ghid pentru cancerul mamar
TRANSCRIPT
P A R T E A I
LEGI, DECRETE, HOTĂRÂRI ȘI ALTE ACTE
Anul 177 (XXI) — Nr. 608 bis Joi, 3 septembrie 2009
S U M A R
Pagina
Anexa nr. 9 la Ordinul ministrului sănătății nr. 1.059/2009
pentru aprobarea ghidurilor de practică medicală .... 3–36
V o l u m u l I X
Ghid de management al cancerului mamar
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
2
A C T E A L E O R G A N E L O R D E S P E C I A L I T A T E
A L E A D M I N I S T R A Ț I E I P U B L I C E C E N T R A L E
MINISTERUL SĂNĂTĂȚII
O R D I N
pentru aprobarea ghidurilor de practică medicală*)
Văzând Referatul de aprobare al secretarului de stat pentru asistență medicală nr. I.B. 8.504 din 2 septembrie 2009,
în temeiul prevederilor art. 7 alin. (1) și (4) din Hotărârea Guvernului nr. 1.718/2008 privind organizarea și funcționarea
Ministerului Sănătății, cu modificările și completările ulterioare,
ministrul sănătății emite următorul ordin:
Art. 1. — Se aprobă următoarele ghiduri elaborate de
comisia națională înființată prin Ordinul ministrului sănătății
nr. 276/2009 privind aprobarea înființării Comisiei naționale
pentru elaborarea ghidurilor de practică medicală și a
responsabililor pentru acestea:
a) Ghid de diagnostic și tratament pentru bolile cerebro-
vasculare, prevăzut în anexa nr. 1;
b) Ghid de management al anginei pectorale stabile,
prevăzut în anexa nr. 2;
c) Ghid de diagnostic și tratament al sindroamelor
coronariene acute fără supradenivelare de segment ST,
prevăzut în anexa nr. 3;
d) Ghid de management al infarctului miocardic, prevăzut în
anexa nr. 4;
e) Ghid pentru managementul hipertensiunii arteriale,
prevăzut în anexa nr. 5;
f) Ghid de management al bolilor pulmonare cronice,
prevăzut în anexa nr. 6;
g) Ghid local de management al BPOC, prevăzut în anexa nr. 7;
h) Ghid de diagnostic și tratament al cancerului de col uterin,
prevăzut în anexa nr. 8;
i) Ghid de management al cancerului mamar, prevăzut în
anexa nr. 9;
j) Ghid pentru cancerul de prostată, prevăzut în anexa nr. 10;
k) Ghid de tratament al carcinoamelor colorectale, prevăzut
în anexa nr. 11;
l) Ghid medical pentru îngrijirea pacienților cu diabet zaharat,
prevăzut în anexa nr. 12.
Art. 2. — Pe baza ghidurilor de practică medicală, fiecare
unitate sanitară are obligația de a elabora până la data de
31 decembrie 2009 protocoalele terapeutice care vor sta la baza
încheierii contractului de furnizare de servicii medicale cu casele
de asigurări de sănătate județene și a municipiului București.
Art. 3. — Protocoalele terapeutice se elaborează pe baza
recomandărilor comisiilor de specialitate ale Ministerului
Sănătății și vor fi validate de Comisia de transparență a
Ministerului Sănătății.
Art. 4. — Unitățile sanitare vor duce la îndeplinire prevederile
prezentului ordin.
Art. 5. — Anexele nr. 1—12 fac parte integrantă din prezentul
ordin.
Art. 6. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al
României, Partea I.
Ministrul sănătății,
Ion Bazac
București, 2 septembrie 2009.
Nr. 1.059.
*) Ordinul nr. 1.059/2009 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 608 din 3 septembrie 2009 și este reprodus și în acest număr bis.
ANEXA 9 - GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR
RESPONSABIL: Prof. Dr. Rodica Anghel, Pre�edinte Comisia de Oncologie a Ministerului
S�n�t��ii
Grupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alc�tuit din: Prof. Dr. Rodica
Anghel1, Dr. Lauren�ia Minea1, Dr. Mircea Dediu1, Dr. Xenia Bacinschi1, Dr. Alexandru
Eniu2, Dr. Dan Eniu2 , Conf.Dr. Lucian Miron3 , Dr. Brându�a Aldea (Institutul Oncologic
Prof. Dr. Al. Trestioreanu Bucuresti, UMF Gr. T. Popa Ia�i, Institutul Oncologic “Prof. Dr. Ion
Chiricu��” Cluj-Napoca)
Revizia a fos realizat� de doi exper�i: Prof. Dr. Viorica Nagy – medic oncolog medical �i
radioterapeut, Dr. �tefan Curascu Lucian Miron – medic oncolog medical
1. EPIDEMIOLOGIE
Neoplasmul mamar reprezint� o problem� major� de s�n�tate public�, având o inciden�� în
Uniunea European� de 109,8/100.000 femei/an �i o mortalitate de 38,4/100.000 femei/an.
Referitor la frecven�a bolii în România, fa�� de anul 1960 când reprezenta 6,9% din totalitatea
tumorilor maligne la femei, în 1978 atinge 13,5%, iar în 1996 ajunge la 22,61%, situându-se pe
primul loc în patologia oncologic� la femei. Inciden�a cancerului mamar în România a crescut de
la 25 la suta de mii de femei în 1988, la 40,14 la suta de mii de femei în 1996, când prevalen�a
bolii a fost de 252,22 la suta de mii de femei. Inciden�a a atins cifra de 50,56 la suta de mii de
femei în 2006.
�i mortalitatea prin cancer mamar a crescut de la 11,2 la suta de mii în 1960, 15,6 la suta de mii
în 1978, 19,00 la suta de mii în 1988, 20,67 la suta de mii de femei în 1996, ajungând în anul
2004 la valoarea de 28,25 la suta de mii de femei �i în 2006 la 23.88 la suta de mii de femei.
2. DIAGNOSTIC
Stabilirea diagnosticului se bazeaz� pe: (1) examinarea clinic� a sânului �i ariilor ganglionare,
istoric personal �i familial, examen clinic general; (2) investiga�ii imagistice (mamografie,
ecografie, eventual RMN mamar�); (3) confirmare anatomopatologic� (punc�ie-biopsie sau
biopsie excizional�). Punc�ia citologic� cu ac sub�ire nu se mai recomand� în diagnosticul
cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei
terapeutice. Confirmarea histologic� a malignit��ii trebuie s� precead� orice gest terapeutic.
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 3
Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie s� se fac� în concordan�� cu clasificarea
Organiza�iei Mondiale a S�n�t��ii (OMS), iar încadrarea în clasificarea TNM (International
Union Against Cancer �i American Joint Committee on Cancer, editia 2002) se face numai dup�
analiza tuturor �esuturilor prelevate �i efectuarea tuturor investiga�iilor cerute de stadializare.
Examenul histopatologic trebuie s� precizeze:
� tipul histologic
� volumul tumoral,
� nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs carcinom in situ),
� gradul de diferen�iere,
� statusul ganglionar: num�r de ganglioni examina�i/num�rul de ganglioni invada�i
tumoral,
� statusul receptorilor hormonali [ER, PgR]
� statusul HER2, �i
� starea marginilor de rezec�ie în cazul interven�iilor chirurgicale.
Rezultatul testarii ER �i PgR determinat prin imunohistochimie trebuie s� indice procentajul de
celule cu ER �i PgR pozitivi. Determinarea imunohistochimic� a exprim�rii receptorului HER2
trebuie facut� în acela�i timp cu receptorii hormonali, înaintea lu�rii unei decizii terapeutice.
Cand rezultatele semicantitative imunohistochimice pentru determinarea amplific�rii HER2 sunt
ambigue (++), este recomandat� hibridizarea in situ (FISH, CISH). Se poate face �i determinarea
amplificarii genice (FISH s�u CISH) de la început, f�r� a mai efectua studiul imunohistochimic.
3. STADIALIZARE TNM
Stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari �i a prezen�ei
metastazelor. Pentru tumora primar�, diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al
structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) �i aspectul inflamator al sânului sunt
importante.
Evaluarea include o anamnez� complet�, insistând pe aspectele legate de tumora primar�,
evolu�ia acesteia �i statusul menopauzal. Examenul clinic complet, aprecierea statusului de
performan��, evaluarea hematologic� �i biochimic� (hemoleucograma complet�, teste
func�ionale hepatice �i renale, fosfataza alcalin�, calcemie), sunt obligatorii. Determinarea
markerilor tumorali CA 15-3, ACE nu este util� în diagnosticul tumorilor mamare. În func�ie de
rezultatele acestora �i de simptomatologie, dar �i în cazul pacientelor cu risc înalt (N2 anatomo-
patologic, cu 4 sau mai mul�i ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau
paraclinice ce ridic� suspiciunea prezen�ei metastazelor), se pot indica �i alte explor�ri
4 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
paraclinice: radiografie sau tomografie toracic�, ecografie sau tomografie abdominal�,
scintigrafie osoas�, tomografie sau RMN la nivelul SNC. [III, B]
Exist� dou� modalit��i de stadializare. Prima este stadializarea clinic�, care se bazeaz� pe
rezultatul examin�rii clinice �i pe informa�iile ob�inute în urma investiga�iilor imagistice. A doua
este stadializarea patologic� (desemnat� prin prefixul „p”), care se bazeaz� pe informa�iile
ob�inute în urma interven�iei chirurgicale �i a examin�rii patologice a piesei operatorii (tumor� �i
limfoganglioni). Aceste dou� modalit��i de stadializare nu sunt perfect superpozabile.
