Hangi kalsinörin inhibitörü?

Neden?

Dr. Berna YELKEN İstanbul Şişli Memorial Hastanesi

Transplantasyon Kursu 15.11.2012

İmmunsupresif ilaçların hedefleri

Halloran P, NEJM 2004;351: 2715

T-Hücre proliferasyonu

INF salınımı

B hücrelerini aktive eden faktörlerin salınımı

Selektif kalsinörin inhibitörleri

Siklosporin-A (CsA)

Siklofiline bağlanır

TGF-β düzeylerini arttırır…Fibroblast Proliferasyonu…Fibrozis

Selektif kalsinörin inhibitörleri

Tacrolimus (Tac, FK506)

Toprak mantarından elde edilmiş bir makrolid antibiyotik

FK Bağlayıcı protein’e bağlanır

TGF-β inhibisyonuna yol açar

Kronoloji Kalsinörin inhibitörleri

Organ Procurement Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients. OPTN/SRTR Annual Report.

İmmunsupresif ilaç kullanımında eğilim

Absorpsiyon ve metabolizma

Oral biyoyararlanımları düşük ve değişkendir (CsA %20-50, Tac %6-56)

CsA mikroemülsiyon formunun absorpsiyonu daha fazla

Her iki ilaç da KC’de sitokrom p-450 sistemi tarafından metabolize edilir

CsA………… Mikofenolik asid (MFA) düzeylerini azaltır

Tac ise etkilemez……… daha düşük doz MFA kullanma avantajı

Daha az anemi

Daha az gastrointestinal yan etkiler

Daha az maliyet

Aç karnına ya da yemeklerden 2 saat sonra alınmalı

Kovarik JM. Transplantation 1994 Wahlberg J. Transplantation 1995 Gregoor PJ. Transplantation 1999 Van Hest RM. J ASN 2006

Pratik uygulama CsA (8-10 mg/kg/gün) po/iv Tac (0.15-0.30 mg/kg/gün) po/iv

Postop -2 ya da -1. günde başlanır Tedavinin devamı kan düzeylerine göre ayarlanır

Dip serum düzeyi (C0): İlaç alımından 12 saat sonra Tepe noktası (C2): ilaç alımından 2 saat sonra

C0 İlk 3 ay 200-300 ng/ml İlk yıl 100-200 ng/ml İdame 50-150 ng/ml

CsA

C2 İlk ay 1700 ng/ml 2. Ayda 1500 ng/ml 3. Ayda 1300 ng/ml 4-6 ay 1100 ng/ml 7-12 ay 900 ng/ml >12. Ay 800 ng/ml

Tac

C0 İlk 3 ay 10-15 ng/ml Daha sonra 5-10 ng/ml

Kahan BD. N Engl J Med 1989 Kamel KS. J Am Soc Nephrol 1992 Burdmann EA . Semin Nephrol 2003 Naesens M. Clin JASN 2009 Moz Y. J Am Soc Nephrol 2004 Nijenhuis T. J Am Son Nephrol 2004 Miura K. Transplantation 2002 Lee OT. Kidney Int 2002

Yan etkileri

CsA = Tac

Hiperkalemi

Hipomagnezemi

Hipofosfatemi

Hiperkalsiüri

Hepatotoksisite

Hiperürisemi

Hemolitik üremik sendrom (HUS)

Metabolik asidoz

POSTTx HİPERTANSİYON-HİPERLİPİDEMİ

Prospektif, randomize çalışma

Tac (n=287) CsA (n=273)

6 ay izlem

CsA grubunda Hipertansiyon ve hiperlipidemi daha yaygın

Prospektif, randomize çalışma

Tac (n=205) CsA (n=207)

5 yıllık izlem

Tac grubunda serum T.kolesterol değerleri daha düşük (198 vs 210mg/dl; p=0.07) daha az anti-HL ve antiHT ilaç kullanımı (p<0.001; p=0.047) Vincenti F; Transplantation 2002; 73:775-82

Margreiter R, Lancet 2002; 359: 741-46

Prospektif, randomize, açık uçlu, çok merkezli çalışma

1645 Renal Tx’li hasta

12 aylık takip

Primer sonlanım noktası: GFR (Cockcroft Gault formülü),

Sekonder sonlanım noktası: Akut rejeksiyon ve Allograft sağkalımı

N Engl J Med 2007;357:2562-75.

