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GUIA: INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF
TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF
PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
ICH
CONSIDERACIONES GENERALES PARA PROTOCOLOS CLINICOS:
EUROPA, JAPON, USA
• PROTECCION DE LOS SUJETOS PARA LOS PROTOCOLOS CLINICOS
• ESTUDIOS NO CLINICOS
•CALIDAD DE LA INVESTIGACION MEDICINAL
•FASES DEL DESARROLLO CLINICO
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ICH E6 Protection of clinical trial subjects
•The Declaration of Helsinki
Good Clinical Practice (GCP)
A standard for the design, conduct, performance, monitoring, auditing,
recording,analyses, and reporting of clinical trials that provides assurance that
the data and reported results are credible and accurate, and that the rights,
integrity, and confidentiality of trial subjects are protected.
•LOS DERECHOS Y SEGURIDAD DE LOS INDIVIDUOS ES LO MAS IMPORTANTE
•LA RESPONSABILIDAD SOBRE LA SALUD DE LOS INDIVIDUOS DEPENDE DEL
MEDICO
•CADA INDIVIDUO INVOLUCRADO DEBE FIRMAR UN CONSENTIMIENTO POR
ESCRITO PREVIO AL PROTOCOLO CLINICO
•LOS RESULTADOS DEBEN SER CONFIDENCIALES, ARCHIVADOS Y
ACCESIBLES PARA ESTUDIO Y VERIFICACION
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ICH E9 and E10
The protocol should specify methods of allocation to treatment groups and
blinding
a) Randomisation
In conducting a controlled trial, randomised allocation is the preferred means
of assuring comparability of test groups and minimising the possibility of
selection bias.
b) Blinding
Blinding is an important means of reducing or minimising the risk of biased
study outcomes. A trial where the treatment assignment is not known by the
study participant because of the use of placebo or other methods of masking
the intervention, is referred to as a single blind study. When the investigator
and sponsor staff who are involved in the treatment or clinical evaluation of
the subjects and analysis of data are also unaware of the treatment
assignments, the study is double blind.
c) Compliance
Methods used to evaluate patient usage of the test drug should be specified
in the protocol and the actual usage documented.
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ICH – E8 Non-Clinical Studies (using animals)
a) duration and total exposure proposed
b) characteristics of the drug (e.g. long half life, biotechnology products)
c) disease or condition targeted for treatment
d) route of administration
Non-clinical information including toxicology, pharmacology and
pharmacokinetics to support clinical trials
DEFINIR:
•ESPECIES DE ANIMALES USADAS
•NUMERO Y SEXO DE LOS ANIMALES USADOS EN CADA GRUPO
•DOSIS DE LAS UNIDADES (mg/kg)
•INTERVALOS DE LAS DOSIS
•RUTA DE ADMINISTRACION
•INFORMACION SOBRE LA DISTRIBUCION SISTEMICA
•DURACION DEL SEGUIMIENTO DESPUES DE LA EXPOSICION
•ICH E6 : Before any clinical trial is carried out, results of non-clinical
investigations or previous human studies should be sufficient to indicate that
the drug is acceptably safe for the proposed investigation in humans.