Tumora primar� (T):
Tx – tumora primar� nu poate fi evaluat�
T0 – nu exist� dovezi care s� indice prezen�a unei tumori primare
Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boal� Paget cu afectare strict mamelonar�)
T1 – tumor� cu diametrul maxim � 2 cm
T1mic: � < 1 mm
T1a: � = 1- 5 mm
T1b: � = 5-10 mm
T1c: � =10-20 mm
T2 – tumor� cu diametrul maxim > 2 cm �i � 5cm
T3 – tumor� cu diametrul maxim > 5 cm
T4 – tumor� cu extensie direct� la peretele toracic sau tegument (nu conteaz� dimensiunile)
T4a: Extensie la peretele toracic (f�r� invazia mu�chilor pectorali)
T4b: Edem/ulcera�ie cutanat�, sau noduli de permea�ie pe tegumentul mamar ipsilateral
T4c: T4a + T4b
T4d: Carcinom inflamator
Ganglionii limfatici (N):
Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluat�
N0 – nu exist� invazie tumoral� în ganglionii limfatici
N1 – ganglionii axilari sunt invada�i �i î�i p�streaz� mobilitatea
N2
N2a: ganglionii axilari sunt invada�i �i fixa�i între ei sau de alte structuri
N2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invada�i
N3
N3a: invazia ganglionilor subclaviculari
N3b: invazia ganglionilor mamari interni �i axilari
N3c: invazia ganglionilor supraclaviculari
Ganglionii limfatici (pN):
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 5
pNx – ganglionii regionali nu pot fi evalua�i
pN0 – f�r� invazie eviden�iat� histologic a ganglionilor axilari (�i f�r� a se fi determinat ITC =
celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul
maxim <0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) �i se pot
nota cu (i+) – respectiv pN0(i+) sau pN0(i-).
pN1
pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2-2 mm)
pN1a invazia a 1-3 ganglioni axilari
pN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectat� prin SLND
pN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectat� prin SLND �i invazia a
1-3 ganglioni axilari
pN2
pN2a: invazia a 4-9 ganglioni axilari (cel pu�in un focar tumoral �2 mm)
pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, f�r� invazia ganglionilor axilari
pN3
pN3a:
invazia a �10 ganglioni axilari (cel pu�in un focar tumoral �2 mm) sau
invazia ganglionilor subclaviculari
pN3b:
invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi �i invazia a cel pu�in 1 ganglion axilar
invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistat� prin SLND �i invazia a cel pu�in 4
ganglioni axilari
pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari
Metastazele (M):
Mx – prezen�a metastazelor la distan�� nu poate fi evaluat�
M0 – nu exist� metastaze la distan��
M1 – exist� metastaze la distan��
Gradul histopatologic (G) – se acord� un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru
num�rul de tubuli, pleomorfismul nuclear �i num�rul de mitoze; cele trei scoruri se adun� �i se
ob�ine scorul final:
scor 3-5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferen�iate)
scor 6-7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferen�iate)
scor 8-9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferen�iate)
6 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Stadializarea TNM [de re�inut c� stadiul stabilit ini�ial se poate schimba dac� în primele 4 luni
dup� opera�ie investiga�iile imagistice deceleaz� metastaze (în absen�a semnelor de progresie a
bolii), cu condi�ia s� nu se fi efectuat CHT neoadjuvant�]:
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul IIA T0-1 N1 M0 / T2 N0 M0
Stadiul IIB T2 N1 M0 / T3 N0 M0
Stadiul IIIA T0-3 N2 M0 / T3 N1 M0
Stadiul IIIB T4 N0-2 M0
Stadiul IIIC T0-4 N3 M0
Stadiul IV T0-4 N0-3 M1
De asemenea, patologul va evalua marginile de rezec�ie notând rezultatul:
- R0 – margini negative
- R1 – margini pozitive microscopic
- R2 – margini pozitive macroscopic
Dac� stadializarea patologic� se realizeaz� dup� efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie
folosit prefixul „y” (ex. ypT2N1).
Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER �i PgR) �i statusul HER2:
Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al r�spunsului la tratamentul hormonal
în func�ie de receptorii de estrogeni �i progesteron ca:
a. Înalt responsive: ER+ � 10% �i PgR +/-
b. Non-responsive: ER- �i PgR-
c. Cu r�spuns incert: ER+ < 10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgR-
În func�ie de HER2 rezultatul poate fi:
a. IHC 0,1+� HER2 negativ
b. IHC 2+� HER2 incert�FISH sau CISH
c. IHC 3+� HER2 pozitiv
Dac� la evaluarea imunohistochimic� rezultatul determin�rii HER2 este ambiguu (de tip „++”),
se determina statusul HER prin metoda FISH sau CISH:
a. FISH sau CISH + � HER2 pozitiv
b. FISH sau CISH - � HER2 negativ
c. FISH sau CISH incert � retestare
Pacientele au fost încadrate în trei categorii de risc pentru cancerul mamar operat (St. Gallen
2007)
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 7
Tabel 1. Categoriile de risc pentru cancerul mamar operabil
Risc sc�zut Risc intermediar Risc crescut
Trebuie s� fie îndeplinite toate
criteriile de mai jos:
Vârst� � 35 ani
pT � 1- 2 cm
G1
ER+, PgR+
HER2 negativ
F�r� invazie angio-limfatic�
peritumoral�
pN0 �i cel pu�in unul din
urm�toarele criterii:
Vârst� < 35 ani
pT >1- 2 cm
G2 sau G3
ER-, PgR-
HER2 pozitiv
Invazie angio-limfatic�
peritumoral�
sau
pN1 �i ER+, PgR+ �i HER2
negativ
pN1 �i HER2 pozitiv
sau
pN1 �i ER negativ, PgR
negativ
sau
pN2 sau pN3
Tratamentul cancerului mamar const� în tratament locoregional (interven�ie chirurgical� �i/sau
radioterapie) �i tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie �i terapie biologic�).
Strategia terapeutic� se stabile�te de o echip� multidisciplinar�, ce include cel pu�in un chirurg
oncolog, un radioterapeut �i un oncolog medical, �i dac� este posibil un anatomopatolog. În
cadrul echipei se decid modalit��ile terapeutice �i secven�ialitatea lor.
Cancerele cu posibil� transmitere ereditar� se evalueaza �i din punct de vedere genetic. Un alt
aspect care trebuie avut în vedere este legat de consilierea rudelor.
4. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR NEINVAZIV (IN SITU)
Cancerul mamar neinvaziv include carcinomul lobular in situ (CLIS) �i carcinomul ductal in situ
(CDIS). Carcinomul mamar in situ nu este o boal� sistemic� (membrana bazala nu este depa�it�),
motiv pentru care tratamentul local este singura indica�ie terapeutic� (chimioterapia nu este
indicat� la pacientele cu carcinom in situ).
Tratamentul CDIS este chirurgical: se poate practica excizia focarului de CDIS cu conservarea
sânului sau mastectomia total�. În cazurile de CDIS în care nu se pot ob�ine margini negative
concomitent cu un rezultat cosmetic bun, se indic o mastectomie (total�) simpl� (MS). Aceasta
este utilizat� �i în cazul unor leziuni localizate în 2 sau mai multe cadrane. Op�ional se poate
recurge la MS. La cererea pacientei, chiar dac� marginile de rezec�ie ale piesei de sectorectomie
sunt negative, se practic� MS. Tot op�ional, dup� MS se poate face o reconstruc�ie mamar�. [B]
8 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Dup� interven�ia chirurgical� conservatoare se recomand� radioterapie (50 Gy/ 5 saptamani).
[A] La pacientele cu tumor� ER+ se administreaz� tamoxifen. [II, A]
La pacientele cu CDIS nu este necesar� limfadenectomia axilar�. Nu se recomand� identificarea
�i biopsierea ganglionului santinel� odat� cu sectorectomia la pacientele cu CDIS pur. Orice
ganglion palpabil trebuie biopsiat. Biopsierea ganglionului santinel� la pacientele la care se
practic� mastectomie se recomand� când exist� dubiu asupra prezen�ei carcinomului invaziv, în
tumorile foarte mari, difuze sau în cazul microcalcific�rilor pluricentrice.
CLIS difer� de CDIS prin faptul ca este mai frecvent multicentric sau bilateral.
Tratamentul este similar cu cel al CDIS cu excep�ia faptului c� nu se recomand�
interven�ii conservatoare. Decizia terapeutic� se poate lua de comun acord cu pacienta,
putând fi efectuat� mastectomia unilateral� sau chiar mastectomia bilateral� profilactic�.
Pentru reducerea riscului de cancer invaziv se poate administra tamoxifen. La pacientele care s-
au decis pentru interven�ie chirurgical� se practica mastectomia bilateral� profilactic�, de
obicei cu reconstruc�ie mamar� imediat�. Radioterapia �i chimioterapia nu au nici un rol în
tratamentul CLIS. [A]
5. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR INVAZIV OPERABIL
În aceast� categorie se includ cancerele mamare în stadiile I, II �i o parte din stadiile IIIA
(T3N1M0).
5.1. EVALUARE INI�IAL�
Bilan�ul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lâng� examenul
clinic investiga�ii imagistice �i de laborator pentru excluderea prezen�ei leziunilor secundare. Se
recomand� efectuarea de mamografie �i ecografie mamar� bilateral� la toate pacientele. RMN
mamar, scintigrafia osoas�, evalu�rile imagistice abdominale �i/sau toracice au urmatoarele
indica�ii:
1) RMN de sân:
a) metastaz� ganglionar� axilar� de carcinom mamar confirmat� histologic sau boal� Paget
a mamelonului, dar f�r� tumor� primar� identificat� (Tx-N1-3) – pentru identificarea
tumorii primare
b) cancer mamar confirmat, dar cu extensia incert� a bolii – pentru stabilirea extensiei
locale �i identificarea unei eventuale boli multicentrice
c) înainte �i dup� tratamentul neoadjuvant – pentru a evalua r�spunsul �i aprecierea
oportunit��ii exciziei limitate
2) scintigrafie osoas�:
a) simptome specifice sau cre�terea FAL
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 9
b) substadiul T3-N1-M0
3) evaluare imagistic� a abdomenului (CT, RMN, ecografie):
a) teste func�ionale hepatice anormale
b) simptome abdominale
c) anomalii abdominale depistate la examenul fizic
d) stadiul T3-N1-M0
4) evaluare imagistic� a toracelui – indicat� când exist� simptomatologie pulmonar�
5) PET sau PET/CT – nu se recomand� pentru stadializarea acestor paciente din cauza ratei
mari de rezultate fals negative sau fals pozitive, sensitivit��ii reduse în detectarea leziunilor <
1 cm, a celor low grade sau a invaziei ganglionare axilare.