ELITE-SYMPHONY ÇALIŞMASI

Symphony çalışması: Kan basıncı Sistolik KB

Diyastolik KB

* p<0.05 vs low-CsA

*p<0.05 vs standart-CsA, **p<0.05 vs low-CsA

Claes K,NDT 2012: 27(2):850-7

Claes K et al. Nephrol Dial Transplant 2012

LDL kolesterol

Trigliserid

** p<0.05 vs low-SRL ve vs low-CsA

*p<0.05 vs low-SRL

Symphony çalışması: Lipid profili

TX sonrası Yeni Başlangıçlı DM (NODAT)

Daha düşük hasta ve graft sağkalımı

Tüm nedenli mortalitede artış

NODAT insidansı %4-25 arasında

En yüksek insidans posttx ilk 1 yıl

Yüksek doz steroid Artmış kalori alımı Kilo artışı

Joss N, Clin Transplant 2007;21:136 Cosio FG, Kidney Int 2002;62:1440 Kasiske B, Am J Transplant 2003;3:178 Woodward RS, Am J Transplant 2003; 3:590

Kalsinörin inhibitörleri diabetojenik ve doz bağımlı

Pankreas β hücrelerinde NFAT hücre ile yarışma yoluyla insülin sekresyonunda

defekt yaparlar

CsA’nın bağlandığı siklofilin pankreasdan çok kalp, KC ve böbrekte lokalize iken

Tac’un bağlandığı FKBP-12 pankreasta yoğun bulunmakta

Tamura K, Transplantation 1995:59;1606-13

NODAT riski

Webster A, BMJ 2005;331;810 Kasiske B Am J Tranplant 2003:3;178 Woodward RS, Am J Tranplant 2003:3;90 Heisel O, Am J Transplant 2003:3;590

Ghisdal L, Transplant Int 2008;21:146-151 Wyzgal J, Transplant Proc 2003:35;2216 Oberholzer J, Transplant Proc 2005: 37;999 Abouljound MS, Clin Transplant 2002:16;168

Tac > CsA

Retrospektif çalışma

Metaanaliz

Registry raporları

Tac CsA

Retrospektif çalışma

Açık uçlu, randomize (1:1), çok merkezli çalışması,

Primer sonlanım noktası: NODAT, bozulmuş açlık glukozu

6 aylık takip (Posttx erken dönem)

DIRECT çalışması

336 hasta CsA-ME+MMF+ PRD kolu : 73 hasta (%26)

346 hasta Tac+MMF, PRD kolu: 96 hasta (%33.6)

NODAT IFG P=0.046

12 aylık takip sonrası

NEJM 2007;7:1-6

704 non-diyabetik Renal Tx’li hastalar

Comparative Risk of Impaired Glucose Metabolism

Associated with Cyclosporin Versus Tacrolimus

in the Late Postransplant Period F.L.Luan, H.Zhang, D.E.Shchaubel, C.D.Miles, D.Cibrik, S.Norman and O.Ojo

Grup 1 171 tanesi ortalama

Tac geçilmiş

Grup 2 CsA’ya devam edilmiş

Geç dönemde Tac’ın diabet riski CsA’ ya benzer

17±17 ay sonra

%15.6 %15.2 (p=0.90)

Am J Transplant 2008;8:1871-77

5 yıl

Renal Fonksiyon Sağlıklı insanlarda CsA vs Tac

-Renal hemodinamikler-

Klein IH, Transplantation. 2002:15;73(5):732-6

32 stabil renal Tx’li hasta

CsA /Tac verilmeden önce- 2 saat sonra sonografi

CsA’dan 2 saat sonra allograft mikroperfüzyonu %49 azalmış

Tac alanlarda anlamlı değişiklik yok

Transplantation 2012:20(10);1-5

Renal vasküler dirençte artma

GFR azalması

CsA

İntrinsik vasokonstriktif aktivite

Endotelin üretimini arttırması

RAAS aktivasyonu

Sempatik sinir aktivasyonu

Endotelyal NO üretiminde azalma

Vazodilatasyonda azalma

Khim P, Transplantation 2012:20(10);1-5

Randomize açık uçlu çalışma Tac (n=286) CsA (n=271) 2 yıllık takip

n=1589 2.Yılda n=958 3. Yılda n=710

Symphony Çalışması 3 yıllık gözlemsel sonuçlar

Akut Rejeksiyon

30 çalışma, 4102 renal transplant hastası

1.yılda Tac ile daha düşük akut red riski (RR: 0.66)

Tac ile daha az steroide dirençli AR (RR: 0.49)

Webster AC et al. BMJ 2005:331;810.