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ESTUDIOS NO CLINICOS
ESTUDIOS DE SEGURIDAD:
DEBE DETERMINARSE LA DOSIS EN FUNCION DE ESTUDIOS TOXICOLOGICOS
ESTUDIAR:
•DOSIS UNICA
•DOSIS REPETIDAS
•CARCINOGENICIDAD
•ALERGIAS
•TOXICIDAD REPRODUCTIVA
•GENOTOXICIDAD
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ESTUDIOS FARMACOLOGICOS Y FARMACOCINETICOS:
•MECANISMO DE ACCION Y PRINCIPALES EFECTOS PRODUCIDOS
•NATURALEZA Y FRECUENCIA DEL EFECTO
•RELACION DOSIS RESPUESTA EN RELACION CON LA DURACCION DE
LA ACCION
•ESTUDIO DE LA RUTA CLINICA DE ADMINISTRACION
•FARMACOLOGIA SISTEMICA GENERAL, OBSERVACION DE ORGANOS
AFECTADOS
•ESTUDIOS DE ABSORCION, DISTRIBUCION, METABOLISMO Y
EXCRECION
•REVERSIBILIDAD DE LOS EFECTOS
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C
I
R
C
U
L
A
C
I
O
N
S
I
S
T
E
M
I
C
A
F
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A
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C
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B
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D
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P
O
N
I
B
L
E
D
E
D
R
O
G
A
DROGA
ADMINISTRADA
DROGA ABSORBIDA
ELIMINACION DE PRIMER
PASO O PRESISTEMICA
DROGA ABSORBIDA
DROGA
NO ABSORBIDA
DROGA ABSORBIDA
DROGA BIODISPONIBLE
DROGA ADMINISTRADA= FRACCION BIODISPONIBLE
CONCENTRACI ONPLASMATICA( ng/mL)
TIEMPO (hs)
0
0 6 12
10
20
30
40
50
Tmax
Cmax
ABC
FASE FARMACEUTICA
FASE FARMACOCINETICA
ACCIONES
EFECTOS
CONCENTRACION DECONCENTRACION DE
DROGA EN SANGREDROGA EN SANGRE--BIOFASEBIOFASE
FASE FARMACODINAMICA
CONSECUENCIATERAPEUTICA EFICACIA
IneficaciaToxicidad Eficacia
disminuida
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FASE 1: FARMACOLOGIA HUMANA
•EN VOLUNTARIOS SANOS O PACIENTES CON DETERMINADA
ENFERMEDAD
•ESTIMACION DE SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
•ESTUDIOS FARMACOCINETICOS: ABSORCION, DISTRIBUCION,
METABOLISMO, EXCRECION
•ESTUDIOS FARMACODINAMICOS: PARA DETERMINAR DOSIS
POSIBLES DE USO
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FASE 2: EXPLORACION TERAPEUTICA
•OBJETIVO: ESTUDIO DE EFECTO TERAPEUTICO
•DETERMINA DOSIS Y FRECUENCIA DE USO DEL MEDICAMENTO
•CONFIRMA DOSIS DE USO
•EVALUACION DE PUNTO FINAL DE LA TERAPIA PARA ALGUNOS
MEDICAMENTOS
•DEFINIR POBLACIONES BLANCO
•PROTOCOLOS DE CORTA DURANCION EN POBLACION DE
PACIENTES DEFINIDA USANDO MEDICIONES CLINICAS
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FASE 3: CONFIRMACION TERAPEUTICA
• DEMOSTRACION O CONFIRMACION DEL BENEFICIO TERAPEUTICO
• BASES PARA APROBACION DE LICENCIA
• ESTUDIOS SOBRE RELACION DOSIS – RESPUESTA :
1. EFECTO EN POBLACIONES CON DIFERENTES ESTADIOS DE LA
ENFERMEDAD
2. EFECTOS EN COMBINACION CON OTRAS DROGAS
3. USO DE DROGAS POR LARGOS PERIODOS
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FASE 4: USO TERAPEUTICO
COMIENZA DESPUES QUE LA DROGA FUE APROBADA
(DROGA SEGURA, EFICAZ Y CON DOSIS DEFINIDA)
•REDEFINE BENEFICIO/RIESGO DE LA DROGA
•INTERACCION ENTRE DROGAS
•ESTUDIOS DOSIS RESPUESTA
•ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS
EFECTO DE LA HORMONA TIROIDEA in vitro
H2O2
Control (sin tratamiento)
Dosis iguales o mayores de 200 Dosis iguales o mayores de 200 nMnM de T3: provoca de T3: provoca apoptosisapoptosis
EFECTO NO GENOMICO DE LA HORMONA TIROIDEA: ROS in vitro
EFECTO NO GENOMICO DE LA HORMONA TIROIDEA in vitro
�� Se estableciSe establecióó puntaje clpuntaje clíínico de nico de
acuerdo a los sacuerdo a los sííntomas y signos mntomas y signos máás s
comunes de hipertiroidismo: a) comunes de hipertiroidismo: a)
nerviosismo o insomnio; b) nerviosismo o insomnio; b) calor y/o calor y/o
sudoracisudoracióón; n; c) pc) péérdida de peso o rdida de peso o
diarrea; d) taquicardia y e) temblor.diarrea; d) taquicardia y e) temblor.