5.2. TRATAMENTE LOCOREGIONALE
5.2.1. Chirurgia
Tratamentul chirurgical const� în: chirurgia conservatoare de organ (rezec�ia tumoral� larg�
cu limfadenectomie axilar� completat� ulterior cu radioterapia) sau mastectomia radical�
modificat�. Cele dou� op�iuni sunt cu valoare egal� în ce prive�te supravie�uirea, dar controlul
local este inferior cu circa 8-10% în cazul tratamentului conservator.
a. Chirurgia conservatoare (S+A+RTE) înseamn� excizia local� larg� a tumorii
(sectorectomie sau cadranectomie mamar� cu margine liber� peritumoral de minim 1 cm -
macroscopic) asociat� cu evidare ganglionar� a nivelelor axilare I �i II (pentru stadializarea
morfopatologic� corect� a axilei este nevoie de examinarea a cel pu�in 10 ganglioni). În
postoperator se va asocia obligatoriu iradierea sânului restant.
Contraindica�iile absolute ale chirurgiei conservatoare asociat� cu radioterapie (S+A+RTE) :
� existen�a a doua sau mai multe tumori situate în cadrane diferite sau prezen�a de
microcalcific�ri difuze cu aspect malign ; CDIS extensiv;
� o iradiere a regiunii pectorale în antecedentele personale, la o doz� care cumulat� cu
doza postoperatorie necesar� de 50Gy ar duce la o doz� total� inacceptabil� (>70Gy).
� prezen�a unei sarcini, mai ales în primele 6 luni.
� persisten�a marginilor pozitive dup� mai multe încerc�ri rezonabile de chirurgie
conservatoare;
� carcinomul mamar inflamator.
� tumori mari (> 4 cm), mai ales în sâni mici, dac� nu se inten�ioneaz� administrarea de
terapie neo-adjuvant�;
� dorin�a pacientei
Contraindica�iile relative ale chirurgiei conservatoare asociat� cu radioterapie (S+A+RTE):
10 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
� localizarea retro-areolar�;
� prezen�a mai multor tumori macroscopice în acela�i cadran sau a unor
microcalcific�ri cu semnifica�ie incert� ;
� existen�a unor margini pozitive ale piesei de rezec�ie chirurgical�, în situa�ia în care o
nou� excizie ar compromite rezultatul cosmetic al interven�iei.
NB. Aceste situa�ii, cu raport dimensional tumor�/sân nefavorabil, în care o excizie larg� a
tumorii (oncologic satisf�c�toare, cu margini libere) ar conduce la un rezultat cosmetic
inacceptabil, constituie contraindica�ii relative ale chirurgiei conservatoare deoarece p�strarea
unei p�r�i importante din glanda mamar� este totu�i posibil� cu ajutorul tehnicilor de
reconstruc�ie par�ial� a sânului derivate din chirurgia plastic�: mamoplastii, mini-lambou de
latissimus dorsi, tehnici de remodelare �i reumplere a �esutului mamar (= chirurgia
oncoplastic�).
� existen�a unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroz�
sever� a sânului dup� radioterapie) ;
� existen�a unui sân mare, cu ptoz� de gradul III la care reproductibilitatea pozi�iei pe
masa de iradiere �i omogenitatea dozei nu pot fi asigurate.
Nu sunt contraindica�ii ale chirurgiei mamare conservatoare asociat� cu radioterapie
(S+A+RTE):
� - adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate;
� - cancerul mamar bilateral sincron sau metacron;
� - retrac�ia tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare;
� - antecedente familiale de cancer mamar;
� - un risc mare de metastaze la distan��
b. Mastectomia radical� modificat� (MRM) înseamn� extirparea complet� a glandei mamare,
cu areol�, mamelon, gr�simea perimamar�, f�r� mu�chii pectorali, asociat� cu evidare
ganglionar� axilar� - nivelele I �i II. Nivelul III se rezec� în cazul în care intraoperator se
eviden�iaz� adenopatii sugestive pentru invazie metastatic� macroscopica la nivelele I-II).
c. Evaluarea histopatologica a ganglionului santinela
În mod op�ional, în institu�iile medicale în care exist� condi�iile �i experien�a necesare (centre cu
expertiz� în domeniu), limfadenectomia axilar� de nivel I �i II poate fi înlocuit� cu biopsia
ganglionului santinel�. În cazul în care acesta este pozitiv se recomand� îns� o
limfadenectomie a nivelelor I �i II.
Biopsia ganglionului santinela nu este indicat� în urmatoarele situa�ii:
� în cazurile în care sunt ganglioni axilari palpabili
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 11
� în cazurile de tumori T3 sau T4
� în tumori multicentrice
� înaintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale
� dup� reconstruc�ie mamar� sau implantarea de protez�
� în sarcin� sau lacta�ie
� dup� tratament sistemic neoadjuvant în afara trialurilor clinice
Tot ca o op�iune legat� de mastectomie trebuie men�ionat� reconstruc�ia mamar�. Ea poate fi
luat� în discu�ie în toate cazurile de MRM (mastectomie radical� modificat�) sau MS
(mastectomie simpl�). Reconstruc�ia mamar� nu are impact asupra riscului de recuren�� sau
asupra supravie�uirii, dar imbun�t��e�te calitatea vie�ii. Decizia de reconstruc�ie este în func�ie
de: preferin�ele pacientei, statusul fizic, istoricul de fum�toare, comorbidit��i, planul de iradiere
�i experien�a echipei de chirurgi. Reconstruc�ia mamar� poate fi imediat� (în aceea�i �edin��
operatorie cu mastectomia) sau tardiv� (la mai mult timp de la terminarea tratamentului
oncologic). Contraindica�iile reconstruc�iei mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei
postoperatorii, stadiul avansat al bolii. În cazul pacientelor care solicit� reconstruc�ia mamar�
imediat�, op�iunile tehnice sunt mastectomia cu conservarea tegumentului (skin-sparing) sau
mastectomia cu conservarea areolei �i mamelonului (nipple-sparing), tehnici care permit
ob�inerea celor mai bune rezultate cosmetice, f�r� a influen�a ratele de recidiv� local�.
Mastectomia radical� Halsted (extirparea complet� a sânului, cu areol�, mamelon, gr�simea
perimamar�, cu mu�chii pectorali mare �i mic, asociat� cu evidarea complet� a axilei, inclusiv
nivelul III) nu mai are nici o indica�ie ast�zi �i nu trebuie practicat� nici de necesitate din cauza
sechelelor pe care le induce.
5.2.2. Radioterapia
Iradierea sânului dup� interven�ia chirurgical� conservatoare este tratament standard. [I, A] Se
face cu aparatur� de iradiere cu energii înalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 câmpuri
tangen�iale opuse. În centrele dotate corespunzator simularea se face cu ajutorul tomografiei
computerizate cu simulare virtual� �i planul de tratament este computerizat astfel încat
distribu�ia dozei în volumul �int� s� fie omogen�, cu doze minime în organele la risc (cord,
pl�mân). [A] În centrele insuficient dotate simularea �i planul de tratament se fac conven�ional.
[D] Se iradiaz� cu DT = 45-50 Gy, 1.8-2 Gy/frac�ie, 5 frac�ii/s�pt�mân�, în 4-6 s�pt�mâni. Dup�
aceasta doz� se suplimenteaza iradierea cu 10-16-18 Gy (2 Gy/frac�ie) la nivelul patului tumoral
care include cavitatea de rezec�ie �i 1,5 – 2 cm margini de siguran�� (fotoni, electroni sau
brachiterapie). Supraimpresia la nivelul patului tumoral este recomandat� mai ales în cazul
pacientelor tinere, cu ganglioni axilari pozitivi, cu invazie limfovasculara �i/sau margini de
12 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
rezec�ie pozitive. Op�ional (centre de iradiere foarte aglomerate), se utilizeaz� frac�ionarea
accelerat� DT = 42.5 Gy în 16 frac�ii (2.66 Gy/frac�ie). [B]
Iradierea peretelui toracic post mastectomie radical� se recomand� pentru pacientele cu:
tumor� mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i)
dar cu efrac�ie capsular�, margine de rezec�ie pozitiv� sau la distan�� mai mic� de 1 mm fa�� de
tumor�. (Marginile de rezec�ie sunt considerate ca inadecvate dac� sunt sub 1 mm �i adecvate
dac� sunt peste 10 mm. Marginile de rezec�ie cu valori între aceste doua limite sunt incerte �i se
vor lua în calcul �i al�i factori de risc pentru recidiv�) Doza de iradiere este de 40 Gy în 4
s�ptamâni volumul �int� fiind reprezentat de peretele toracic ipsilateral �i cicatricea
postmastectomie. [A]
Iradierea peretelui toracic �i a sânului este op�ional� în caz de 1-3 ganglioni pozitivi.
Iradierea ganglionilor regionali: în carcinoamele invazive se iradiaza sânul sau peretele toracic
�i zona supraclavicular� dac� exist� mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dac� exist� ganglioni
pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases). Doza total� este DT = 50 Gy în frac�ii de
1.8-2 Gy. În cazurile cu evidare ganglionar� axilar� inadecvat� �i/sau efrac�ie capsular� se indic�
�i iradierea axilei.
Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare �i mamare interne este standard pentru toate
cazurile cu invazie la acest nivel. Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvada�i se iradiaz�
ganglionii mamari interni când tumora primar� este mai mare de 2cm, a fost situat� central sau
în cadranele interne sau când exist� semne clinice sau imagistice de interesare ganglionar�
mamar� intern�.
Radioterapia postoperatorie se începe imediat dup� cicatrizarea pl�gii operatorii. Asocierea
radioterapiei cu chimioterapia adjuvant� se poate face secven�ial, dup� terminarea curelor de
chimioterapie. În cazul unor factori de risc multipli pentru recidiv�, se poate administra
concomitent, intercalat� între administr�rile de citostatice. La pacientele cu margini de rezec�ie
pozitive sau inadecvate, dac� re-excizia nu este posibil�, radioterapia se poate administra
înaintea chimioterapiei.