Randomize çalışmaların meta-analizi

Düşük doz takrolimus

Standart doz siklosporin

Düşük doz siklosporin

Düşük doz sirolimus

%14

27% 27%

39%

p< 0.0001

Rej

eksi

yon

görü

len

hast

a yü

zdes

i

Symphony study 3 yıllık gözlemsel sonuçlar

Ekberg H et al. Am J Transplant 2009:9;1876

Rejeksiyon (BPAR)

Prospektif, randomize çok merkezli çalışma

CsA vs Tac/MMF/PRD ile tedavi edilmiş renal Tx hastaları

6. Ay ve 12 ayda protokol bx yapılmış.

6 ayda subklinik rejeksiyon CsA ile %38

Tac ile %15

6 ve 12. ayda iki grup arasında interstisyel fibrozis benzer

Rowshani AT, J Am Soc Nephrol 17:305-312,2006

p=0.012

Subklinik rejeksiyon; CsA vs Tac

Graft ve Hasta sağkalımları

Graft ve hasta sağkalımında belirgin fark yok

Pirsch JD, Transplantation 1997:63;977-83, Johnson C, Transplantation 2000:69;834-41, Ahsan N, Transplantation 2001:72;245-50, Kaplan B, J Am Soc Neprol 2003:14;2980

Bunnapradist S, Transplant Proc 2003:35;2407

UNOS veri tabanı, Canlıdan renal Tx’li hastalar

Graft ve Hasta sağkalımları

CsA %91.1 vs Tac % 88.1 ; p=0.0006 Tac ile graft yetersizliği riski 1.25 (%95CI 1.09-1.49; p=0.013)

USRDS veri tabanı (1995-2000) Ort yaş:44 %39 kadın (%68 beyaz ırk)

Clin J Soc Nephrol 1:563-574, 2006

PRD+CsA+MMF (PCM, n=17.108) PRD+Tac+MMF (PTM, n=7225) PRD+CsA+AZA (PCA, n=6679)

Gra

ft sa

ğkal

ımı

Has

ta s

ağka

lımı

Log-rank p=0.8 Log-rank p<0.001

Symphony study: düşük doz CNI kullanımı 3 yıllık gözlemsel sonuçlar

Graft sağkalım olasılığı (death-censored)

MMF + ddTac: %93

MMF + ddCsA: %91

MMF + SdCsA: %91

MMF + ddSRL: %89

ddTac vs ddSRL p= 0.019

Ekberg H et al. Am J Transplant 2009:9;1876

Pairwise comparison p=0.03

BK virus infeksiyonu riski Deneysel veri, registry analizleri ve prospektif randomize çalışmalar

Suwelack B et al. Transplant Rev 2011 Hirsch HH et al. Am J Transplant 2009 Dharnidharka V. Transplantation 2009

Organ Procurement Transplant Network (OPTN) kayıtları (2003-2006)

48.292 Renal Tx,

Posttransplant ilk 2 yıl kümülatif BK virus infeksiyonu tedavi insidensi

CsA %1.7 vs Tac %4 (p<0.001)

Tac > CsA

Prospektif DIRECT çalışması: CsA / Tac + (MPA ve KS)

BK viremisi CsA %5 vs Tac %12 (p=0.012)

Nörotoksisite

Hafif tremor yaygın (ikisi ile %35 – 55)

tedaviye rağmen düzelebilir

Nadiren şiddetli baş ağrısı, görme anormallikleri ve nöbetler

Posterior lökoensefalopati

Akinetik mutism, ensefalopati, nöbetler, fokal nörolojik anormallikler, koma

(İV Tac ile)

Genellikle reversibl

oral preparata değiştirme, doz azaltma veya kesilme

Scwartz RB, AJR 1995, Eidelman BH Transplant Proc 1991 European FK506 Liver Study Group. Lancet 1994 US FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994 Wicdicks EF et al. Neurology 1995

Tac > CsA

Gastrointestinal yan etkiler

Tac bir makrolid

– Anoreksi

– Bulantı-kusma

– Diyare

– Abdominal rahatsızlık

US FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994 Landewe RB et al. J Rheumatol 1994

(%72 vs %47)

Tac > CsA

Gingival hiperplazi

Kötü dental hijyen

Yüksek doz CsA

Birlikte nifedipin kullanımı

Thomas DW et al. Transplantation 2000 Wong W et al. Lancet 1994 Reali L et al. J Clin Pharm Ther 2009

CsA> Tac

Alopesi

Vazokonstriksiyon, seks hormonlarında

bozulma?

%3-6

Yüksek doz riski arttırır

Tricot L,Transplantation 2005, Talbot D. Transplantation 1997 Ushigome H. Transplant Proc 1999

Tac > CsA

Hirsutismus

CsA > Tac 5-α redüktaz aktivitesini arttırır

Özet Hasta ve graft sağkalımı benzer

Akut rejeksiyon

Subklinik rejeksiyon

Böbrek fonk. bozulma

Mikofenolat dozu

Hipertansiyon

Dislipidemi

Hirsutizm

Gingival hiperplazi

Tremor, baş ağrısı

NODAT

BKV infeksiyonu

Gastrointestinal şikayetler

Alopesi

Tac CsA

Dikkatiniz için teşekkürler…