�� Se seleccionaron pacientes con Se seleccionaron pacientes con
puntaje 5. Su inclusipuntaje 5. Su inclusióón en los n en los
distintos grupos fue al azar. El estudio distintos grupos fue al azar. El estudio
fue realizado doble ciego.fue realizado doble ciego.
Estrategia de trabajoEstrategia de trabajo
EMPLEO DE ANTIOXIDANTES EN EL HIPERTIROIDISMOEMPLEO DE ANTIOXIDANTES EN EL HIPERTIROIDISMO
��. El estudio se realiz. El estudio se realizóó sobre N pacientes sobre N pacientes
hipertiroideos, divididos en tres grupos: hipertiroideos, divididos en tres grupos:
el grupo el grupo MMI MMI recibirecibióó MethimazolMethimazol
el grupoel grupo AO (antioxidantes) AO (antioxidantes) recibirecibióó vitvit. E 200 mg, . E 200 mg,
β−β−caroteno 3 mg, vit. C 250 mg, Cu 1mg, Zn 7,5 caroteno 3 mg, vit. C 250 mg, Cu 1mg, Zn 7,5
mg, Mn 1,5 mg, Se 15 mcg. (mg, Mn 1,5 mg, Se 15 mcg. (MarcaMarca conocidaconocida, Se , Se
definierondefinieron segunsegun protocoloprotocolo previoprevio))
elel grupo grupo ((MMI + AO)MMI + AO) recibirecibióó los 2 tratamientos los 2 tratamientos
juntosjuntos..
EFECTO DE LA HORMONA TIROIDEA: PROTOCOLO CLINICO
PACIENTES HIPERTIROIDEOS
0
20
40
60
Control Antes de
tratamiento
MMI AO
mmol MDA/m
g proteina
EFECTO DE LA HORMONA TIROIDEA: PROTOCOLO CLINICO
0
20
40
60
80
100
120
MMI 4 sem MMI 8 sem AO doble
Frecuencia cardíaca
TRATAMIENTO CON MMI/AO
AO puede ser utilizado como adyuvante en terapia convencional
EFECTO DE LA HORMONA TIROIDEA: PROTOCOLO CLINICO
A= MMI B= MMI+AO
0
20
40
60
80
100
Control Antes de
tratamiento
MMI AO
U/m
g proteina
SOD
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CRO: ESTUDIOS DE INVESTIGACION CLINICA
Descubrimiento
de nuevo fármaco
Toxicidad aguda
Toxicidad subagudaToxicidad crónicaEstudios especiales:
MutagénesisCarcinogénesis
Embriotoxicidad
FARMACOCINETICA
FARMACODINAMIA
2 a 5 años
FARMACOLOGIA
PRECLINICA
TOXICIDAD
FASE I FASE II FASE III FASE IV
Poblaciónenferma
APROBACION y COMERCIALIZACION
DE UN NUEVO MEDICAMENTO
6 a 12 años
FARMACOLOGIA CLINICAFARMACOLOGIA CLINICA
EFICACIA Y SEGURIDADEFICACIA Y SEGURIDAD
Biológicos: principios activos proteicos
extraídos de fuentes biológicas no siempre
totalmente caracterizados por medios físico-
químicos o bioquímicos. La potencia y calidad
dependen de la fuente y de los procesos.
Biotecnológicos: principios activos proteicos
de alto peso molecular producidos mediante
ingeniería genética con fuentes estables y
mejor caracterizados que los anteriores desde
el punto de vista físico-químico.
Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause for
concern? J Pharm Pharm Sci. 2007;10(3):405-10.
Biopharmaceuticals are drug products containing biotechnology-
derived proteins as active substances, and have revolutionised the
treatment of many diseases. A number of biopharmaceutical patents
are due to expire in the next few years, or have already expired. The
subsequent production of follow-on products, or 'biosimilars' has
aroused interest within the pharmaceutical industry as biosimilar
manufacturers strive to obtain part of an already large and rapidly-
growing market. The potential opportunity for price reductions
versus the originator biopharmaceuticals remains to be
determined, as the advantage of a slightly cheaper price
may be outweighed by the hypothetical increased risk of
side-effects from biosimilar molecules that are not exact
copies of their originators.
Medicamento similar: Mismo fármaco, misma concentración, forma
farmacéutica, vía de administración, posología e indicación
terapéutica del medicamento de referencia, pero no tiene
bioequivalencia comprobada con el de referencia.
Medicamento original:
El de referencia.
Eficacia y seguridad comprobada por ensayos clínicos.
Marca comercial conocida.
Marco Regulatorio en la Argentina
Disposición 5040/2006 de la ANMAT
Régimen de buenas prácticas para la realización de estudios de
biodisponibilidad/bioequivalencia.
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DDos medicamentosos medicamentos, , químicamente equiva-
lentes (principio activo y concentración
iguales), son son bioequivalentesbioequivalentes, si tienen la
misma misma biodisponibilidadbiodisponibilidad
esto es: velocidad y magnitud de absorción sin diferencias significativas de biodisponibilidad cuando se estudian en condiciones experimentales similares y en dosis únicas o repetidas.
Eritropoyetina recombinante humana
Nombre
Comercial
Laboratorio
Productor
Concentración y
presentación
Precio
2000 UI; f.a. x 1 mL 24,80 Epogen Cassará
4000 UI; f.a. x 1 mL 49,60
1000 UI; f.a. x 0,5 mL 38,00
2000 UI; f.a. x 1 mL 62,49
4000 UI; f.a. x 1 mL 115,34 Eritrogen Bioprofarma
10000 UI; f.a. x 1 mL 269,41
1000 UI; liof. f.a. + a x 1mL 49,25
2000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 98,49
4000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 173,34 Eritrogen L Bioprofarma
10000 UI; liof. f.a. + a x 1 mL 433,35
1000 UI; liof. f.a. + j. prell 38.47
2000 UI; liof. f.a. + j. prell 62.61
3000 UI; liof. f.a. + j. prell 92.11
4000 UI; liof. f.a. + j. prell 116.04
Hemax Biosidus
10000 UI; liof. f.a. + j. prell 280.00
Hypercrit
2000
2000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 64.28
Hypercrit
4000
4000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 118.66
Hypercrit
10000
Delta Farma
10000 UI; liof. f.a. + a x 1 mL 267.67
Pronivel 2000 2000 UI; sol f.a. x 1 mL 65.58
Pronivel 4000 Elea
4000 UI; sol. f.a. x 1 mL 122.22
Recormon N
(IMP) Roche 10000 UI ; jer prell x 1 mL 315.81
Manual Farmacéutico
Argentina
Eritropoyetina
Debido a la complejidad de la molécula y
del proceso de manufactura es difícil
obtener productos idénticos al original.
�Actualmente, los medicamentos biotecnológicos aprobados para
su comercialización ya tratan o ayudan a prevenir: ataques
cardíacos, infarto cerebral, esclerosis múltiples, leucemia,
hepatitis, artritis reumatoide, cáncer mamario, diabetes,
insuficiencia cardiaca, linfoma, cáncer renal, fibrosis quística y
otras enfermedades.
�En el 2003 existían 324 medicamentos biotecnológicos bajo
desarrollo, que incluyen 154 medicinas para el cáncer, 43 para las
enfermedades infecciosas, 26 para las enfermedades autoinmunes
y 17 para AIDS/HIV y condiciones relacionadas, reafirmando este
concepto .