Iradierea par�ial� a sânului este indicat� numai pentru pacientele cu risc redus de recidiv� sau
în cadrul unor studii clinice. [B] Se utilizeaz� iradiere extern� conforma�ional� sau brachiterapie.
Volumul �int� include patul tumoral �i o margine de 1 cm în cazul iradierii cu electroni �i 2-2,5
cm în iradierea cu fotoni. Se administreaz� 34 Gy în 10 frac�ii, 2 frac�ii/zi în cazul brachiterapiei
HDR (cu debit mare) sau 45 Gy în 3,5-5 zile în brachiterapia LDR (cu debit mic). Op�ional, se
utilizeaz� frac�ionarea accelerat�, DT = 38.5 Gy în 10 frac�ii, 2 frac�ii/zi în cazul iradierii cu
fotoni.
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 13
Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni în frac�ie unic� se poate utiliza în centrele cu
expertiz� �i dotare corespunz�toare. Este indicat� în iradierea par�iala a sânului în interven�iile
conservatoare.
5.3. TRATAMENTUL ADJUVANT
Strategia terapeutic� se elaboreaza în func�ie de:
1. estimarea sensibilit��ii tumorii la tratamentul hormonal
2. riscul de recidiv� (tabelul 1)
Tumorile endocrin responsive sunt caracterizate de exprimarea intens� a ER sau/�i PgR Cele
non-responsive nu exprim� ER �i PgR. Un nivel redus de exprimare a receptorilor hormonali
(<10% celule pozitive), absen�a PgR �i HER2 supraexprimat se coreleaz� cu un caracter incert al
responsivit��ii endocrine.
Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au urmatoarele indica�ii:
� tratament adjuvant hormonal (tabelul 2, 3),
� sau o combina�ie de chimio �i hormono-terapie.
Pacientele cu status incert al receptorilor hormonali au indica�ie de hormono �i chimio-terapie.
Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiaza de hormonoterapie dar au rezultate
superioare în urma chimioterapiei.
Pentru cazurile cu HER2 supraexprimat sau amplificat pe langa hormono �i chimioterapie se
recomand� tratamentul cu trastuzumab.
În stabilirea deciziei terapeutice se ia în calcul beneficiul poten�ial, efectele secundare posibile �i
preferin�a pacientei.
Tabelul 2: Indica�ia de tratament adjuvant func�ie de statusul HER2
HER2 Receptori pozitivi Receptori negativi
Negativ HT ± CHT (în func�ie de risc) CHT
Pozitiv HT + CHT + T T+ CHT
Tabelul 3: Indica�ia de tratament adjuvant func�ie de categoria de risc
Categoria de risc Endocrin responsiv� Incert Endocrin non-responsiv�
sc�zut ±HT ±HT -
intermediar HT±CHT CHT + HT CHT
crescut CHT + HT CHT + HT CHT
14 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Chimioterapia (CHT) adjuvant� este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc
intermediar sau crescut. [A] Ini�ierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face dup� încheierea
chimioterapiei adjuvante. [II, A]. Inhibitorii de aromataz� se pot administra fie concomitent cu
chimioterapia fie secven�ial dup� chimioterapie. Tamoxifenul se poate administra atat în pre cat
�i post menopauz�. AI se administreaz� numai în postmenopauz�
Transtuzumabul este recomandat la pacientele cu HER2 pozitiv, care nu prezinta contraindica�ii,
fie concomitent cu chimioterapia (taxani), fie secven�ial. Tratamentul cu trastuzumab nu se
administreaz� concomitent cu antraciclinele.
Terapia sistemic� adjuvant� la femeile peste 70 de ani se individualizeaz� în func�ie de
comorbidit��i �i statusul de performan��.
5.4. CHIMIOTERAPIA ADJUVANT�
Chimioterapia adjuvant� se asociaza cu sc�derea riscului anual de rec�dere �i a riscului anual de
deces la pacientele în pre �i post menopauz�.
Chimioterapia adjuvant� se utilizeaza mai ales la pacientele cu risc intermediar �i risc crescut.
Administrarea taxanilor s�pt�mânal pentru paclitaxel �i la 3 s�pt�mâni pentru docetaxel este
sus�inut� de studiile clinice. [I] Regimul AC urmat de T a fost testat �i ca regim cu densificare de
doz� (seriile administrate la interval de 14 zile, în asociere cu G-CSF ca tratament de sus�inere),
ceea ce a dus la o cre�tere a DFS �i OS fa�� de regimul standard la 21 de zile.
(DFS = disease free survival = supravie�uire f�r� semne de boala; OS = overall survival =
supravie�uire global�)
5.4.1. Regimuri de chimioterapie f�r� Trastuzumab:
Tabelul 4. Chimioterapia adjuvant�
Regim Num�r de cicluri Durata unui ciclu (s�pt�mâni)
A�CMF 4�4 (-8) 3�4
CEF 6 4
AC�T 4�4 3�3
AC�T (GCSF) 4�4 2�2
DAC 6 3
FEC � D 3� 3 3�3
FEC100 6 3
A�D�CMF 3� 3�3 3�3�4
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 15
A, doxorubicina; C, ciclofosfamida; D, docetaxel; E, epirubicina; F, fluorouracil;’ G-CSF,
filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel; CMF, combina�ia: ciclofosfamida, metotrexat �i
fluorouracil.
5.4.2. Regimuri de chimioterapie adjuvant�
� FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida)
� FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)
� CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)
� AC urmat de Docetaxel la 3 s�pt�mâni
� AC urmat de Paclitaxel la 3 s�pt�mâni
� EC (Epirubicin/Ciclofosfamida)
� A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida)
la 2 s�pt�mâni cu suport G-CSF
� FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel)
� Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 s�pt�mâni
� AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel s�pt�mânal
� TC (Docetaxel/Ciclofosfamida)
� AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida)
5.4.3. Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab:
Regimuri preferate:
� AC urmat de T + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel
concomitent cu Trastuzumab)
� TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab)
Alte regimuri adjuvante:
� Docetaxel + Trastuzumab urmat de FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)
� Chimioterapie urmata de Trastuzumab secven�ial
� AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab
5.5. HORMONOTERAPIA ADJUVANT�
Pacientele cu tumori ER �i/sau PR pozitive indiferent de vârst�, statusul limfoganglionilor
axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indica�ie de hormonoterapie adjuvant�. De
asemenea au indica�ie de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert.
Menopauza presupune una dintre urmatoarele situa�ii:
� ooforectomie bilateral� în antecedente
� vârsta peste 60 ani
16 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
� vârsta sub 60 ani �i perioada amenoreica de peste 12 luni în absen�a chimioterapiei,
administr�rii de tamoxifen, toremifen sau a supresiei ovariene �i nivele FSH �i
estradiol în limite de menopauz�
� la paciente sub 60 de ani cu tratament cu tamoxifen sau toremifen valorile FSH �i
Estradiol în limitele menopauzei.
Statusul menopauzal nu se poate determina la pacientele aflate în tratament cu agoni�ti sau
antagoni�ti LH-RH. În cazul amenoreei instalate dup� chimioterapie, func�ia ovarian� poate fi
înc� prezent�. În aceste cazuri este necesar� determinarea repetat� a valorilor FSH �i
Estradiolului pentru stabilirea statusului menopauzal dac� se dore�te administrarea de inhibitori
de aromataz�.
Efectele secundare ale Tamoxifenului �i Inhibitorilor de aromataz� sunt: bufeurile, transpira�iile
nocturne �i usc�ciunea mucoasei vaginale. În plus inhibitorii de aromataz� au efecte secundare
musculo-scheletale iar tamoxifenul se asociaz� cu evenimente tromboembolice �i inducerea unui
cancer endometrial. Femeilor ce primesc inhibitori de aromataz� li se indic� suplimente de calciu
�i vitamina D. Rolul administr�rii adjuvante a bisfosfona�ilor este înca incert. [II, B]
5.5.1. Hormonoterapia la pacientele în postmenopauz�
În postmenopauz� sunt indica�i tamoxifenul (TAM) �i inhibitorii de aromataz� (IA). Dozele
recomandate sunt: TAM 20 mg/zi, anastrozol 1mg/zi, exemestan 25mg/zi, letrozol 2,5 mg/zi.
Tratamentul cu IA poate fi ini�iat de la început pe o durat� de 5 ani; pe o durat� de 2-3 ani urmat
apoi de TAM pân� la 5 ani, sau dup� 2-3 ani de TAM. Utilizarea IA fie de la început fie dup� 2-
3 ani de TAM cre�te DFS [I, A]. Supravie�uirea global� nu este semnificativ influen�at� de nici
una dintre strategii. Durata tratamentului hormonal general acceptat� este de 5 ani. Recent s-a
demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea
tratamentului cu IA dup� 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare.
