-bet zaharat de tip 2

Thr164Ile Scăderea afinității receptorilor pentru agoniști și prognos-tic rezervat la cei cu IC

Receptor tip B2 pentrubradikinină

Cys58Thr, Cys412Gly, Thr21Met Creșterea riscului de hipertensiune arterială la persoaneledin anumite grupuri etnice

Sintetaza endotelială aoxidului nitric (eNOS)

Secvențe nucleotidice repetate prezente în intronii 4 și 13, Glu298Asp

Creșterea incidenței IM și a trombozei venoase

Thr785Cys Apariție precoce a bolii coronariene Notă : CHD, boală cardiacă coronariană ; CMD, cardiomiopatie dilatativă ; IC, insuficiență cardiacă ; IM, infarct miocardic.Sursă : adaptat după B. Schaefer et al. : Heart Dis 5 :129, 2003.


19/20

i variaz între 1,6 i 2,2 m. La interiorul sarcomerului seobserv benzi luminoase dispuse alternativ cu benzi întu-necate, caracteristic ce confer fibrelor miocardice aspec-tul striat vizibil la microscopul optic. În centrul sarcome-rului este o band întunecat cu lungime constant (1,5m) numit band A, care se învecineaz cu dou benziluminoase de lungime variabil, numite benzi I. La felca în cazul muchiului scheletic, sarcomerele miocardiceconin dou tipuri de miofilamente care se întreptrund.Filamentele groase, compuse predominant din miozin,

sunt localizate la nivelul benzii A. Acestea au grosimea decirca 10 nm (100 Å) i sunt efilate la capete. Filamentelemai subiri, compuse predominant din actin, pornesc dela linia Z i traverseaz banda I ptrunzând în banda A. Augrosimea de aproximativ 5 nm (50 Å) i lungimea de 1m. Aadar, filamentele subir i se suprapun cu cele groasenumai la nivelul benzii întunecate (banda A), pe cândbanda luminoas (banda I) conine doar filamente subir iExaminarea la microscopul electronic evideniaz în ben-zile A prezena unor puni care unesc filamentele groase cu

MIOFIBRILĂ

D

Miocit

SR

SR

Sistolă

Diastolă

Z M 43 nm

Z

Actină

Titină

MIOFI

BRILĂ

MIOFI-BRILĂ

Miozină

Cap miozinic

LIBER

Tubul T

Ca2

Ca2

Ca2

NaPompă de schimb

pătrunde în celulă

Ca2 Ioni Ca2 cu efect

declanșator

Ca2

Ca2 este eliminat din celulă

10 m

M I O C

I T

Contracție Relaxare

MIOFIBRILĂ

M I T

O -

C O N D R I E

A

B

C

FIGURA 1-4

A. Miocite ramificate care formează miofibrilele cardiace. B. Rolul critic al variației concentrației citosolice a ionilor decalciu [Ca2+]. Ionii de Ca2+ sunt reprezentați schematic cumpătrund în celulă printr-un canal de calciu deschis ca răs-puns la sosirea undei de depolarizare propagate de-a lungulsarcolemei. Aceștia declanșează eliberarea Ca2+ din depo-zitele reticulului sarcoplasmic (SR), ceea ce crește supli-mentar concentrația citosolică a Ca2+ și inițiază astfel ciclulcontracție-relaxare. În final, cantitatea mică de Ca2+ care a

pătruns în celulă de la exterior este eliminată predominantprin activitatea pompei de schimb Na+ /Ca2+, pompele sarcolemice de Ca2+ fiind mai puțin implicate în acest procesGradul variabil de suprapunere a filamentelor de actină cucele de miozină este ilustrat în sistolă ( B ), când concentrațiacalciului este maximă, și în diastolă ( C ), când concentraț iacalciului este minimă. D. Capetele moleculelor de miozinălocalizate la nivelul filamentelor groase, interacționează cufilamentele de actină. (După L. H. Opie, Heart Physiologycu permisiune. Copyright L. H. Opie, 2004.)


20/20

S E C I U N E A

I


a sc u l a r

10 cele subiri ; acestea reprezint capetele miozinei (vezi mai jos) aflate în contact cu filamentele de actin.