�Se estima que el año 2012 los medicamentos biotecnológicos
representarán el 12% del total de las ventas mundiales de
medicamentos de prescripción.
El tema de los biosimilares presentes en los
mercados latinoamericanos ya aprobados utilizando
regulaciones que se aplican para los medicamentos
de síntesis se ve agravado en países que no tiene un
sistema de farmacovigilancia y, en los que sí lo
tienen, la actividad no forma parte de la cultura de
sus médicos.
En este contexto es riesgoso promover la
intercambiabilidad por carencia de soporte técnico.
Los productos biotecnológicos son muy sensibles a
cambios en los procesos de manufactura por lo que
se requiere el mantenimiento de condiciones de
producción:
� Estables;
� Reproducibles;
� Consistentes y validados para el efectivo Control y
Aseguramiento de la Calidad
Estudios de bioequivalencia
� Ensayo clínico
� Voluntario sano
� Diseño cruzado
� Aleatorizado
� Abierto o Ciego
La inmunogenicidad es una de las limitantes más
significativas de los productos biotecnológicos:
� El sistema inmune puede detectar diferencias estructurales menores
entre proteínas que pueden ser indetectables a través de evaluaciones
analíticas pero que pueden ser biológicamente significativas.
�La producción de anticuerpos contra el producto biotecnológico puede
eventualmente tener reacciones cruzadas con proteínas endógenas.
� La presencia de anticuerpos en la mayoría de los casos no conlleva
consecuencias clínicas pero en otros puede:
� Incrementar o disminuir su biodisponibilidad;
� Impactar negativamente sobre la efectividad del medicamento
� Tener consecuencias serias con riesgo de vida.
La inmunogenicidad pueden estar relacionada con:
� Secuencia de aminoácidos; glicosilación; pureza (material celular patrón)
del biofármaco
� Formulación, estabilidad y almacenamiento del producto
� Dosis, intervalo de dosis y vía de administración
�Sistema Inmune del Huésped
En la evaluación de la inmunogenicidad hay que considerar:
�Ensayos
�Sensibilidad
�Detección de anticuerpos neutralizadores
�Correlación de resultados clínicos
�Caracterización de anticuerpos
�Considerar la condición inmunológica de los pacientes
�Relación de los resultados clínicos
La inmunogenicidad no se puede predecir a
partir de consideraciones de composición,
manufactura y control.
Los problemas de inmunogenicidad son quizás las
razones más convincentes para la imposición de
ensayos clínicos a los biosimilares, la única forma de
evaluarla adecuadamente.
“Biosimilares”
Productos Medicinales Biológicos Similares
Es el término oficial en Europa
A menudo se abrevia como “biosimilares”
Biológicos de continuación (follow-on)
Es el término usado actualmente en EE.UU.
En ocasiones se denominan “proteínas de continuación”
¿Cuál sería el producto de referencia?
¿Cuán similar debe ser un biosimilar?
El “Manual para las Autoridades Reguladoras de Medicamentos” de
la OMS, en la parte de la evaluación de biosimilares, excluye a
los Medicamentos Biotecnológicos por la complejidad
para aplicar el concepto de intercambiabilidad a estos
productos.
“Con algunas clases de producto, incluyendo - más evidentemente - las
formulaciones parenterales de compuestos muy solubles en agua, la
intercambiabilidad está adecuadamente segura por la aplicación de las GMP y
...”
Para otras clases de producto, incluyendo muchos biológicos como las
vacunas, el suero animal, los productos derivados de sangre humana y
plasma y productos fabricados por biotecnología, el concepto de la
intercambiabilidad tiene consideraciones complejas que no se registran en
este documento y estos productos se excluyen por consiguiente de esta
consideración.
Los problemas de inequivalencia terapéutica de los
biosimilares no sólo pueden afectar la salud de los
pacientes sino también, ...
...tener un impacto económico adverso tanto en el
paciente y su entorno, como en el sistema de salud
en general.