5.5.2. Hormonoterapia la pacientele aflate în premenopauz�
Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combina�ia tamoxifen ±
inhibi�ie ovarian�. Folosirea supresiei ovariene ca unic� metod� de tratament poate fi luat� în
considerare dac� pacienta dore�te prezervarea fertilit��ii. Supresia func�iei ovariene se poate
realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu exist� consens în ceea ce prive�te durata
tratamentului cu analogi GnRH. [III, D] Studiile clinice au evaluat LH-RH agoni�ti timp de 3-5
ani. Folosirea în adjuvant� a combina�iei GnRHA cu inhibitori de aromataz� (IA) la pacientele în
premenopauz� nu este indicat� în afara trialurilor clinice. LH-RH agoni�ti – doza recomandat�
este de:
Goserelin 3,6 mg sc 1 dat� la 28 de zile
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 17
SCHEME DE CHIMIOTERAPIE CARE NU INCLUD TRASTUZUMAB*
Denumirea
schemei
Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de
administrare
Intervalul de
administrare
CMF clasic
Ciclofosfamid� 100 mg/m2 po ziua
1-14
Metotrexat 30- 40 mg/m2 iv/im
ziua 1, 8
5-Fluorouracil 500-600 mg/m2 iv
ziua 1, 8
28 (6 cicluri)
CMF modificat
Ciclofosfamid� 500- 600 mg/m2 iv
ziua 1, 8
Metotrexat 30-40 mg/m2 iv/im ziua
1, 8
5-Fluorouracil 500-600 mg/m2 iv
ziua 1, 8
28 (6 cicluri)
AC
Adriamicin� 60 mg/m2 iv ziua
1
Ciclofosfamid� 600 mg/m2 iv ziua
1
21 (4-6
cicluri)
FAC
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv ziua
1 (± zi 8 sau zi 1-4)
Adriamicin� 50 mg/m2 iv ziua
1 (sau 72 ore)
Ciclofosfamid� 500 mg/m2 iv ziua
1
21 (6 cicluri)
FEC
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv ziua
1
Epirubicin� 75-100 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamid� 500 mg/m2 iv ziua
1
21 (6 cicluri)
FEC canadian
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv ziua
1, 8
Epirubicin� 60 mg/m2 iv ziua
1, 8
28 (6 cicluri)
18 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Ciclofosfamid� 75 mg/m2 po ziua
1-14
CAF
Ciclofosfamid� 100 mg/m2 po ziua
1-14
Adriamicin� 30 mg/m2 iv/im ziua
1, 8
5-Fluorouracil 400-600 mg/m2 iv ziua
1, 8
28 (6 cicluri)
TA(E)C
Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua
1
Adriamicin� 40 - 50 mg/m2 iv/im
ziua 1
( Epirubicina) (50 - 75 mg/m2)
Ciclofosfamid� 500 mg/m2 iv ziua
1
Se recomand� administrare de G-CSF profilactic
21 (6 cicluri)
Adriamicin� 60 mg/m2 iv ziua
1
(Epirubicina) (75-100 mg/m2)
Ciclofosfamid� 600 mg/m2 iv ziua
1 urmat de
21 (4 cicluri)
Paclitaxel 80 mg/m2 iv/s�pt
sau 7 (12 cicluri)
Paclitaxel 175-200 mg/m2 iv q 21 zile ziua
1 sau 21(4 cicluri)
(E)AC � T
Docetaxel 80- 100 mg/m2 iv ziua
1 21 (4 cicluri)
Dose dense
(E)AC � T
Adriamicin� 60 mg/m2 iv ziua 1
(Epirubicina) (75-100 mg/m2)
Ciclofosfamid� 600 mg/m2 iv ziua 1
+ G-CSF
urmat de
Paclitaxel 175 – 200 mg/m2 iv q 14 zile ziua 1
14 (4
cicluri)
14 (4
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 19
+ G-CSF cicluri)
TC Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamid� 600 mg/m2 iv ziua 1
21 (4-6
cicluri)
EC
Farmorubicin� 75-100 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamid� 600 – 830 mg/m2 iv
ziua 1
21 (4-6 – 8
cicluri)
Adriamicin� 70 mg/m2 iv ziua 1
(Epirubicina) (75-100 mg/m2)
(FEC)
urmat de
21 (4
cicluri)
E(A) � CMF Ciclofosfamid� 500- 600 mg/m2 iv ziua 1,
8
Metotrexat 30-40 mg/m2 iv/im ziua 1,
8
5-Fluorouracil 500-600 mg/m2 iv ziua 1,
8
28 (4
cicluri)
Doxorubicina 60 mg/m2 iv ziua 1
+ G-CSF
urmat de
14 (4
cicluri)
Paclitaxel 175 mg/m2 iv 3 h ziua 1
+ G-CSF
urmat de
14 (4
cicluri)
Dose dense
A – T - C
Ciclofosfamida 600 mg/m2 iv ziua 1
+ G-CSF
14 (4
cicluri)
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv ziua 1
Epirubicin� 100 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamid� 500 mg/m2 iv ziua 1
urmat de
21 (3
cicluri) FEC � T
Docetaxel 100 mg/m2 iv ziua 1 21 (3
cicluri)
*Schemele de tratament, dozele �i intervalele recomandate se vor particulariza func�ie de
statusul clinico-biologic specific fiec�rui pacient.
20 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
5.6. TRATAMENTUL ANTI-HER2
Pacientele cu HER2 pozitiv au un risc crescut de recuren�� �i rezisten�� relativ� la regimuri tip
CMF. La aceste paciente este indicat Trastuzumabul. Acesta este considerat standard pentru
pacientele cu tumori care supraexprim� HER2 �i au diametru > 1 cm. Nu exist� un beneficiu clar
pentru pacientele f�r� invazie ganglionara �i cu tumori < 1cm HER2 pozitive. Pacientele f�r�
receptori hormonali ar putea totu�i beneficia de trastuzumab.
Se administreaz� 6 mg/kgc la 3 s�pt�mâni, dup� o doza ini�ial� de înc�rcare de 8 mg/kgc sau 2
mg/kgc s�pt�mânal dup� o doza ini�ial� de înc�rcare de 4 mg/kgc. În prezent se administreaz�
timp de 1 an.
Evaluarea func�iei cardiace este obligatorie (frac�ia de ejec�ie > 50%) din cauza toxicit��ii
cardiace. Trastuzumabul nu se administreaz� concomitent cu antraciclinele, se poate îns� asocia
cu taxanii. Regimul preferat este AC/EC urmat de trastuzumab în asociere cu paclitaxel. La
pacientele care nu pot primi tratament cu antracicline se poate administra docetaxel cu
carboplatin, concomitent cu trastuzumab. Durata tratamentului este de un an. Criteriile de
excludere: frac�ie de ejec�ie < 50%, insuficien�� cardiac� congestiv�, aritmii necontrolate cu risc
crescut, angin� pectoral� care necesit� tratament, boli valvulare semnificative clinic, infarct
miocardic, sau hipertensiune arterial� necontrolat�.
Cardiotoxicitatea trastuzumabului se monitorizeaz� prin evaluarea frac�iei de ejec�ie a
ventricolului stâng la fiecare 3 luni. O sc�dere cu peste 20% din valoarea ini�ial�, sau cu 10-15%
sub limita normal� impune întreruperea trastuzumabului; FEVS este reevaluat� dup� 4
s�pt�mâni, iar dac� valoarea nu se normalizeaz� tratamentul este întrerupt definitiv.
REGIMURI TERAPEUTICE CARE INCLUD TRASTUZUMAB
Denumirea
schemei
Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de
administrare
Intervalul de
administrare
Adriamicin� 60 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamid� 600 mg/m2 iv ziua 1
urmat de
21 (4 cicluri) AC � T +
Trastuzumab
Paclitaxel 80 mg/m2 iv /s�pt
ziua 1
asociat cu
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
apoi 2 mg/kg iv/s�pt
7 (12 cicluri)
1 an
Concomitent
cu T
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 21
ori
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv
ziua 1
apoi 2 mg/kg iv/s�pt
ziua 1
apoi 6 mg/kg iv/ la 21 zile
ziua 1
sau
Singur pân� la
o durat� de 12
luni
Paclitaxel 175-200 mg/m2 iv ziua 1
asociat cu
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
apoi 2 mg/kg iv/ s�pt ziua 1
ori
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
apoi 2 mg/kg iv ziua 1
apoi 6 mg/kg iv / q 21 zile ziua 1
21 (4 cicluri)
1 an
Concomitent
cu T
Singur pân� la
o durat� de 12
luni
TCH
Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua 1
Carboplatin AUC = 6 ziua 1
asociat cu
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
apoi 2 mg/kg iv/ s�pt ziua 1
apoi 6 mg/kg iv / q 21 zile ziua 1
21 (6 cicluri)
Concomitent
cu TC
Singur pân� la
1 an
CHT � T
Orice regim de chimioterapie, dup� care se administreaz�
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
apoi 2 mg/kg iv /s�pt ziua 1
sau
Trastuzumab înc�rcare 8 mg/kg iv ziua 1
apoi 6 mg/kg iv/ q 21 zile ziua 1
6 cicluri
1 an
1 an
Dose dense AC Doxorubicina 60 mg/m2 iv ziua 1 14 (4 cicluri)
22 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
� T +
Trastuzumab
Ciclofosfamida 600 mg/m2 iv ziua 1
+ G-CSF
urmat de
Paclitaxel 175 mg/m2 iv 3 ore ziua 1
+ G-CSF
asociat cu
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
odata cu prima doza de Paclitaxel
apoi 2 mg/kg iv /s�pt ziua 1
sau
6 mg/kg iv /21 zile dup� terminarea
Paclitaxel
14 (4 cicluri)
1 an
Docetaxel +
Trastuzumab
� FEC
Docetaxel 100 mg/m2 iv ziua
1
asociat cu
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua
1
odata cu prima doza de Docetaxel
apoi 2 mg/kg iv /s�pt ziua 1
pentru completarea a 9 s�pt�mâni de
trastuzumab
urmat de
Fluorouracil 600 mg/m2 iv ziua
1
Epirubicina 60 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 iv ziua
1
21 (3 cicluri)
21 (3 cicluri)
AC �
Docetaxel +
Trastuzumab
Doxorubicina 60 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamida 600 mg/m2 iv ziua
1
21 (4 cicluri)
21 (4 cicluri)
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 23
urmat de
Docetaxel 100 mg/m2 iv ziua 1
asociat cu
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
apoi 2 mg/kg iv /s�pt ziua 1
apoi 6 mg/kg iv/ q 21 zile ziua 1
1 s�pt�mân�
11 s�pt�mâni
pân� la 1 an
*Schemele de tratament, dozele �i intervalele recomandate se vor particulariza func�ie de
statusul clinico-biologic specific fiec�rui pacient.