PROCESUL CONTRACTIL

La baza modelului filamentelor glisante pentru contrac-ia muscular st observaia fundamental c lungimea fila-mentelor groase i a celor subiri rmâne constant în cursul

contraciei i al relaxrii. În momentul contraciei filamen-tele de actin ptrund mai mult în banda A. Pe tot parcur-sul acestui proces lungimea benzii A rmâne constant, întimp ce benzile I se scurteaz i liniile Z se apropie între ele.

Molecula de miozin este o protein fibroas asimetric,cu structur complex i mas molecular de aproximativ500 000 Da ; are o poriune liniar cu lungimea de circa150 nm (1 500 Å), la captul creia se gsete o poriuneglobular (capul miozinic). Aceste regiuni globulare for-meaz puni între moleculele de miozin i cele de actin

i posed activitate ATPazic. Miofilamentul gros este com-pus din aproximativ 300 de molecule de miozin suprapuseîn sens longitudinal, cu poriunile liniare dispuse ordo-nat, polarizat, i poriunile globulare proiectate la exteriorpentru a putea interaciona cu actina i genera astfel foranecesar scurtrii sarcomerului (Fig. 1-4B).

Actina are mas molecular de aproximativ 47 000Da. Filamentul subire este alctuit din dou lanuri for-

mate din molecule de actin, dispuse elicoidal unul în jurul celuilalt sub forma unui dublu helix i susinute deo molecul mai mare, numit tropomiozin. Pe fiecare ast-fel de filament se gsesc la intervale regulate grupuri deproteine reglatorii numite troponine (C, I i T) (Fig. 1-5).Spre deosebire de miozin, actina nu are activitate enzi-matic intrinsec, dar se combin reversibil cu miozinaîn prezena ATP i Ca2+. Ionii de calciu activeaz dome-niul ATPazic al miozinei, crescând rata de scindare a ATP,sursa de energie pentru contracie (Fig. 1-5). Activitatea

Complex activ

ADP

Complex rigid

ATP

Configurație relaxată Configurație relaxată și activată

3. Disocierea ADP

Actină

Pi

Actină

ATP

4. Separareaactinei de miozină

2. Formareacomplexului activ

1. Hidroliză ATP

ADP

Pi

ADP

B

C D

FIGURA 1-5

Patru etape ale contracției și relaxării mușchiului car-diac. În miocardul relaxat ( A ), legarea ATP de punțile trans-versale determină separarea capetelor miozinice de fila-mentele de actină. Etapa 1. Domeniul ATPazic al capuluimiozinic hidrolizează ATP-ul atașat, iar energia chimicăa nucleotidei este transferată către puntea transversală,

care astfel devine activată ( B ). Când concentrația citoso-lică a Ca2+ este scăzută, cum se întâmplă în mușchiul rela-xat, reacția nu se poate desfășura¨, deoarece tropomiozinași complexul troponinic de pe filamentul subțire blocheazăinteracțiunea situsurilor active ale actinei cu punțile trans-versale. Ca urmare, deși punțile transversale sunt activate,acestea nu pot interacționa cu actina. Etapa 2. LegareaCa2+ de troponina C conduce la expunerea situsurilor activeale filamentelor subțiri, astfel încât punțile transversale alemiozinei interacționează cu actina și formează un complexactiv ( D ) în care energia provenită din ATP este reținută în

structura punții transversale, a cărei orientare încă nu s-amodificat. Etapa 3. Mușchiul se contractă când ADP diso-ciază de puntea transversală. Această etapă conduce la for-marea unui complex rigid cu energie scăzută ( C ), în careenergia obținută din ATP a fost utilizată pentru efectuarea delucru mecanic (mișcarea de baleiere a punții transversale).

Etapa 4. Puntea transversală revine la starea de repaus, iarciclul se încheie când o nouă moleculă de ATP se leagă decomplexul rigid și induce disocierea acesteia de filamentulde actină. Acest ciclu se repetă până când calciul nu maiinteracționează cu moleculele de troponină C de pe fila-mentele de actină, ceea ce face ca proteinele contractile sărevină la starea de repaus, cu puntea transversală activată.

ATP, adenozin-trifosfat ; ATPază, adenozin-trifosfatază ; ADP,adenozin-difosfat. (După A. M. Katz, Heart failure : Cardiacfunction and dysfunction, în Atlas of Heart Disease,, ed. 3, W.

S. Colucci (ed). Philadelphia, Current Medicine, 2002)

harrison medicina cardiovasculara ro 20pp

Documents