5.7. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT� LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE
OPERABILE
Pentru diagnostic este obligatorie biopsia cu ac gros �i localizarea patului tumoral înaintea
terapiei neoadjuvante. În cazurile f�r� adenopatii axilare decelabile clinic se indic� biopsia
ganglionului santinela. Pentru cazurile cu adenopatii clinic suspecte se indic� punc�ia aspirativ�
cu ac fin sau punc�ia cu ac gros; în caz c� aceasta este negativ� se indic� biopsia ganglionului
santinel�.
Chimioterapia neoadjuvant� este indicat� pacientelor cu tumori mari, care în afara dimensiunilor
tumorale întrunesc criteriile pentru excizie limitat� �i doresc acest tip de interven�ie.
Regimurile utilizate sunt acelea�i ca pentru tratamentul adjuvant. Se recomand� 4-6-8 cicluri de
chimioterapie.
Pacientele aflate la menopauz�, cu tumori cu receptori estrogenici intens pozitivi pot fi tratate
neoadjuvant cu inhibitori de aromataz� timp de 3-6 luni.
Radioterapia postoperatorie se face în func�ie de caracteristicile tumorii înainte de administrarea
tratamentului neo-adjuvant.
5.8. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANT� LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE
INOPERABILE
În aceast� categorie se includ tumorile în stadiul IIIA (exceptie T3N1M0), stadiul IIIB �i IIIC.
Strategia terapeutic� se stabile�te de catre o echip� multidisciplinar� care hot�r��te modalit��ile
terapeutice (chimioterapie neoadjuvant�, interven�ie chirurgical�, radioterapie) �i secven�ialitatea
acestora. Regimurile terapeutice includ antracicline �i taxani, utilizandu-se schemele standard
acceptate ca tratament adjuvant. Trastuzumabul se recomand� în administrare neoadjuvant� la
pacientele cu boal� local� avansat�, la care tumora supraexprim� HER2.
24 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Pentru pacientele cu r�spuns la tratamentul neoadjuvant se poate practica mastectomie radical�
sau excizie limitat� cu limfadenectomie axilar�, urmat� de radioterapie. Pacientele care nu
r�spund la tratament vor fi supuse tratamentului radioterapic radical cu doze de iradiere mai
mari, cu suplimentarea dozei pe eventualele relicvate, pentru îmbun�t��irea controlului local.
Doza total� este DT=60-70 Gy. Postoperator este indicat� chimioterapia (pân� la num�rul total
dorit de cicluri, în func�ie de factorii de prognostic) �i hormonoterapia pentru pacientele cu
tumori hormono-responsive. La pacientele cu tumori HER2 pozitive trebuie administrat
trastuzumab timp de 1 an. Hormonoterapia �i trastuzumabul pot fi administrate concomitent cu
radioterapia.
SCHEME DE CHIMIOTERAPIE NEOADJUVANT� CARE INCLUD
TRASTUZUMAB*
Denumirea
schemei
Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de
administrare
Intervalul de
administrare
T � FEC +
Trastuzumab
Trastuzumab înc�rcare 4 mg/kg iv ziua 1
Înainte de prima doza de Paclitaxel
apoi 2 mg/kg iv /s�pt ziua 1
pentru completarea a 23 s�pt�mâni de
trastuzumab
Paclitaxel 225 mg/m2 iv 24 ore ziua 1
sau
80 mg/m2 /s�pt iv 1 ora ziua 1
urmat de
Fluorouracil 500 mg/m2 iv ziua 1-4
Epirubicina 75 mg/m2 iv ziua 1
Ciclofosfamida 500 mg/m2 iv ziua 1
21 (4 cicluri)
12 s�pt�mâni
21 (4 cicluri)
*Schemele de tratament, dozele �i intervalele recomandate se vor particulariza func�ie de
statusul clinico-biologic specific fiec�rui pacient.
6. MONITORIZAREA PACIENTELOR CU CANCER MAMAR
În primii 3 ani evaluarea pacientelor se face la fiecare 3-6 luni, iar dup� 3 ani la 6 – 12 luni.
Monitorizarea const� în anamnez�, examen clinic �i probe biologice uzuale. Evaluarea
mamografic� se face la 1-2 ani, prima mamografie fiind indicat� la 6-12 luni de la încheierea
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 25
radioterapiei sau chimioterapiei. Nu se recomand� utilizarea de rutin� a markerilor tumorali,
evalu�ri imagistice (Rx, CT, RMN, scintigram� osoas�) la pacientele f�r� suspiciune de rec�dere
a bolii. [I, A] Pentru pacientele în curs de tratament cu TAM se recomand� examen ginecologic
anual.
7. TRATAMENTUL RECIDIVELOR �I BOLII METASTATICE
Scopurile tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic sunt prelungirea
supravie�uirii �i ameliorarea calit��ii vie�ii. Aceasta face ca tratamentul optim al acestor paciente
s� fie acela care aduce toxicit��ile cele mai mici. În vederea stabilirii conduitei terapeutice la
pacientele cu boal� recurent� sau metastatic� se evalueaz� factorii de risc. Se consider� cu
prognostic favorabil pacientele cu intervalul liber de boal� > 1-2 ani, boala metastatic� cu o
singur� localizare, absen�a metastazelor viscerale �i statusul de performan�� bun.
7.1. INTERVENIA CHIRURGICAL�
La pacientele cu prezen�a metastazelor de la debut nu se recomand� interven�ia chirurgical�
pentru tumora primar� decât în cazuri atent selec�ionate, cu scop paliativ sau pentru tratamentul
complica�iilor (durerea, sângerarea sau suprainfec�a). În general, excizia tumorii primare este
recomandat� numai dac� se poate realiza în �esut s�natos �i dac� nu exist� alte metastaze
amenin��toare de via��.
Interven�ia chirurgical� se recomand� în recidivele loco-regionale izolate cu inten�ie curativ�
asociat� sau nu cu chimioterapie adjuvant�. [II, B]
Mastectomia simpl� este tratamentul standard al recidivelor locale dup� tratament conservator.
Op�ional se poate face din nou o sectorectomie cu excizie local� larg� cu verificarea marginilor
pl�gii. Rata de noi recidive locale este mare �i pacienta trebuie s�-�i asume acest risc.
Recidivele locale dup� MRM se excizeaz� în �esut s�n�tos, atunci când acest lucru este posibil.
Opera�ia va fi urmat� de iradierea peretelui toracic în cazul în care aceasta nu s-a f�cut la
tratamentul ini�ial.
Recidivele ganglionare regionale operabile se extirp� �i apoi se iradiaz� ariile regionale
interesate, dac� acest tratament nu a fost efectuat ini�ial.
7.2. RADIOTERAPIA
Radioterapia este indicat� ca tratament paliativ singur� sau în asociere cu hipertermia pentru
boala recurent�/metastatic�, recuren�ele la nivelul peretelui toracic, în centrele cu expertiz�. [III]
7.3. TRATAMENTUL SISTEMIC
Chimio-hormonoterapia, asociat� sau nu cu trastuzumab este indicat� în tratamentul bolii
metastatice.
26 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Bifosfona�ii se recomand� pentru pacientele care prezint� numai metastaze osoase, mai ales dac�
acestea sunt predominant litice sau dac� prezint� hipercalcemie (acid zoledronic 4 mg iv 15
minute, pamidronat 90 mg iv 2 ore, clodronat 1500 mg iv sau 1600 mg po/zi, sau ibandronat,
administra�i la 3-5 s�ptamâni). Bifosfona�ii reduc hipercalcemia, amelioreaz� simptomele �i scad
riscul de producere a fracturilor în os patologic. [I, A] Durata tratamentului este de 24 de luni. Pe
perioada tratamentului cu bisfosfona�i trebuie monitorizate func�ia renala �i nivelul calcemiei.
Bisfosfona�ii se pot administra concomitent cu hormonoterapia �i/sau chimioterapia.
Bisfosfona�ii se pot asocia cu Calciu 1200 – 1500 mg/zi �i vitamina D3 400 – 800 UI/zi.
7.4. HORMONOTERAPIA
HT joac� un rol cheie în managementul bolii metastatice datorit� ratelor bune de r�spuns �i
toxicit��ii reduse. Tipul terapiei se stabile�te în func�ie de statusul menopauzal al pacientei �i de
agresivitatea bolii; pacientele cu tumori cu receptori pozitivi trebuie s� primeasc�
hormonoterapie, cu excep�ia situa�iilor în care agresivitatea clinic� a metastazelor viscerale
impune ob�inerea rapid� a unui un r�spuns, când este indicat� chimioterapia.
În premenopauz�, se recomand� supresia ovarian� (analogi de LHRH, interven�ie chirurgical�,
sau RT), + Tamoxifen dac� nu s-a administrat anterior sau dac� terapia a fost oprit� în urm� cu
peste 12 luni. [I, B] În celelalte situa�ii se administreaz� un inhibitor de aromataz� de genera�ia a
treia dup� sau concomitent cu supresia ovarian� definitiv�.
Pentru pacientele în postmenopauz� se recomand�:
Tratament de linia întâi tamoxifen sau inhibitori de aromataz� de genera�ia a treia (letrozol,
anastrozol, exemestan). Inhibitorii de aromataz� sunt superiori în linia întâi. În ceea ce prive�te
intervalul liber de boala [II, A], în cazuri selec�ionate, Tamoxifenul este o alternativ�
acceptabil�.
Tratament de linia II-a, în func�ie de linia întâi: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici
(tamoxifen, toremifen), AI, fulvestrant, progestative (megestrol acetat) sau androgeni. Dup�
prima linie cu tamoxifen în linia a doua se administreaz� AI, fulvestrant sau progestative. În
cazul în care prima linie a inclus un AI nesteroidian (letrozol, anastrozol) linia II-a poate include
exemestan sau fulvestrant (down-regulator de receptori estrogenici).
Se pot utiliza �i linii terapeutice ulterioare: progestative (medroxiprogesteron, megestrol acetat),
androgeni (Fluoximesterone) sau estrogeni în doze mari (Ethinyl estradiol).
În cazul în care tumora se dovede�te rezistent� la hormonoterapie se recomand� efectuarea
chimioterapiei. Nu se recomand� administrare concomitent� chimio-hormono-terapie.
7.5. CHIMIOTERAPIA
Pacientele cu tumori ce au receptori estrogenici negativi �i cele cu receptori pozitivi dar care au
progresat în timpul hormonoterapiei au indica�ie de chimioterapie.
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 27
Func�ie de situa�ia clinic� (simptomatologie �i status de performan��), extensia bolii metastatice,
terapia anterioar�, diversele comorbidit��i �i toxicit��i cumulative, preferin�ele pacientelor �i
medicului curant, schemele terapeutice în boala metastatic� cuprind în monoterapie sau
combina�ii: taxanii (docetaxel, paclitaxel), antraciclinele (epirubicina, doxorubicina,
doxorubicina lipozomal�), capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, s�rurile de platin�,
ciclofosfamida, etoposid. În general agen�ii chimioterapici �i schemele utilizate sunt similare cu
cele prezentate în tratamentul adjuvant.
Singurul standard în prima linie este administrarea taxanilor la pacientele care au primit
tratament adjuvant cu antracicline [I, A] Nu exist� un punct de vedere unitar privind tratamentul
de prima linie dac� antracilinele �i/sau taxanii au fost utiliza�i în tratamentul adjuvant. În general
se consider� c� în cazul în care intervalul dintre sfar�itul CHT adjuvante �i rec�dere este mai
mare (> 18-24 luni) pacientele pot fi re-tratate cu combina�ii incluzând antracicline/taxani. În
cazul în care intervalul liber este < 1 an se prefer� utilizarea altor scheme terapeutice.
Chimioterapia combinat� cre�te rata de r�spuns �i intervalul liber, f�r� s� modifice
supravie�uirea global�. Combina�iile chimioterapice au o toxicitate sporit� comparativ cu
monoterapia. Chimioterapia prelungit� poate imbun�t��i calitatea vie�ii �i timpul pân� la
progresia bolii dar nu influen�eaz� supravie�uirea global�.
Nu exist� o abordare standard pentru linia a doua sau a treia de terapie. Se pot administra �i linii
de terapie dincolo de linia a treia la pacientele cu status de performan�� bun �i r�spuns la
terapiile anterioare. Nu exist� dovezi în favoarea chimioterapiei cu doze mari în ceea ce prive�te
supravie�uirea global� sau supravie�uirea pân� la rec�dere.
Regimuri preferate de monoterapie:
� Antracicline (Doxorubicina, Epirubicina, Doxorubicina liposomal�)
� Taxani (Paclitaxel, Docetaxel)
� Antimetaboli�i (Capecitabina, Gemcitabina)
� Al�i inhibitori de microtubuli (Vinorelbina)
Alte regimuri de monoterapie:
� Ciclofosfamida
� Mitoxantron
� Cisplatin
� Etoposid po
� Vinblastina
� Fluorouracil ci
� Ixabepilone
28 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Agen�i prefera�i în asociere cu Bevacizumab:
� Paclitaxel
Regimuri preferate de polichimioterapie:
� CAF/FAC (Ciclofosfamida/Doxorubicina/Fluorouracil)
� FEC (Ciclofosfamida/Epirubicina/Fluorouracil)
� AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida)
� EC (Epirubicina/Ciclofosfamida)
� AT (Doxorubicina/Docetaxel sau Paclitaxel)
� CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)
� Docetaxel/Capecitabina
� GT (Gemcitabina/Paclitaxel)
� Etoposid+Cisplatin
Alte combina�ii:
� Ixabepilone + Capecitabine
7.6. TERAPIA ANTI-HER2
Trastuzumabul se recomand� pentru tumori stadiul IV HER 2 pozitive ca monoterapie sau în
asociere cu chimioterapie f�r� antracicline (paclitaxel ± carboplatin; docetaxel; sau vinorelbine),
sau tratament hormonal. [II, B] Se impune monitorizarea func�iei cardiace ca �i la tratamentul
adjuvant. Înainte de începerea tratamentului �i la intervale de 3 luni pe toat� durata acestuia ar
trebuie evaluat� func�ia ventricular�. Dup� progresia bolii se recomand� fie oprirea
tratamentului, situa�ie în care se ia în considerare tratamentul cu lapatinib în asociere cu
capecitabina, fie se continu� trastuzumabul cu schimbarea chimioterapiei.
Regimuri preferate în prima linie pentru HER2 pozitive: Trastuzumab +
� Paclitaxel ± Carboplatin
� Docetaxel
� Vinorelbina
� Capecitabina
Regimuri preferate pentru pacientele HER2 pozitive pretratate cu Trastuzumab:
� Lapatinib + Capecitabina
� Trastuzumab + al�i agen�i de prima linie
� Trastuzumab + Capecitabina
� Trastuzumab + Lapatinib
7.7. TRATAMENTUL ANTIANGIOGENIC
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 29
Bevacizumabul se poate administra în prima linie de tratament, în asociere cu paclitaxelul sau
docetaxelul. Doza de bevacizumab este 10 mg/kg la 2 s�pt�mâni sau 15 mg/kg la 3 s�pt�mâni, în
asociere cu docetaxel 80-100 mg/m2 sau paclitaxel 175 mg/m2 la 3 s�pt�mâni sau 80 mg/m2
s�pt�mânal. Asocierea bevacizumabului la CHT cre�te rata de r�spuns �i intervalul liber dar nu
influen�eaz� supravie�uirea. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu bevacizumab sunt
interven�ia chirurgical� major� în ultimele 28 de zile, sau prezen�a metastazelor cerebrale.
Efectele secundare de grad 3/4 induse de bevacizumab sunt: hipertensiunea arteriala, ischemia
cerebrala, proteinuria, infec�iile. Monitorizarea tratamentului presupune reevaluare imagistic�
dup� 3 luni, precum �i monitorizarea atent� a reac�iilor adverse (m�surarea periodic� a tensiunii
arteriale, evaluarea proteinuriei). Tratamentul se opre�te dup� progresia bolii sau dac� apar
complica�ii severe (perfora�ie gastrointestinal�, fistul� traheobron�ic�, evenimente
tromboembolice arteriale, sau embolism pulmonar).
REGIMURILE DE CHIMIOTERAPIE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL
CANCERULUI MAMAR METASTATIC
Mono-CHT Poli-CHT În
asociere
cu BEV
În asociere
cu T
Rec�dere dup�
T
Paclitaxel
Docetaxel
Doxorubicin�
Epirubicin�
Doxorubicin�
lipozomal�
Capecitabin�
Gemcitabin�
Vinorelbine
Ciclofosfamid�
Cisplatin
CAF/FAC
FEC
AC/EC
AT /ET (T=taxan)
CMF
Docetaxel +
Capecitabin�
Gemcitabin� +
Paclitaxel
Etoposid + Cisplatin
Paclitaxel/Docetaxel+
Carboplatin
Combina�ii cu s�ruri de
platin�
Capecitabina+
Paclitaxel
Docetaxel
Paclitaxel ±
Carboplatin
Docetaxel
Vinorelbine
Capecitabin�
Lapatinib +
Capecitabin�
T +
Capecitabin�
T + Lapatinib
T + CHT (alt
agent)
30 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Carboplatin
Etoposid po
Mitoxantrona
Vinblastina
Fluorouracil
Ixabepilone
Vinorelbina
Ixabepilone+
Capecitabina
*Schemele de tratament, dozele �i intervalele recomandate se vor particulariza func�ie de
statusul clinico-biologic specific fiec�rui pacient.
Unele dintre acestea au fost descrise la terapia adjuvant�.
DESCRIERE SELECTIV� A REGIMURILOR TERAPEUTICE UTILIZATE PENTRU
TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC
Denumirea
schemei
Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua de
administrare
Intervalul de
administrare
FEC
5Fluorouracil 500-600 mg/m2 iv
Epirubicina 75 mg/m2 iv
Ciclofosfamida 500-600 mg/m2 iv
21
Doxorubicin� Doxorubicin� 60-75 mg/m2 iv
Doxorubicin� 20 mg/m2 iv
21
7
Epirubicin� Farmorubicin� 60-90 mg/m2 iv 21
Doxorubicin�
lipozomal�
Doxorubicin� lipozomal� 50 mg/m2 iv 28
Paclitaxel Paclitaxel 80 mg/m2 iv / s�pt 21
7
Docetaxel
Docetaxel 60-100 mg/m2 iv
sau
Docetaxel 30- 40 mg/m2 iv/ s�pt
6 s�ptamâni cu 2 s�pt�mâni
pauz�
21
7
Capecitabin� Capecitabin� 1000 - 1250 mg/m2 po x 2/zi
ziua 1-14 21
Gemcitabin� Gemcitabin� 800-1200 mg/m2 iv ziua 1,
8,( 15 ) 28
Vinorelbine Vinorelbine 25 mg/m2 iv /s�pt sau 7 (21)
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 31
ziua 1 +8
Albumin-bound
paclitaxel
Albumin-bound paclitaxel 100 mg/m2 iv sau 150 mg/m2
iv ziua 1, 8 �i 15
sau
Albumin-bound paclitaxel 260 mg/m2 iv
ziua 1
28
21
FEC
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv ziua
1, 8
Epirubicin� 50 mg/m2 iv ziua
1, 8
Ciclofosfamid� 400 mg/m2 iv ziua
1, 8
28
AT
Doxorubicin 60 mg/m2 iv ziua
1
Paclitaxel 125- 200 mg/m2 iv ziua
1
21
AT
Doxorubicin 50 mg/m2 iv ziua
1
Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua
1
21
Docetaxel +
Capecitabina
Capecitabina 950 mg/m2 po x 2/zi ziua
1-14
Docetaxel 75 mg/m2 iv ziua
1
21
GT
Gemcitabina 1250 mg/m2 iv ziua
1, 8
Paclitaxel 175 mg/m2 iv
ziua 1
21
Ixabepilone +
Capecitabina
Capecitabina 2000 mg/m2 po ziua
1-14
Ixabepilone 40 mg/m2 iv ziua
1
21
Paclitaxel + BEV Paclitaxel 90 mg/m2 iv ziua 1,
8, 15 28
32 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
Bevacizumab 10 mg/kg iv ziua 1, 15 sau 15 mg/kg iv ziua
1, 21
Paclitaxel +
Carboplatin + T
Paclitaxel 175 mg/m2 iv ziua 1
Carboplatin AUC = 6 ziua 1
Trastuzumabul se administreaz� la fel ca în tratamentul
adjuvant
21
Paclitaxel +
Carboplatin + T
(s�pt�mânal)
Paclitaxel 80 mg/m2 iv ziua 1,
8, 15
Carboplatin AUC = 2 ziua 1,
8, 15
Trastuzumabul se administreaz� la fel ca în tratamentul
adjuvant
28
Capecitabina +
Lapatinib
Capecitabina 1000 mg/m2 po x 2/zi ziua
1-14
Lapatinib 1250 mg/m2 p ziua
1-21
21
Trastuzumab +
Lapatinib
Lapatinib 1000 mg/m2 p ziua
1-21
Trastuzumabul se administreaz� la fel ca în tratamentul
adjuvant
*Schemele de tratament, dozele �i intervalele recomandate se vor particulariza func�ie de
statusul clinico-biologic specific fiec�rui pacient.
7.8. EVALUAREA R�SPUNSULUI ÎN CURSUL TRATAMENTULUI PENTRU BOALA
METASTATIC�
Evaluarea r�spunsului este recomandat� dup� 3 luni de terapie endocrin� �i respectiv dup� 2-3
cicluri de chimioterapie. Se face evaluare clinic�, simptomatic�, hematologic� �i biochimic�,
imagistic� (prin repetarea testelor radiologice modificate la evaluarea ini�ial� preterapeutic�) �i a
calit��ii vie�ii. Markerii tumorali (CA15-3) se pot utiliza pentru monitorizarea r�spunsului la
tratament în cazurile în care r�spunsul nu se poate monitoriza prin alte determin�ri dar nu se
folosesc ca unic� metod� pentru decizia terapeutic�.
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 33
8. TRATAMENTUL ALTOR TIPURI DE CANCER MAMAR
8.1. TUMORA PHYLLODES
Tratamentul local const� în excizie cu margini largi (�1 cm), f�r� limfadenectomie axilar�.
Mastectomia total� este indicat� în cazurile în care nu se pot ob�ine margini libere
corespunz�toare. Radioterapia postoperatorie pe sân sau peretele toracic este controversat�.
Chimioterapia �i hormonoterapia nu aduc beneficiu. În cazul apari�iei metastazelor (de obicei
pulmonare) se recomand� tratament similar celui din sarcoamele de par�i moi.
8.2. BOALA PAGET
Boal� Paget ± DCIS are indica�ie de mastectomie ± limfadenectomie axilar� sau excizia
forma�iunii tumorale mamare �i a complexului mamelono-areolar (CMA), urmat� de RT la
nivelul întregului sân �i op�ional doz� suplimentar� pe patul tumoral. Carcinomul mamar
invaziv �i boala Paget au indica�ie de mastectomie + limfadenectomie axilar� sau excizia
forma�iunii tumorale mamare �i a CMA + limfadenectomie axilar� + RT mamar� ± doz�
suplimentar� pe patul tumoral. Postoperator se face tratament adjuvant corespunz�tor
stadializ�rii tumorii. În cazurile f�r� carcinom invaziv sau DCIS asociat se recomand�
Tamoxifen pentru reducerea riscului de apari�ie a unui cancer invaziv.
8.3. CANCERUL MAMAR INFLAMATOR (T4d, N0-3, M0).
Preterapeutic sunt obligatorii anamneza �i examenul fizic, hemoleucograma �i analizele
biochimice, reevaluarea examenului histopatologic, determinarea statusului ER, PR, HER2,
mamografia bilateral� în scop diagnostic ± ecografie mamar�, scintigrafie osoas� [II, B], TC
toracic�, abdominal�, pelvian� [II, B] sau imagistic� toracic� (când pacienta prezint� manifest�ri
pulmonare) �i op�ional RMN mamar.
Tratamentul const� în CHT preoperatorie (antracicline ± taxani) 6-8 cicluri în total +
trastuzumab pentru pacientele cu tumor� HER2+, dar nu concomitent cu antraciclinele. În caz
de r�spuns la tratament se practic� mastectomie total� + limfadenectomie axilar� (sta�iile I �i II)
+ RT perete toracic, ganglioni supraclaviculari �i ganglioni mamari interni ± reconstruc�ia
sânului (la distan�� de momentul terapeutic). Nu este indicat� interven�ia conservatoare.
Postoperator se indic�:
� finalizarea tratamentului citostatic (dac� nu a fost finalizat preoperatoriu),
� HT (pentru pacientele cu tumori ER+; tratamentul hormonal se începe dup�
finalizarea tratamentului citostatic),
� trastuzumab (pentru pacientele cu tumori HER2+).
În cazurile f�r� r�spuns la tratament, se poate schimba tipul chimioterapiei �i/sau se poate face
RT preoperatorie; dac� se ob�ine r�spuns, se procedeaz� ca mai sus. Nu se practica mastectomie
34 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
în cazurile neresponsive. Când aceste abord�ri nu dau rezultate, se recomand� tratament
individualizat.
8.4. CANCERUL MAMAR AXILAR
Se manifest� ca metastaze axilare de carcinom mamar cu tumor� primar� ocult�. RMN mamar
este indicat pentru eviden�ierea tumorii primare. Se indic� limfadenectomia axilar� ±
mastectomie + radioterapie. Pentru cazurile T0 N1 M0 adjuvant se administreaz� chimioterapie,
hormonoterapie �i trastuzumab conform recomand�rilor pentru cancerul mamar stadiul II sau III.
Pentru cazurile T0 N2-3 M0 se poate administra tratament neoadjuvant.
8.5. CANCERUL MAMAR ÎN TIMPUL SARCINII
Alegerea tratamentului local �i a tipului de chimioterapie se face la fel ca pentru femeile care nu
sunt îns�rcinate, dar trebuie �inut cont de urm�toarele aspecte: nu se face CHT în trimestrul I, nu
se face RT în timpul sarcinii, iar în trimestrul I ar trebui discutat cu pacienta despre o eventual�
întrerupere de sarcin�.
Indica�iile terapeutice pentru cancerul mamar diagnosticat în timpul sarcinii sunt:
a. Trimestrul I: mastectomie + limfadenectomie axilar� + CHT (din trimestrul II) ± RT
(postpartum (pp)) ± HT (pp)
b. Trimestrul II �i începutul trimestrului III
� mastectomie / excizie limitat� + limfadenectomie axilar� + CHT ± RT (pp) ± HT (pp)
sau
� CHT + mastectomie / excizie limitat� + limfadenectomie axilar� (pp) ± RT (pp) ± HT
(pp)
c. Trimestrul III: mastectomie / excizie limitat� + limfadenectomie axilar� + CHT ± RT (pp) ±
HT (pp) Chimioterapia nu se administreaz� dup� s�pt�mâna 35 sau cu 3 s�pt�mâni înainte de
data planificat� pentru na�tere (pentru a evita posibilele complica�ii hematologice).
Schemele de chimioterapie utilizate au fost FEC/ FAC, cu Ondansetron, Lorazepam,
Dexametazon�. Nu sunt date despre administrarea taxanilor în sarcin�. Taxanii �i Trastuzumabul
se administreaz� postpartum.
8.6. SARCINA DUP� CANCERUL MAMAR
Dup� ce pacienta a fost informat�, hot�rârea de a avea o sarcina îi revine. În general se
recomand� o perioada de a�teptare de 2,5 -3 ani de la terminarea terapiei.
9. CONCLUZII
Cancerul mamar este cea mai frecvent� localizare tumoral� la femei în �ara noastr�, cu o
frecven�� în continu� cre�tere. Tratamentul corect este multidisciplinar, secven�ialitatea
metodelor terapeutice �i agresivitatea lor fiind condi�ionate de tipul histopatologic, dimensiunile
MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009 35
tumorii, prezen�a adenopatiilor, vârsta bolnavei, prezen�a receptorilor hormonali, HER2 �i
statusul menopauzal. Confirmarea histopatologic� a malignit��ii �i un bilan� preterapeutic
complet sunt prima etap� pentru stadializare �i precizarea conduitei terapeutice ini�iale, decisiv�
pentru prognosticul bolnavei. Diferitele alternative terapeutice trebuie explicate bolnavei. Ele
urm�resc vindecarea, în stadiile incipiente �i la o parte a stadiilor avansate loco-regional. La
restul stadiilor avansate loco-regional �i la cazurile cu metastaze sau recidive, obiectivul
principal este prelungirea supravie�uirii �i o bun� calitate a vie�ii asigurat� prin tratamente cât
mai pu�in toxice.
36 MONITORUL OFICIAL AL ROMÂNIEI, PARTEA I, Nr. 608 bis/3.IX.2009
„Monitorul Oficial” R.A., Str. Parcului nr. 65, sectorul 1, București; C.I.F. RO427282,
IBAN: RO55RNCB0082006711100001 Banca Comercială Română — S.A. — Sucursala „Unirea” București
și IBAN: RO12TREZ7005069XXX000531 Direcția de Trezorerie și Contabilitate Publică a Municipiului București
(alocat numai persoanelor juridice bugetare)
Tel. 021.318.51.29/150, fax 021.318.51.15, e-mail: [email protected], internet: www.monitoruloficial.ro
Adresa pentru publicitate: Centrul pentru relații cu publicul, București, șos. Panduri nr. 1,
bloc P33, parter, sectorul 5, tel. 021.411.58.33 și 021.410.47.30, fax 021.410.77.36 și 021.410.47.23
Tiparul: „Monitorul Oficial” R.A.
Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 608 bis (vol. IX)/3.IX.2009 conține 40 de pagini. Prețul: 8 lei ISSN 1453—4495
EDITOR: PARLAMENTUL ROMÂNIEI — CAMERA DEPUTAȚILOR
&JUYDGY|439542]
Acest număr al Monitorului Oficial al României a fost tipărit în afara abonamentului.